UNIVERSITE BADJI MOKHTAR - ANNABA -
FACULTE DE MEDECINE D’ANNABA
MODULE D’HEMATOLOGIE Dr. ZOUITENE AMEL
4ème année de Médecine Maitre assistante en Hématologie
. .
LES DYSGLOBULINÉMIES
. .
SOMMAIRE
I. GÉNÉRALITÉS
II. MYÉLOME MULTIPLE
II.1. GENERALITES
Définition
Épidémiologie
Étiopathogénie
II.2. PHYSIOPATHOLOGIE
II.4. SIGNES
Cliniques
Radiologiques
Biologiques
II.5. ÉVOLUTION et COMPLICATIONS
III.6. DIAGNOSTIC
Diagnostic positif
Diagnostic différentiel
II.7. FORMES CLINIQUES
II.8. PRONOSTIC
II.9. TRAITEMENT
I. GÉNÉRALITÉS
Les dysglobulinémies ou gammapathies monoclonales sont des anomalies quantitatives
et/ou qualitatives des immunoglobulines (Ig).
Les plasmocytes sont des lymphocytes B, présents uniquement dans les tissus. On en trouve
aussi beaucoup au niveau des muqueuses. On ne les trouve ni dans le sang, ni dans la
lymphe à l'état normal. Ces cellules sont productrices d'anticorps (Immunoglobulines : Ig),
et sont le stade final de différenciation des lymphocytes B, elles participent à l'immunité
à médiation humorale. Ces cellules se caractérisent par une incapacité de prolifération.
Les dysglobulinémies peuvent être bénignes ou malignes
➢ Gammapathies monoclonales bénignes :
• Gammapathies de signification indéterminée (MGUS)
• Tuberculose
• Infection virales (CMV)
• Maladies auto-immunes LED
• Cirrhose
• Réaction de greffon contre l’hôte après greffe de moelle.
➢ Gammapathies monoclonales malignes :
Sont des hémopathies malignes entrant dans le cadre des syndromes lymphoprolifératifs,
caractérisés par une prolifération monoclonale incontrôlée des cellules lymphoïdes B à
l’origine de la synthèse d’une Ig monoclonale.
On distingue par ordre de fréquence :
• Le myélome multiple
• La maladie de Waldenström
• La maladie des chaines lourdes
II. MYÉLOME MULTIPLE (MM)
Maladie de kahler
II.1 Généralités :
➢ Définition :
Décrite pour la 1ère fois en 1880 par Otto Kahler portant de ce fait son nom .
C’est une hémopathie lymphoïde B, caractérisée par une prolifération médullaire clonale
de plasmocytes matures tumoraux, produisant d’une manière inadaptée et exagérée un
même type d’immunoglobuline (Ig) monoclonale (complète ou seulement chaines légères)
détectable dans le sang et/ ou dans les urines.
➢ Épidémiologie :
- Fréquence : le MM représente 10% des hémopathies malignes, 2% des cancers.
- Âge : moyen au diagnostic : 65 ans (2% des patients sont < 40 ans), jamais chez l’enfant.
- Sexe : prédominance masculine
➢ Étiopathogénie :
La cause reste inconnue. Néanmoins, certains facteurs sont incriminés :
- Exposition aux radiations ionisantes, benzène, amiante, peinture, solvants organiques,
herbicides et insecticides.
- Des cas familiaux et conjugaux ont été rapportés.
- origine infectieuse chronique ( HIV, HHV8)
- peut être associé à une maladie de système ( PR, Gaucher)
- La notion de prédisposition (Gammopathie Monoclonale de Signification Indéterminée,
GMSI, Monoclonal Gamopathy of Unknwon Significant, MGUS)
II.2. Physiopathologie :
- L’expansion maligne d’un clone de lymphocytes B, après un évènement oncogénique,
sous l’influence de certaines cytokines (OAF : Osteoclat Activating Factor = IL6. IL1-B. TNF)
dont la plus importante étant l’interleukine 6 (IL6), va entrainer la différentiation des cellules
B en plasmocytes et leur prolifération.
➢ Cette prolifération plasmocytaire est responsable de la destruction osseuse par
hyper-résorption ostéoclastique (médiée par le RANK -ligand qui est augmenté au dépend
d’un déficit en ostéoprotégérine) et inhibition de l’ostéoformation ainsi qu’une suppression
de l’hématopoïèse.
