Rapport de stage de M2 : Modélisation de la variabilité

glycémique chez les patients diabétiques de type 1

Erwan Scornet
23 septembre 2012

Table des matières

1 Description de l'étude et recueil des données 4

1.1 Traitement des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2 Premier ob jectif : Étude de l'amélioration de l'HbA1c à trois mois en fonction des

paramètres cliniques 8
2.1 Description des variables présentes dans l'analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.2 Analyse principale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.3 Analyse secondaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3 Deuxième ob jectif : examen des indicateurs de variabilité glycémique 22

3.1 Descriptions des indicateurs de variabilité glycémique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3.1.1 Indicateurs de risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3.1.2 Indicateurs de stabilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.1.3 Indicateurs descriptifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.2 Interprétation des résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.3 Rôle clinique des indicateurs glycémique : groupe d'instabilité . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

1
Cadre du stage

J'ai eectué mon stage au sein de l'Unité de Recherche Clinique (URC) de l'hôpital Robert Debré
(Paris 19ème) sous la direction de Sophie Guilmin-Crépon de février 2012 à août 2012. Je tiens à la
remercier pour son attention, son écoute, et pour avoir trouvé le temps de répondre à mes nombreuses
questions ainsi que Corinne Alberti qui m'a fourni une aide précieuse notamment en ce qui concerne le
choix des analyses statistiques. Je tiens aussi à remercier Priscilla Boizeau, Béatrice Andriss et Mohamed
Damir qui m'ont éclairé quant aux fonctionnalités du logiciel SAS et de manière générale toute l'équipe
de l'URC pour son chaleureux accueil et pour sa bonne ambiance.

Présentation du sujet

Le diabète est une maladie chronique qui touche plus de 350 millions de personnes dans le monde.
Il s'agit d'une anomalie du métabolisme glucidique, conséquence de la mauvaise production ou de la
mauvaise utilisation de l'insuline (hormone régulant la quantité de sucre dans le sang) par l'organisme.

Ainsi le patient diabétique présente des concentrations de sucre dans le sang en dehors des valeurs
normales (80 à 120 mg/dL). Le plus souvent, il est sujet à des hyperglycémies (concentration de sucre
trop élevée par rapport à la normale) car l'organisme ne peut pas assimiler correctement le sucre. Il peut
également être sujet à des hypoglycémies (concentrations de sucre trop faible par rapport à la normale)
qui sont le plus souvent la conséquence d'une trop grande quantité d'insuline injectée dans l'organisme.
Plus généralement, le sujet diabétique a de grandes dicultés à contrôler sa glycémie car le système de
régulation produisant l'insuline, le pancréas, ne fonctionne pas correctement.
Il est donc fréquent que le patient diabétique ait une concentration de sucre dans le sang plus élevée
que la normale (hyperglycémie). Les hyperglycémies ont de graves eets à long terme sur la santé du
patient, en particulier sur les vaisseaux sanguins (50% des diabétiques meurent d'une maladie cardio-
vasculaire), sur les reins (10 à 20% des diabétiques meurent d'insusance rénale), ainsi que sur les nerfs
(50% des diabétiques en sont aectés), les yeux (10% présentent des atteintes visuelles graves après 15
ans de maladie) et le c÷ur http ://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/fr/index.html .
L'hypoglycémie quant à elle a des eets immédiats (malaise, voire perte de connaissance en cas d'hy-
poglycémie dite sévère) et un retentissement potentiel sur le développement social de l'enfant chez qui
ces épisodes sont volontiers plus fréquents.

Il existe plusieurs types de diabètes dont les deux principaux sont :

1. le diabète de type 1 : l'organisme ne produit plus d'insuline par destruction irréversible des cellules
du pancréas qui en régulent la sécrétion. Il apparaît principalement chez l'enfant.
2. le diabète de type 2 : l'insuline n'est plus utilisée correctement par l'organisme. Ce type de diabète
est le plus fréquent, il apparaît principalement chez les personnes âgées et/ou obèses.

La prise en charge des patients diabétiques comporte plusieurs volets indissociables :

 une autosurveillance de la concentration de sucre dans le sang pluriquotidienne et régulière ;
 une hygiène de vie équilibrée et une alimentation contrôlée ;
 l'administration d'injections par voies sous cutanées d'insuline.
Le patient (et/ou ses parents) sont formés à ce traitement pour apprendre à l'adapter à ses contraintes
de vie de façon la plus autonome possible. L'objectif de la prise en charge étant de se rapprocher le plus
possible de valeurs de glycémie correctes, ni trop basse, ni trop élevée.

Le principal indicateur clinique pour évaluer l'état d'un sujet diabétique est son pourcentage d'hémo-
globine glyquée (HbA1c) résultant de l'interaction entre le glucose dans le sang et l'hémoglobine. Plus
ce pourcentage est élevé, plus la glycémie du patient a été élevée au cours des trois derniers mois. Une
HbA1c élevée traduit donc un mauvais contrôle glycémique alors qu'une HbA1c faible peut être le résultat
d'un bon contrôle glycémique (chez le patient bien équilibré) mais aussi d'hypoglycémies trop fréquentes.
L'objectif pour un patient diabétique de type 1 est une HbA1c inférieure à 7.5%
D'autre part, malgré l'amélioration du traitement par insuline au cours de ces dernières décennies,
qui est l'un des piliers du traitement, la valeur de l'HbA1c reste trop élevée chez les patients diabétiques.
Une amélioration plus récente des techniques d'autosurveillance du glucose, un autre des piliers du trai-
tement, semble prometteuse et mérite d'être évaluée sur le plan clinique. Ces techniques consistent, par
l'intermédiaire de capteurs sous cutanés, à mesurer la concentration de glucose toutes les cinq minutes
(288 mesures par jours) au lieu de 5 à 7 mesures au maximum par l'intermédiaire de l'autosurveillance

2
conventionnelle (prélèvement capillaire sanguin).

À ce titre, une étude clinique Start-in (Study of insulin Therapy Augmented by Real-Time sensors
IN type 1 diabetes) a été eectuée par l'équipe d'endocrinologie et diabétologie pédiatrique de l'hôpital
Robert Debré entre 2009 et 2012, soutenue par un PHRC 2007 (Programme Hospitalier de Recherche
Clinique), et initiée par le Dr Tubiana et par le Dr Guilmin-Crépon.

Par ailleurs, une étude analysant les complications à long terme des hyperglycémies selon la valeur
de l'HbA1c suggère l'implication d'autres paramètres (étude DCCT et EDIC, années 90). On peut donc
chercher s'il existe d'autres indicateurs que l'HbA1c qui permettent de mieux rendre compte du contrôle
glycémique du patient soit à des ns diagnostiques (évaluer l'état du patient) soit à des ns thérapeutiques
(déterminer le prol glycémique du patient an de le corriger).
Une multitude d'indicateurs a été créée entre les années 1960 et les années 2010 mais aucune métho-
dologie pour le diagnostic utilisant ces indicateurs n'a été proposée. Bien souvent les études choisissent
arbitrairement d'étudier tel ou tel indicateur et les praticiens, n'ayant pas d'informations claires sur ces
derniers, ne les utilisent que très peu, voire pas du tout. Récemment, le développement des appareils de
mesure en continu du glucose a permis la mise à disposition d'un nombre de données journalières beau-
coup plus important et par conséquent une analyse beaucoup plus ne de ces indicateurs de variabilité
glycémique.
Ainsi, le but de ce stage a été double :
 Évaluer l'amélioration de l'HbA1c à trois mois au regard des facteurs cliniques (âge, sexe,
durée de la maladie...) et les pratiques des patients (type de traitement, insulinothérapie intensive...)
sur une population d'enfants et d'adolescents diabétiques de type 1 portant un capteur mesurant
la glycémie en temps réel an
 d'établir des prols cibles de patients pouvant tirer un bénéce de la mesure du glucose en continu ;
 d'observer les pratiques permettant d'améliorer le contrôle glycémique.
 Analyser les indicateurs de variabilité glycémique an de proposer aux praticiens une mé-
thode pour qualier la dysrégulation glycémique d'un sujet diabétique.

3
1 Description de l'étude et recueil des données

Ob jectifs
L'étude START-IN a pour but :

Évaluation à long terme de l'ecacité de deux stratégies de mesure en continue du glucose

en temps réel comparativement à l'autosurveillance glycémique chez les enfants et adolescents
diabétiques de type 1.

C'est une étude multicentrique (11 centres ouverts en France), randomisée en 3 groupes parallèles,
d'une durée de 12 mois. Les trois groupes sont dénis comme suit :
1. Mesure continue du glucose en temps réel avec alarmes pendant trois mois, puis autosurveillance
glycémique conventionnelle pendant neuf mois ;
2. Mesure continue du glucose en temps réel avec alarmes pendant douze mois ;
3. Mesure continue du glucose en temps réel avec alarmes pendant trois mois puis stratégie de mesure
discontinue (environ 40% de port pendant neuf mois en alternance avec autosurveillance glycémique
conventionnelle).
L'étude est décomposée en deux temps et donc en deux objectifs :
1. un objectif à moyen terme (trois mois) : déterminer les facteurs inuençant l'amélioration de l'HbA1c
à trois mois ;
2. un objectif à long terme (douze mois) : évaluer l'intérêt des diérentes stratégies de mesure de la
glycémie dans l'amélioration de l'HbA1c à un an.
Mon stage a porté sur le premier objectif : comme l'étude n'était pas terminée, seules les données à trois
mois étaient recueillies et saisies.

Recueil des données

Cette étude comporte deux types de données :
X les données recueillies sur papier (Case Report Form, CRF) à V1 (première visite) ou à V2
(deuxième visite, trois mois plus tard) à propos de la maladie du patient ou de certaines carac-
téristiques physiologiques ;
X les données récupérées à V2 grâce au capteur qu'a porté le patient pendant les trois mois. Certaines
données sont repérées par les caractères M1, M2, M3 suivant qu'elles correspondent au premier,
deuxième ou troisième mois de l'étude.
Le recueil des données papier a été eectué avant mon arrivée dans l'unité. Leur saisie a mobi-
lisé une assistante de recherche clinique, Tania Rilcy, an d'assurer la centralisation des questionnaires
remplis par les patients, des observations recueillies par les médecins mais également pour vérier la li-
sibilité, la cohérence des données entre elles et contacter les diérents investigateurs si tel n'était pas le cas.

Le recueil des données du capteur de glycémie est réalisé grâce à l'interface web carelink. Cette
interface se décline de deux façons :
 l'une, carelink clinical, est l'interface de référence pour l'étude, dans laquelle les médecins devaient
télécharger les données du capteur du patient lorsque celui-ci eectuait sa deuxième visite ;
 l'autre, carelink personal, permet au patient d'avoir plus de détails sur sa glycémie (dépassement
de certains seuils, données récapitulatives sur la semaine...) en téléchargeant lui-même ses données
sur cette interface.
Ces deux facettes ne dièrent que par leur utilisation, les données sont disponibles sous le même format
dans l'une et dans l'autre. Elles contiennent une interface permettant de visualiser la courbe de glycémie
mais également de télécharger les données du capteur sous forme de tableau. Pour chaque patient, on a
étudié les données recueillies lors de la deuxième visite, c'est-à-dire les données des trois premiers mois.
Comme le capteur mesure la glycémie 288 fois par jours, on a obtenu un tableau de plus de 6 millions
de ligne (une ligne par valeur de glycémie et par patient) ce qui constitue un nombre considérable de
données.

Critères d'inclusion des patients

152 patients, répondant aux critères suivants, ont été inclus dans cette étude :
 âge compris entre 2 ans et 17 ans et 11 mois inclus ;
 Durée de la maladie supérieure à 1 an ;
 HbA1c supérieure à 7,5% et strictement inférieure à 11% ;
 Insulinothérapie intensive (pratique de multi-injections ou utilisation d'une pompe) ;
 Suivi dans le centre en question depuis plus de 3 mois ;
 Auto surveillance glycémique supérieure à 2 fois par jour ;

4
  Pas de modication signicative du schéma d'insulinothérapie depuis au moins trois mois ;
 Patient bénéciant d'un régime de sécurité sociale ;
 Enfant dont les titulaires de l'autorité parentale ont signé un consentement.
Sur ces 152 patients, seuls 141 ont eectués leur deuxième visite (V2) , 3 mois après la première
(V1) : les patients pouvaient choisir de retirer leur consentement à n'importe quel moment de l'étude, les
données n'étant alors plus exploitables à partir de cet instant. L'analyse porte donc sur ces 141 patients.

1.1 Traitement des données

Données recueillies sur CRF

Le traitement des données récupérées à partir des CRF remplis par les patients à V1 et à V2 a été fait
par Béatrice Andriss, l'une des datamanagers de l'unité. Je n'ai eu qu'à créer certaines variables simples
à partir de celles déjà existantes.

