UNIVERSITE DE MONASTIR

Faculté de Pharmacie de
Monastir Département de
Pharmacologie

Module : CC3

Discipline : pharmacologie des inti-infectieux

Pharmacologie des anti-infectieux :

Les Antibiotiques
Les β-lactamines 4 H
Les aminosides 2 H
Les macrolides et les cyclines 2 H
Les quinolones et les sulfamides 2 H
Autres antibiotiques : Les antituberculeux, les sulfamides, Les phénicolés et Autres
antibiotiques 2 H
Les glycopeptides et autres anti-staphylococciques 2 H
Les Antifongiques 2 H
Les Antiparasitaires 2 H
Les Antiviraux 2 H

Elaboré par : Pr Nadia FENINA

Niveau d’étude : 4ème année pharmacie

Semestre 2

Année universitaire : 2022 - 2023

 I. Antituberculeux et anti-lépreux

I. 1. Antituberculeux

Introduction :

Au début du XIXe siècle, LAENNEC individualise la tuberculose (maladie causée par le

bacille de Koch (BK) qui est une mycobactérie (Mycobacterium tuberculosis).

En 1865, VILLEMIN montre qu'il s'agit d'une

maladie inoculable à l'animal et transmissible
d'un animal à l'autre.

Robert KOCH découvre et cultive en 1882 le

bacille responsable.

Ne touche pas uniquement les poumons. Peut

atteindre tous les organes : reins, os, foie, cuir
chevelu….

L'épidémiologie et la maladie sont aggravées par

l'épidémie de SIDA.

Historique :
Entre 1908 à 1920, CALMETTE et GUERIN préparent le B.C.G., la première vaccination
ayant lieu en 1921.

1944 - La streptomycine (SM) Introduit (par WAKSMAN), premier antibiotique actif

sur [Link].
1946 - Youmans reconnaît une résistance à la SM
1951 - nécessité d'une thérapie multi-médicamenteuse
1952 - PZA introduit (pyrazinamide)
1952 - INH introduit
1961 - EMB introduit
1966 - La rifampicine introduite

Objectifs du traitement antituberculeux :

- Au plan individuel, il guérit les malades atteints de tuberculose.
- Au plan collectif, il empêche la transmission de la maladie dans la collectivité et la
contamination de sujets sains, en stérilisant les sources d’infection.
La Tuberculose existe en :
❖ Deux États :
✓ Croissance active
✓ Latente
❖ Trois environnements
✓ A l'intérieur des macrophages : Intracellulaire
✓ Extracellulaire : Souvent dans les cavités pulmonaires
✓ A l'intérieur des granulomes

Médicaments antituberculeux
I) Antibiotiques
1) Aminosides
• Streptomycine : Streptomycine®
• Kanamycine : Kanamycine®, Kamycine®
2) Antibiotiques peptidiques
• Viomycine
• Cyclosérine

3) Groupe des rifamycines Groupe majeur

• Rifamycine B.
• Rifamycine SV : Rifocine®
• Rifampicine : Rifamycine®, pommade ophtalmique
• Rifabutine : Ansatipine®
• Rifapentine

II) Groupe de l’éthylènediamine :

• Éthambutol : Dexambutol®
• Pyrazinamide : Pirilene®

III) Groupe de l’isoniazide : isoniazide / Rimifon® INH

Nouveaux Médicaments en Développement

• Diarylquinoline
• PA-824 est un nitroimidazopyran

Site de l'activité de médicaments antituberculeux

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 ➢ A l'intérieur des macrophages : Intracellulaire
➢ Extracellulaire : Souvent dans les cavités pulmonaires
➢ A l'intérieur des granulomes
Cible d’action des antituberculeux

Médicaments antituberculeux

I) Antibiotiques
1) Aminosides :
• Streptomycine STREPTOMYCINE®, le 1er découvert
Utilisable uniquement par voie injectable
• Kanamycine : KANAMYCINE®, KAMYCINE®

2) Antibiotiques peptidiques : Sont peu actifs et toxiques.

• Viomycine
• Cyclosérine

3) Groupe des rifamycines Groupe majeur

• Origine et structures :
Le 1er isolé est la Rifamycine B. Pas très actif, a été modifiée pour donner la Rifamycine SV.

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Les 2 sont des dérivés de la naphtoquinone.

Une substitution au niveau du noyau naphtoque donne

des produits actifs.
-Rifamycine SV : Rifocine® /activité insuffisante.
- Rifampicine, Découverte en 1964 :

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La Rifampicine (RIFADINE®, RIMACTAN®)

➢ Obtenue par modification de la chaîne latérale de Rifamycine SV.

➢ Produit majeur utilisé dans le traitement de la tuberculose.

➢ Jamais utilisé en monothérapie car très rapidement apparition de résistances souvent

croisées.

Caractéristiques de la Rifampicine :

- poudre cristalline brun-rouge, stable

- Mais en milieu alcalin, s’oxyde en dérivé naphtoquinone

- produit surtout éliminé par la bile. Passe aussi partiellement dans les urines : les
colore.

Aussi élimination lacrymale : les lentilles de contact peuvent s’imprégner de rifampycine et se

colorer. Donc ne pas utiliser de lentilles pendant le traitement.

• Propriétés thérapeutiques :

- injectable est réservée à l’usage hospitalier

- administration par voie orale :

-> une seule administration par jour : 2 gélules le matin

-> traitement de longue durée

-> métabolisé dans l’organisme en désacétylrifampycine qui a la même activité

antibactérienne que la rifampicine.

-> t1/2 d’élimination courte : 2 – 3 H

• Mécanisme d’action :

- substance qui bloque l’ARN polymérase des bactéries, responsable de la transcription.