➢ Les plasmocytes générés sont responsables de la synthèse d’Ig monoclonale
de structure normale soit complète (Ig G, Ig A.…) soit de chaines légères seules Kappa ou
Lambda, mais de façon excessive, avec une diminution de fabrication d’anticorps
polyclonaux.
➢ Ces deux composantes vont expliquer les signes des complications de la maladie :
• Lésions ostéolytiques
• Insuffisance médullaire
• Susceptibilité aux infections bactériennes (déficit immunitaire).
• Insuffisance rénale (précipitation de chaines légères d’Ig dans les tubules rénaux)
• D’autres manifestations liées aux propriétés physicochimiques de l’Ig [dépôt de chaines
légères dans divers organes : hyperviscosité, amylose AL, activité de cryoglobuline,
neuropathie]
II.3. SIGNES :
➢ Cliniques :
* Circonstances de découverte
• Manifestations osseuses ++++ , fracture pathologique.
• Complications (infection, insuffisance rénale, compression médullaire)
• Découverte biologique (anémie, VS accélérée, pic monoclonal à l’EPP) ou radiologique.
* Tableau clinique
• Manifestations osseuses au premier plan ( 85 % )
- Douleurs osseuses intense rebelles aux antalgiques, fixes (rachis, gril costal, bassin),
souvent accompagnées d’algies radiculaires vertébrales
- Fractures pathologiques
- Tassement vertébral voire compression médullaire
• Altération de l’état général +/- signes généraux
• Insuffisance médullaire : syndrome anémique, hémorragique, infectieux.
• Signes d’hyperviscosité : neurosensoriels et cardio-vasculaires type de vertige, céphalée,
acouphène, HTA, voir coma.
• Signes d’insuffisance rénale aigue ou chronique.
• Signes d’hypercalcémie : nausées; vomissements; anorexie, constipation; faiblesse
musculaire; soif accrue; troubles du rythme cardiaque; confusion voir coma.
➢ Radiologiques
• La radio standard du squelette peut être normale ou montre des lésions lytiques
(siège : vertèbres, crâne, les côtes…)
- Géodes (lacunes rondes à l’emporte-pièce sans condensation périphérique)
- Déminéralisation osseuse diffuse, tassement vertébral
- Fractures pathologiques
- Aspect de tumeur osseuse (plasmocytome)
• Le scanner (corps entier à faible dose) et l’IRM (rachis + bassin) sont utiles pour
le diagnostic de lésions ostéolytiques infra -radiologiques, ainsi que pour la
compression médullaire.
• Récemment le PET -Scan a été introduit dans le diagnostic du MM.
• La scintigraphie osseuse n’a pas d’intérêt (les lésions ne fixent pas) .
➢ Biologiques
* Moelle osseuse :
• Myélogramme : examen essentiel pour le diagnostic, lors de la ponction, l’os est mou
(aspect de sucre mouillé), infiltration plasmocytaire > 10% : le plasmocyte est une cellule
ovalaire à noyau excentré, cytoplasme basophile, chromatine fine, présence de
nucléoles. Si Myélogramme non concluant, multiplier les sites de ponction ou faire PBO.
• PBO : permet un phénotypage plasmocytaire, les plasmocytes sont CD138 +, CD38 +.
• Étude cytogénétique des plasmocytes tumoraux (caryotype, FISH) :
délétion du chromosome 13, anomalies du chromosome 14).
*prélèvements sanguins :
• Hémogramme
- Anémie normocytaire normochrome arégénérative dans 80%.
- Les autres lignées sont variables.
• Frottis sanguin : aspect de GR en rouleaux, pas de plasmocytes circulants.
• VS > 100 mm la première heure. Une VS normale est possible dans les cas suivants :
MM non sécrétant, MM à chaines légères, MM avec cryoglobulinémie associée
• EPS (électrophorèse des protéines sériques) : hyper protidémie et hypo albuminémie ;
pic monoclonal à base étroite, siégeant en position γ ou β, rarement alpha.