Données recueillies grâce au capteur

La première partie de mon travail consistait à m'assurer que nous possédions bien toutes les données
des 141 patients ayant eectué leur deuxième visite. Á mon arrivée dans l'unité INSERM de l'hôpital
Robert Debré, nous nous sommes aperçus que les données que la société Medtronic ( société ayant conçu
le capteur et chargée d'en recueillir les données ) nous avait envoyées étaient incomplètes. En eet, Med-
tronic avait envoyés deux jeux de données, l'un en 2010, l'autre en 2011, contenant respectivement 84 et
72 patients. Aucun des deux jeux de données n'était inclus dans l'autre. Il s'est avéré que 41 patients ne
guraient sur aucune des deux bases de données. N'en comprenant pas la raison, nous avons demandé
d'extraire à nouveau les données présentes sur le web : l'extraction manuelle de ces données représentant
pour nous un travail considérable (on ne pouvait extraire manuellement les données que semaine après
semaine pour chaque patient).

L'extraction a été demandée début mars 2012 et les données nous sont parvenues mi-avril 2012. Cela
étant les données n'étaient ni complètes ni cohérentes avec les données que nous attendions :
X certains patients possédaient de mauvais identiants, ce qui peut s'expliquer par une mauvaise
saisie des données par les personnels hospitaliers ou par un problème au niveau du traitement
informatique des patients ;
X certains patients possédaient des données incomplètes, ce qui peut être dû à un mauvais téléchar-
gement au moment de la deuxième visite (V2) ou bien à un mauvais traitement des données.
En ce qui concerne les identiants, comme nous avions notre propre base de données, nous avons pu
comparer nos identiants à ceux exportés par Medtronic an d'identier ceux posant problème. Comme
la plupart d'entre eux ne diéraient que par un caractère, il était plutôt facile de les corriger, à ceci près
que ce travail a dû être fait pour chaque patient. Les modications sont récapitulées dans le tableau
suivant.

Username PID Correction proposée

1003CA 100396 PID = 1003CA
0703GF 0706GF PID = 0703GF
0805TE 0804TE PID = 0805TE
JOMNI 0404SJ Suppression
0516AF 05116A PID = 0516AF
0713SD 0703SD PID = 0713SD
Dollez 250898 Suppression
1001YA 1001YA Suppression
0129EB 0129BE PID = 0129EB
0801PS 0108PS PID = 0801PS

Figure 1  Récapitulatifs des identiants incorrects et des corrections proposées

De plus, chez certains patients, plusieurs jours, voire plusieurs semaines étaient manquantes. Comme
il est dicile de savoir si au cours des trois mois, les données absentes de l'export de Medtronic le sont
à cause d'acheminement des données ou à cause de la non-utilisation de l'appareil par le patient, nous
avons décidé de nous intéresser seulement aux problèmes survenus aux alentours de V1 et de V2. Nous
sommes partis de l'hypothèse que le patient avait porté son capteur tout de suite après V1 (à sept jours
près) mais aussi juste avant V2 (à sept jours près). On a ainsi pu comparer les premières et dernières
mesures du capteur avec les dates de V1 et de V2 an de mettre en exergue les données absentes pouvant

5
être corrigées. Seules les diérences supérieures à sept jours sont présentées dans les deux tableau suivants.

Identiant Date de la première mesure Date de V1 Nombre de jours

enregistrée par le capteur manquants
0307GL 03/04/2010 02/02/2010 60
0313TJ 03/06/2010 08/03/2010 87
0314AC 30/05/2010 15/03/2010 76
0315TP 08/04/2010 24/03/2010 15
0316LM 10/04/2010 24/03/2010 17
0401LG 04/03/2010 24/02/2010 08
0601SM 23/03/2010 24/02/2010 27
0607NM 24/05/2010 19/04/2010 35
0801PS 22/10/2009 14/10/2009 08
0804NH 13/01/2010 16/11/2009 58
1102MW 06/05/2011 22/04/2011 14
1103CB 06/05/2011 23/04/2011 13

Figure 2  Nombre de jours de données manquantes juste après V1

Identiant Date de la dernière mesure Date de sortie Date de V2 Nombre de jours

enregistrée par le capteur (si prématurée) manquants
0102CB 09/10/2009 04/12/2009 56
0112EC 01/02/2010 01/03/2010 27/04/2010 28
0206WM 22/01/2010 16/02/2010 25
0213AM 26/05/2010 05/05/2010 26/05/2010 21
0233SL 06/07/2011 26/07/2011 20
0302VH 14/12/2009 05/03/2010 81
0305PP 18/01/2010 12/04/2010 84
0308SH 30/04/2010 10/05/2010 10
0311LV 10/04/2010 05/05/2010 25
0316LM 10/06/2010 25/06/2010 15
0410CJ 02/05/2011 07/06/2011 36
0518AC 05/06/2011 28/06/2011 23
0605LM 19/05/2010 14/06/2010 26
0612RB 04/10/2010 07/12/2010 64
0710ET 29/05/2011 14/06/2011 16

Figure 3  Nombre de jours de données manquantes juste avant V2

J'ai ensuite vérié si les données manquantes ne pouvaient pas être récupérées grâce à l'interface web
que ce soit sur carelink clinical ou sur carelink personal.

6
 Identiant Période manquante État des données sur Remarques
l'interface web
0102CB Du 09/10/2009 au 04/12/2009 Patient ayant arrêté de
porter le capteur
0112EC Du 01/02/2010 au 01/03/2010 Patient ayant arrêté
de porter le capteur
0206WM Du 22/01/2010 au 16/02/2010 Données présentes sur le
web du 22/01 au 25/01
0213AM Du 05/05/2010 au 26/05/2010 21 jours de mesures après le
retrait de consentement
0233SL Du 06/07/2011 au 26/07/2011 Données sur clinical
0302VH Du 14/12/2009 au 05/03/2010 Données présentes sur
personal
0305PP Du 18/01/2010 au 12/04/2010 Données présentes sur
personal
0307GL Du 02/02/2010 au 03/04/2010 Données présentes sur
personal
0308SH Du 30/04/2010 au 10/05/2010 Données présentes sur
personal et clinical
0311LV Du 10/04/2010 au 05/05/2010 Données présentes sur
personal
0313TJ Du 08/03/2010 au 03/06/2010 Données présentes sur
personal
0314AC Du 15/03/2010 au 30/05/2010 Données présentes sur
personal
0315TP Du 24/03/2010 au 08/04/2010 Données présentes sur
personal
0316LM Du 24/03/2010 au 10/04/2010 Données présentes sur
personal
0316LM Du 10/06/2010 au 25/06/2010 Données présentes sur
personal
0401LG Du 24/02/2010 au 04/03/2010 Données présentes sur
personal
0410CJ Du 02/05/2011 au 07/06/2011 Rien sur clinical ni
sur personal
0518AC Du 05/06/2011 au 28/06/2011 Rien sur clinical ni
sur personal
0601SM Du 24/02/2010 au 23/03/2010 Données présentes sur
personal
0605LM Du 19/05/2010 au 14/06/2010 Données présentes sur
personal
0607NM Du 19/04/2010 au 24/05/2010 Données présentes sur
personal
0612RB Du 04/10/2010 au 07/12/2010 Données présentes sur
personal
0710ET Du 29/05/2011 au 14/06/2011 Rien sur clinical ni
sur personal
0801PS Du 14/10/2009 au 22/10/2009 Données présentes sur
personal
0804NH Du 16/11/2009 au 13/01/2010 Données présentes sur
personal
0804NH Du 22/01/2010 au 16/02/2010 Rien sur clinical ni
sur personal
1102MW Du 22/04/2011 au 06/05/2011 Rien sur clinical ni
sur personal
1103CB Du 23/04/2011 au 06/05/2011 Rien sur clinical ni
sur personal

Figure 4  Récupération des données manquantes sur carelink

Grâce à ce travail, le maximum de données a pu être récupéré : 980 jours de données étaient absents
des exports avant cette analyse. Il n'y en avait plus que 142 après soit un peu plus de 1 jour par patient.

7
2 Premier objectif : Étude de l'amélioration de l'HbA1c à trois

mois en fonction des paramètres cliniques

Pour cette étude, le critère de jugement principal est l'amélioration de l'hémoglobine glyquée entre la
première visite et la deuxième visite, trois mois plus tard.
Ob jectif : Étudier la dépendance de l'amélioration de l'HbA1c en fonction des paramètres cliniques
et du type de traitement du patient.
Critère de jugement principal : il y a amélioration si le taux d'HbA1c à trois mois diminue de
strictement plus de 0.2 par rapport au taux d'HbA1c à l'inclusion.

2.1 Description des variables présentes dans l'analyse

Plusieurs catégories de variables sont prises en compte dans l'analyse :

◦ les caractéristiques du patient à V1 (physiologie du patient et historique de la maladie) ;
∗ les caractéristiques du traitement du patient à V1 ;
? les caractéristiques du traitement du patient à V2 ;
♦ l'utilisation du dispositif par le patient ;
• les caractéristiques de la courbe de glycémie entre V1 et V2.
Nous donnons dans cette partie, quelques informations permettant de mieux appréhender ces dié-
rentes variables.

Caractéristiques du patient à V1
◦ Le taux d'HbA1c à V1 est le pourcentage d'hémoglobine glyquée rapporté à l'hémoglobine totale.
Pour un patient non diabétique, il est compris entre 4% et 6%. L'objectif thérapeutique pour les
patients diabétiques de type I est un taux en dessous de 7.5%.
◦ L'âge du patient à l'inclusion et au diagnostic du diabète est exprimé en années.
◦ La durée de la maladie à l'inclusion qui représente le temps depuis lequel le patient a connaissance
de sa maladie est exprimée en années.
◦ Le type de traitement possède deux modalités : les multi-injections ou la pompe. La pompe permet
au patient de s'injecter de l'insuline en continu par un dispositif sous cutané. Certains appareils
possèdent une fonction permettant de calculer et de délivrer la quantité optimale d'insuline en
fonction de l'alimentation et de l'activité physique du patient, sous réserve de validation par ce
dernier de l'injection (assistant bolus). Les multi-injections permettent l'administration d'insuline
par plusieurs injections quotidiennes sous-cutanées en particulier avant chaque repas.
◦ Le Body Mass Index (BMI) correspond à l'indice de masse corporelle (IMC) : c'est le poids divisé
par la taille au carré. Il est calculé en déviation standard par rapport aux courbes de références
données en fonction de l'âge et du sexe de l'enfant.
◦ Les parents et les enfants (s'ils étaient âgés de plus de 8 ans) ont dû noter leur motivation et leur
intérêt concernant le dispositif sur une échelle de 1 à 10.
◦ Le sexe, le niveau d'étude des parents, le stade pubertaire sont toutes des variables qualitatives.

Caractéristique du traitement avant V1

Trois types d'insuline existent et ont des utilisations diérentes :

1. l'insuline basale, qui est à action lente, est utilisée pour fournir à l'organisme un seuil minimal
d'insuline ;
2. les bolus d'insuline sont à action rapide et sont faits avant chaque repas an de préparer l'organisme
à assimiler le glucose que le patient va ingérer ;
3. les correctifs sont également à action rapide et sont utilisés en complément des bolus an de corriger
sa glycémie au cours de la journée.

Les variables dans cette catégorie sont :

∗ La dose totale d'insuline exprimée en unités/kg/jours et la dose basale exprimée en pourcentage
du totale d'insuline délivrée ont été calculées en moyenne sur les 7 jours précédants V1, comme le
nombre de bolus rapides par jour. Le nombre de correctifs est calculé sur les 4 semaines précédant
V1.
∗ Le nombre d'hypoglycémies sévères est mesuré pendant l'année précédant V1.
∗ Le nombre d'hypoglycémies est mesuré pendant les 30 jours précédant V1.
∗ Le nombre d'autosurveillances pendant les 14 jours précédants V1 correspond au nombre de fois où
le patient a mesuré sa glycémie manuellement, à l'aide d'un appareil à dextro (piqûre au bout du
doigt)

8
 ∗ L'insulinothérapie fonctionnelle est une variable binaire valant 1 si le patient ajuste la dose d'insuline
qu'il s'administre en bolus en fonction des aliments qu'il va manger pendant le repas suivant.
∗ L'assistant bolus vaut 1 si le patient l'a utilisé, 0 sinon. C'est une fonction optionnelle du dispositif.
∗ Les diérentes cibles pour améliorer l'équilibre glycémique ont été dénies par les médecins à V1
en fonction du patient. Ils pouvaient choisir de concentrer leurs eorts sur l'alimentation, l'activité
physique, ... Plusieurs cibles pouvaient être dénies pour un même patient.

Caractéristiques du patient à V2
Ce sont exactement les mêmes qu'à V1 à deux variables près qui viennent se rajouter à celles déjà
existantes :
? Le nombre de jours d'absences scolaires entre V1 et V2 liées au diabète ;
? Le nombre de jours d'hospitalisation depuis V1.
Pour les variables suivantes, on a également considéré la diérence entre la valeur à V2 et la valeur à V1,
l'amélioration de l'HbA1c étant potentiellement plus reliée à l'évolution de ces paramètres plutôt qu'à
leurs valeurs à V1 et à V2 :
? Les doses totales d'insuline
? Le nombre de correctifs 4 semaines avant V1/V2
? Le nombre d'hypoglycémies 30 jours avant V1/V2
? Le nombre de bolus avant V1/V2.