- elle est spécifique de cette enzyme : n’interfère pas avec l’ADN polymérase ou l’ARN
polymérase des organismes supérieurs.

- bactéricide dû à l’arrêt de synthèse protéique des bactéries.

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 • Rifabutine : ANSATIPINE®

Caractéristiques : c’ est un dérivé hémisynthétique de la rifampycine. (poudre rouge, peu

soluble dans l’eau).

Spectre : elle a une activité bactériostatique (aux doses thérapeutiques) sur les mycobactéries
typiques comme Mycobactérium tuberculosis, et atypiques comme Mycobactérium avium
complex qui infecte certains immunodéprimés.

PK et Métabolisme :

- effet inducteur enzymatique (moindre que la rifampicine).

- peut provoquer une élévation des transaminases

- t1/2 d’élimination plus longue : 35-40H

- Indications :

- ttt curatif des tuberculoses multirésistantes (à la rifampicine), (450 – 600 mg/jour)

- ttt préventif des infections à Mycobactérium avium complex chez les sujets infectés
par le VIH (300 mg/jour)

Effets indésirables :

- Élévation des transaminases d'origine hépatique

- Thrombocytopénies et des neutropénies

- Coloration orangée à l'urine

- La rifabutine a été à l'origine d'uvéites.

• Rifamycine :

Utilisée sous forme de collyre. Rifamycine « RIFAMYCINE* », pommade ophtalmique

• Rifapentine :

Est le dérivé cyclopentyle de rifampicine, avec le même mécanisme d'action et un profil de

toxicité globale similaire.

Utilisé dans certains pays dans le traitement de la tuberculose, en deux administrations par
semaine

II) Groupe de l’éthylènediamine « Éthambutol » (1)

DEXAMBUTOL®, MYAMBUTOL®

Souvent l'éthambutol comme un quatrième médicament

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1) Structure :

Dérivé de l’éthylènediamine sur laquelle on a greffé une chaîne de 4 carbones.

2) Spectre et mode d’action :

- Activité bactéricide vis-à-vis de M. tuberculosis et M. kansasii.

- Interfère avec l'ARN et donc sur synthèse protéique, il est actif en phase de
croissance

- Inhibe le transfert des acides mycoliques dans la paroi bactérienne.

II) Groupe de l’éthylènediamine « Éthambutol » (2)

DEXAMBUTOL®, MYAMBUTOL®

3) Intérêt thérapeutique

- très actif par VO à la posologie de 20 mg/kg/jour en une prise. t1/2 : 6 – 8 H

Caractéristique de l’éthambutol

On obtient un sel soluble en milieu aqueux ->facilement injectable ; C’est un chélateur

En monothérapie : résistance acquise mais pas de résistance croisée avec d’autres

antituberculeux.

4) Effets indésirables

Troubles oculaires : diminution de l’acuité visuelle (réversible en quelques mois après l’arrêt
du traitement).

III) Groupe de l’isoniazide

- un seul produit.

- un médicament majeur : RIMIFON®

-son activité a été découverte en 1952

1) Structure

Isoniazide = Isonicotinylhydrazide (INH)

c’est un dérivé de l’acide isonicotinique

2) Propriétés

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 a) Activité antibiotique :

- substance qui n’agit que les bacilles en phase de multiplication

- on observe parfois une résistance spontanée ou acquise (quand monothérapie)

- aussi résistance croisée avec d’autres hydrazines

b) Relation entre la structure et l’activité :

- aucune possibilité de modification du cycle.

(si on met une noyau aromatique, perte d’activité)

- mais modifications possibles sur la chaîne latérale :

-> on peut essayer de substituer le groupement NH2 par une groupement alkyle :
CH3
CH
CH3
isopropyl

-> iproniazide = un antidépresseur IMAO, mais pas un antituberculeux

- l’isoniazide a un peu un caractère antidépresseur : c’est pourquoi il est un peu

euphorisant.

c) métabolisme :

Réaction d’acétylation au niveau du groupement NH2

Il y a deux types de population quand on met en route le traitement :

- acétyleurs lents (t1/2 est augmenté)

- acétyleurs rapides : (t1/2 diminue) on doit augmenter la posologie

Il faut différencier les populations, car si on augmente la posologie des acétyleurs lents, il y a
stockage, et donc surdosage.

3) Intérêt thérapeutique

Antituberculeux majeur associé à d’autres produits / peu toxique

Effets indésirables :

- polynévrites attribuées à une carence en pyridoxine (Vitamine B6)

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 - neurotoxicité périphérique (moins de 0,2 %)

- gastralgies

- crises convulsives chez les épileptiques et les alcooliques

- une certaine hépatotoxicité (0,1-0,15 %)

6) Dérivés de l’isoniazide

a) Homologues : antituberculeux de relais

- thioamides avec un groupement alkyle : ex : éthionamide

b) Pyrazinamide : PIRILENE®

L’isoniazide en association :

- éthambutol + isoniazide : DEXAMBUTOL-INH®

- rifampycine (300mg) + isoniazide (150mg) : RIFINAH®

Pyrazinamide : PIRILENE®
Comprimés (500 mg, sécable)

Il s'agit d'un analogue de la nicotinamide

qui exerce une activité bactéricide vis-à-vis de M. tuberculosis uniquement à pH acide.

Le médicament est rapidement résorbé par voie orale et diffuse très

largement dans l'organisme, y compris le système nerveux central.

Il est éliminé par filtration glomérulaire.

La pyrazinamide est toxique pour le foie.

En réduisant l'excrétion d'acide urique, elle peut occasionnellement entraîner des crises de
goutte.

