LES DEFICITS IMMUNITAIRES

Dr Sana KHLIF
Dr Hatem MASMOUDI

I- INTRODUCTION :
Les déficits immunitaires sont définis par une réponse immunitaire humorale
et/ou cellulaire insuffisante ou nulle. On y associe généralement les déficits
de la phagocytose et les déficits du complément.
On distingue classiquement les déficits immunitaires congénitaux ou primaires
et les déficits immunitaires acquis ou secondaires. Ces derniers sont actuellement
dominés par le syndrome immunodéficitaire acquis ou SIDA dont l’agent causal est
le virus HIV, mais comprennent aussi les déficits immunitaires secondaires aux
néoplasies (surtout lymphoïdes), aux maladies auto-immunes, à certaines maladies
infectieuses (lèpre lépromateuse, rougeole), à la malnutrition et aux déperditions
protéiques…
Les déficits immunitaires héréditaires avec manifestations cliniques sont relativement
rares et surviennent dans une naissance sur 5 000 environ.
Depuis l’agammaglobulinémie liée au sexe décrite par Bruton en 1952, plus de
150 déficits immunitaires primitifs (DIP) ou congénitaux ont été identifiés. L’étude
des DIP et l’analyse de leurs mécanismes moléculaires ont été d’un grand apport dans
la connaissance et la compréhension du fonctionnement du système immunitaire.
II- MANIFESTATIONS CLINIQUES DES DEFICITS IMMUNITAIRES :
1) Les infections :
Elles représentent le signe majeur et commun à tous les déficits immunitaires.
Elles sont généralisées et graves et/ou chroniques à répétition avec atteinte successive
de plusieurs viscères ou organes différents.
Le type d’infection fournit souvent un indice important sur la nature du déficit :
- Des infections ORL, pulmonaires ou digestives répétées et dues à des germes
pathogènes encapsulés font penser à un déficit de l’immunité humorale.
- Des infections opportunistes répétées et graves dues à des virus tels

1
que cytomégalovirus (CMV) ou à un vaccin viral atténué (polio ou variole),
à des bactéries intracellulaires telles que des mycobactéries atypiques ou le BCG,
des champignons tels que candida albicans, ou d’autres parasites tels que
pneumocystis carinii, font évoquer un déficit de l’immunité à médiation cellulaire.
- Des infections répétées dues à des pyogènes ou à des bactéries inhabituelles
normalement peu virulentes font suspecter un déficit de la phagocytose.
2) Autres signes fréquemment rencontrés dans les déficits immunitaires :
- Eruption cutanée
- Diarrhée chronique
- Hépato-splénomégalie
- Retard de croissance
3) Manifestations cliniques spécifiques de certains déficits immunitaires :
- Ataxie
- Télangiectasie
- Thrombopénie
- Eczéma
- Endocrinopathie
- Nanisme à membres courts
III- EXPLORATION DES DEFICITS IMMUNITAIRES :
1) Exploration de l’immunité humorale :
a) Dosage pondéral des Immunoglobulines G, A, M et E :
b) Dosage des anticorps (Ac) naturels de type IgM tels que les
isohémagglutinines anti-A et anti-B ; titre normal :  ¼ (sauf pour les sujets
de groupe AB)
c) Numération des lymphocytes B circulants :
Par immunofluorescence directe (IFD) ou par cytométrie de flux (FACS),
normalement 10 à 25 % du total des lymphocytes qui eux-mêmes représentent
20 à 40 % des leucocytes circulants.
d) Dosage des Ac anti-toxine tétanique et des Ac anti-PCP (polysaccharide
de la capsule du pneumocoque) : Ce test renseigne sur la réponse Ac spécifique après
vaccination ou immunisation.

2
2) Exploration de l’immunité cellulaire :
a) Numération des lymphocytes :

Par la NFS, normale > 1200 / mm à tout âge (les lymphocytes T
représentent 70 à 85 % du total des lymphocytes).
b) Epreuves cutanées d’hypersensibilité retardée :
- Intradermo-réactions (IDR) à la candidine et à la tuberculine, test au DNCB
(dinitrochlorobenzène)…
- Apprécient la réponse cellulaire spécifique à un antigène ou à un groupe
d’antigènes. Une IDR positive élimine tout déficit de l’immunité à médiation
cellulaire.
- Sont sans intérêt chez les nouveaux nés ou les petits nourrissons vu qu’ils ont
peu de chance d’avoir été sensibilisés
c) Numération des lymphocytes T circulants et des sous-populations
CD4 et CD8 des lymphocytes T circulants :
Par IFD ou par FACS, moyenne normale : LT ≈ 70 à 85 %,
CD4 ≈ 60 à 65 %, CD8 ≈ 30 à 35 %
d) Stimulation des lymphocytes T in-vitro (test de transformation
lymphoblastique ou TTL)
Par des mitogènes, des Ag ou des cellules allo géniques (culture mixte
lymphocytaire), pour évaluer la réponse immunitaire à médiation cellulaire (activation
et prolifération des cellules T).
3) Exploration de la phagocytose :
a) NFS :
Apprécie le nombre de neutrophiles circulants (normale : 50 à 70 %
des globules blancs).
b) Etude du chimiotactisme en présence de substances chimiotactiques telles
que la FMLP (formyl-méthionyl-leucyl-phenyl-alanine) :
La migration des polynucléaires (PN) peut être effectuée/évaluée en gel
d’agarose avec les polynucléaires dans un puits central et le chimio-attractant et un
tampon neutre dans 2 puits opposés ; ou en milieu liquide (chambre de Boyden) avec
les PN et le chimio-attractant dans 2 compartiments séparés par un filtre millipore.

