Année universitaire : 2021-2022
Présenté par: Dr. BOUCHALA FAIZA
I- INTRODUCTION
Le cancer, est la principale cause de mortalité dans le monde; pourrait être
due à l’exposition à des produits chimiques ou physiques présents dans
l’environnement.
1775, Sir Percivall POTT : relation cancer du
scrotum ramoneurs /Suie (fumées de cheminée)
en 1915, Yamajiwa et Itchikawa, ont découvert
l’effet cancérigène du goudron de charbon après
administration topique chez le lapin → Carcinome
cutané
Définition d’un cancer:
Prolifération désordonnée de cellules d'un
tissu ou d'un organe.
Néoplasme ≈ tumeur: Croissance anarchique
relativement autonome d’un tissu
Les cellules cancéreuses sont des cellules qui
n'ont plus la capacité d'être soumises aux
contrôles normaux de la croissance cellulaire
II- RAPPELS SUR LE CYCLE CELLULAIRE
1- Les phases du cycle cellulaire
2- Les points de contrôle
• Les principaux points de contrôle décrits sont :
• Un point de contrôle entre les phases G1 et S, qui autorise ou
non la poursuite de la duplication du DNA et dont le régulateur
majeur est la protéine p53,
• Un point de contrôle entre les phases G2 et M, qui autorise la
division cellulaire, mais dont on connaît moins bien les
protéines régulatrices.
Principales caractéristiques d’une Cellule cancéreuse :
Morphologiques
Noyau Cytoplasme
- ↗rapport
nucléo plasmique
basophilie
- anomalie de
accrue
forme du noyau,
(augmentation
- anomalie de des ARNm).
nombre (bi ou
multi-nucléée).
Fonctionnels
- Immortalité ,
- Perte de l’inhibition de contact
- Perte de la nécessité d’ancrage : Les cellules transformées peuvent,
pousser en milieu semi liquide.
- Indépendance en besoin de facteurs de croissance (perte du point de
restriction en G1)
- L’insensibilité aux inhibiteurs physiologiques de la croissance cellulaire
( exp: inactivation de la p53),
- L’échappement à l’apoptose
- Tumorigénicité : injectées à des animaux immunotolérants (souris
athymiques), les cellules malignes sont capables de donner des
tumeurs.
- Les capacités d’invasion de métastases et de néo-angiogénèse
III- CANCEROGENESE
2- Définition de la cancérogénèse:
- Processus multi étapes provoqué par un agent
cancérogène impliquant des mécanismes
génétiques ou epigénétiques conduisant à une
transformation néoplasique d’une cellule saine
- Accumulation d’altérations génétiques.
- Acquisition progressive des propriétés des
cellules cancéreuses.
3- Étapes de la cancérogénèse:
Molécule (pré cancérogèn e) Excrétion avec ou Molécule éliminée
sans biotransfo rmation
bioactivat ion
Métabolite réactif Détoxifica tion : GSH
(cancérogè ne ultime) Epoxydase
Initiation Substances électrophi les réagissant avec les sites
nucléophil es altération de structure de l' ADN.
Altération d' une macromoléc ule Mort cellulaire
Réparation
Réplicatio n
Macromoléc ules
réparés
Cellules tumorales initiées
Promotion
Néoplasme différenci é
Conversion
Progressio n
Cancer
A. INITIATION
Atteinte de l’ADN par un cancérogène génotoxique dit « initiateur »
Phénomène irréversible
Les cellules endommagées (initiées) échappent au contrôle normal de
division cellulaire → présentent une relative autonomie de division
Les agents génotoxiques initiateurs : peuvent être
soit des agents chimiques (les plus nombreux),
des agents biologiques (virus, parasites) ou
des agents physiques (radiations ionisantes, UV)
A-1-Agents initiateur chimiques
La presque totalité des agents
carcinogènes sont des pro-
carcinogènes qui doivent être
activés dans l’organisme en
carcinogène ultime
Etablir une Liaison covalente avec l’ADN ou induire des
lésions du génome
- EPOXYDE
- ELECTROPHILE CATIONIQUE
- RL, ERO
Formation d’epoxyde:
Formation d’éléctrophile cationique:
Lésions de l’ADN
Effets des radicaux libres et EORs sur l’ADN :
• Lésions multiples (pontages, cassures de brin, oxydation de
bases) à l’origine de mutations
Effets des électrophiles sur l’ADN :
• Liaisons covalentes avec les atomes nucléophiles de l’ADN
• 2 types d’altérations : formation d’adduits sur N7 –guanine; ou
une alkylations (méthyl, éthyle …) sur O6, N7 –guanine
Initiation par les agents chimiques:
A-2-Agents initiateur physiques: RADIATIONS
Radiations ionisantes
• Particules (α ou β) ou ondes électromagnétiques (rayons X ou γ)
• Forment, par transfert d’énergie à la matière, des ions ou des
radicaux libres → mutations, altérations chromosomique
Radiations non-ionisantes
• Rayonnements UV entrainent une altérations des
caractéristiques de l’ADN = dimères de pyrimidines.