L'utilisation du dispositif
Les variables suivantes permettent de mesurer l'assiduité des patients à porter le dispositif. Les va-
riables peuvent provenir du CRF ou être générées à partir des données de carelink, ce qui donne deux
valeurs pour une variable.
♦ Le nombre de jours de port du dispositif entre V1 et V2 ;
♦ Le taux de port du dispositif (nombre de jours portés/ nombre de jours entre V1 et V2) ;
♦ L'observance est une variable binaire valant 1 si le taux de port du dispositif est supérieur à 80%,
0 sinon ;
♦ Le taux de port du dispositif calculé à la manière de [por09] : si une mesure a été recueillie un jour
donné alors on considère que le dispositif a été porté toute la journée ;
♦ Le taux d'utilisation du dispositif au cours de M1/M2/M3 (temps de port du dispositif / durée de
M1/M2/M3) et l'observance associée.

Les variables liées à la courbe de glycémie

• Le temps passé en normoglycémie au cours du premier mois correspond au nombre de valeurs de
glycémie comprises entre 70 et 180 mg/dL divisé par le nombre de valeurs recueillies au cours du
premier mois. An que cette variable ne dépende pas de l'utilisation du dispositif, on la renormalise
en divisant par le taux d'utilisation du dispositif au cours du premier mois. De manière générale,
toutes les variables seront rapportées au taux d'utilisation correspondant.
• Le temps passé en hypoglycémie (valeurs inférieures à 60 mg/dL) au cours des deux premières
semaines (S1/S2) et des deux dernières semaines (S9/S10) en pourcentage du temps total : la
deuxième visite devant être eectuée 3 mois après la première à plus ou moins 15 jours près, on
choisit d'arrêter l'analyse à la dixième semaine an de conserver un maximum de patient.
• Le temps passé en normoglycémie (valeurs comprises entre 60 et 200 mg/dL) au cours des deux
premières semaines (S1/S2) et des deux dernières semaines (S9/S10) en pourcentage du temps total.
• Le temps passé en hyperglycémie (valeurs supérieures à 200 mg/dL) au cours des deux premières
semaines (S1/S2) et des deux dernières semaines (S9/S10) en pourcentage du temps total.
• L'aire entre la courbe et la "droite d'hypoglycémie" (y = 60 mg/dL) lorsque la courbe est en dessous
de ladite droite. Par commodité on notera cette variable aire sous la courbe d'hypoglycémie.
• L'aire entre la courbe et la "droite d'hyperglycémie" (y = 200 mg/dL) lorsque la courbe est au-
dessus de ladite droite. Par commodité on notera cette variable aire sous la courbe d'hyperglycémie,
ce qui a déjà plus de sens que la précédente dénition.
• Le nombre d'événements hypoglycémiques mesurés sur carelink. Les événements hypoglycémiques
(resp. hyperglycémiques) sont dénis comme les événements correspondant à au moins deux valeurs
consécutives de glycémies inférieures à 60 mg/dL (resp. supérieures à 200 mg/dL).

2.2 Analyse principale

An d'avoir un premier aperçu des facteurs liés à l'amélioration de l'HbA1c à trois mois, on a eectué
une régression logistique univariée (pour chaque facteur cité précédemment) en ajustant à chaque fois
par rapport aux variables ayant servi à eectuer la minimisation : taux de HbA1c, âge à l'inclusion, type
de traitement ([NWS]) .

9
 Rappelons le modèle de la régression logistique. Prenons le cas d'une régression logistique univariée
où le paramètre explicatif est le BMI et le paramètre à expliquer est la variable binaire "amélioration".
Comme le modèle est ajusté sur l'HbA1c, l'âge à l'inclusion et le type de traitement, ces trois variables
sont présentes dans l'analyse comme des variables explicatives :

 
p
log = β0 + β1 ∗ BM I + β2 ∗ HbA1c + β3 ∗ âge + β4 ∗ type de traitement
1−p

Dans ce modèle, p représente la probabilité qu'un individu s'améliore au bout de trois mois. Les βi
sont les coecients qu'on cherche à estimer. Il est plus facile d'interpréter les odd ratio associés que ces
coecients. Pour cela, on peut réécrire le modèle avec l'exponentielle :
 
p
= exp (β0 + β1 ∗ BM I + β2 ∗ HbA1c + β3 ∗ âge + β4 ∗ type de traitement)
1−p
= eβ0 eβ1 ∗BM I eβ2 ∗HbA1c eβ3 ∗âge eβ4 ∗type de traitement

L'odd ratio associé au coecient βi est eβi . Il s'interprète de la façon suivante : si l'HbA1c augmente de
1, le rapport des côte, c'est-à-dire la probabilité de s'améliorer sur la probabilité de ne pas s'améliorer est
multiplié par l'odd ratio eβ2 .
Pour déterminer ces coecients, on calcule d'abord la vraisemblance du modèle qui s'écrit (en notant
a l'amélioration) :
Y
L= P(ai = 1|BMIi , HbA1ci , âgei , type de traitementi )ai
individus
Y
× P(ai = 0|BMIi , HbA1ci , âgei , type de traitementi )1−ai
individus

On obtient ensuite l'expression de la vraisemblance en fonction des coecients βi . L'estimateur du maxi-

mum de vraisemblance β̂ est déterminé numériquement (par exemple, en utilisant l'algorithme de Newton-
Raphson).
Pour déterminer si les variables sont signicativement importante dans le modèle, on dispose du test
de Wald : sous l'hypothèse H0 : "βi = 0", la statistique
2
β̂i
W =
V ar(β̂i )

suit une loi du χ2 à 1 degré de liberté. Dans les tableaux présentés ci-après, la p-valeur présentée est celle
associée à ce test.

10
 Variable explicative Odd Ratio (Intervalle p-valeur Données
de conance à 95%) manquantes
Taux de HbA1c à l'inclusion (en %) 4.3 (2.3 ; 8.1) < 0.0001 0
Age à l'inclusion (en années) 1.2 (1.0 ; 1.3) 0.02 0
Age au diagnostic du diabète (en années) 4.4 (2.2 ; 8.9) 0.20 0
Durée de la maladie à l'inclusion (en années) 1.2 (1.1 ; 1.3) 0.19 0
Traitement
Pompe vs Multi-injection 3.6 (1.3 ; 9.8) 0.01 0
Sexe
Féminin vs masculin 1.0 (0.5 ; 2.3) 0.92 1
Groupe de randomisation 4
2 vs 1 0.6 (0.2 ; 1.5) 0.28
3 vs 1 0.6 (0.2 ; 1.5) 0.28
Niveau d'étude du père 3
Jamais allé à l'école 1 -
Etude primaire/secondaire/diplôme professionnels 0.9 (0.4 ; 2.0) 0.78
Etudes secondaires 0.5 ( 0.1 ; 1.6) 0.24
Etude supérieures 1.6 (0.7 ; 3.6) 0.26
Niveau d'étude de la mère 2
Jamais allé à l'école 1 -
Etude primaire/secondaire/diplôme professionnels 0.7 (0.2 ; 2.0) 0.52
Etudes secondaires 1.1 ( 0.4 ; 2.8) 0.81
Etude supérieures 1.1 (0.5 ; 2.7) 0.77
BMI à V1 (en DS) 1.5 ( 1.0 ; 2.2) 0.06 1
Stade pubertaire 11
avant 1 -
pendant 0.9 (0.4 ; 2.4) 0.88
après 1.2 (0.3 ; 4.5) 0.75
Motivation des parents à V1 1.0 ( 0.7 ; 1.3) 0.97 25
Motivation de l'enfant à V1 0.9 (0.7 ; 1.1) 0.36 2
Intérêt des parents à V1 1.0 (0.7 ; 1.4) 0.95 25
Intérêt de l'enfant à V1 0.9 (0.7 ; 1.1) 0.35 2
Dose totale d'insuline à V1 (/kg/jrs) 1.4 (0.3 ; 6.6) 0.64 4
Dose basale à V1 (en % du total d'insuline) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.91 4
Nombre de bolus à V1 (/jrs sur 7 jours) 1.0 (0.7 ; 1.4) 0.94 4
Nombre de correctifs 4 semaines avant V1 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.64 31
Nombre d'hypoglycémies sévères 1 an avant V1 1.4 (0.8 ; 2.4) 0.22 0
Nombre d'hypoglycémies 30 jours avant V1 1.0 (1.0 ; 1.1) 0.82 11
Nombre d'autosurveillance 14 jours avant V1 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.91 6
Insulinothérapie fonctionnelle
Oui vs Non 1.3 (0.5 ; 3.1) 0.61 1
Assistant bolus V1
Oui vs Non 1.8 (0.5 ; 6.5) 0.40 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 1
glycémique à V1 : alimentation 0.7 (0.3 ; 1.5) 0.33
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V1 : activité physique 2.6 (0.9 ; 8.0) 0.08 1
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V1 : insuline 0.3 (0.1 ; 1.6) 0.17 1
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V1 : hypoglycémie 2.3 (1.0 ; 5.5) 0.05 1
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V1 : lipodystrophie 0.9 (0.3 ; 3.4) 0.93 1
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V1 : autosurveillance 1.2 (0.4 ; 3.2) 0.78 1
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V1 : problèmes techniques - - 1
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V1 : psychologiques 1.9 (0.7 ; 5.2) 0.21 1
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V1 : autonomisation - - 1

11
 Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V1 : autre - - 1
Dose totale d'insuline à V2 (/kg/jrs) 2.0 (0.5 ; 8.7) 0.36 9
Dose basale à V2 (en % du total d'insuline) 1.0 (1.0 ; 1.1) 0.20 9
Nombre de bolus à V2 (/jrs sur 7 jours) 0.9 (0.6 ; 1.3) 0.61 8
Nombre de correctifs 4 semaines avant V2 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.61 29
Nombre d'hypoglycémies sévères 1 an avant V2 1.4 (0.3 ; 7.7) 0.68 3
Nombre d'hypoglycémies 30 jours avant V2 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.63 13
Nombre d'autosurveillance 14 jours avant V2 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.51 8
Insulinothérapie fonctionnelle
Oui vs Non 1.3 (0.5 ; 3.1) 0.55 0
Assistant bolus V2
Oui vs Non 1.2 (0.3 ; 4.2) 0.78 0
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : alimentation 0.4 (0.2 ; 1.1) 0.08 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : activité physique 1.6 (0.4 ; 5.9) 0.49 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : insuline 0.5 (0.1 ; 1.4) 0.17 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : hypoglycémie 1.0 (0.4 ; 2.3) 0.93 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : lipodystrophie 3.1 (0.6 ; 15.0) 0.16 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : autosurveillance 1.2 (0.4 ; 3.2) 0.78 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : problèmes techniques 0.5 (0.1 ; 3.0) 0.44 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : psychologiques 0.1 (0.0 ; 0.4) < 0.01 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : autonomisation - - 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : dispositif 0.8 (0.3 ; 2.7) 0.77 2
Principales cibles pour améliorer l'équilibre
glycémique à V2 : autre - - 2
Evaluation diabétologique - adaptation
du traitement : alimentation 1.2 (0.5 ; 2.9) 0.76 3
Evaluation diabétologique - adaptation
du traitement : activité physique 6.1 (1.8 ; 20.4) < 0.01 3
Evaluation diabétologique - adaptation
du traitement : insuline 5.6 ( 1.2 ; 26.9) 0.03 3
Evaluation diabétologique - adaptation
du traitement : hypoglycémie 1.5 (0.6 ; 3.4) 0.36 3
Evaluation diabétologique - adaptation
du traitement : attentif, motivé 1.6 (0.1 ; 19.7) 0.71 3
Evaluation diabétologique - adaptation
du traitement : autonomie 1.2 (0.4 ; 3.2) 0.78 3
Evaluation diabétologique - adaptation
du traitement : anticipation - - 3
Evaluation diabétologique - adaptation
du traitement : aucune 0.1 (0.0 ; 0.9) 0.04 3
Nombre d'absences scolaire
depuis V1 (en jours) 1.1 (0.8 ; 1.5) 0.45 6
Nombre d'hospitalisation depuis
V1 (en jours) 0.5 (0.1 ; 4.1) 0.49 7
Diérence des doses totales
d'insuline entre V1 et V2 (/kg/jrs) 1.3 (0.2 ; 8.2) 0.76 9
Diérence du nombre d'hypoglycémie
précédant V1 et précédant V2 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.66 21
Diérence du nombre de correctifs
4 semaines avant V1 et avant V2 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.25 48

