Pr. S.

DJOUAD Maitre de conférence B en chimie thérapeutique Module : Chimie Pharmaceutique

ANTIBIOTIQUES
I-Définition
Il s’agit de toute substance chimique élaborée par un organisme vivant ou produit par synthèse, et
douée d’une :
- Activité antibactérienne
- Activité en milieu organique
- Bonne absorption et bonne diffusion dans l’organisme
Les antibiotiques ont la propriété d’interférer directement avec la prolifération des micro-organismes à
des concentrations tolérées par l’hôte.
II-Mode d'action
Les antibiotiques agissent à l’échelon moléculaire au niveau d’une ou de plusieurs étapes
métaboliques indispensables à la vie de la bactérie.
Ils agissent par :
 Toxicité sélective au niveau de la :
- Synthèse de la paroi bactérienne
- Membrane cytoplasmique
- Synthèse des protéines
- Acides nucléiques
 Inhibition compétitive: dans ce cas l’antibiotique est un analogue structural, il interfère
avec une fonction essentielle à la bactérie

III-Classification
Critères de classification
La classification des antibiotiques peut se faire selon :
 Origine : élaboré par un organisme (naturel) ou produit par synthèse (synthétique ou semi
synthétique)
 Mode d’action : paroi, membrane cytoplasmique, synthèse des protéines, synthèse des
acides nucléiques

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 Spectre d’activité : liste des espèces sur lesquelles les antibiotiques sont actifs (spectre
étroit ou large)
 Nature chimique : très variable, elle est basée souvent sur une structure de base
(exemple : cycle β lactame) sur laquelle il y a hémisynthèse.
La classification selon la Nature chimique nous permet de classer les antibiotiques en familles:
1. β lactamines
2. aminosides
3. tetracyclines…..etc.)
4. Macrolides (MLS)
5. Phénicolés
6. Quinolones et fluoroquinolones
7. Antibiotiques polypeptidiques (polymixines)
8. Sulfamides et Trimethoprime
9. Glycopeptides
10. Produits nitrés
11. Rifamycines
12. Oxazolidinones
13. Antibiotiques non classés

β-lactamines:
Ces antibiotiques présentent en commun le cycle tétragonal de l’azétidin-2-one : appelé également β-
lactame.
C3 C4
C2 NH
1
O
Ce noyau dont l’intégrité est indispensable à l’activité est soit associé à :

Noyau La classe Structure

Β-lactame+thiazolidine Les pénames R NH S
CH3
CH3
N
O
COOH

Β-lactame+dihydrothiazine Les céphémes R1 NH X

N
O CH3
H3C

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Β-lactame Les monobactames R1 NH

N
O R2

Β-lactame+thiazolidine insaturé Les pénémes OH

(= en 2,3) X
H R1
N
O COOH

1-Les pénames :
1-1-Les pénicillines :
-Structure chimique :
O H H
NH
S
CH3
R
N CH3
O
COOH
H

Nomenclature:
Acide (2S, 5R, 6R) -6-acylamino-3,3-diméthyl-7-oxo-1-aza-4-thiabicyclo[3.2.0] heptane-2-
carboxylique.
A-Pénicillines de groupe I
-Mode d’obtention :
Les pénicillines naturelles:
• Parmi les très nombreuses pénicillines naturelles, différant entre elles par les restes R acylant
l’acide 6-amino pénicillanique. Deux seulement demeurent utilisées en thérapeutique:
La molécule Nom chimique Radical
Pénicilline G Benzylpénicilline
CH2

Pénicilline V Phénoxyméthylpénicilline
O CH2

Obtenus toujours par voie biotechnologique : culture de pénicillium notatum, à partir des trois acides
aminés suivants :
 Acide α amino-adipique
 L-cystéine
 L-valine

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H2N SH H2N CH3

HOOC OH +
+
NH2 O HOOC HOOC CH3

Ac alpha amino adipique L-cystéine L-valine

Et selon les réactions suivantes :

Réaction 1 : Amidification et formation d’un tripeptide avec libération de deux molécules d’eau
HOOC
NH SH
NH2 O
NH CH3

O
Tripeptide
COOH CH3

Réaction 2 : Cyclisation par voie enzymatique avec formation de l’isopénicilline N

HOOC
CH3
NH S
NH2 O CH3
N
O CH3
isopénicilline N

Réaction 3 : Hydrolyse par une amidase qui libère la fonction amide en C6 avec formation de l’acide
amino-6-pénicillanique :
H2N S CH3

N CH3
O
H COOH
Acide 6-aminopénicillanique
La synthèse de la pénicilline G se fait en ajoutant dans le milieu de culture l’acide phénylacétique, il y
aura une réaction d’amidification par une acyltransférase.
COOH
acyltransférase
H2N S CH3
+ la pénicilline G
N CH3
O
H COOH

Pour la synthèse de la pénicilline V, on introduit dans le milieu de culture l’acide phénoxyacétique.