Une hypo gamma globulinémie se voit en cas de MM à chaines légères
• Immunofixation : précise le type d’Ig (une classe de chaine lourde et un type de chaine
légère) : Ig G ou A, rarement D ou E.
• Dosage pondéral : élévation de l’Ig monoclonale, et effondrement des autres classes.
• Dosage sérique des chaines légères, Freelite ( FLC) : déséquilibre du rapport CLL ( κ / λ)
MM oligo ou non sécrétant, MM à chaines légères, Amylose AL, et la quantification
de la réponse au traitement ou surveillance de reprise évolutive.
• Bi lan phosphocalcique : hypercalcémie
• Fonction rénale (créatinine et clearance) peut être perturbée
• Bilan d’hémostase : recherche de troubles de coagulation.
• Dosage de la β2 μ globuline, LDH (reflet de la masse tumorale).
• CRP (corrélée au taux d’IL6)
*Au niveau des urines :
• Protéinurie des 24H
• EPU et immunofixation urinaire : pic monoclonal (chaine légère)
• Protéine de BENCE JONES : composée de chaînes légères kappa ou lambda,
reconnue par sa propriété de précipitation à 56° et sa thermo dissolution à 100°.
II.4. ÉVOLUTION & COMPLICATIONS :
Le MM : maladie hétérogène pouvant avoir une évolution indolente ou agressive avec une
durée de survie variant de quelques semaines à plus de 10 ans. Médiane de survie 6 ans.
Evolution par poussée, reste une pathologie incurable.
L’évolution est émaillée de complications (Tableau)
Infiltration médullaire Atteinte osseuse Ig monoclonale
Anémie * Douleur Sérum :
Hémorragie Hypercalcémie Hyperviscosité
Infections Lésions lytiques Cryoblobulinémie
hypoglobulinémie Fractures pathologiques Troubles de l’hémostase
Tassement vertébrale Urines : atteinte rénale**
Compression médullaire Syndrome néphrotique,
néphropathie, tubulopathie
Tissus :
Neuropathie périphérique
Amylose
*L’anémie est expliquée par plusieurs mécanismes :
Insuffisance médullaire, hémolyse (AHAI), hémodilution, insuffisance rénale,
inflammation, iatrogène (traitement).
**l’atteinte rénale est aggravée par : la déshydratation, l’hypercalcémie, l’infection,
les agents néphrotoxiques
II.5. DIAGNOSTIC :
➢ Diagnostic positif :
Critères diagnostic du myélome multiple symptomatique selon l’IMWG 2024
(International myeloma working groupe)
Deux critères obligatoires
1. infiltration médullaire plasmocytaire ≥ 10%
ou PBO prouvée
ou plasmocytome extra-médullaire (preuve histologique)
2. au minimum un des critères suivants (myeloma events):
• L’atteinte organique (1 ou plusieurs signes CRAB) :
C : Hypercalcémie (> 2.75mmol/l , > 11mg/dl ou une élévation > 0.25mmom/l, >1mg/dl)
R : Insuffisance rénale (> 2 mg/dL, > 177ymom/l) (clairance < 40 ml/min)
A : Anémie (< 10 g/dl ou 2 g/dl < normale)
B : Une lésion osseuse lytique ou plus ( radio squelette, TDM ou PET scanne)
• infiltration médullaire plasmocytaire ≥ 60%
• ratio chaines légères libres sériques ≥ 100 mg/l
• plus d’une lésion focale à l’IRM ( taille ≥ 05mm)
➢ Diagnostic différentiel :
• Devant une immunoglobuline monoclonale secondaire ou plasmocytose réactionnelle:
hépatopathie (LNH, LLC), connectivites, maladies infectieuses.
• MGUS ou GMSI : gammapathie monoclonale de signification indéterminée :
pic monoclonal sérique (< 30 g/l) et une plasmocytose médullaire < 10%,
sans aucun signe du myélome (pas de critères CRAB).
Cet état reste stable très longtemps, le taux de transformation en MM : 1% par an
(soit 10% des patients développent un MM), nécessitant une surveillance indéfinie
tous les 6 à 12 mois.
• Autres dysglobulinémie monoclonale :
Maladie de Waldenström et maladie des chaines lourdes
• Lésions osseuses : ostéoporose, métastase de cancers ostéophiles (sein, prostate,
thyroïde, poumon), hyperparathyroidie.