IV) Effets indésirables des antituberculeux (1)

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 • Isoniazide :

- hépatotoxicité favorisée par l’alcoolisme et l’association à la rifampicine et au pyrazinamide

- intolérance digestive

- neuropathies distales,

- agitation, délires

• Rifampicine :

- coloration rouge des urines, selles, larmes et lentilles de contact

- hépatotoxicité augmentée en association avec l’isoniazide

- accidents immuno-allergiques en rapport avec l’administration discontinue = dyspnée

paroxystique, thrombopénie, leucopénie

-> administrations continues et régulières

• Pyrazinamide :

- hépatotoxicité dose dépendante

- arthralgies avec hyperuricémie

- intolérance digestive

- à éviter si insuffisance hépatique.

- Contre-indications : grossesse et allaitement

• Ethambutol :

- troubles oculaires : possibilité de névrite optique rétrobulbaire. Réversible à l’arrêt du

traitement.

Les médicaments de première intention

- Isoniazide (H),
- Rifampicine (R),
- Streptomycine (S),
- Pyrazinamide (Z),
- Éthambutol (E).

- L’isoniazide et la rifampicine sont les plus puissants et représentent des drogues

majeures, hautement bactéricides et stérilisantes ;

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 - La streptomycine est très active sur les bacilles extracellulaires qui se multiplient très
rapidement ;

- Le pyrazinamide est essentiellement actif sur les bacilles intracellulaires qui se

multiplient lentement et possède de ce fait une activité stérilisante importante ;

- L’éthambulol est un bactériostatique dont le rôle est de prévenir l’émergence des

bacilles résistants, lorsqu’il est associé à l’isoniazide et à la rifampicine génératrice de
résistance bactérienne.

Ceux administrés par VO existent sous forme d'associations fixes, soit :

- rifampicine (R) + isoniazide (H) = (RH) ;

- rifampicine (R) + isoniazide (H)+ pyrazinamide (Z) = (RHZ) ;

- rifampicine (R) + isoniazide (H) + pyrazinamide (Z) + éthambutol (E) = (RHZE).

Ces combinaisons ont pour but d’améliorer l’observance, de faciliter la prise régulière des
médicaments en diminuant le nombre de comprimés à ingérer et d’empêcher une
monothérapie génératrice de résistance bactérienne.

Les médicaments de seconde intention :

Ces médicaments sont moins actifs et généralement plus toxiques que les médicaments de 1ère
intention. Ils sont destinés au seul traitement des cas chroniques, (cas de tuberculose à bacilles
multi-résistants, à l'isoniazide et la rifampicine)

✓ Fluoroquinolone (Moxifloxacine)

✓ Oxazolidinone Linezolide

✓ Aminosides Capreomycine

✓ Cyclosérine

✓ Ethionamide

Traitement curatif

Le traitement curatif de la tuberculose repose presque uniquement sur l'administration

quotidienne pendant 6 mois d'une association antibiotique (2 mois d'isoniazide +
rifampicine + pyrazinamide et éthambutol suivi de 4 mois d'isoniazide + rifampicine).
L'association d'antibiotiques est indispensable pour éviter la sélection de mutants résistants et
la prolongation du traitement pendant 6 mois pour éviter les rechutes.

Traitement préventif

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Il repose sur :

(1) la vaccination B.C.G. (souche de [Link] ayant perdu sa virulence par repiquages
successifs) qui donne 80 % de protection

2) la chimioprophylaxie par l'isoniazide de certains groupes de sujets infectés

(nourrissons, adolescents, immuno-déprimés).

Le traitement doit aussi être suffisamment long pour éradiquer les bacilles à croissance
fortement ralentie pour éviter les rechutes à l’arrêt du traitement.

Du fait, du long temps de doublement (20 h) du bacille tuberculeux, une prise unique
quotidienne est suffisante.

L’association d’antibiotique est indispensable pour prévenir la sélection de mutants

résistants au sein de la population de bacilles tuberculeux.

Le risque de sélection est d’autant plus élevé que la quantité de bacille est abondante dans
la lésion comme c’est le cas dans la caverne tuberculeuse.

Le traitement standardisé de la tuberculose pulmonaire comprend :

➢ une phase de quadrithérapie pendant 2 mois associant :

✓ isoniazide,

✓ rifampicine,

✓ pyrazinamide

✓ et éthambutol

➢ et une phase de bithérapie, pendant 4 mois, par :

✓ isoniazide

✓ et rifampicine.

Un ttt bien conduit s’accompagne de moins de 2% de rechute.

L’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol agissent sur des composés spécifiques de la

paroi des mycobactéries (acides mycoliques et arabinogalactane) ce qui explique leur
inefficacité sur les autres espèces bactériennes.

La rifampicine, antibiotique à spectre plus large, est actif sur les bactéries à Gram positif, elle
inhibe la transcription de l’ADN.

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I.2. Les Antilepreux

1. Sulfones : Dapsone (50-100 mg/j) et Aldésulfone (330 mg/j)

Résorbés lentement

Demi-vie est longue (24 h).

Ils causent fréquemment des nausées graves et de l'anorexie.

Chez les insuffisants en glucose-6P-déshydrogénase, ils induisent presque systématiquement

une hémolyse.

2. Clofazimine (100-300 mg toutes les 4 semaines)

Il s'agit d'un colorant phénazinique doué d'une grande capacité d'accumulation dans les
cellules (demi-vie de 2 mois en raison de sa libération lente depuis le milieu intracellulaire).

Son effet ne se manifeste qu'après 2 mois de traitement.

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II. Pharmacologie des Sulfamides, Diaminopyridines et Phénicolés

II. 1. Pharmacologie des Sulfamides, Diaminopyridines

Introduction :

Les sulfamides (ou sulphonamides) bactériostatiques et totalement de synthèse.