3
 c) Etude fonctionnelle des capacités oxydatives et d’ingestion par le test au
NBT (nitrobleu de tetrazolium) :
Une fois phagocyté par des polynucléaires normaux activés et oxydé par l’anion
superoxyde produit par le complexe de la NDPH oxydase, le nitrobleu de tetrazolium,
de couleur jaune à l’état basal, est transformé en un précipité de couleur noir (noir de
Formazan), cette réaction est observable en microscopie optique.
d) Test de l’explosion oxydative des polynucléaires neutrophiles par
cytométrie en flux ou test à la DHR (dihydrorhodamine) :
Une fois phagocytée par des polynucléaires normaux activés, la dihydrorhodamine est
oxydée par l’eau oxygénée produite par le complexe de la NDPH oxydase en
rhodamine 123, un composé fluorescent vert, qui peut être détecté en cytométrie en
flux.
4) Exploration du complément :
a) Dosage du CH50 :
Renseigne sur l’activité fonctionnelle globale de la voie classique.
b) Dosage hémolytique des fractions du complément :
Permet de préciser le facteur déficitaire. Le dosage du CH50 est pratiqué
dans plusieurs tubes. Dans chaque tube, on met, en plus du sérum du malade à tester
et des GRM (globules rouges de mouton) sensibilisés par les Ac de lapin anti-GRM,
tous les facteurs du complément (de C1q jusqu’à C9) sauf un (différent à chaque fois).
Le taux de CH50 sera ainsi restauré dans tous les tubes sauf un. Le facteur manquant
dans ce tube correspond au facteur déficitaire chez le malade testé.
IV- LES DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS OU CONGENITAUX :
Les déficits immunitaires primitifs (DIP) ou congénitaux maintenant plus
communément regroupés sous le terme d’erreurs innées de l’immunité sont des
maladies généralement héréditaires résultant d’une ou plusieurs anomalies du système
immunitaire et se traduisant par une susceptibilité accrue aux infections.
En plus des déficits prédominant sur l’immunité humorale, des déficits combinés
touchant à la fois l’immunité à médiation cellulaire et l’immunité humorale, des
déficits de la phagocytose et ceux du complément, on y regroupe maintenant les
déficits de l’immunité intrinsèque et innée et les désordres de l’immunorégulation.

4
The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5742599/

5
 LES DEFICITS IMMUNITAIRES CONGENITAUX

Dr Sana KHLIF
Dr Hatem MASMOUDI

I- DEFICITS DE L’IMMUNITE HUMORALE :

Caractérisés par une atteinte des cellules de la lignée B et une immunité
cellulaire normale.
1) Agammaglobulinémie infantile liée au sexe ou maladie de Bruton (ALX
ou "XLA") :
- C’est le premier déficit immunitaire à être identifié (Bruton en 1952), c’est aussi
la principale immunodéficience affectant le développement des lymphocytes B.
- Diminution très importante voire absence complète de lymphocytes B
et de plasmocytes dans le sang circulant (B < 0,1 % des PBL : Peripheral Blood
lymphocytes ; taux normal : 5 à 15%), les ganglions et autres organes lymphoïdes.
La différenciation des cellules de la lignée B est bloquée au stade pré-B.
- Absence totale ou taux très faible des cinq classes d’Ig
(Ig totales < 2,5 g/l avec IgG < 2 g/l).
- Début des infections vers l’âge de 6 mois, coïncide avec la baisse spontanée
des IgG passivement transmises par la mère.
- Pour poser le diagnostic, il est nécessaire, après le dosage pondéral des Ig
(attention, les IgG maternelles peuvent fausser les résultats : persistent jusqu’à 6 mois)
de prouver l’absence de réponse Ac après immunisation active.
- Transmission récessive liée au sexe : le gène responsable de la maladie
a été localisé sur le bras long du chromosome X (Xq22). Il code pour une tyrosine
kinase cytoplasmique (Btk ou Bruton tyrosine Kinase), une kinase essentielle à la
signalisation par le pré-BCR et dont le déficit entraîne le blocage de la différenciation
des cellules de la lignée B au stade pré-B (chaîne lourde intra-cytoplasmique mais pas
de réarrangement des gènes des chaînes légères).
- Les individus atteints n’ont pas de lymphocytes B et donc pas
d’Immunoglobulines. Ils souffrent d’infections microbiennes respiratoires et digestives