12
 Diérence du nombre de bolus
avant V1 et avant V2 1.0 (0.7 ; 1.3) 0.80 14
Nombre de jours de port du
dispositif entre V1 et V2 (crf) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.95 4
Nombre de jours entre V1
et V2 (crf) 1.0 (0.9 ; 1.0) 0.39 0
Taux de port du dispositif (crf) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.60 4
Observance (crf) 1.3 (0.5 ; 3.5) 0.61 4
Taux d'utilisation du dispositif
entre V1 et V2 (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.79 0
Observance (carelink) 1.1 (0.5 ; 2.7) 0.78 0
Taux de port du dispositif entre
V1 et V2 calculé à la manière de
[por09] (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.90 0
Taux d'utilisation du dispositif
au cours de M1 (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.87 0
Taux d'utilisation du dispositif
au cours de M2 (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.89 0
Taux d'utilisation du dispositif
au cours de M3 (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.69 0
Observance au cours de M1 (carelink) 0.8 (0.3 ; 1.9) 0.62 0
Observance au cours de M2 (carelink) 0.8 (0.3 ; 1.7) 0.52 0
Observance au cours de M3 (carelink) 1.2 (0.5 ; 3.0) 0.63 0
Temps passé en normoglycémie
au cours de M1 1.0 (1.0 ; 1.1) 0.10 1
Temps passé en hypoglycémie
au cours de S1/S2 (carelink) 1.1 (0.5 ; 2.4) 0.89 2
Temsp passé en hypoglycémie
au cours de S9/S10 (carelink) 2.1 (1.1 ; 4.0) 0.02 6
Diérence des temps passé en
hypoglycémie entre S1/S2
et S9/S10 (carelink) 1.9 (1.0 ; 3.6) 0.04 8
Temps passé en normoglycémie
au cours de S1/S2 (carelink) 1.1 (0.8 ; 1.4) 0.65 2
Temsp passé en normoglycémie
au cours de S9/S10 (carelink) 1.8 (1.3 ; 2.6) < 0.01 6
Diérence des temps passé en
normoglycémie entre S1/S2
et S9/S10 (carelink) 1.3 (1.0 ; 1.7) 0.04 8
Temps passé en hyperglycémie
au cours de S1/S2 (carelink) 0.9 (0.7 ; 1.2) 0.62 2
Temsp passé en hyperglycémie
au cours de S9/S10 (carelink) 0.5 (0.3 ; 0.7) < 0.01 6
Diérence des temps passé en
hyperglycémie entre S1/S2
et S9/S10 (carelink) 0.7 (0.5 ; 0.9) < 0.01 8
Aire sous la courbe hypo pendant
les deux premières semaines (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.89 2
Aire sous la courbe hypo pendant
les deux dernières semaines (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.1) 0.13 6
Diérence des aires sous les
courbes hypo entre S1/S2 et
S9/S10 1.0 (1.0 ; 1.1) 0.12 8
Aire sous la courbe hyper pendant
les deux premières semaines (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.37 2
Aire sous la courbe hyper pendant
les deux dernières semaines (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) < 0.01 6
Diérence des aires sous les
courbes hyper entre S1/S2 et
S9/S10 1.0 (1.0 ; 1.0) < 0.01 8
Nombre d'hypoglycémies mesurées

13
 à S1/S2 (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.1) 0.36 2
Nombre d'hypoglycémies mesurées
à S9/S10 (carelink) 1.1 (1.0 ; 1.1) < 0.01 6
Diérence du nombre d'hypoglycémies
entre S1/S2 et S9/S10 (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.1) 0.02 8
Nombre d'hyperglycémies mesurées
à S1/S2 (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.41 2
Nombre d'hyperglycémies mesurées
à S9/S10 (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.34 6
Diérence du nombre d'hyperglycémies
entre S1/S2 et S9/S10 (carelink) 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.91 8

On va ensuite eectuer une régression logistique multivariée en prenant comme variable d'entrée
dans le modèle, celles ayant une p-valeur univariée inférieure à 0.20. Avant cela, on étudie les résultats
précédents, en considérant qu'une variable est pertinente si sa p-valeur est inférieure à 0.20.

Commentaires
On peut donner quelques justications aux résultats précédents :
X La forte dépendance de l'amélioration en l'HbA1c initiale est attendue : plus l'individu est malade,
plus il a de chances de s'améliorer.
X La régression multivariée permettra de déterminer le facteur le plus pertinent entre la durée de la
maladie (plus le patient a eu connaissance de sa maladie tôt, plus il a de chances de s'améliorer, on
peut supposer qu'il connait mieux sa maladie et est donc plus à même de tirer prots des informa-
tions du capteur) et l'âge du patient (plus le patient est vieux, plus il a de chances de s'améliorer,
on peut alors supposer que d'autres caractéristiques physiologiques inuencent l'amélioration).
X Les patients sous pompe ont plus de chances de s'améliorer : cela peut être dû au fait que la pompe
permette une prise en charge plus facile de l'insulinothérapie fonctionnelle ; ainsi le patient peut
plus facilement adapter son insuline aux informations fournies par le capteur.
X Le groupe de randomisation ne semble pas inuencer l'amélioration : le fait que le patient sache
qu'il allait garder le capteur 1 an en continu/discontinu ou seulement trois mois n'a pas eu de
répercussion sur son amélioration
X Le BMI inuence l'amélioration : plus il est élevé, plus le patient a de chances de s'améliorer.
X La motivation et l'intérêt des parents/enfants ne semblent pas inuencer l'amélioration : il est
probable que les questionnaires ne permettent pas de mesurer avec précision la motivation. De plus,
les personnes participant à cette étude sont déjà fortement motivé ce qui biaise les résultats.
X Les indicateurs relatifs à la maladie (dose d'insuline, nombre d'hypoglycémie, de correctifs ...) avant
V1 ne semblent pas inuencer l'amélioration : il est probable qu'il faille faire intervenir ces variables
de manière longitudinale (en considérant par exemple la diérence de dose d'insuline entre V1 et
V2) pour qu'elles soient corrélées à l'amélioration au cours des trois premiers mois.
X Les indications des médecins à V1 et à V2 ne semblent pas inuencer l'amélioration : même
si certaines indications semblent être des facteurs explicatifs de l'amélioration, que ce soient des
facteurs à V1 (comme l'activité physique, l'insuline, l'hypoglycémie) ou à V2 (comme l'alimentation,
l'insuline, la lipodystrophie, la psychologie), ils restent dicilement interprétables.
X Les indicateurs relatifs à la maladie à V2 ne sont pas plus explicatifs que ceux à V1 (cf remarque
précédente)
X L'évolution des indicateurs liés à la maladie (diérence des doses d'insuline, du nombre d'hypogly-
cémies, du nombre de correctifs, du nombre de bolus entre V1/avant V1 et V2/avant V2) n'est pas
relié à l'amélioration de l'HbA1c ce qui tend à prouver que le seul fait d'augmenter les doses d'insu-
line, de réduire le nombre d'hypoglycémie, d'augmenter le nombre de correctifs ou d'augmenter le
nombre de bolus entre V1 et V2 ne permet pas d'améliorer signicativement l'HbA1c à trois mois.
En particulier, il est étonnant qu'une augmentation des doses d'insuline entre V1 et V2 ne conduise
pas à une amélioration de l'HBA1c à trois mois.
X Le taux d'utilisation du dispositif n'est pas relié à l'amélioration contrairement à ce qui a été
montré dans [por09]. Cela peut être dû à un taux de port du dispositif plus élevé que celui de
l'étude citée précédemment, ce qui peut constituer un biais.
X Le temps passé en normoglycémie au cours du premier mois est signicativement relié à l'amélio-
ration, ce qui corrobore les résultats publiés dans [por09]
X Les temps passés en hypo/normo/hyperglycémie au cours des semaines S9/S10 sont reliés à l'amé-
lioration mais ne sont pas très pertinents. Ces résultats nous montrent que l'amélioration à trois

14
 mois est reliée à un fort temps passé en hypo/normoglycémie et un faible temps passé en hypergly-
cémie. Comme l'HbA1c correspond à la moyenne de la glycémie au cours des trois derniers mois,
il est logique qu'une des indications thérapeutiques pour réduire l'HbA1c soit de passer moins de
temps en hyperglycémie et donc plus de temps en normo/hypoglycémie.
X La diérence entre les temps passés en hypo/normo/hyper au cours de S9/S10 et au cours de S1/S2
est signicative : plus le patient augmente son temps passé en hypo/normo ou diminue son temps
passé en hyper, plus il s'améliore. Comme dit précédemment, ces remarques n'ont que peu d'intérêt.
X Les diérences des aires sous les courbes hypo/hyper entre S9/S10 et S1/S2 sont signicatives, elles
sont reliées à l'amélioration de la même manière que les diérences des temps passés en hypo/hyper
entre S9/S10 et S1/S2.
X La diérence du nombre d'hypoglycémies mesurées entre S1/S2 et S9/S10 est signicativement
reliée à l'amélioration contrairement à la diérence du nombre d'hyperglycémie sur la même période :
plus le patient fait d'hypoglycémie, plus il a de chances de s'améliorer.

Validation de l'hypothèse de linéarité

An de déterminer les eets les plus déterminants, on eectue une régression logistique multivariée.
An de prendre en compte d'éventuels eets non linéaires dans la régression logistique, on a cherché à
modéliser la dépendance de l'amélioration en chaque variable pour vérier si l'hypothèse de linéarité pour
cette variable est plausible.
On a donc eectué une régression logistique univariée avec des splines cubiques pour chacune des
variables explicatives. Voici deux exemples de courbes produites par R (le reste des courbes étant dispo-
nible dans le premier rapport en annexe), l'une pour laquelle les splines donnent une droite, l'autre pour
laquelle les splines donnent une courbe non-linéaire.

(a) (b)

Figure 5  (a) Estimation de la courbe "amélioration = f(âge)" (b) Estimation de la courbe "amélioration
= f(HbA1c)"

Même si les splines liés à l'HbA1c donnent un résultat non linéaire, on peut modéliser l'HbA1c
de manière linéaire sans faire trop d'erreurs ce qui nous permet de simplier le modèle par rapport à
l'utilisation des splines. De manière générale, on a utilisé les splines pour deux raisons :
1. Sélectionner les variables pertinentes pour l'analyse en s'aranchissant de l'hypothèse de linéarité
présente dans le modèle de régression logistique. En eet, la p-valeur fournie par la méthode des
splines traduit plus la dépendance réelle en le paramètre explicatif que la p-valeur fournie par une
régression classique.
2. Déterminer si les variables pertinentes ont besoin d'être mises sous une autre forme pour la régression
logistique multivariée. En eet, il est plus simple d'interpréter des droites que des splines cubiques,
c'est pourquoi on préfère découper les variables explicatives pour les approcher par des fonctions
anes par morceaux plutôt que de les rentrer dans le modèle sous la forme de spline cubique.
Comme la majorité des variables ne nécessitait pas de découpage, et que les variables sélectionnées
avec les splines l'étaient aussi avec la méthode linéaire, il a été décidé que les variables seraient rentrées
dans le modèle de manière linéaire.

15
 Voici la liste des variables sélectionnées.

Variable explicative Devenir de la variable Justication

Taux de HbA1c à l'inclusion Forcée Utilisée pour la randomisation
Age à l'inclusion Forcée Utilisée pour la randomisation
Age au diagnostic du diabète Sélectionnée p-valeur ≤ 0.20
Durée de la maladie à l'inclusion Sélectionnée p-valeur ≤ 0.20
Traitement Forcée Utilisée pour la randomisation
Groupe de randomisation Forcée Liée à la randomisation
BMI à V1 Sélectionnée p-valeur ≤ 0.20
Dose basale à V2 Rejetée La variable n'a pas
été sélectionnée à V1
Temps passé en normoglycémie
au cours du premier mois (carelink) Sélectionnée p-valeur ≤ 0.20
Temps passé en hypoglycémie La diérence des valeurs entre
au cours de S9/S10 Rejetée V2 et V1 a été privilégiée
Diérence du temps passé en hypoglycémie
entre S1/S2 et S9/S10 Sélectionnée p-valeur ≤ 0.20
Temps passé en normoglycémie La diérence des valeurs entre
au cours de S9/S10 Rejetée V2 et V1 a été privilégiée
Diérence du temps passé en normoglycémie
entre S1/S2 et S9/S10 Sélectionnée p-valeur ≤ 0.20
Temps passé en hyperglycémie La diérence des valeurs entre
au cours de S9/S10 Rejetée V2 et V1 a été privilégiée
Diérence du temps passé en hyperglycémie
entre S1/S2 et S9/S10 Sélectionnée p-valeur ≤ 0.20
Aire sous la courbe hypo pendant La diérence des valeurs entre
les deux premières semaines Rejetée V1 et V2 a été privilégiée
Aire sous la courbe hypo pendant La diérence des valeurs entre
les deux dernières semaines Rejetée V1 et V2 a été privilégiée
Diérence des aires sous la courbe
hypo entre S1/S2 et S9/S10 Sélectionnée p-valeur ≤ 0.20
Aire sous la courbe hyper pendant La diérence des valeurs entre
les deux dernières semaines (> 200) Rejetée V1 et V2 a été privilégiée
Diérence des aires sous les courbes
hyper entre S1/S2 et S9/S10 Sélectionnée p-valeur ≤ 0.20
Nombre d'hypoglycémie mesurées La diérence des valeurs entre
sur carelink à S9/S10 Rejetée V1 et V2 a été privilégiée
Diérence du nombre d'hypoglycémie
mesurées sur carelink entre S1/S2 et S9/S10 Sélectionnée p-valeur ≤ 0.20

Figure 6  Variables sélectionnées pour la régression logistique multivariée

Test de colinéarité
La deuxième hypothèse à tester est l'hypothèse d'indépendance des variables explicatives. Pour tester
cela, on eectue un test de colinéarité sur les variables sélectionnées.