Aujourd’hui, ils sont souvent combinés aux diaminopyridines, bactériostatiques, afin
d’augmenter leur activité et réduire le risque d’émergence de souches résistantes.

L’association sulfamide-diaminopyridine est bactéricide.

1. Structure chimique
Les sulfamidés sont des dérivés de l’acide para-aminobenzène (PABA) sulfonique :

Les sulfamidés se distinguent par leur demi-vie plasmatique: on les classera en

dérivés à demi-vie :

- courte (< 10 heures): sulfisomide, sulfafurazol, sulfadimidine, sulfacarbamide

- moyenne (10 - 20 heures): sulfaméthoxazole, sulfaphénazol, sulfadiazine,

sulfamoxole

- longue (> 20 heures): sulfadiméthoxine, sulfapérazine, sulfamérazine

- ultralongue (> 100 heures): sulfadoxine.

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 Les 2,4-diaminopyridines : ce sont à l’origine, des composés antiparasitaires, dont les
dérivés où les substituants du cycle diaminopyridine ont été modifiés.

De par leur structure voisine de celle de l’acide dihydrofolique (dihydrofolate), ce sont des
inhibiteurs compétitifs de la dihydrofolate réductase.

Le triméthoprime est une 2,4-diaminopyridine bien connue.

Comme les sulfamidés, on les divisera en classes de demi-vie :

- moyenne : triméthoprim
- ultralongue : pyriméthamine.

10. Mécanisme d’action

Les sulfamides et les diaminopyridines inhibent la synthèse de l’acide tétrahydrofolique,
qui est cofacteur de la synthèse ultérieure des bases puriques et pyrimidiques.

Les sulfamides et les diaminopyridines agissent successivement au niveau de la synthèse de

l’acide folique :

- les sulfamides, en tant qu’analogues de l’acide para-aminobenzoïque par leur groupe

sulfanilamide, inhibent la synthèse d’acide dihydroptéroïque en inhibant de manière
compétitive la dihydroptéroate synthétase.

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La sélectivité d’action des sulfamidés provient du fait que les bactéries doivent synthétiser
leur acide folique par cette voie métabolique, alors que les eucaryotes assimilent directement
l’acide folique apporté par l’alimentation.

- les 2,4-diaminopyridines, en tant qu’analogues de l’acide dihydrofolique, inhibent

spécifiquement la dihydrofolate réductase bactérienne.
Les sulfamidés exercent une activité bactériostatique ; la combinaison avec les
diaminopyridines est synergique (bactériostatique)

10. Resistance
Sulfamidés :
➢ mutation chromosomique conduit à la résistance par hyperproduction d’acide para-
aminobenzoïque ou par modification de la structure de la dihydroptéroate synthétase.
➢ acquisition d’un plasmide permet : diminution de l’affinité de la dihydroptéroate synthase
pour le sulfamidé ou réduction de la perméabilité bactérienne aux sulfamidés.
Diaminopyrimidines :
Une surproduction de dihydrofolate réductase survient rapidement au cours d’un traitement

10. Spectre d’activite

Les sulfamidés sont actifs sur :
➢ certains parasites ou champignons : Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii.
➢ la plupart des coques à Gram (+) et (-).
➢ Parmi les bacilles à Gram (+) : Listeria.
La sensibilité des bacilles à Gram (-) est variable, mais l’adjonction d’une diaminopyridine
augmente la proportion d’entérobactéries sensibles.

10. Pharmacocinetique Sulfamidés et diaminopyridines

Absorption : bien absorbés VO
Distribution : diffusent dans les liquides intersititiels et LCR
LPP : partielle
Elimination : rénale → utilisation dans le ttt des infections urinaires.
Sont partiellement métabolisée dans le foie.

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6. Effets indésirables
Surtout pour les dérivés à longue demi-vie ou lors d’un ttt prolongé.
Les sulfamidés :
➢ Le plus redoutable est l’induction de réactions toxiallergiques (rash cutané,
oedème de Quincke, atteinte respiratoire, arthralgie, état confusionnel).
➢ Occasionnellement, ils peuvent aussi induire :
- des troubles hématologiques (neutro- ou thrombopénie)
- des cristalluries (si éliminés sont forme de métabolites peu solubles)
- des troubles digestifs (nausées, vomisements, diarrhées)
- des troubles neurologiques (asthénie, céphalée)
- une hémolyse, chez les patients déficients en glucose-6P-déshydrogénase.
Les diaminopyridines :
➢ anémie mégaloblastique par carence en acide folique, surtout avec d’autres inhibiteurs de
la synthèse d’acide folique (anticancéreux) ; évité par la coadministration d’acide
folinique.

Les associations sulfamidés – diaminopyridines peuvent favoriser l’hémolyse chez les

patients déficients en glucose-6P-déshydrogénase (G6PD).

7. Indications
Les sulfamidés associés aux diaminopyridines sont efficaces dans :
➢ ttt d’infections non compliquées des voies urinaires, des voies respiratoires
hautes, ou encore, des voies digestives.

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La sulfasalazine associée à un salicylé (AINS), dans le tube digestif → une action anti-
inflammatoire et une activité antibiotique :
➢ A ce titre, elle est utilisée dans le ttt de la maladie de Crohn
➢ ou d’autres maladies intestinales inflammatoires.
Les associations sulfamidés – diaminopyridines sont parfois employées comme
antiparasitaires (pneumonies à Pneumocystis carinii ou toxoplasmose).