6
récurrentes. Le traitement consiste en une sérothérapie régulière par injection de
gammaglobulines totales humaines.
2) Agammaglobulinémie autosomale récessive :
- Diagnostic différentiel difficile avec la maladie de Bruton (XLA) surtout
si le premier malade dans la famille est un garçon. Le diagnostic n’est remis
en cause que si un 2ème malade dans la famille se trouve être une fille ou à la faveur
de l’étude génétique (gène Btk normal).
- Début des infections plus précoce et complications plus graves que XLA.
- Blocage complet de la différenciation au stade pro-B, une dizaine
de mutations ont été rapportées touchant les gènes  (chaîne lourde), 5 (chaîne légère
de substitution du récepteur pré-B) et Ig (transmission du signal).
3) Hypo-gammaglobulinémie commune à expression variable ou déficit
immunitaire commun variable (DICV ou "CVID") :
- Le déficit immunitaire commun variable ("Commun Variable Immune
Deficiency" ou CVID) est défini par une hypogammaglobulinémie primitive avec des
IgG <5g/l., un déficit complet en IgA est associé dans la moitié des cas, et un déficit
profond en IgM dans 20% des cas. Ces patients ont généralement un nombre normal
de lymphocytes B, mais un défaut de cellules B mémoires.
- Le DICV représente 6.9% des DIP en Tunisie, il constitue probablement un
groupe hétérogène de maladies touchant les 2 sexes avec divers modes de transmission
et ayant en commun l’association d’une hypo-gammaglobulinémie avec la présence de
lymphocytes B en quantité normale dans le sang.
- Les lymphocytes B activés sont incapables d’achever leur maturation
en plasmocytes et en cellules B mémoire : défaut d’expression de molécules
impliquées dans la coopération T-B d’où un déficit de la différenciation terminale des
lymphocytes B (maturation d’affinité des Ac et commutation isotypique), déficit
intrinsèque des LB associé ou non à des anomalies des fonctions lymphocytaires T.
Plusieurs mutations ont été rapportées : gènes CD19, ICOS, TNF-R, CD81…
- C’est le déficit immunitaire le plus fréquent après le déficit en IgA et le plus
fréquent parmi les DIP symptomatiques.
- Début des troubles, en général entre 15 et 35 ans, mais peut être plus précoce

7
vers 2 à 4 ans, tableau clinique divers, très hétérogène d’un malade à l’autre : sinusites,
broncho-pneumopathies, bronchiectasies, diarrhée, malabsorption, splénomégalie,
hyperplasie nodulaire lymphoïde du tube digestif, arthrites, méningo-encéphalites...
- Association fréquente de maladies auto-immunes, parfois de lymphomes,
souvent associée à l’haplotype HLA A1, B8, DR3...
- Des cas familiaux ont été décrits mais la plupart des cas sont sporadiques.
- Certaines formes semblent secondaires à une infection virale (rubéole,
hépatite B, mononucléose infectieuse ...).
4) Dysgammaglobulinémie de type 1 ou syndrome d’hyper IgM (HIM)
avec déficit en IgG et IgA :
- Taux élevé des IgM (1,5 à 10 g/l) avec absence (ou baisse très importante)
d’IgG et d’IgA. Certains malades peuvent avoir un taux d’IgM normal ou très peu
augmenté, c’est l’absence ou l’effondrement des IgG et des IgA qui permet de faire le
diagnostic.
- otites moyennes, pneumonies, méningites, diarrhée chronique…
- souvent associée une neutropénie centrale avec infections bactériennes
à pyogènes et/ou germes opportunistes.
- Pronostic moins grave que la maladie de Bruton.
- Le syndrome d’hyper-IgM est dû à une anomalie de la commutation
isotypique (switch) IgM vers IgG et IgA en rapport, dans le cas de la forme liée
au sexe (X-linked HIM), avec une mutation du gène (porté par le chromosome Xq26)
de la gp39 ou CD40-L (CD40-ligand=CD154) normalement exprimée sur les
lymphocytes T helper activés.
Dans près de 30 % des cas, le syndrome d’hyper-IgM est de transmission
autosomique récessive et en rapport avec :
* une mutation du gène du CD40 normalement exprimé sur les lymphocytes B,
certains macrophages et cellules dendritiques, ou
* une mutation du gène d’une enzyme impliquée dans la transmission du signal
amené par le CD40 : AID ou "activation induced cytidine desaminase"...
5) Déficit en IgA :
- Le plus fréquent des déficits immunitaires (1/400 à 1/800).