16
 Condition Index Proportion de variation
Intercept HbA1c âge à l' âge au durée du traitement groupe de rando groupe de rando BMI Temps passé en normo
inclusion diagnostic diagnostic 2 vs 1 3 vs 1 au cours de M1
1.0 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
1.6 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
2.1 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
2.8 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.20 0.25 < 0.05 < 0.05
3.7 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.06 < 0.05 0.78 < 0.05
4.1 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.06 < 0.05 < 0.05 < 0.05
4.8 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.45 0.42 < 0.05 < 0.05
5.2 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.10 0.10 0.09 < 0.05
6.0 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
6.6 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
7.2 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.07 < 0.05 0.11 < 0.05 < 0.05
10.0 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
15.8 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.59 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.46
17.8 < 0.05 0.09 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.30 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.14
63.0 0.95 0.90 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.35

17
971.4 < 0.05 < 0.05 0.99 0.99 0.99 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
 Condition Index Proportion de variation
diérence du temps diérence du temps diérence du temps diérence d' diérence d' diérence du
passé en hypo passé en normo passé en hyper aire hypo aire hyper nombre d'hypo
1.0 < 0.05 < 0.05 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
1.6 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
2.1 < 0.07 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
2.8 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
3.7 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
4.1 0.60 < 0.05 < 0.05 0.06 < 0.05 0.12
4.8 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
5.2 < 0.21 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.07
6.0 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.63 < 0.05 0.55
6.6 < 0.05 0.21 < 0.05 0.07 0.56 0.13
7.2 < 0.05 0.05 < 0.05 < 0.05 0.14 < 0.05
10.0 < 0.05 0.63 0.87 0.16 0.11 < 0.05
15.8 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
17.8 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
63.0 < 0.05 < 0.05 0.06 < 0.05 < 0.05 < 0.05

18
971.4 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
 La colinéarité entre plusieurs variables peut poser problème lorsqu'on eectue des régressions car l'in-
version de la matrice de régression ne peut se faire que si les vecteurs correspondant sont non colinéaires.
Il est rare en pratique que des vecteurs soient eectivement colinéaires mais même lorsque deux vecteurs
ne le sont pas tout à fait , l'inversion peut poser des problèmes. An de voir si tel est le cas dans notre
étude, et pour éventuellement pallier ce problème le cas échéant (en retirant certaines variables colinéaires
par exemple), nous utilisons la méthode empirique suggérée par Belsley, Kuh, and Welsch (1980). Lorsque
l'index de condition dépasse 10, de faibles dépendances entre les variables peuvent commencer à aecter
la précision de la régression. Lorsqu'il est beaucoup plus grand que 100, la justesse des résultats peut en
être grandement aectée. L'index de condition ne sut pas à lui seul à déterminer la qualité de la régres-
sion. Il faut qu'il soit associé à deux variables (ou plus) possédant une proportion de variance expliquée
supérieure à 0.50. Dans ce cas, la pseudo-colinéarité des variables peut entrainer des problèmes dans la
régression. Ces critères sont purement empiriques et il semble qu'aucun critère rigoureux ne soit utilisé
pour étudier l'inuence de la colinéarité des variables dans les problèmes de régression.
Compte-tenu du tableau précédent, trois groupes de variables semblent poser problème :
X La diérence des aires hypo est reliée à la diérence des événements hypo avec un Condition Index
de 6 : la relation était plutôt prévisible et ne pose pas de problème puisque le condition index est
inférieur à 10
X L'HbA1c est reliée au coecient xe (Intercept) avec un condition index de 63 : cette relation
est étonnante. On décide de laisser dans la régression ces deux variables : supprimer l'intercept
reviendrait à ce que l'HbA1c serve de coecient xe, supprimer l'HbA1c n'est pas envisageable car
c'est une des variables les plus pertinentes d'un point de vue clinique.
X L'âge à l'inclusion, l'âge au diagnostic et la durée de la maladie sont reliés avec un Condition
Index de 971 : le résultat est là aussi attendu. En eet, une personne plus vieille aura plus de
chance d'avoir eu connaissance tôt de sa maladie. Par conséquent, la durée de la maladie sera plus
élevée pour elle. Ces trois variables sont intimement liées, comme elles n'interagissent pas avec les
autres, on les laisse dans le modèle. On prendra garde à ce que deux de ces variables ne sortent
pas comme des variables signicatives : les deux variables pourraient se compenser et produire des
eets indésirables.

Régression multivariée
On eectue ensuite une régression logistique avec les variables précédentes. On utilise la méthode
stepwise avec un seuil d'entrée à 0.20 et un seuil de rejet à 0.05. Les résultats sont présentés dans la table
précédente.

Variables Odd Ratio (Intervalle de conance à 95%) p-valeur

Taux de HbA1c à l'inclusion 10.1 (3.8 ; 27.1) 0.0001
Age à l'inclusion (en années) 1.1 (1.0 ; 1.3) 0.10
Type de traitement 2.4 (0.8 ; 7.5) 0.12
BMI à V1 1.7 (1.1 ; 2.7) 0.02
Groupe de randomisation
2 vs 1 0.6 ( 0.2 ; 1.8) 0.37
3 vs 1 1.0 ( 0.3 ; 3.2) 0.98
Pourcentage de temps passé en normoglycémie
au cours du premier mois 1.1 ( 1.0 ; 1.2) 0.003
Diérence des aires sous les courbes hyper
entre S1/S2 et S9/S10 (divisé par 20) 0.9 ( 0.9 ; 1.0) 0.0001

Figure 7  Régression logistique multivariée sur l'échantillon initial

Les capacités prédictives du modèle sont rassemblées dans le tableau suivant :

Statistiques évaluées Valeur des statistiques

Aire sous la courbe ROC 0.86
Statistique de Hosmer Lemeshow 0.43
Pourcentage de concordance entre les données
et les prédictions du modèle 86.5%

On décide de valider ces résultats par bootstrap. On tire 1000 échantillons de taille n = 141 à partir
de l'échantillon d'origine (tirage avec remise à partir de l'échantillon contenant les 141 patients). On
eectue une régression logistique pour chacun de ces échantillons et on calcule les médianes, premiers
quartiles, troisième quartiles de chacune des estimées des coecients. Les résultats de cette méthode sont
rassemblés dans le tableau suivant.

19
 Variables Nombres d'occurrences de la variable Odd Ratio (Intervalle de
dans les modèles conance à 95%
Taux de HbA1c à l'inclusion - 8.7 ( 2.6 ; 29.5)
Age à l'inclusion - 1.2 (1.0 ; 1.4)
Age au diagnostic 28 0.7 (0.5 ; 1.0)
Durée de la maladie 40 1.4 (1.1 ; 1.8)
Type de traitement - 3.1 (0.7 ; 14.5)
BMI à V1 250 2.2 (1.1 ; 4.4)
Groupe de randomisation
2 vs 1 - 0.5 ( 0.1 ; 2.2)
3 vs 1 - 0.7 (0.2 ; 3.1)
Pourcentage de temps passé
en normoglycémie au cours
du premier mois 575 1.1 ( 1.0 ; 1.2)
Diérences de temps passé en
hypo entre S1/S2 et S9/S10 34 3.6 (1.1 ; 11.4)
Diérences de temps passé en
normo entre S1/S2 et S9/S10 35 0.4 (0.2 ; 0.9)
Diérences de temps passé en
hyper entre S1/S2 et S9/S10 99 0.5 (0.3 ; 0.8)
Diérence des aires sous les courbes hypo
entre S1/S2 et S9/S10 84 1.1 ( 1.0 ; 1.2)
Diérence des aires sous les courbes hyper
entre S1/S2 et S9/S10 (divisé par 20) 721 0.9 ( 0.9 ; 1.0)
Diérence du nombre d'épisodes
hypoglycémiques entre S1/S2
et S9/S10 162 1.1 (1.0 ; 1.1)

Figure 8  Résultat du bootstrap dans le cadre de la régression logistique multivariée

L'aire sous la courbe ROC associée à ces modèles est en médiane de 0.88 avec un intervalle de conance
à 95% de [0.85, 0.90] en médiane.
Le modèle retenu est donc celui composé des variables suivantes :
1. les variables forcées à cause de la randomisation
X le taux d'HbA1c à l'inclusion
X l'âge à l'inclusion
X le type de traitement
X le groupe de randomisation
2. les variables sélectionnées grâce au bootstrap
X le pourcentage de temps passé en normoglycémie au cours du premier mois
X la diérence des aires sous les courbes hyper entre S1/S2 et S9/S10
Appliquons ce modèle à l'échantillon initial.

Variable OR p-valeur
HbA1c à l'inclusion 7.7 (3.1 ; 19.2) 0.0001
Age à l'inclusion 1.2 (1.0 ; 1.4) 0.03
Type de traitement 2.3 (0.8 ; 6.9) 0.14
Groupe de randomisation
2 vs 1 0.6 (0.2 ; 1.8) 0.39
3 vs 1 0.9 (0.3 ; 2.6) 0.80
Pourcentage du temps passé en
normoglycémie au cours du premier
mois 1.1 (1.0 ; 1.2) 0.006
Diérence des aires sous les courbes hyper
entre S1/S2 et S9/S10 (divisée par 20) 0.9 (0.9 ; 1.0) 0.0001

Figure 9  Validation du modèle sur l'échantillon initial

L'amélioration de l'HbA1c à trois mois est donc reliée (en ne considérant que les variables n'ayant pas
servi à eectuer la minimisation) :

20
 X au pourcentage de temps passé en normoglycémie au premier mois (70<.<180mg/dL) : plus il est
élevé, plus le patient a de chances de s'améliorer au bout de trois mois. Autrement dit, les patients
ayant un bon équilibre glycémique durant le premier mois auront plus de chance d'améliorer leur
taux d'HbA1c
X à la diérence des aires sous les courbes hyper entre S1/S2 et S9/S10 (> 200 mg/dL) : plus le patient
diminue son aire hyper, plus il s'améliore. Ainsi, la bonne mesure de l'amélioration de l'HbA1c n'est
pas le temps passé en hypo/normo/hyper, ni la fréquence des événements hypo/normo/hyper mais
bien l'aire sous courbe (dans ce cas, l'aire sous la courbe hyper)

2.3 Analyse secondaire

Dans cette partie, on cherche à déterminer les facteurs prédictifs de l'amélioration de l'HbA1c à
trois mois. Autrement dit, on cherche les facteurs mesurables à V1 reliés à cette amélioration. An de
sélectionner les variables pertinentes, on eectue des régressions logistiques univariées sur les variables
explicatives (les mêmes que celles utilisées dans la partie précédente) mais sans ajuster par rapport aux
variables ayant servi à faire la randomisation. Les résultats sont sensiblement les mêmes que ceux du
tableaux de la partie précédente. An de ne pas alourdir le rapport, ce tableau est disponible en annexe.

On sélectionne les variables ayant une p-valeur inférieure ou égale à 0.20. Ces variables seront ensuite
rentrées dans le modèle de régression logistique multivarié. Voici les variables à rentrer dans le modèle.

Variable p-valeur Devenir de la variable dans le modèle

HbA1c à l'inclusion < 0.01 Sélectionnée
Age à l'inclusion < 0.01 Sélectionnée
Durée de la maladie < 0.01 Sélectionnée
Type de traitement 0.23 Forcée
BMI 0.25 Forcée
Groupe de randomisation Forcée
2 vs 1 0.43
3 vs 1 0.52

Figure 10  Variables à rentrer dans la régression logistique multivariée

An de sélectionner les variables pertinentes, on eectue ensuite un bootstrap à partir de l'échantillon
d'origine (n=137 patients). Les résultats sont présentés dans le tableau suivant.