8. Interactions médicamenteuses
Les sulfamidés ↑ l’activité des coumariniques, des hypoglycémiants oraux et du méthotrexate
en les déplaçant de leur LPP.
Ils ↓ (à l’exception du sulfisoxazole) le métabolisme de phénytoïne.
En revanche, ils accélèrent la biotransformation de la ciclosporine, mais accroissent le risque
de toxicité rénale.
9. Contre-indications
✓ Les associations sulfamidés-diaminopyridines doivent être évitées, chez les patients
souffrant : d’insuffisance rénale ou hépatique, ou de troubles hématologiques.
✓ grossesse
✓ allaitement.

10. Posologie (voir tableaux ↑) La posologie des sulfamidés dépend de façon critique
de leur demi-vie.

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II. 2. Les Phénicolés

Les phénicolés sont potentiellement utiles en raison de leur large spectre et de leur bonne
pénétration dans le système nerveux central, mais dont l'usage est actuellement limité par leur
toxicité médullaire.

Chloramphénicol Thiamphénicol

1. Structure Chimique
Sont des dérivés de l'acide dichloroacétique, porteurs d'un phényle substitué. Le groupement
dichloroacétamide est important pour l'activité antibiotique.
Deux molécules sont utilisées en clinique : chloramphénicol, réservé à l'usage topique en
raison de sa toxicité, et thiamphénicol.

2. Mode d'action
Comme les macrolides et les lincosamides, les phénicolés se fixent à la sous-unité 50S des
ribosomes bactériens. Ils inhibent la synthèse des protéines.
L'action du chloramphénicol n'est pas tout à fait spécifique, elle peut s'exercer dans les
cellules de mammifères, et plus spécialement, les cellules souches des cellules sanguines.
3. Resistance bactérienne
La résistance est due à l'inactivation enzymatique du chloramphénicol par une acétyl-
transférase.
Le choramphénicol est également substrat de très nombreuses pompes à efflux, surtout chez
les bactéries à Gram-négatif.

4. Spectre d'activité
Chloramphénicol et thiamphénicol , spectre similaire. le 1er se caractérise par des CMI
légèrement inférieures. Ce spectre couvre :
- les coques à Gram (+) ou (-),
- les bacilles à Gram (+),
- certains bacilles à Gram (-) dont les entérobactéries,
- les anaérobies,
- les spirochètes,
- certains germes particuliers comme les Rickettsia, Chlamydia et Mycoplasma.

5. Pharmacocinetique
Absorption: Les phénicolés sont généralement administrés sous forme de prodrogues esters.
La prodrogue inactive régénère la molécule libre, hydrophobe et donc diffusible dans les
tissus, grâce à l'action d'estérases.

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Distribution: Les phénicolés diffusent dans les tissus grâce à leur lipophilie, y compris dans le
LCR.
L'élimination est rapide (t½ = 2 - 4 heures) et se fait par voie rénale. Dans le cas du
chloramphénicol, elle est précédée par une étape de glucuronoconjugaison dans le foie.

6. Effets indésirables (surtout du chloramphénicol)

Sont liés à leur mauvaise sélectivité d'action et surtout l’inhibition de la synthèse protéique
des cellules à renouvellement rapide (cellules souches des globules rouges et blancs) :
✓ myélosuppression réversible, favorisée par un dosage élevé (> 3 - 4 g / jour) et
un traitement long (dose totale > 26 g).
✓ anémie aplastique irréversible (chez prédisposés génétiquement) indépendante
de la dose ou de la durée du traitement et peut se manifester longtemps après
l'arrêt de la thérapie.
✓ anémie hémolytique chez les patients déficients en glucose-6P-
déshydrogénase.

7. Contre-indications :
✓ antécédents d'insuffisance médullaire,
✓ enfants et femmes enceintes. (chez prématurés et jeune enfant, défaut métabolique
hépatique → taux sériques excessifs peuvent entraîner des effets graves ("gray baby
syndrome")

8. Indications
Malgré leur large spectre d'action, l'usage de ces antibiotiques est exceptionnel dans les pays
industrialisés en raison de leur toxicité (par contre il sont fréquemment utilisés dans les pays
en voie de développement, notamment pour le traitement des méningites bactériennes à cause
du faible coût !!). On les réservera dans ces pays au traitement d’infections graves, à savoir:
- Méningites (usage exceptionnel, lorsque d'autres antibiotiques actifs pénétrant dans le LCR
ne peuvent être utilisés).
- abcès cérébral
- fièvre thyphoïde (Salmonella thyphi) non sensible à d'autres antibiotiques
On l’utilise encore en applications topiques (auriculaires ou oculaires), pour lesquelles le
risque de toxicité n'est cependant pas nul.

9. Interactions médicamenteuses
❖ Par son effet inhibiteur sur les enzymes hépatiques, le Chloramphénicol peut
augmenter la demi-vie de médicaments métabolisés par le foie, tels que /
➢ le tolbutamide (hypoglycémiant oral),
➢ la phénytoïne (antiépileptique)
➢ ou les coumariniques (anticoagulants oraux).
❖ Inversément, les inducteurs du métabolisme hépatique (barbituriques, phénytoïnes)
augmentent le métabolisme du chloramphénicol et réduisent donc sa demi-vie.

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 III. Oxazolidines (linezolid)

1. Introduction :
La classe des oxazolidines est la première classe nouvelle d'antibiotiques qui soit apparue au
cours de ces 30 dernières années.