8
 - Déficit sélectif des IgA (taux sérique < 0,05 g/l), les autres classes d’Ig
étant normales ou légèrement augmentées.
- Les lymphocytes B à IgA sont présents à un taux normal mais il n’y a pas de
plasmocytes à IgA dans le sang ni les organes lymphoïdes.
- Le déficit isolé en IgA est souvent asymptomatique (rôle des IgM
sécrétoires) ; parfois il se traduit par des infections respiratoires, diarrhée chronique
surtout si associé à un déficit en sous-classes d’IgG.
- Association fréquente à l’haplo type HLA A1-B8-DR3.
- Prédisposition et/ou association fréquente avec un certain nombre d’affections :
allergies, maladie cœliaque, maladie de Crohn, connectivites etc.
- Le plus souvent, l’absence des IgA dans le sérum est retrouvée dans
les secrétions malgré la présence d’une pièce sécrétoire normale.
- Représente une contre-indication au traitement substitutif par Ig IV :
les malades produisent des Ac anti-IgA avec risque de réaction anaphylactique.
6) Déficits isolés en sous-classe d’IgG :
- On a décrit des déficits pouvant toucher chacune des 4 sous classes d’IgG avec
parfois association de 2 sous-classes (surtout IgG2, ± IgG4…).
- Peuvent passer inaperçus jusqu’à l’adolescence ou à l’inverse être transitoires
pendant l’enfance pour se corriger à l’adolescence.
- Le déficit en IgA, le déficit en sous-classes d’IgG et la CVID peuvent survenir
successivement chez un même patient ou affecter séparément plusieurs membres
différents d’une même famille.
7) Hyper IgE ou Syndrome de Buckley ou Job syndrome :
- Caractérisé par des taux sériques des IgE extrêmement élevés.
- Débute à la petite enfance avec des infections bactériennes récidivantes (peau,
poumons, articulations, viscères…), des douleurs violentes et récidivantes avec une
altération importante de l’état général (souvent cachectique…).
- Les patients présentent souvent des traits grossiers du visage, une pousse
retardée des dents de lait, une ostéopénie et des fractures récidivantes. Tous
présentent une hyper-éosinophilie tissulaire et sanguine et des taux très élevés d'IgE
(> 2000 UI/mL).

9
 - La forme autosomique dominante (70% des cas) est provoquée par des
mutations du gène STAT3 ("signal transducer and activator of transcription 3") qui
joue un rôle clé dans la transduction du signal d'une vaste gamme de cytokines, tandis
que la forme autosomique récessive semble causée par des mutations homozygotes
des gènes TYK2 (tyrosine kinase 2) ou DOCK8 ("dedicator of cytokinesis 8").

II- DEFICITS DE L’IMMUNITE CELLULAIRE :

Caractérisés par une atteinte des lymphocytes T, ils sont très rares :
les déficits de l’immunité cellulaire, surtout quand ils sont assez profonds,
s’accompagnent nécessairement d’un déficit de l’immunité humorale traduisant
l’importance de la coopération T - B dans la réponse Ac.
1) Déficits immunitaires combinés sévères (DICS ou “SCID”) :
- Constituent un ensemble de maladies génétiques rares (touchent 1/50 000 à
1/100 000 naissances) mais extrêmement graves.
- Caractérisés par un déficit immunitaire sévère responsable d’infections

incontrôlables dès les premiers 6 mois de la vie avec diarrhée chronique et retard de
croissance.
- Infections opportunistes : pneumocystis carinii, candida albicans, aspergillus,
Listeria, BCG, EBV, CMV…
- Peu ou pas de ganglions palpables malgré les infections.
- Lymphopénie profonde souvent < 1000/l (voire 500/l) : critère diagnostique
important surtout que les lymphocytes sont normalement 2 fois plus nombreux chez le
nouveau-né par rapport à l’adulte.
- Pas de prolifération des cellules T en réponse à l’activation par des mitogènes.
- Les enfants atteints sont protégés dans des atmosphères stériles en attente
d’une greffe de moelle osseuse.
- Tous les vaccins vivants sont contre indiqués.
- En dehors d’un traitement à temps par greffe de moelle histocompatible,
les nourrissons atteints de DICS succombent généralement dès la première année
de leur vie à leurs infections ou à une réaction de GVH après transfusion de sang
non irradié, ou encore à une poliomyélite ou une vaccine généralisée après vaccin viral
atténué.

10
 - La majorité de SCID sont autosomiques récessifs, un seul est récessif lié au
sexe : X linked SCID ou  chain deficiency.

a) DICS T -, B - , NK-:

* Dysgénésie réticulaire ou aleucocytose congénitale :

- Très rare (2% des SCID) mais rapidement mortelle.
- Blocage au niveau de la différenciation touchant la lymphopoïèse mais
aussi la myélopoïèse. La dysgénésie réticulaire est caractérisée par une neutropénie et
une lymphopénie profondes avec un taux d’hémoglobine normal et souvent une surdité
de perception.
- Des mutations du gène de l’adénylate kinase 2 (AK2, 1p34) provoquant
une augmentation de l'apoptose des précurseurs myéloïdes et lymphoïdes ont été
décrites, mais des patients sans cette mutation ont été observés, laissant penser à
d’autres causes possibles.
- Mode de transmission : autosomal récessif.
* Déficit en ADA :
- L’adénosine désaminase (ADA) est une enzyme ubiquitaire qui intervient
dans le métabolisme des purines. Elle catalyse la conversion de la désoxy-adénosine
en désoxy-inosine.
- 85% des malades avec déficit en ADA se présentent dans un tableau de SCID
T-B- avec infections graves et répétées très précoces. La moitié des malades présentent
des anomalies du squelette, pseudo-chondrodysplasie.
- Le déficit en ADA entraîne une accumulation de désoxyadénosine
triphosphate ou dATP (d adénosine d AMP d ATP) qui inhibe
la ribonucléotide réductase, ce qui bloque la réplication de l’ADN et donc la division
cellulaire.
- Dans les lignées cellulaires autres que les lymphocytes, la transformation
d.adénosine dAMP est réversible, il n’y a donc pas d’accumulation de dATP.
- De plus, les lymphocytes sont des cellules à "turn-over" très rapide (durée de
vie 1 à 3 semaines, 109 lymphocytes renouvelés quotidiennement) ce qui explique
qu’elles soient les plus vulnérables face à un défaut des mécanismes de réplication
de l’ADN.