N/B:
La pénicilline V présente un reste phénoxyméthyle sur le groupe carboxamide.
L’introduction d’un atome d’oxygène, voisin du noyau benzénique, confère à la chaîne latérale un
caractère attracteur inductif, qui contrairement à la pénicilline G, assure la stabilité en milieu acide en
limitant la transformation en acide pénicillénique en milieu gastrique.
La pénicilline V est donc utilisable par voie orale.

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Dérivés caractéristiques Structures

Benzylpénicilline (péniG) Dégradation en milieu acide
en acide pénicillénique
Sous forme de sel sodique ou O
potassique présente une NH S CH3
élimination urinaire rapide CH3
N
O
H COOR'

R’=k
R’=Na
Bénéthamine-pénicilline  le remplacement du sel par R' :
une chaine hydrophobe qui +
(BICLINOCILLINE) s’élimine lentement permet H5 C6 CH2 NH 2 CH2 CH2 C6H5
d’augmenter la durée d’action
d’où la limite d’injection
Benzathinepénicilline journalière. +
( H5 C 6 CH2 NH 2 CH2 )
(EXTENCILLINE) 2

Phénoxyméthylpénicilline L’introduction d’un atome R=

d’oxygène voisin du noyau +
ORACILLINE : benzénique, confère à la chaine ( H5C6 CH2 NH 2 CH2 )
2
Sel de benzathine latérale un caractère attracteur
qui, contrairement à la péni G, R’=k
OSPEN : sel de K+ ou assure la stabilité en milieu
d’acide (H+) acide, en limitant sa R’=H+
transformation en acide
pénicillénique d’où son
utilisation par voie orale.

O H
H H
O NH S CH3
H
CH3
N O
O
H
OH

B-Pénicilline du groupe II :
Ce sont des pénicillines capables de résister à la pénicillinase secrétée par certaines souches de
staphylocoques d’orés.
Cette résistance à l’ouverture de l’azétidinone sous l’influence de ces bêta- lactames est obtenue
essentiellement par encombrement de la chaîne latérale.
Méthicilline

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H3C
O
O H H
NH S CH3
CH3
O N O
H3C O
H
OH

La présence de groupements méthoxy en ortho et ortho- du reste benzoyle suffit, par effet stérique à
empêcher ou retarder l’hydrolyse du béta-lactame (l’accès à la liaison N-CO intracyclique est très
difficile pour une enzyme de volume important).
Isoxazolylpénicillines :
Ce sous-groupe utilise l’encombrement créé par un noyau de l’isoxazoline dont les deux carbones
séparent la fonction carboxamide du noyau benzénique, éventuellement halogéné en ortho et ortho-
Isoxazolpénicilline

X
O
H H
CH3
NH S
CH3
N CH3
Y O N
O O
H
HO

L’introduction d’un atome de chlore en position 2’ (cloxacilline) ou de deux atomes en position 2’ et

6’ dicloxacilline, ou d’un atome chlore en position 2’ et de flore en 6’ (fluocloxacilline) sur le cycle
benzénique augmente la stabilité à l’hydrolyse.
X Y DCI ®
H H Oxacilline Bristopen
Cl H Cloxacilline Cloxypen
Cl Cl Dicloxacilline Diclocil
Cl F Fluocloxacilline Floxapen

Pénicilline très encombrée :

• Obtenu en encombrant le groupe carboxamide à l’aide de subtituants volumineux, présente
une activité sur les staphylocoques auréus producteurs de béta-lactamases.
• Nafcilline
H3C
H
OCH 3 O S CH3
H
OH
NH N
H O
O

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• Sauf la méthicilline, ces pénicillines sont peu hydrolysables en milieu acide et sont donc
utilisés par voie orale.
C-Les pénicillines du groupe III : Ce groupe peut être subdivisé en quatre sous-ensembles :
Les trois premiers correspondent à l’introduction de groupements divers sur le carbone alpha de la
fonction carboxamide de la pénicilline G.
-NH2 : Aminobenzènylpénicilline
-COOH : Carboxybenzylpénicilline.
-NH-CO-N-CO : Uréidopénicilline.
Le dernier sous-groupe est chimiquement différent puisque la fonction carboxamide, habituellement
placé sur l’acide –6 Amino-pénicilline est remplacé par :

-N=CH-N Amidinopénicilline

Dérivés Caractéristiques Structures

Aminobenzylpénicilline Introduction sur le C α de H O
H H
la fonction carboxamide S CH3
NH
de la péni G par un
CH3
groupement NH2 NH2
N
O COO Na
Sont représentées par H
l’ampicilline