II.6. FORMES CLINIQUES :
• MM asymptomatique (indolent, SMoldering Myeloma : SMM ) : pas de signes CRAB,
peut évoluer vers le MM symptomatique
• Plasmocytome solitaire osseux ou extra-osseux isolé sans signe de dissémination.
• Leucémie à plasmocytes d’emblée ou en fin d’évolution. Elle se manifeste par une
insuffisance médullaire, HPSPM, fièvre, plasmocytes circulants > 05%, Pc grave.
• POEMS syndrome (myélome condensant): Polyneuropathie, Organomégalie,
Endocrinopathie, pic Monoclonal, signes cutanés (Skin changes).
Les lésions osseuses sont ostéocondensantes.
• Formes immunologiques :
- Ig G (60-65%), IgA : 20% des cas
- Chaînes légères (15%) : Kappa > Lambda (chaîne lourde non sécrétée ou non
produite: absence de pic sérique et chaîne légère produite en excès retrouvée dans
les urines)
- Plus rarement : Ig D, Ig M, Ig E (rares ou exceptionnels), MM non excrétant (Ig intra
cytoplasmique : mise en évidence par immunohistochimie), MM non sécrétant
(intérêt des chaines légères libres sériques : FLC)
II.7. PRONOSTIC :
Plusieurs classifications pronostiques
➢ Salmon & Durie :
➢ ISS ( international scoring system), ISS révisée (basée sur la cytogénétique + LDH)
Survie Médiane (mois)
62
44
29
➢ Autres facteurs pronostiques : âge, la nature du composant monoclonal (Ig A, D
et chaine légère lambda sont de mauvais pronostic), délétion du chromosome 17 et
la réponse au traitement.
II.8. TRAITEMENT :
➢ Buts :
Obtenir une rémission complète
Prévenir et traiter les complications
Améliorer le confort du malade (qualité de vie).
➢ Moyens et indications :
• Traitement symptomatique :
o Traitement de l’insuffisance médullaire :
- Anémie (selon le mécanisme) : transfusion par CG (tenir compte de l’hémodilution),
l’érythropoïétine, corticoïdes si AHAI.
- Infections : Antibiotiques non néphrotoxiques (préventifs / curatifs),
Immunoglobulines polyclonales, facteurs de croissance si neutropénie
- Thrombopénie : transfusion , CTC.
o Traitements des lésions osseuses :
- Douleur osseuse : antalgiques majeurs, radiothérapie antalgique, les biphosphonates
ou le Dénosumab.
- Compression médullaire : geste chirurgical (laminectomie décompressive),
radiothérapie.
- Hypercalcémie : réhydratation + corticoïdes + bisphosphonates ou Dénosumab.
Rq : *Les biphosphonates sont des ralentisseurs du remodelage osseux agissent par
inhibition de l’activité ostéoclastique. Contre -indiqués si clearance de créatinine
< 30 ml/mn, risque d’ostéonécrose de la mâchoire : ONM.
* Le Dénosumab anticorps monoclonal anti-RANK ligand, utilisé dans
la prévention des événements osseux et l’hypercalcémie maligne, chez les patients
atteints de MM avec atteinte rénale. Par ailleurs, il induit une hypocalcémie et ONM.
o Insuffisance rénale :
- hydratation suffisante +/- diurétiques
- correction des troubles métaboliques
- traitement des infections urinaires
- Une hémodialyse est mise en place si nécessaire.
- Attention aux injections iodées et éviter les médicaments néphrotoxiques
(aminosides, AINS).
- Plasmaphérèse si hyperviscosité.
• Traitement spécifique :
Les indications sont guidées par les stades pronostiques et selon l’âge.
Plusieurs protocoles de chimiothérapie sont utilisés , associant alkylants,
immunomodulateurs (Thalidomide, Lenalidomide…), anti -protéasome (Bortézomib),
suivis ou non d’une intensification et autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
(candidats éligibles) puis la consolidation et la maintenance.
Traitements innovants :
immunomodulateurs (Po malidomide)
anti -protéasome (Carfilzomib...)
anticorps monoclonaux (Elotuzumab, Daratumumab, Isatuximab ).