11
 - Le déficit en ADA représente 20 % des SCID. Il est de transmission
autosomale récessive, le gène étant codé sur le chromosome 20 (20q13). Le diagnostic
est fait avec le dosage de l’activité enzymatique de l’ADA.
- Le déficit en ADA constitue un modèle idéal pour la thérapie génique.
D’une part, la pression de sélection élimine les lymphocytes non transduits
avec le gène de l’ADA qui sont non viables ; d’autre part, la surexpression de l’ADA
est bien tolérée.

b) DICS T -, B -, NK + :
- Représentent 20 % des DICS.
- Transmission autosomale récessive.
- Caractérisés par l’absence de lymphocytes T et B est un taux normal (voire
légèrement augmenté) de cellules NK.
- Incapacité des précurseurs lymphoïde à effectuer les réarrangements V-J et V-
D-J nécessaires pour avoir des gènes VH et VL fonctionnels permettant l’expression
des récepteurs pour l’antigène des lymphocytes T et B (TCR et Ig membranaires).
Sans récepteur, les lymphocytes meurent par apoptose dans le thymus (T) et la moelle
osseuse (B).
- On distingue 2 types de DICS T -, B -, NK + :
* les déficits en RAG1 et en RAG2 : les produits des gènes RAG
("recombinase activating gene") sont, comme leur nom l’indique, indispensables
au phénomène de recombinaison. Ces gènes ne sont d’ailleurs exprimés qu’au niveau
des lignées B et T aux stades précoces de leur différenciation.
* L’alymphocytose autosomale récessive ou agammaglobulinémie de type
suisse : décrite dans les années 50 dans une famille suisse par Hitzig et Willi
comme une agammaglobulinémie différente de celle de Bruton. La protéine
défectueuse (différente des protéines RAG) interviendrait dans la réparation de l’ADN.

12
 c) DICS T -, B +, NK - :
- Représentent près de la moitié des DICS (40 à 60 %).
- Caractérisés par l’absence de lymphocytes T (CD3+) et de cellules NK (CD16+
et/ou CD56+) et l’existence de lymphocytes B (CD19+, CD20+) en nombre normal
voire légèrement augmenté. Les lymphocytes B circulants sont souvent immatures et
défectueux.
- Sont en rapport avec un défaut de la transmission intracellulaire du signal
amené par la fixation de l’IL2 (et de nombreuses autres cytokines) à son récepteur.
- On distingue 2 types de DICS T -, B +, NK - :
* Le DICS lié à l’X ou "X linked SCID" : encore appelé " chain
deficiency", ce déficit est dû à une mutation du gène (situé en Xq12.13) de la chaîne 
du récepteur à l’IL2 partagée avec les récepteurs de l’IL4, l’IL7, l’IL9, l’IL15,
et l’IL21 et qui pour tous ces récepteurs assure la transmission intracellulaire du signal
amené par la fixation de la cytokine.

13
 * Le déficit en Janus kinase 3 ou "JAK 3 deficiency" :
JAK 3 est une tyrosine kinase intracellulaire qui interagit avec la portion intra-
cytoplasmique de la chaîne  commune aux récepteurs de l’IL2, IL4 ….
pour la transmission du signal jusqu’au noyau par les STAT (signaux transducteurs
et activateurs de transcription).

14
15
 2) Déficits immunitaires combinés :

Il s’agit de déficits de l’immunité à médiation cellulaire associés à un déficit de

l’immunité humorale ou assez importants pour l’induire, mais pas suffisamment
graves pour s’exprimer sous forme de SCID. Les lymphocytes T sont en nombre
normal ou diminué, mais avec des fonctions T anormales, les lymphocytes B sont
en nombre normal ou diminué en fonction des déficits. Ces déficits se révèlent plus
tardivement dans la vie par rapport aux DICS.
a) Syndrome des lymphocytes dénudés (Bare lymphocyte syndrome type 2) :
- Il s’agit d’un déficit immunitaire par défaut d’expression des molécules HLA
classe II et qui se traduit par un tableau clinique proche de celui des DICS mais avec
une numération normale des lymphocytes.
- De transmission autosomique récessive, il est dû à la mutation de l’un des 3
gènes codant les différents composants du complexe protéique dont la fixation sur les
gènes régulateurs S, X, X2 et Y est nécessaire à l’activation de la transcription des
gènes HLA classe II (voir schéma) :
* CII TA : "classe II transcription activator"
* RFX5 : "Regulatory Factor X5"
* RFAP : "Regulatory Factor Associated Protein"
- Les gènes HLA classe II de structure sont normaux, la mutation concerne des
gènes régulateurs.

Le déficit immunitaire par défaut d’expression des molécules HLA classe I est désigné
BLS type 1, il est dû à la mutation d’un des gènes transporteurs de peptides TAP1/2.