1987 : Slee et al décrivent pour la première fois des composés appartenant à la classe des
oxazolidinones,

2. Structure :
Le linezolid (Zyvox™) est actuellement la seule molécule utilisée en clinique.

3. Spectre d’activité :
Le linezolid est généralement bactériostatique.
Il recouvre les bactéries aérobies à Gram positif, notamment :
– les staphylocoques méti-R et de sensibilité diminuée aux glycopeptides,
– les pneumocoques péni-R,
– les entérocoques vanco-R.
Les germes habituellement sensibles sont :
➢ S. aureus,
➢ le pneumocoque, les entérocoques, les streptocoques b-hémolytiques du
groupe A,
➢ Bacillus cereus, Bacteroides fragilis, clostridium difficile,
➢ mais aussi Pasteurella multocida, les Legionelles, les Fusobacterium,
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis...
22
 4. Mécanisme d’action :
Inhibition de la synthèse protéique, très en amont des autres AB

Ils agissent en empêchant la formation du complexe d'initiation 70 S de la traduction

(formé de la sous-unité 50 S, de la sous-unité 30 S et de l'ARNm, et enfin de l'ARN de
transfert fMet).

→ Pas de résistance croisée

5. Pharmacocinetique du linézolide
• Absorption : Biodisponibilité proche de 100 % → relais oral après voie IV.

• Diffusion : tissulaire, notamment dans le poumon, est satisfaisante.

• Métabolisme et élimination :

o Métabolisme par oxydation non enzymatique en deux métabolites inactifs.

o Élimination principalement urinaire.

o Sa demi-vie d’élimination est longue (5 à 7 heures) permet une prise

biquotidienne

23
 6. Posologie et mode d’administration
• La posologie usuelle chez l’adulte est de 600 mg, deux fois par jour, par voie IV (perfusion
de 30 à 120 minutes) ou par voie orale pendant ou en dehors des repas.

7. Principales indications thérapeutiques

• Infections à CG+ multi résistants (documentées ou suspectées) :

– Pneumonies nosocomiales

– Infections compliquées de la peau et des tissus mous

• Hors AMM : tuberculose multi résistante, de nocardiose, d’actinomycose.

• Actuellement, pas de place dans le traitement des pneumonies communautaires.

• Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier après avis
d’un référent en antibiothérapie.

8. Effets indésirables
• Dominés par la myélotoxicité (thrombopénie, anémie, pancytopénie), plus fréquente en cas
d’antécédent d’anémie, de granulopénie, de thrombopénie ou en cas d’insuffisance rénale –
surveiller une fois par semaine la NFS

• Des cas d’acidose lactique sous traitement sont décrits.

• Des neuropathies optiques ou périphériques sont rapportées lors de traitement prolongé.

9. Précautions d’emploi
• La durée de traitement recommandée est de 10 à 14 jours

• Ne pas dépasser 28 jours du fait de la myélotoxicité.

[Link] médicamenteuses
• Le linézolide est un inhibiteur réversible de la mono-aminoxidase.

• De ce fait, il ne doit pas être associé avec les IMAO antidépresseurs et être utilisé avec
précaution avec des amines vasopressives (dopamine, dobutamine).

Conclusions
• Nouvel antibiotique
• Actif sur les germes multirésistants
• Respecter les indications
• Toxicité +++

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 IV. Les Polypeptides

Introduction :
Ils agissent sur la membrane cytoplasmique en provoquant une désorganisation des
membranes, augmentation de la perméabilité membranaire induisant une fuite des
constituants cellulaires et donc la mort cellulaire : action bactéricide

Non réabsorption par voie digestive, mauvaise diffusion tissulaire

Toxicité surtout rénale et nerveuse limitant leur administration par voie générale. Certains le
sont = polymyxines et les autres trop toxiques sont utilisés par voie locale.

❖ Antibiotiques bactéricides de spectre Gram – ou Gram + doués d’une forte toxicité lors de
leur administration par voie générale

❖ Se fixent aux membranes bactériennes et induisent la formation de canaux amenant à la

fuite des composants cellulaire et la lyse bactérienne

Classification :
1. Les Polypeptides utilisables par voie
- Tensio-actifs
générale ou locale : les polymyxines
❖ Colistine (polymyxine E)
- Polymyxine E = Colistine
❖ Polymyxine B (usage local)
- Polymyxine B
- Non tensio-actifs
❖ Bacitracine (usage local) 2. Les Polypeptides utilisables seulement
❖ Tyrothricine (usage local) par voie locale : Bacitracine
❖ Thiostrepton (usage local)

1. Les Polypeptides utilisables par voie générale ou locale : les polymyxines

1.1. Colistine = polymyxine E

1. Origine et structure

Antibiotique produit par Bacillus colistinus constitué d'un mélange de plusieurs décapeptides
cycliques basiques voisins.

2. Mode d’action

Par leur caractère amphipathique, elles s'insèrent parmi les lipides et détruisent ainsi la
membrane bactérienne.

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Incapables de diffuser à travers le peptidoglycan très épais des Gram (+) mais se lient
facilement aux lipides de la membrane externe des Gram (-) puis rejoignent via des canaux la
membrane cytosolique de ces derniers.

Augmentation de la perméabilité membranaire induisant une fuite des constituants cellulaires

et donc la mort cellulaire : action bactéricide

3. Activité antibactérienne
Spectre limité à certains B.G(–) (Pseudomonas aeruginosa, Enterobactéries).
Activité bactéricide importante

4. Emplois

• Leur faible absorption et leur néphrotoxicité →→ ces antibiotiques ont longtemps été
principalement réservés à l'usage topique (cutané, ophtalmique ou ORL; dans ce
dernier cas, l'administration sur tympan perforé peut causer une toxicité vestibulaire et
cochléaire irréversible) ou par aérosol.
• Aujourd’hui un regain d’intérêt, pour le ttt d’infections nosocomiales à germes multi-
résistants, car ils restent actifs sur les souches ayant développé une résistance aux
classes d’antibiotiques conventionnels :
➢ Par voie parentérale, ttt des infections à bacilles gram – en particulier des
infections rénales et urogénitales
(à la posologie A, E : 50 000 UI/Kg/jr et N : 50 000 à 100 000 UI/Kg/jr en 2 ou 3 injections)
➢ Par voie intrarachidienne : ttt des méningites à germes sensibles
➢ Par voie orale : ttt des infections intestinales à entérobactéries
(à la posologie de A : 150 000 UI/Kg/j et E : 250 000 UI/Kg/j en 3 ou 4 prises 7 jrs max)
➢ Par voie locale : collyres, solutions auriculaires seule ou en association
(Bacicoline)