Variable Nombre d'occurrence de la OR

variable dans le modèle
HbA1c à l'inclusion 1000 4.7 (2.0 ; 11.2)
Age à l'inclusion 144 1.2 (1.0 ; 1.4)
Durée de la maladie 381 1.2 (1.0 ; 1.4)
Type de traitement 278 5.6 (1.4 ; 21.6)
BMI 176 2.0 (1.1 ; 3.5)
Groupe de randomisation
2 vs 1 6 0.3 (0.1 ; 0.9)
3 vs 1 13 0.3 (0.1 ; 0.9)

Figure 11  Résultats du bootstrap dans le cadre de la régression logistique multivariée (deuxième

analyse)

L'aire sous la courbe ROC des modèles associés au bootstrap est en médiane de 0.80 avec un intervalle
de conance à 95% de [0.77, 0.83] en médiane.
Les variables explicatives signicatives sont donc :
 l'HbA1c à l'inclusion : plus elle est élevée, plus le patient a de chances de s'améliorer
 la durée de la maladie à l'inclusion : plus le patient a connaissance de sa maladie tôt, plus il a de
chances de s'améliorer
Dans ce modèle, la droite séparant les patients améliorés des patients non améliorés a pour équation

HbA1c = −0.104 ∗ Durée de la maladie + 9.298

21
3 Deuxième objectif : examen des indicateurs de variabilité gly-

cémique

Depuis les années 1960, de nombreux indicateurs ont été créés an de rendre compte de la variabilité
glycémique. Plusieurs études ont montré que si le taux d'HbA1c reétait la glycémie moyenne sur les
trois derniers mois, il était légitime de penser que cette variable seule ne permet pas de rendre compte
de la situation du patient diabétique (étude DCCT et EDIC).
Le principal problème de ces indicateurs est qu'ils ne sont pas facilement interprétables par le praticien
souvent parce qu'ils ne possèdent pas de norme et qu'il est donc dicile de décrire la maladie du patient
grâce à cet indicateur.
Le but de ce travail est de cibler les indicateurs de variabilité glycémique les plus pertinents pour
le suivi des patients, avec pour but nal de proposer au médecin une méthodologie claire utilisant ces
indicateurs.
Tout d'abord, nous allons établir une bibliographie de ces indicateurs, en précisant le rôle de l'indi-
cateur s'il est clairement déni et sa formule. Puis nous comparerons notre population aux populations
présentées dans diérents articles an de voir si les normes des indicateurs coïncident avec leurs valeurs
dans la population de l'étude Start-In. Enn, après avoir déni plusieurs types d'instabilité qui semblent
pertinents d'un point de vue clinique, nous déterminerons si ces indicateurs permettent de diérencier les
patients stables et instables selon ces catégories.

3.1 Descriptions des indicateurs de variabilité glycémique

Les principaux indicateurs de variabilité glycémique peuvent être catégorisés de la manière suivante :
1. Les indicateurs de risque créés à partir d'une fonction de risque pour prédire des événements indé-
sirables ;
2. Les indicateurs de stabilité reétant la variation de la glycémie pendant une heure, deux heures,
quatre heures ou une journée ;
3. Les indicateurs purement descriptifs créés pour faciliter l'interprétation de l'évolution de la glycémie
au cours du temps.
Sauf mention du contraire, les indicateurs ont été créé grâce à des données fournies par des dispositifs
d'autosurveillance glycémique conventionnelle (5 à 7 mesures par jour). La variable SBG correspond au
Sugar Blood Glucose, c'est-à-dire à la valeur de glycémie exprimée en mmol/L.

3.1.1 Indicateurs de risque

M-value
La M-value a été inventée en 1964 ([JS65]).
Elle a été créée pour être un "indice quantitatif du manque d'ecacité du traitement reçu par le
patient" et peut par conséquent permettre de déterminer la qualité du contrôle glycémique du patient.
Les prols glycémiques de 20 patients ont été recueillis pendant 6 jours. Pendant ces six jours la
glycémie a été mesurée à heure xe (6 fois par jour). Les prols ont été montrés à 9 praticiens qui les ont
classé du meilleur au moins bon. La moyenne des rangs a été calculée pour chaque patient et la M-value
est l'indice qui correspond le mieux au rang moyen : plus elle est élevée, moins le contrôle est bon. Sa
formule est la suivante :

n   3
1X 18 ∗ SBGi 18 ∗ (maxSBG − minSBG )
M value = 10 log +
n i=1 120 20

Les M-value calculées ont été équitablement réparties en trois groupes, ce qui a permis de dénir les
patients fortement à risque.

M-value 0 - 18 18 - 31 > 31
Qualité du contrôle glycémique Bon moyen mauvais

Grade (Glycaemic Risk Assessment Diabetes Equation)

Le GRADE a été créé en 2006 pour déterminer le degré du diabète chez le malade ([NH07]). 40
prols glycémiques ont été proposés à 50 professionnels de la santé spécialisés dans le diabète. Ils ont
noté chacune des 40 valeurs de glucose. Une fonction de risque a ensuite été construite à partir de ces
résultats et testée sur des mesures continues de glucose. La formule du GRADE est la suivante :

425(log(log x) + 0.16)2

22
Cette formule a été testée sur 134 patients (dont 62 patients diabétiques). Les patients non diabétiques
possédaient un GRADE inférieur à 5 contrairement aux patients diabétiques (que ce soit des diabétique
de type 1 ou de type 2). Cependant, il n'a pas été prouvé que le GRADE avait la capacité de diérencier
les patients diabétiques selon la gravité de leur maladie.

Grade 0-5 >5

Patients non diabétiques diabétiques

Low Blood Glucose Index/ High Blood Glucose Index (LBGI / HBGI)
Le LBGI et le HBGI ont été créés en 1998 ([BPKa]). Ils reposent tout deux sur une transformation
des valeurs de glycémie visant à rendre les valeurs glycémiques symétriques par rapport aux valeurs de
référence. En eet, cliniquement, les valeurs de glycémie sont réparties comme suit :

20 - 60 mg/dL 60 - 200 mg/dL 200 - 600 mg/dL

hypoglycémie normoglycémie hyperglycémie

Les appareils de mesure étant limités, la glycémie mesurée est comprise entre 20 mg/dL et 600 mg/dL.
L'inconvénient de cette échelle est que le centre de l'intervalle [20 , 600] n'est pas une valeur de normo-
glycémie : l'intervalle est décalé vers les valeurs de glycémie élevées ce qui peut poser des problèmes,
notamment dans l'interprétation de la moyenne glycémique.
An de pallier cette diculté, on transforme cette échelle de la façon suivante ([BPKb]) : à chaque
valeur de glycémie x, on associe la valeur de glycémie x̃ dénie par

 
1.084
x̃ = 1.509 (log x) − 5.381

Cette nouvelle échelle glycémique est utilisée pour créer un risque hypoglycémique, noté rl (pour risk
low) et un risque hyperglycémique, noté rh (pour risk high) :

rl(x̃) = 10 x̃2 si x̃ ≤ 0
=0 si x̃ ≥ 0
rh(x̃) = 10 x̃2 si x̃ ≥ 0
=0 si x̃ ≤ 0

La pertinence de ces indicateurs a été testée sur 96 patients et le LBGI semble fortement lié aux
épisodes d'hypoglycémies sévères. Trois catégories ont été créées pour séparer les patients grâce à leurs
valeurs de LBGI (resp. HBGI).

LBGI 0 - 2.5 2.5 - 5 >5

Episodes d'hypoglycémie sévère quasiment inexistant peu fréquent très fréquent

HBGI 0 - 4.5 4.5 - 9 >9

Risque pour les patients faible normal élevé

Average Daily Risk Ratio (ADRR)

L'ADRR a été créé à partir du LBGI et du HBGI en novembre 2006 ([BPKc]). Il correspond à la
somme des risques maximum hypoglycémique et hyperglycémique au cours d'une journée. On prend
ensuite la moyenne de ces sommes sur sept jours. Comme pour le LBGI et le HBGI, on dispose de trois
catégories

ADRR 0 - 20 20 - 40 > 40
Risque pour les patients faible normal élevé

3.1.2 Indicateurs de stabilité

Le MODD et le CONGA ([CM]) tentent de répondre à la question des variations glycémiques inter
et intra journalières. Le MODD est calculé en prenant la diérence en valeurs absolues des valeurs
glycémiques à un instant donné et 24h avant : c'est la moyenne de toutes ces diérences. Le CONGA
est l'écart-type associé au MODD. On parle également de CONGA1 ce qui s'interprète aisément comme
l'écart-type du MODD1 (où on a remplacé des valeurs distantes de 24h par des valeurs distantes de 1h).
L'avènement des dispositifs de mesure en continu du glucose a permis de calculer d'autre CONGA : le
CONGA 1, 2 et 4 qui sont les écart-types associés aux diérences des glycémies séparées de 1h, 2h ou 4h.

23
3.1.3 Indicateurs descriptifs

Moyenne, SD, J-index

La moyenne et l'écart-type (ou Standard Deviation) ont été les deux premiers indicateurs à être utilisés
bien qu'ils ne rendent pas compte précisément de l'évolution de la glycémie. Il est couramment admis que
ce ne sont pas de bons indicateurs, la moyenne glycémique étant relié à l'HbA1c. Le J-index a été créé
plus récemment et combine la moyenne et l'écart-type :

J-index = 0.324(M oyenne + SD)2

On peut catégoriser les patients selon leur J-index.

J-index 10 - 20 20 - 30 30 - 40 40 <
Qualité du contrôle glycémique Idéal Très bon Moyen Mauvais

BG rate of change, lability index

Le taux de variation de la glycémie (ou Blood Glucose rate of change) et le Lability Index ([EAR])
permettent tout deux de mesurer l'évolution instantanée de la glycémie. Ils sont dénis par les formules
suivantes :
N
1 X |BGi+1 − BGi |
Taux de variation =
N 1 ti+1 − ti
N
1 X (BGi+1 − BGi )2
Lability Index =
N 1 ti+1 − ti

Mean Amplitude Glycemic Excursion

Le MAGE a été créé en 1970 ([JS]). Seuls les pics correspondant à plus de 1 écart-type sont pris en
compte dans le calcul. On convient généralement de ne prendre que les pics et non les pics et les creux
(seules les parties où la glycémie est croissante nous intéresse). On fait la moyenne de tous ces sauts de
plus de 1 écart-type et ceci donne le MAGE.

3.2 Interprétation des résultats

On cherche maintenant à savoir si les valeurs des indicateurs glycémiques de Start-in sont caractéris-
tiques d'une population diabétique. Á ce titre, on compare la population de Start-in à une population
non diabétique. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant.
Indicateurs de variabilité glycémique Données Startin (n=141) D'après Hill, DTT 2011 (n=70)
Moyenne (écart-type) Patients non diabétiques
Moyenne (écart-type)
Moyenne 9.8 (1.8) 5.1 (0.5)
Ecart-type 4.3 (1.0) 1.5 (0.7)
MAGE 7.4 (1.9) 1.4 (0.7)
LI 0.04 (0.02) *0.4 (2.2)
BG rate of change 0.06 (0.01) 1.3 (0.4)
MODD 4.4 (1.1) *0.8 (1.4)
CONGA(1) 2.2 (0.5) 4.6 (0.5)
CONGA(2) 2.9 (0.7)
CONGA(4) 3.5 (0.9)
CONGA 3.5 (1.0)
J-index 65.9 (24.9) 14.3(4.7)
LBGI 5.1 (2.6) 3.1 (1.9)
HBGI 14.3 (5.6) *0.2(3.8)
ADRR 57.2 (14.9) *0.5 (4.1)
M-value 40.2 (15.5) 4.7 (3.8)
Grade 11.1 (3.5) 0.4 (2.1)

La majorité des indicateurs permet de faire une diérence entre les patients diabétiques et les patients
sains :
X La moyenne, l'écart-type, le mage et le MODD ont tous des diérences notables selon qu'on consi-
dère les patients diabétiques ou les patients non diabétiques
X les indicateurs de risques sont tous dans les bons intervalles : par exemple, l'ADRR est de 0.5 pour
les patients sains (< 20 : bon contrôle) et de 57.2 pour les patients diabétiques (> 40 : mauvais
contrôle).

24
 X certains indicateurs fournissent des résultats inattendus : le lability index, le BG rate of change
et le CONGA 1 ont des valeurs plus faibles chez les patients diabétiques. Il est possible que cela
résulte d'une erreur de calcul pour le BG rate of change et pour le LI : les calculs de ces indicateurs
n'étant pas universels.
Cependant, on cherche à en savoir plus, on aimerait que les indicateurs nous permettent de déterminer
la sévérité de la maladie pour que le patient sache comment il peut améliorer son prol glycémique.

3.3 Rôle clinique des indicateurs glycémique : groupe d'instabilité

An de choisir les indicateurs les plus ecaces, nous avons créé trois groupes d'instabilité à l'aide de
critères cliniques. Pour chacun de ces groupes, voici les patients dénis comme instables :
1. les patients ayant une HbA1c à V1 > 7.5% (toute la population à V1) et ayant fait au moins une
hypoglycémie sévère pendant l'année précédent V1
2. patients ayant une HbA1c à V2 > 7.5 % et ayant fait un nombre d'hypoglycémie supérieur à la
médiane
3. patients ayant un nombre supérieur à la médiane de (hypoglycémie + hyperglycémie) entre V1 et
V2
Ces instabilités ont été dénies ainsi pour les raisons suivantes :
1. pour le groupe 1, le recueil des données sont mesurables sans capteur. Les patients instables sont
ceux enclin aux hyperglycémies (HbA1c élevée) et aux hypoglycémies sévères.
2. pour le groupe 2, le recueil des données nécessitent la pose d'un capteur mais peut aussi être
envisagée par questionnaire (on peut demander au patient son nombre d'hypoglycémie au cours
des trois derniers mois). Les patients instables possèdent une variabilité glycémique importante :
présence d'événements hypoglycémiques associée à des événements hyperglycémique (sans quoi
l'HbA1c serait plus basse)
3. pour le groupe 3, le recueil des données nécessitent la pose d'un capteur. Le patient instable cor-
respond à la dénition intuitive d'un patient mal équilibré : il a couramment des événements hypo-
glycémiques ou hyperglycémiques.
Pour chaque groupe d'instabilité, les indicateurs glycémiques des patients instables ont été comparés
à ceux des patients stables an de déterminer si certains indicateurs permettaient de bien diérencier les
patients selon l'instabilité correspondante. À titre d'exemple, la description des indicateurs de variabilité
glycémique pour le groupe d'instabilité 2 est présentée en annexe. Aucun lien n'a ainsi pu être établi
entre certains indicateurs de variabilité glycémique et l'un ou l'autre des groupes d'instabilité dénis
précédemment.