16
 b) Syndrome de Di-Georges ou aplasie thymique congénitale :
- Est un des rares déficits immunitaires dont les signes apparaissent dès
la naissance.
- Association complexe de malformations congénitales impliquant les 3ème
et 4ème arcs branchiaux :
* Hypo-parathyroïdie responsable d’une hypocalcémie rebelle dès les
24 premières heures de la vie.
* Cardiopathie congénitale pouvant être responsable d’une insuffisance
cardiaque aiguë : sténose de l’artère pulmonaire, communication inter-auriculaire,
tétralogie de Fallot…
* Aplasie ou hypoplasie thymique, le thymus se trouve souvent
en position ectopique.
* Faciès anormal caractéristique chez certains malades avec implantation
basse des oreilles, hypertélorisme, rétrognatisme, palais fendu...
- Certains malades peuvent, du moins au début, présenter une immunité
cellulaire normale, la plupart des malades présentent un déficit T isolé, d’autres
malades peuvent présenter un déficit associé de l’immunité humorale pouvant dans
de très rares cas aller jusqu’au tableau de déficit immunitaire combiné sévère (surtout
en cas d’aplasie thymique totale).
- Evolution et pronostic variables selon l’existence et l’importance
des malformations associées et selon l’intensité du déficit immunitaire.
- La greffe de thymus fœtal de moins de 14 semaines pour éviter la GVH
(réaction du greffon contre l’hôte) peut restaurer rapidement et définitivement
l’immunité à médiation cellulaire.
- L’observation de cas familiaux suggère qu’il s’agit d’une maladie héréditaire
de transmission autosomique récessive. L’étude génétique de ces cas a révélé une
délétion partielle sur le bras long du chromosome 22 (22q11) qui devrait donc contenir
un ou des gènes intervenant au cours de l’embryogenèse dans la migration des 3 ème
et 4ème arcs branchiaux.
c) Ataxie télangiectasie :
- Associe une ataxie cérébelleuse, des télangiectasies (ruptures capillaires)

17
cutanées et muqueuses, et un déficit immunitaire mixte T et B responsable d’infections
O.R.L et pulmonaires à répétition. 40 % des malades ont un déficit en IgA.
- Début des troubles entre 1 et 10 ans.
- Maladie neuro-dégénérative progressive de l’enfant, touche 1/40 000
à 1/100 000 naissances.
- En rapport avec un défaut généralisé de la différenciation cellulaire et de la
régulation du cycle cellulaire. Le thymus est franchement hypoplasique et d’aspect
embryonnaire.
- Caractérisée par un taux élevé d’alpha-fœtoprotéine (AFP) et une fréquence
accrue de cassures chromosomiques avec risque très élevé de cancer.
- Anomalies cytogénétiques sur les chromosomes 7 et 14 au niveau des loci
des gènes du TCR et des chaînes lourdes des Ig.
- Pronostic grave : issue en général fatale dans l’adolescence marquée par
un retard mental, une déchéance physique et des infections sévères.
- Transmission autosomique récessive. Les études familiales ont permis
de localiser le gène responsable sur le chromosome 11. Il code pour une protéine
kinase désignée ATM ("ataxia telangiectasia mutant") qui intervient dans la réparation
de l’ADN et stimule la production du facteur suppresseur de tumeur p53.
d) Syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) :
- Il associe :
* Une thrombopénie microcytaire néonatale de type périphérique
pouvant être responsable de manifestations hémorragiques graves surtout durant les
épisodes infectieux, la tendance hémorragique diminue avec l’âge. Les mécanismes de
survenue de cette thrombopénie microcytaire sont expliqués par le manque de stabilité
de la membrane plaquettaire.
* Un déficit immunitaire mixte responsable d’infections à répétition dès
l’âge de 6 mois à 1 an ; la sensibilité aux infections a tendance à s’aggraver en même
temps que s’aggrave le déficit de l’immunité cellulaire.
* Un eczéma chronique qui apparaît vers l’âge de 1 an.
- La transmission est récessive liée à l’X, le gène responsable (WAS), situé en
Xp11.22, code pour la protéine WASP ("Wiskott Aldrich Syndrome Protein") qui