Toxicité : rénale et nerveuse

5. Précautions d'emploi et contre-indications

➢ par voie parentérale attention chez l'insuffisant rénale

➢ Par voie locale : ne pas utiliser en cas de perforation tympanique

➢ hypersensibilité aux polymyxines,

➢ Myasthénie

6. Interactions médicamenteuses

➢ Médicaments néphrotoxiques (aminosides)

➢ Curarisants

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1.2. Polymyxine B

1. Origine: Antibiotique produit par Bacillus polymyxa.

2. Emplois

Sous forme de sulfate

Voie locale en association avec autres antibiotiques, corticoïdes sous forme de poudre,
gouttes auriculaires

Type de Forme du principe Voies d'adm

Spécialités AMM
polypeptides actif Poso/24h

Antibiotulle,

Auricularum,

Maxidrol,

Panotile,
Polymyxine B Sulfate en association Locale
Polydexa,

Polygynax,

Primycine,

Sterimycine

2. Polypeptides utilisables seulement par voie locale Bacitracine

1. Origine et structure :
Antibiotique produit par Bacillus colistinus constitué d'un mélange de plusieurs décapeptides
cycliques basiques voisins.

2. Activité antibactérienne

Spectre d'action limité à certains bactéries gram +

Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne par formation d'un complexe tertiaire avec
l'undécaprénol pyrophosphate

3. Emplois

Par voie locale : collyre (Bacicoline)

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 V. Nitrofuranes

Indication
Infections urinaires:

✓ Nitrofurantoine

✓ Hydroxyméthylnitrofurantoine

Infections intestiales:

✓ Furazolidone ,

✓ Nifuroxazide

Spectre
Bacilles à Gram - .

Inactifs sur Pseudomonas,

Acinetobacter et autres Gram –.

Mode d’action :
Agissent directement sur l’ADN provoquant diverses lésions (coupures et substitution de
bases)

28
 I. Fosfomycine, Imidazolés et Acide fucidique

VII. 1. Fosfomycine
La fosfomycine (encore appelée fosfonomycine, phosphomycine) est un antibiotique
bactéricide produit par différentes espèces du genre Streptomyces et par Pseudomonas
syringae.

La fosfomycine appartient à la famille

des acides phosphoniques.

Mode d’action :
La fosfomycine inhibe la synthèse de la paroi bactérienne. Elle se comporte comme un
analogue du phosphoénolpyruvate et inhibe l’enzyme pyruvyl-transférase (ou pyruvate-UDP-
N-acétylglucosamine-transférase), ce qui a pour conséquence de bloquer la formation d’acide
N-acétylmuraminique, l’un des constituant essentiels du peptidoglycane de la paroi
bactérienne.

Le mode d’action de la fosfomycine nécessite sa pénétration intra-cytoplasmique qui se fait

par un transport actif. L’absence ou l’inactivation (par mutation chromosomique) de ce
système de transport actif provoque une résistance à la fosfomycine.

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D’autres antibiotiques agissent en perturbant la synthèse du peptidoglycane : citons la
bacitracine, la cyclosérine et les glycopeptides.
La fosfomycine étant assez mal absorbée au niveau digestif elle est le plus souvent
administrée par voie parentérale.

Pharmacocinétique :
La fosfomycine étant assez mal absorbée au niveau digestif elle est le plus souvent
administrée par voie parentérale.

De par son faible poids moléculaire (138 Da) présente une bonne diffusion tissulaire (ce qui la
rend indiquée dans le traitement des infections de localisation cérébro-méningée ou ostéo-
articulaire), se lie peu aux protéines plasmatiques (10 % seulement) et n’est pas métabolisé.

Ainsi, il est éliminé à plus de 80 % en 12 heures par voie urinaire et constitue donc un
antibiotique de choix dans le traitement d’infections urinaire (cystite aiguë) à bactéries Gram
(+) (staphylocoque doré) ou Gram (-) (Proteus, Pseudomonas, Serratia…).

Association fosfomycine – trométamol :

NB : Il est important d’associer à la fosfomycine un autre antibiotique présentant une bonne
diffusion au niveau du site infectieux visé, afin d’éviter une possible sélection de souches
résistantes.

Enfin, il faut tenir compte de l’apport sodé lors d’administration de fosfomycine (14.4 mEq
Na+ (0,33g) par gramme de fosfomycine), pouvant entraîner une hypernatrémie.

L’association fosfomycine trométamol (ou trométhanol ou trométhamine : 2-amino-2-

(hydroxyméthyl)-1, 3-propanediol) permet une meilleure absorption digestive, par suite de la
formation d’une paire d’ions.

30
VII.2. Imidazolés
Introduction
Les 5-Nitro-imidazoles sont des dérivés hémi-synthétiques provenant de la
modification d'un 2-nitro-imidazole, l'azomycine, produite par Streptomyces.

Par rapport aux imidazolés

qui possèdent uniquement
une activité antifongique
ou antiparasitaire, c'est
l'addition d'un substituant
nitro en position 5 qui
confère à ces molécules
l'activité antibactérienne
ciblée spécifiquement sur
les bactéries anaérobies.