B- les agents biologiques: virus
oncogènes
Virus à ARN : les onc rétrovirus
Un seul rétrovirus oncogène chez l’Homme, le virus de la
leucémie humaine T (HTLV)
Virus à ADN
Ils codent pour des protéines
bloquant le contrôle de la
prolifération cellulaire en
inactivant p53 et Rb (gènes
suppresseurs de tumeurs)
Mécanisme: Les différentes atteintes gènotoxiques initiatrices
Initiateur
Mutation:
Lésion irréversible et permanente du génome
(modification permanente et transmissible de l’ADN)
Mutations géniques (ponctuelles) : Changements de la séquence ADN
d’un gène
Mutations chromosomiques :
- Changements de structure des chromosomes. Délétions, duplications,
inversions, insertion, translocations (remaniement)
- par des agents clastogènes
Mutations génomiques :
- Changements du nombre de chromosomes. (aneuploïdie)
- Lésions quantitatives /agents aneugènes. Ex: colchicine, vinblastine =>
toxiques du fuseau
- (trisomie 21, monosomie X)
Relation Mutation- Cancer
Mutation de gènes important dans l’initiation:
• Les proto-oncogènes
• Les suppresseurs de tumeurs (anti-oncogènes)
PROTOONCOGENE Anti-oncogène
MUTATION
et/OU
Anti-oncogène
ONCOGENE
inactivé
↗ prolifération
cellulaire inhibition mécanismes de
contrôle du cycle C
Mécanismes génétiques à l’origine d’un cancer
Mécanismes génétiques à l’origine d’un cancer
Processus tumoral
Les oncogènes sont répartis en 6 grandes classes en fonction des
oncoprotéines pour lesquels ils codent
ONCOPROTEINES ONCOGENE
- Les facteurs de croissance . EX: FGF (fibroblast v-int-1 et v-int-2
growth factor)
- Les récepteurs transmembranaires de facteurs de Erb B
croissance. EX : récepteur à l’EGF (epidermal
growth factor)
- Les G-protéines ou protéines membranaires liant RAS
la GTP
- Protéines de transcription nucléaire. FOS, JUN et MYC
- Les tyrosines protéine-kinases membranaires abl, src
- Les tyrosines protéine-kinases cytosoliques Raf, mil
Les gènes suppresseurs de tumeurs
- Sont capables d’inhiber la croissance cellulaire des cellules tumorales :
régulation négative du cycle C + induire l’apoptose
- Ils agissent principalement en phase G1/S.
Le gène Rb:
- La transition G1/S est sous la dépendance des facteurs de transcription
de la famille E2F (nécessaire à l’expression de gènes indispensables à la
phase S)
- Les protéines de la famille E2F existent soit sous forme libre, soit sous
forme inactive complexée à la protéine RB.
- L’aptitude de la protéine RB à fixer les facteurs de transcription E2F
dépend de son état de phosphorylation
Le gène P53:
le plus altéré dans les tumeurs humaines.
La protéine codée par p53 est un facteur de transcription
Parmi les gènes régulés par p53 se trouvent p21, p16 (des CDKI), BAX
(une proteine accélératrice de l'apoptose), DR5/killer (apoptose).
Le gène p53 est muté dans plus de 50 % des cancers humains
B. PROMOTION
Phénomène réversible
C’est un processus épi génétique (atteintes non-génotoxiques)
par un promoteur (co-carcinogéne)
Stimulation de la sélection des cellules initiées d’où lésions pré-
néoplasiques détectables au microscope
Conditions d’exposition :
- Tissus préalablement exposés / initiateurs
- Administré de façon répétée pendant une longue durée
Mécanismes de sélection des cellules initiées
Stimulation de la prolifération cellulaire:
Sélection positive : stimulation directe des cellules
initiées par des promoteurs mitogènes
Sélection négative : destruction préférentielle des
cellules normales par des promoteurs cytotoxiques et
meilleure croissance restauratrice des cellules initiées
altérées
Mitogène Cytotoxique
(++) prolifération cellulaire
sélection positive (-) Le contrôle anti-tumoral
exercé par les cellules saines
sélection négative
Exp: CCL4 → Kc foie
Endogène Exogène
Hormones ++ signaux de
Prolactine → carcinome transduction
mamaire ++division cellulaire
Hr thyroïdienne → Kc thyroide Exp: esters de phorbol
Oestrogènes → Kc endomètre
C. PROGRESSION
Phase d’expression clinique
Elle consiste en la Transformation d’une cellule initiée en
une cellule cancéreuse dont la croissance devient
autonome
Présence de néoplasmes malins
Métastases (cas sévères)
Comme I’ initiation, la progression est un processus
irréversible.
Mécanisme cellulaire et tissulaire aboutissant à
l’apparition d’un cancer
IV- ETUDE DE LA CANCEROGENESE
Etude à long terme Tests de dépistage rapide
- Test d’AMES (mutation génique)
- Dose: DMT - Test à micronucléus ( aberration)
- Durée: 24 mois (souris)
- Voie: celle de l’homme
- Signes: tumeurs après autopsie et études
anatomopathologiques
-Le profil métabolique de la molécule doit
être connu.
Classification des cancérogènes (CIRC)
CATEGORIE I Cancérogéne Preuves épidémiologiques
HAP; nitrosamines; benzéne; Cd….
CATEGORIE II Assimilé à un Structures
cancérogéne Mécanismes d’action
Forte présomption Tests de cancéro non concluants
CATEGORIE III Cancérogène possible
Preuves insuffisantes pour
catégorie II
PAS DE CLASSEMENT