18
intervient dans la polymérisation des filaments d’actine.
- Pronostic à long terme amélioré par un traitement actif avec toutefois un
risque accru de leucémies myéloïdes et de lymphomes. L’allogreffe de cellules
souches hématopoïétiques a transformé le pronostic de cette maladie en corrigeant la
thrombopénie et le dysfonctionnement immunitaire.
III- DEFICITS DE LA PHAGOCYTOSE :
- Il peut s’agir d’un déficit quantitatif (neutropénies et agranulocytoses
congénitales) ou d’un déficit qualitatif des polynucléaires. Ce dernier peut toucher
le chimiotactisme, l’adhésion (aux cellules endothéliales ou aux micro-organismes),
l’ingestion (internalisation) ou la digestion (lyse, bactéricidie).
- Se manifestent par des infections bactériennes O.R.L, pulmonaires et cutanées.
Ces dernières sont inflammatoires, peu purulentes et souvent compliquées d’adénites
satellites. On retrouve souvent une splénomégalie et une hyper-gammaglobulinémie.
- Le diagnostic est fait avec l’hémogramme et le myélogramme.
1) Granulomatose septique chronique (“CGD”) :
- La granulomatose septique chronique est un DIP des phagocytes, et plus
particulièrement des polynucléaires neutrophiles. Il s’agit d’un déficit de la
bactéricidie dû à un défaut de production des formes réactives de l’oxygène par le
complexe de la NADPH oxydase phagocytaire.
- La CGD représente 12.1% des DIP en Tunisie.
- Se manifeste vers l’âge de 2 ans avec des infections suppurées répétées
associées à une hépato-splénomégalie et des adénopathies volumineuses témoins,
comme l’hyper-gammaglobulinémie, de la stimulation du système lymphoïde
par les infections répétées.
- L’hémogramme révèle constamment une polynucléose neutrophile parfois
3
majeure (20 à 80.000/mm ), le diagnostic est fait par les tests au NBT, à la DHR
ou au cytochrome C ; les tests de chimiotactisme, d’adhérence et d’ingestion sont
normaux. Pour le diagnostic de CGD et vu l'impact important du résultat sur la prise
en charge de l'enfant (traitement antibiotique à vie), il faut exiger deux tests NBT
(DHR ou cytochrome C) positifs, pratiqués sur deux prélèvements différents.
- On a décrit deux formes de la maladie, une liée au sexe (X-linked CGD,

19
environ 2/3 des cas) et due à une mutation du gène CYBB, qui code pour la sous-unité
catalytique de la NADPH oxydase, la gp91 phox ou NOX2, et l’autre autosomale
récessive (environ 1/3 des cas) et due à l’absence de l’une de 3 autres composantes de
la NADPH oxydase, la p22, la p47 ou la p67 phox.
Le complexe de la NADPH oxydase joue un rôle central dans le transport des
électrons pour la formation des radicaux oxygénés libres toxiques (voir figures).

2) Syndrome de Chediak-Higashi :
- Maladie rare, associe un albinisme partiel, et un déficit de la phagocytose et
de l’activité NK (“Natural Killer”) responsable d’infections répétées avec
hépato-splénomégalie.

- L’évolution de la maladie est marquée par des épisodes aigus graves dits
de “phase accélérée” et caractérisés par une fièvre élevée, une prolifération et une
infiltration diffuse dans les tissus d’histiocytes et de lymphocytes activés.
- L’étude de la phagocytose révèle un défaut du chimiotactisme et de la
bactéricidie. Le diagnostic est fait au microscope optique sur un simple frottis de sang
périphérique : granulations cytoplasmiques géantes caractéristiques de la maladie et
résultant de la fusion de plusieurs organites intra-cytoplasmiques au niveau des
polynucléaires, des monocytes et des cellules N.K.
- Transmission autosomique récessive, due à un défaut du gène CHS ("Chediak
Higachi Syndrome"), localisé sur le bras long du chromosome 1 et qui code pour la
protéine LYST qui joue un rôle important dans le trafic des granules lysosomiaux.

20
3- Déficit d’adhésion leucocytaire de type 1 ou LAD 1 ("leucocyte adhesion
deficiency 1") :
- Transmission autosomique récessive, chromosome 21.
- Se manifeste très tôt par un retard de la chute de cordon ombilical rapidement
suivi par des infections bactériennes sévères non suppurées avec hépato-splénomégalie
et hyperleucocytose avec polynucléose.
- Dû à un défaut (absence complète ou chaîne anormale) de la chaîne  de 95kd
(CD18) commune aux trois molécules d’adhésion leucocytaire CD11a, CD11b et
CD11c. L’absence de CD18 se traduit par un défaut de chimiotactisme et d’adhésion
des polynucléaires en particulier aux cellules endothéliales (diapédèse) ; les
polynucléaires de ces malades ne peuvent pas migrer vers les sites inflammatoires.
- Ces 3 2 intégrines CD11a/CD18 (LFA1), CD11b/CD18 (CR3)
et CD11c/CD18 (CR4), et surtout la première LFA1 ("leucocyte fonction associated
antigen 1"), jouent un rôle essentiel dans les premières étapes de la diapédèse
en se fixant à CD54 ou ICAM1 ("inter-cell adhesion molecule 1") exprimée à la
surface des cellules endothéliales. CR3 et CR4 sont en plus des récepteurs pour le
fragment C3bi du complément.
IV- DEFICITS DU COMPLEMENT :
- On a décrit des cas de déficits héréditaires pour tous les facteurs
du complément.
- Il s’agit le plus souvent de déficits quantitatifs.
- Transmission généralement autosomique co-dominante.
- Les déficits de la voie classique (C1r, C1s et surtout C1q, C4 et C2)
s’accompagnent dans 2/3 des cas d’un syndrome lupique.
- Le déficit en C2 est le plus fréquent.
- Le déficit en C3 entraîne un déficit du chimiotactisme : l’anaphylatoxine C3a
a une activité chimiotactique, et un déficit de la phagocytose : l’opsonisation des
micro-organismes et des complexes Ag-Ac par le C3b facilite leur phagocytose par les
polynucléaires et les macrophages grâce à leur récepteur membranaire pour le C3b ou
CR1. Le déficit en C3 peut s’accompagner d’un syndrome lupique.
- Le déficit en C5 entraîne un déficit du chimiotactisme : l’anaphylatoxine C5a