Leur action antibactérienne a été découverte fortuitement, car les dérivés de

l'imidazole étaient avant tout utilisés comme des composés antiparasitaires.

Le métronidazole, premier 5-nitro-imidazoles commercialisé en 1959 pour le

traitement des infections à Trichomonas vaginalis (et plus tard, utilisé contre Entamoeba
histolytica et Giardia lamblia) s'est avéré être actifs envers les bactéries anaérobies.

Mode d’action :
Après pénétration dans la bactérie (simple diffusion) l'antibiotique est activé par
réduction de son groupement -nitro (-NO2) en position 5.

Cette réduction n'a lieu que chez les bactéries anaérobies,en absence d'oxygène (mais
également chez quelques rares espèces microaérophiles: Helicobacter pylori, Campylobacter,
Gardnerella vaginalis) grâce à une enzyme bactérienne pyruvate-ferrédoxine
oxydoréductase indispensable à cette réduction.

Les bactéries anaérobies résistantes naturellement en sont dépourvues.

Des radicaux libres et produits intermédiaires produits sont très réactifs et suceptibles
de causer directement des dommages à l'ADN bactérien.

Les principaux 5-nitro-imidazoles :

31
Spectre d’activité :
- Bactéries anaérobies, ainsi qu’à quelques espèces microaérophiles ( Helicobacter
pylori, Campylobacter, Gardnerella vaginalis)
- certains protozoaires anaérobies d'importance médicale (Trichomonas vaginalis,
Entamoeba histolytica, Gardia lamblia).
- Il faudra donc toujours les utiliser en association lorsque l'on suspecte la présence
concomitante de bactéries aérobies.
Les nitro-imidazolés peuvent être bactéricides à CC° suffisante (CMB = 10 X CMI).
Ils présentent tous le même spectre; certains sont toutefois actifs à des concentrations plus
faibles que d'autres :
CMI tinidazole < CMI ornidazole < CMI métronidazole

Pharmacocinétique :
-Résorption digestive : elle est rapide et importante (VO, aussi rectale ou vaginale)

-Diffusion excellente : tissulaire, les liquides de l'organisme, y compris le LCR

- LPP : faible

-Elimination : voie rénale, après métabolisation hépatique.

La demi-vie plasmatique des nitro-imidazolés est de 8 à 10 heures

Ces produits passent la barrière placentaire et dans le lait maternel :

Effets indésirables :
• Troubles digestifs : nausées, goût métallique, vomissements, diarrhées

• Troubles hématologiques (agranulocytose) modérée et réversible.

• Troubles neurologiques rare : céphalées, vertiges, ataxie, paresthésies,

neuropathies périphériques, encéphalopathies, crises épileptiques)

Indications : ttt des infections anaérobies, notamment :

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 - abcès cérébraux et abdominaux

- infections à Clostridium (colite à C. difficile et infections systémiques à

d'autres espèces, par exemple C. perfringens)

- infections abdominales ou gynécologiques à B. fragilis

- infections gastriques à Helicobacter pylori (en association avec l’amoxicilline

et/ou un macrolide (habituellement la clarithromycine))

- infections parasitaires (Trichomonas).

Intéractions Médicamenteuses :
"Effet antabuse": en cas d'ingestion simultanée d'alcool, ils empêchent la métabolisation
complète de celui-ci.

Les nitroimidazoles inhibent la métabolisation des anticoagulants oraux, augmentant le

risque hémorragique par surdosage.

Un monitoring thérapeutique s'impose donc chez les patients sous traitement coumarinique.

Contre-indications :
Les nitroimidazoles passent la barrière placentaire et dans le lait maternel :

• A éviter au 1er trimestre de la grossesse (peut être prescrit par la suite si

besoin).

• L’allaitement est à éviter

Posologie et données pharmacocinétiques des nitro-imidazoles :

33
VII. 3. L'acide Fusidique

Dans les années 1960-1970, un composé issu

de la fermentation du champignon Fusidium
coccineum (un champignon Deuteromycète)
s'avéra actif envers les staphylocoques, et fut
appelé acide fusidique.

Il est aussi isolé à partir de Mucor ramannianus (un champignon Zygomycète) et de Isaria
kogana (un champignon Deuteromycète).

La structure générale de l'acide fusidique est très voisine de celle des hormones stéroïdes.
Toutefois, cet antibiotique est complètement dépourvu d'effet hormonal.
Dans les années 1960-1970, un composé issu de la fermentation du champignon Fusidium
coccineum (un champignon Deuteromycète) s'avéra actif envers les staphylocoques, et fut
appelé acide fusidique.

Il est aussi isolé à partir de Mucor ramannianus (un champignon Zygomycète) et de Isaria
kogana (un champignon Deuteromycète).

La structure générale de l'acide fusidique est très voisine de celle des hormones stéroïdes.
Toutefois, cet antibiotique est complètement dépourvu d'effet hormonal.

Spectre d’activité :
Bactériostatique à faibles doses et bactéricide à des doses plus élevées.
Spectre ne couvre que les Gram + en particulier Staphylococcus aureus, en association avec
un aminoside ou une β-lactamine, relèvent du traitement des infections à staphylocoques
multirésistants.

Mécanisme d’action :
Il agit en inhibant la synthèse protéique, en se fixant au facteur EF-G d'élongation de la
traduction, ce qui empêche la fixation des amino-acyl-ARNt.

La sélection de souches résistantes en cours de traitement est presque toujours observée, ce

qui empêche l'usage de ce médicament en monothérapie.
L'acide fusidique peut néanmoins être utilisé en monothérapie lors du traitement local de
conjonctivites bactériennes à germes sensibles.
Posologie: po ou iv 3 X 0.5 g/j.

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