3.4 Conclusion

Certains indicateurs, pour ne pas dire tous, sourent du manque de consensus dans les formules à
utiliser pour les calculer. La comparaison entre les données de plusieurs études peut donc s'en trouver
fortement compromise. À titre d'exemple,
X le lability index est calculé comme étant une somme sur une semaine ([EAR]), il est donc dicile
d'utiliser cette valeur de manière instantanée. Il est donc plus judicieux de calculer la moyenne de
ces valeurs sur une semaine plutôt que la somme.
X Le deuxième terme correctif dans la M-value est omis d'un article à l'autre. Il est présent dans l'ar-
ticle fondateur ([JS65]) mais absent dans l'article récapitulant les diérents indicateurs ([NRH11])
X Le Mage est calculé parfois des creux aux pics, parfois des pics aux creux [NRH11], parfois en
considérant les deux simultanément [RAR11], [JS].
X Le taux de variation du glucose est parfois calculé sans valeur absolue ([ALM06]) ce qui revient à
soustraire la première à la dernière valeur de glycémie lorsque le pas de temps est xe, ce qui n'a
donc aucun intérêt
Enn, ce qui manque le plus dans les études cliniques est un but aux diérents indicateurs créés. Il y en
a maintenant beaucoup trop, chaque étude utilisant ceux qu'elle préfère car il n'y a pas de recommandation
sur leur utilisation. Nous n'avons pas réussi à trouver de relation entre certains indicateurs glycémiques
et des groupes d'instabilité clinique que nous avons créés. C'est pourtant une des voies à explorer pour
arrêter de créer d'autres indicateurs inutiles et pour essayer de les intégrer dans le diagnostic en cherchant
à les relier à des réalités cliniques.

25
Références

[ALM06] John Crean Maury Gloster Boris P. Kovatchev Anthony L. McCall, Daniel J. COX. A novel
analytical method for assessing glucose variability : using cgms in type 1 diabetes mellitus.
Diabetes Technology and Therapeutics, 8(6), 2006.

[BPKa] Daniel J. Cox David Schlundt Linda A. Gonder-Frederick William Clarke Boris P. Kovatchev,
Deborah Young-Hyman. Assessment of risk for severe hypoglycemia among adults with iddm.
Diabetes Care, 21(11), november.

[BPKb] Daniel J. Cox William Clarke Boris P. Kovatchev, Linda A. Gonder-Frederick. Symmetrization
of the blood glucose measurement scale and its applications. Diabetes Care, 20(11), november.
[BPKc] Erik Otto William Clarke Daniel J. Cox Boris P. Kovatchev, Linda A. Gonder-Frederick. Evalua-
tion of a new measure of blood glucose variability in diabetes. Diabetes Care, 29(11), november.
[CM] S.I.Vidmar G.A. Werther F.J. Cameron C.M. McDonnell, S.M. Donath. A novel approach to
continuous glucose analysis utilizingglycemic variation. Diabetes Technology and Therapeutics,
7(2).
[EAR] Kristy Green Breay W. Paty PEter A. Senior David Bigam James Shapiro Marie-Christine Van-
tyghem Edmond A. Ryan, Tami Shandro. Assessment of the severity of hypoglycemia and
glycemic lability in type 1 diabetic subjects undergoing islet transplantation. Diabetes, 53,
avril.
[JS] John W. Rosevear Eugene Ackerman Lael C. Gatewood Williiam F. Taylor John Service, George
D. Molnar. Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability. Diabetes,
19(9), september.
[JS65] M. Jersild J. Schlichtkrull, O. Munck. The m-value, an index of blood-sugar control in diabetics.
Acta Medica Scandinavica, 177(1), 1965.
[NH07] R.J. Stevens I.M. Stratton J.C. Levy D.R. Matthews N.R. Hill, P.C. Hindmarsh. A method for
assessing quality of control from glucose proles. Diabetic Medicine, 24(753-758), 2007.
[NRH11] Pratik Choudhary Jonathan C. Levy Peter Hindmarsh David R. Matthews Nathan R. Hill,
Nick S. Oliver. Normal reference range for mean tissue glucose and glycemic variability derived
from continuous glucose monitoring for subjects without diabetes in dierent ethnic groups.
Diabetes Technology and Therapeutics, 13(9), 2011.

[NWS] Craig R. Ramsay Marion K. Campbell Neil W. Scott, Gladys C. McPherson. The method of
minimization for allocation to clinical trials : a review. Controlled Clinical Trials, 23(662-674),
july.
[por09] Factors predictive of use and of benet from continuous glucose monitoring in type 1 diabetes.
Diabetes Care, 32(11), 2009.

[RAR11] Lo-Hua Yuan William Brehm Rodica Pop-Busui Patrick W. Nelson Renata A. Rawlings,
Hang Shi. Translating glucose variability into the clinic via continuous glucose monitoring : a
graphical user interface for diabetes evaluation (cgm-guide). Diabetes Technology and Thera-
peutics, 13(12), 2011.

26
 Annexes

X Tableau présentant les résultats de la régression lo-

gistique univariée pour chaque variable dans le cadre
de la deuxième analyse, sans ajustement par rapport
à l'HbA1c, à l'âge ni au type de traitement ;

X Récapitulatif des analyses eectuées pour le groupe

d'instabilité numéro 2 an d'identier les indica-
teurs cliniques discriminants

27
 OR (IC 95%) p
Amélioration du taux de l’Hba1c à 3 mois
univariée
Taux de Hba1c à l’inclusion (%) 4.3 (2,3 ; 8,1) <0.0001
unités = 1%
Age à l’inclusion (années) 1.2 (1.1 ; 1.3) 0.004
unités = 1 année
Age au diagnostic du diabète (années) 1.0 (0.9 ; 1.1) 0.67
unités = 1 année
Durée de la maladie à l’inclusion (années) 1.2 (1.1 ; 1.3) 0.005
unités = 1 année
Traitement
MDI
Pompe 1,6 (0.7 ; 3,6) 0.23
Sexe
Féminin 1.00 (0.5 ; 2.0) 1.00
Masculin
Groupe de randomisation
1
2 0.7 (0.4 ; 1.5) 0.43
3 0.8 (0.4 ; 1.6) 0.52
Niveau d'étude du père
Jamais allé à l’école 1
Etude primaire/secondaires/diplômes 1.1 (0.6 ; 2.2) 0.82
professionnels (CAP, BEP)
0.5 (0.2 ; 1.5) 0.21
Etudes secondaires (BAC)
1.3 (0.6 ; 2.5) 0.49
Etudes supérieures

Niveau d'étude de la mère

Jamais allé à l’école 1
Etude primaire/secondaires/diplômes
professionnels (CAP, BEP) 1.2 (0.6 ; 2.7) 0.57
1.2 (0.6 ; 2.7) 0.57
Etudes secondaires (BAC)
0.7 (0.4 ; 1.5) 0.39
Etudes supérieures

BMI à V1 1,2 (0,9 ; 1,6) 0,25

En DS
Stade pubertaire
S1 ou G1 1
S2 S3 S4 ou G2 G3 G4 1.5 (0.7 ; 3.1) 0.27
S5 ou G5 1.5 (0.6 ; 3.9) 0.39
Motivation des parents à V1 1.0 (0,8 ; 1,3) 0,94
De 0 à 10

Motivation de l'enfant à V1 1.0 (0,8 ; 1,2) 0,57

De 0 à 10

Intérêt des parents à V1 1.0 (0,7 ; 1,3) 0,96

De 0 à 10

Intérêt de l'enfant à V1 0,9 (0,8 ; 1,1) 0,48

De 0 à 10

Dose totale d'insuline à V1 (MDI, POMPE) 3.5 (1.0 ; 12.0) 0.04

par kg et par jours
Dose Basale à V1 (MDI, POMPE) 1.0 (1.0 ; 1,0) 0.99
en % du total

Nombre de bolus à V1 (MDI et pompe) 1.0 (0,8 ; 1,3) 0.99

Par jours sur 7jrs

Nombre de correctifs 4 semaines avant V1 1,0 (0,99 ; 1,03) 0,49

Nombre d'hypo sévères 1 an avant V1 1.2 (0,8 ; 1.8) 0,31
Nombre d'hypo 30 jours avant V1 0,97 (0,92 ; 1,01) 0,12
Nombre d'autosurveillance 14 jours avant V1 0,99 (0,98 ; 1,00) 0,09
Insulinothérapie fonctionnelle V1 1,00 (0,5 ; 2,0) 0,99
Oui / Non
Assistant bolus V1 2.1 (0.7 ; 6.3) 0,20
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 0,9 (0,5 ; 1,9) 0,86
glycémique à V1 : alimentation
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 1,5 (0,7 ; 3,6) 0,33
glycémique à V1 : activité physique
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 0,5 (0,1 ; 2.1) 0.388
glycémique à V1 : insuline
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 1,2 (0,6 ; 2,3) 0,67
glycémique à V1 : hypoglycémie
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 1,5 (0,5 ; 4,2) 0,46
glycémique à V1 : lypodystrophie
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 2,2 (1.0, ; 4,8) 0,05
glycémique à V1 : autosurveillance
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre Non convergent 0,99
glycémique à V1 : problèmes techniques
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 2,5 (1,0 ; 5,8) 0,04
glycémique à V1 : psychologiques
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre Non convergent 0,98
glycémique à V1 : autonomisation
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre - -
glycémique à V1 : autre
Oui/non
Nombre de jours de port de capteur 1,01 (0,99 ; 1,03) 0,46
Entre V1 et V2
Taux de port du capteur (CRF) 1,01 (0,99 ; 1,03) 0,45
En %
Taux de port du capteur (carelink) 0.99 (0.98 ; 1.01) 0.43
En %
Taux de port du capteur entre V1 et V2 calculé à la 0.7 (0.1 ; 4.1) 0.69
manière de JDRF (carelink)
Observance (crf) 1,3 (0,6 ; 2.9) 0,47
Oui/non
Observance (carelink) 0.8 ( 0.4 ; 1.5) 0.43
Oui/non
Nombre de jours entre V1 et V2 (crf) 1.00 (0.96 ; 1.04) 0.82

Dose totale d'insuline à V2 (MDI, POMPE)

par kg et par jours 2.5 (0,8 ; 7.7) 0,13
Différence des doses totales d'insuline entre V1 et
V2 (MDI, POMPE) 0.6 (0.1 ; 2.7) 0.50
par kg et par jours
Dose Basale à V2 (MDI, POMPE) 1.02 (0,99 ; 1,06) 0,19
en % du total

Nombre de bolus à V2 (MDI et pompe) 0,9 (0,7 ; 1,2) 0,42

par jours sur 7jrs

Nombre de correctifs 4 semaines avant V2 1.00 (0,98 ; 1,03) 0,91

Différence du nombre de correctifs 4 semaines avant 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.18

V2 – 4 semaines avant V1
Nombre d'hypo sévères 1 an avant V2 2.1 (0.6 ; 7.9) 0,26

Nombre d'hypo 30 jours avant V2 1,01 (0,98 ; 1,03) 0,62

Nombre d'autosurveillance 14 jours avant V2 0,99 (0,98 ; 1,01) 0,25

Différence du nombre d’hypoglycémies précédent 1.02 (0.99 ; 1.05) 0.14

V2 / précédent V1 (V2 – V1)
Utilisation du dispositif au cours de M1 (en %) 1.00 (0.99 ; 1.02) 0.80
(carelink)
Observance du patient au cours de M1 (carelink)
Oui
Non 1 -
0.8 (0.4 ; 1.6) 0.56
Temps passé en hypoglycémie (< 70 mg/dL) au cours
de M1 en % (carelink) 4.1 (3.3 ; 1.6) 0.21

Temps passé en normoglycémie (70 ≤ SBG ≤ 180 ) 1.5 (0.1 ; 23.6) 0.79
au cours de M1 en % (carelink)

Temps passé en hyperglycémie au cours de M1 0.8 (0.1 ; 10.6) 0.83

(>180 mg/dL) en % (carelink)