21
a une puissante activité chimiotactique.
- Les déficits en C6, C7 et C8 entraînent un défaut de la bactéricidie.
- Les déficits génétiques du complément se manifestent en général par un taux
de CH50 nul ou très abaissé sauf pour le déficit en C4 (le déficit homozygote en C4A
est compensé par les produits du gène C4B et vice versa) et en C9 (le complexe C5b-8
a une certaine activité hémolytique). Le dosage hémolytique (fonctionnel) permet de
préciser le composant déficitaire.
- Le déficit en C1-Inh, responsable de l’œdème angioneurotique, est transmis
selon le mode autosomique dominant.
V- Déficits de la régulation du système immunitaire :
* Le syndrome de Griscelli type II : c’est une maladie héréditaire autosomique
récessive rare caractérisée par un albinisme partiel avec des cheveux aux reflets gris
argentés, une sensibilité accrue aux infections et l’apparition au cours de l’évolution
d’un syndrome d’activation macrophagique (SAM). Il en résulte d'une mutation du
gène RAB27A qui code pour des effecteurs clés du transport vésiculaire
intracellulaire ; en cas de mutation, le transport vésiculaire des mélanosomes est
perturbé. La protéine Rab27a régule aussi la sécrétion des granules cytotoxiques, d'où
le déclenchement du syndrome hémophagocytaire (SAM).
* Le syndrome lymphoprolifératif avec autoimmunité (ou ALPS pour "auto-
immune lymphoproliferative syndrome") : dû à des mutations du gène FAS
responsables d’un déficit de l’apoptose. Ils se traduisent par des syndromes
lymphoprolifératifs et une auto-immunité, et s’associent souvent à une
hypergammaglobulinémie. L’analyse des sous populations lymphocytaires permet de
noter un excès de lymphocytes T doubles négatifs CD4-/CD8-.
* Le déficit en FOXP3 ou IPEX syndrome ("immune dysregulation,
polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome") : c’est une maladie liée à l’X
et due à des mutations dans le gène FOXP3. Ce gène code pour un facteur de
transcription exprimé par les lymphocytes T régulateurs (CD4+CD25+Foxp3+).
* Le syndrome APECED ("Autoimmune Poly-Endocrinopathy with Candidiasis
and Ectodermal Dystrophy") ou APS-1 ("auto-immune polyendocrine syndrome type
1"): c’est une maladie autosomique récessive due à des mutations du gène AIRE

22
("Auto Immune Regulator"). Ce gène code pour un facteur de transcription exprimé
par les cellules épithéliales médullaires thymiques permettant l’expression thymique
de divers antigènes du soi et donc l’induction de la tolérance (par délétion clonale) vis-
à-vis de ces auto-antigènes.

Références

1- Immunology IV: Clinical Applications in Health and Diseases.

Joseph A. Bellanti. I Care Press, 2012.
2- Immunobiologie. Charles A. Janeway, Kenneth Murphy, Paul Travers, Marc
Walport. 3ème édition française, traduction de la 7ème édition anglaise par Pierre
L. Masson. De Boeck, 2009.
3- Fondements de l’Immunologie. Peter J. Delves, Seamus J. Martin, Dennis R.
Burton, Ivan M. Roitt, traduction de la 7ème édition anglaise par Pierre Masson.
De Boeck, 2008.
4- Atlas de Poche d’Immunologie. G. Burmester, A. Pezzutto. Traduction française
par P. V. Endert, 2ème édition. Médecine-Sciences Flammarion, 2005.
5- Les bases de l’immunologie fondamentale et clinique. Abul K. Abbas, Andrew H.
Lichtman. Traduction de la 2ème édition anglaise. Elsevier, 2005.
6- Immunologie. Aide-mémoire illustré. David Male. Traduction de la 4ème édition
anglaise par Paul Fonteneau. De Boeck, 2002.
7- Immunologie. Jean Pierre Revillard avec la collaboration de l’Association des
Enseignants d’Immunologie des Universités de Langue Française (ASSIM).
De Boeck, 2001.
8- Immunologie. Le cours de Janis Kuby. Avec questions de révision. Richard A.
Goldsby, Thomas J. Kindt, Barbara A. Osborne. Traduction de la 4ème édition
anglaise par Serge Weinman. Dunod, 2001.
9- Immunologie Fondamentale. Hatem Masmoudi et Amel Ben Ammar El-Gaaied.
Centre de Publication Universitaire, Tunis. 2000.
10- Immunologie. I.M Roitt, J. Brostoff, D.K Male. De Boek Université, 1994.
10- Immunologie clinique. J. Brostoff, G.K Scadding, D. Male, I.M Roitt.
De Boek Université, 1993.
11- Les cytokines. Jean Marc Cavaillon. Masson, 1996.
12- HLA, Fonctions immunitaires et applications médicales. Jacques Colombani.
John Libbey Eurotext, 1993.
13- Traité d’Immunologie. Jean François Bach. Flammarion Médecine Sciences,
1993.

23