Insulinothérapie fonctionnelle V2 1.0 (0,5 ; 2,1) 0,99

Oui/non
Assistant bolus V2 1.3 (0.4 ; 3.7) 0.69
Oui/non/na
Principales cibles pour améliorer l’équilibre 0,7 (0,4 ; 1,5) 0,37
glycémique à V2 : alimentation
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 1,5 (0,5 ; 1.4) 0,51
glycémique à V2 : activité physique
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 0,6 (0,2 ; 1,7) 0,32
glycémique à V2 : insuline
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 0,7 (0,4 ; 1,6) 0,43
glycémique à V2 : hypoglycémie
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 4,2 (1,1 ; 16,4) 0,04
glycémique à V2 : lipodystrophie
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 1.0 (0,4 ; 2,7) 0,96
glycémique à V2 : autosurveillance
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 0,8 (0,2 ; 3,6) 0,80
glycémique à V2 : problèmes techniques
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 0,5 (0,2 ; 1,2) 0,09
glycémique à V2 : psychologiques
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre - -
glycémique à V2 : autonomisation
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre 1,2 (0,5 ; 3.0) 0,70
glycémique à V2 : dispositif
Oui/non
Principales cibles pour améliorer l'équilibre - -
glycémique à V2 : autre
Oui/non
Evaluation diabétologique – adaptation du 1,2 (0,6 ; 2,5) 0,69
traitement : alimentation
Oui/non
Evaluation diabétologique – adaptation du 3,6 (1,4 ; 9,6) 0,01
traitement : activité physique
Oui/non
Evaluation diabétologique – adaptation du 3.6 (1.0 ; 13.1) 0,06
traitement : insuline
Oui/non
Evaluation diabétologique – adaptation du 0,9 (0,5 ; 1,8) 0,80
traitement : hypoglycémie
Oui/non
Evaluation diabétologique – adaptation du 0,5 (0,1 ; 4,4) 0,49
traitement : attentif, motivé
Oui/non
Evaluation diabétologique – adaptation du 2,8 (0,3 ; 31,9) 0,40
traitement : autonomie
Oui/non
Evaluation diabétologique – adaptation du Non probant 0,98
traitement : anticipation
Oui/non
Evaluation diabétologique – adaptation du 0,2 (0,0 ; 1.9) 0,16
traitement : aucune
Oui/non
Nombre d'absences scolaires depuis V1 1,1 (0,9 ; 1,3) 0,30
en jours
Nombre d'hospitalisation depuis V1 2,2 (0,4 ; 13,3) 0,41
Taux d’utilisation du dispositif entre V1 et V2 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.57
(carelink)
Taux de port du capteur entre V1 et V2 calculé à la 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.69
manière de JDRF (carelink)

Taux d’utilisation du capteur au cours de M1 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.99

(carelink)

Taux d’utilisation du capteur au cours de M2 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.47

(carelink)

Taux d’utilisation du capteur au cours de M3 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.43

(carelink)

Observance au cours de M1 (carelink)

Supérieure à 80% 0.8 (0.4 ; 1.6) 0.56
Inférieure à 80%
Observance au cours de M2 (carelink)
Supérieure à 80% 0.7 (0.3 ; 1.3) 0.25
Inférieure à 80%
Observance au cours de M3 (carelink)
Supérieure à 80% 0.9 (0.4 ; 1.7) 0.66
Inférieure à 80%
Temps passé en normoglycémie au cours du premier
mois (70 < <180, carelink)
1.0 (1.0 ; 1.0) 0.96
Temps passé en hypoglycémie au cours de S1/S2 1.3 (0.7 ; 2.3) 0.45
(carelink)

Temps passé en hypoglycémie au cours de S9/S10 2.0 (1.2 ; 3.3) 0.01

(carelink)

Différence du temps passé en hypoglycémie entre 1.7 (1.1 ; 2.8) 0.03

S1/S2 et S9/S10 (carelink)
Temps passé en normoglycémie au cours de S1/S2 0.9 (0.8 ; 1.1) 0.39
(carelink)

Temps passé en normoglycémie au cours de S9/S10 1.2 (0.9 ; 1.5) 0.20

(carelink)

Différence du temps passé en normoglycémie entre 1.2 (1.0 ; 1.5) 0.10

S1/S2 et S9/S10 (carelink)

Temps passé en hyperglycémie au cours de S1/S2 1.1 (0.9 ; 1.3) 0.46

(carelink)

Temps passé en hyperglycémie au cours de S9/S10 0.8 (0.6 ; 1.0) 0.03

(carelink)

Différence du temps passé en hyperglycémie entre 0.8 (0.6 ; 1.0) 0.02

S1/S2 et S9/S10 (carelink)

Aire sous la courbe pendant les deux premières 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.84
semaines (< 60, carelink)

Aire sous la courbe pendant les deux dernières 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.10
semaines (< 60, carelink)
Différence des aires sous les courbes hypo entre 1.0 (1.0 ; 1.1) 0.08
S1/S2 et S9/S10

Aire sous la courbe pendant les deux premières 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.26
semaines(> 200, carelink)

Aire sous la courbe pendant les deux dernières 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.01
semaines(> 200, carelink)

Différence des aires sous les courbes hypo entre 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.001
S1/S2 et S9/S10

Différence du nombre d’hypoglycémie mesurées sur 1.0 (1.0 ; 1.1) 0.02

carelink (<60 ) entre S1/S2 et S9/S10

Nombre d’hypoglycémie mesurées sur carelink 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.83

(<60 ) à S1/S2

Nombre d’hypoglycémie mesurées sur carelink 1.0 (1.0 ; 1.1) 0.01

(<60 ) à S9/S10

Différence du nombre d’hyperglycémie mesurées 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.46

sur carelink (<60 ) entre S1/S2 et S9/S10

Nombre d’hyperglycémie mesurées sur carelink > 1.0 (1.0 ; 1.0) 0.69
200 ) à S1/S2

Nombre d’hyperglycémie mesurées sur carelink > 1.0 ( 1.0 ; 1.0) 0.90
200 ) à S9/S10
Etude de l’instabilité numéro 2

On choisit de décrire les paramètres de variabilité glycémique pour les deux groupes (patients
stables vs patients instables) de manière longitudinale sur les 3 mois.
Le groupe stable correspond à grp_instable3 = 0. Le groupe instable à grp_instable3 = 1.
Les effectifs sont les suivants :
64 patients sont stables
65 patients sont instables

Voici une description des variables cliniques principales (ayant servi à effectuer la
randomisation) selon les groupes auquels appartiennent les patients :

Groupe stable Groupe instable

HbA1c initiale
Médiane (Q1 ; Q3) 8.6 (8.0 ; 9.3) 8.4 (8.0 ; 8.8)
Min ; Max 7.5 ; 10.7 7.5 ; 10.5
Age à l’inclusion
Médiane (Q1 ; Q3) 13.6 (9.9 ; 15.3) 11.5 (9.2 ; 14.3)
Min ; Max 3.5 ; 17.8 3.5 ; 17.9
Traitement
MDI 17/64 17/65
Pompe 47/64 48/65
 Evolution de la glycémie
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 9 .6 10 9 .6 10 9 .3 10 10 9.8 10 10

17.5

15.0

12.5
Glucose (mg/dL)

10.0

7.5

5.0

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 57 57 54 54 55 53

Evolution de la glycémie
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 9 .2 9.7 9 .4 9.2 9 .2 9.3 9 .4 9.2 9 .2 9 .4

17.5

15.0

12.5
Glucose (mg/dL)

10.0

7.5

5.0

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine

Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

2 / 17
 Evolution de la SD
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 4 4.2 3 .6 3.9 3 .9 4.1 3 .9 3.9 4 .1 4 .1

12.5

10.0
Glucose (mg/dL)

7.5

5.0

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 56 56 53 52 55 53

Evolution de la SD
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 4 .1 4.2 4 .2 4.3 4 .2 4.4 4 .4 4.4 4 .2 4 .1

12.5

10.0
Glucose (mg/dL)

7.5

5.0

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

3 / 17
 Evolution du mage
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 6 .5 7 6 .2 6.7 6 .7 7.2 6 .5 6.7 7 .1 7 .3

17.5

15.0

12.5
Glucose (mg/dL)

10.0

7.5

5.0

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 56 56 53 52 55 53

Evolution du mage
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 7 7.3 7 .3 7.5 7 .1 6.9 7 .3 7.7 7 .3 7 .1

17.5

15.0

12.5
Glucose (mg/dL)

10.0

7.5

5.0

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

4 / 17
 Evolution du Lability Index
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 .0 3 .04 .0 3 .03 .0 3 .03 .0 3 .04 .0 4 .04

0.20

0.15
Glucose (mg/dL)

0.10

0.05

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 57 57 54 54 55 53

Evolution du Lability Index

grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 .0 3 .03 .0 4 .04 .0 4 .04 .0 4 .05 .0 4 .05

0.20

0.15
Glucose (mg/dL)

0.10

0.05

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

5 / 17
 Evolution du BGrate
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 .0 5 .06 .0 5 .05 .0 6 .06 .0 6 .06 .0 6 .06

0.15

0.10
Glucose (mg/dL)

0.05

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 57 57 54 54 55 53

Evolution du BGrate
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 .0 5 .06 .0 6 .06 .0 6 .06 .0 6 .06 .0 6 .06

0.15

0.10
Glucose (mg/dL)

0.05

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

6 / 17
 Evolution du MODD_24
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 3 .9 4.1 3 .9 4 4 4.3 4 .3 4.1 4 .1 4

12.5

10.0
Glucose (mg/dL)

7.5

5.0

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 58 56 55 54 56 56 53 53 53 53

Evolution du MODD_24
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 4 .3 4.3 4 .4 4.4 4 .4 4.5 4 .4 4.5 4 .3 4 .3

12.5

10.0
Glucose (mg/dL)

7.5

5.0

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 60

7 / 17
 Evolution du CONGA_1
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 2 2 1 .9 2 2 2.1 2 2 2.1 2 .2

4
Glucose (mg/dL)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 56 56 53 52 55 53

Evolution du CONGA_1
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 2 .1 2.2 2 .3 2.4 2.3 2.1 2.4 2 .3 2.2 2 .2

4
Glucose (mg/dL)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

8 / 17
 Evolution du CONGA_2
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 2 .7 2.7 2 .6 2.6 2.7 2.8 2.6 2 .7 2.9 3

4
Glucose (mg/dL)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 56 56 53 52 55 53

Evolution du CONGA_2
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 2 .9 2.9 3 3.1 3 2.9 3.1 3 .1 2.9 2 .8

5
Glucose (mg/dL)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

9 / 17
 Evolution du CONGA_4
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 3 .1 3 .4 2.9 3 .1 3.2 3 .2 3.2 3 .2 3.3 3 .5

7.5

5.0
Glucose (mg/dL)

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 56 56 53 52 55 53

Evolution du CONGA_4
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 3 .4 3 .5 3.6 3 .7 3.4 3 .4 3.7 3 .7 3.4 3 .3

7.5

5.0
Glucose (mg/dL)

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

10 / 17
 Evolution du CONGA_24
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 3 .1 3.4 3 .2 3.1 3 3.4 3 .2 3.2 3 .1 3 .3

12.5

10.0
Glucose (mg/dL)

7.5

5.0

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 57 56 55 54 56 56 53 52 53 53

Evolution du CONGA_24
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 3 .4 3.4 3 .5 3.5 3 .5 3.5 3 .5 3.6 3 .4 3 .4

12.5

10.0
Glucose (mg/dL)

7.5

5.0

2.5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 60

11 / 17
 Evolution du GRADE
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 10 11 10 11 9.8 12 12 11 12 11

30

25

20
Glucose (mg/dL)

15

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 57 57 54 54 55 53

Evolution du GRADE
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 11 11 11 10 10 11 11 11 11 12

30

25

20
Glucose (mg/dL)

15

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

12 / 17
 Evolution de l adrr
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 49 53 47 50 48 55 49 51 53 55

125

100
Glucose (mg/dL)

75

50

25

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 55 54 54 54 56 55 53 53 54 53

Evolution de l adrr
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 56 57 61 62 60 59 61 62 59 58

125

100
Glucose (mg/dL)

75

50

25

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

13 / 17
 Evolution du lbgi
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 3.7 3 .7 3.3 3 .5 4 4 3 .5 4 3.9 4 .2

40

35

30

25
Glucose (mg/dL)

20

15

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 54 55 54 57 55 53 53 55 53

Evolution du lbgi
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 5.7 5 .6 6.2 6 5.8 6 .2 5 .6 6 6 5 .3

40

35

30

25
Glucose (mg/dL)

20

15

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

14 / 17
 Evolution du hbgi
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 12 15 12 13 12 14 14 13 15 14

50

40
Glucose (mg/dL)

30

20

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 56 57 54 53 55 53

Evolution du hbgi
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 13 14 13 13 12 14 14 14 13 14

50

40
Glucose (mg/dL)

30

20

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

15 / 17
 Evolution de la mvalue
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 35 38 31 36 33 37 37 35 38 38

100

80
Glucose (mg/dL)

60

40

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 53 57 56 54 54 55 53

Evolution de la mvalue
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 38 39 38 38 36 40 42 40 37 39

100

80
Glucose (mg/dL)

60

40

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 63 63 64 65 64 64 62

16 / 17
 Evolution du J_index
grp_instable3=0

Mé dia ne
Q2 59 70 57 61 59 66 67 61 67 63

200

150
Glucose (mg/dL)

100

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 59 56 55 54 56 56 53 52 55 53

Evolution du J_index
grp_instable3=1

Mé dia ne
Q2 57 61 59 57 56 61 63 62 58 62

200

150
Glucose (mg/dL)

100

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Semaine
Effectifs
N 65 65 64 64 63 64 65 65 64 62

17 / 17