Carboxybenzylpénicilline Introduction sur le même

C d’un groupement H O
H H
COOH S CH3
NH
Représentées par la COO Na CH3
N
carbénicilline et la COO Na
O
ticarciline H
(éventuellement associée
à l’acide clavulanique)

Ureidopénicilline Introduction sur le même H O

H H
C d’un groupement NH S CH3
NH-CO-Y représentées CH3
par la pipéracilline NH-CO-Y
N
O COO Na
H

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Amidinopénicilline Remplacement de la
H H
fonction carboxamide de S CH3
N CH N
la 6-APA par le
CH3
groupement–N=CH-N
N
O COO Na
Représentées par la H
mécilliname

Analogue de l’ampicilline :
L’introduction d’OH en para du noyau benzénique de l’ampicilline conduit à l’amoxicilline dont les
paramètres pharmacocinétiques (biodisponibilité) sont nettement améliorés par rapport a ceux de
l’ampicilline
H O
H O H
H H H
CH3 HO NH S CH3
NH S
CH3 CH3
NH2 NH2
N N
O COO Na O COO Na
H H

Ampicilline Amoxicilline
Inhibiteurs des béta-lactamases
• Trois inhibiteurs de bêta-lactamases sont actuellement utilisés en thérapeutiques : l’acide
clavulanique, le sulbactam et le tazobactam.
• L’acide clavulanique inhibe seulement les pénicillinases alors que le tazobactam et le
sulbactam peuvent inhiber les pénicillinases mais surtout les céphalosporinases.
• Ces inhibiteurs de bêta lactamases ont été associés à l’amoxicilline, à la ticarcilline et aux
ureïdo pénicillines.
2-Les céphémes :
Ce sont des antibiotiques d’hémi synthèse possédant un noyau de base :
Béta lactame + dihyrothiazine
X

N
O

Classification des céphémes : Du fait de l’importance des céphèmes, il est indispensable de les
regrouper afin de pouvoir mieux les utiliser.
Céphalosporines (X=S)
On a : 1-Oxa-céphème (X=O)
Carbacéphème (X=CH2)

Les céphalosporines :
-Structure chimique :

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H H
R-CO-NH S

N
O CH2-O-CO-CH 3
HOOC

L’acide (6R,7R) 3-acétoxyméthyl-7-acylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-éne-2-

carboxylique
A-Céphalosporines de première génération :
Ce groupe comporte des molécules hydrolysées par les céphalosporinases produites par de nombreux
germes.
-Un premier groupe : est caractérisé par la présence du groupement acétoxyméthyle en 3 et par des
modifications de la chaine acylaminée en 7
H H
R-CO-NH S

N
O CH2-O-CO-CH 3
HOOC

Le groupement acétoxymethyle en 3 est déterminant pour la pharmacocinétique de ces produits,

puisqu’il subit dans l’organisme l’action des estérases qui les inactivant
-Un second groupe correspond à des pharmacomodulations en 3 et 7 du squelette Céphème
H H
R-CO-NH S

N
O R3
HOOC

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-Troisième groupe alpha amine au niveau de la chaine latérale

H H
R-CO-NH S

N
O R3
HOOC

La DCI R R3
La céfalexine CH3
CH-
NH2

La céfadroxil CH3
HO CH-
NH2

La céfradine CH3
CH-
NH2

La céfaclor Cl
CH-
NH2

La céfatrizine CH3
HO CH- N
S
NH2 -H2C NH
N N

La structure α-aminé confère à ces molécules :

Un centre d’asymétrie supplémentaire, les molécules actives correspondant à la configuration (R) au
niveau du carbone aminé.

B-Céphalosporines de deuxième génération : ce sont des molécules variées mais caractérisées par
une résistance à l’hydrolyse par les β-lactamases.
Les représentants actuels des C2G sont : céfuroxime , céfamandol et la céfoxitine.
R2 H
R1-CO-NH S

N
O R3
HOOC

céphalosporine (DCI) R1 R2 R3

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Une C α-hydroxylée : H H3C

Céfamandole S N
-C N
N N

OH

Une C α-alcoxyiminée : O H -CH2 OCONH2

C-
Céfuroxime
N OCH 3

Une céphamycine : céfoxitine S OCH3 -CH2 OCONH2

CH2

La résistance aux β-lactamases repose, dans ces cas, sur un encombrement stérique autour du cycle β-
lactamase créé par :
 La chaine acylaminée en 7 :
 L’hydroxyle de l’acide (R)-mandélique empêcherait l’approche de l’enzyme (céfamandole).
 Le groupe alcoxyiminé protège le β-lactame vis-à-vis de l’hydrolyse (céfuroxime).
 Un groupement méhoxyle en 7α (céfoxitine)
 Céfuroxime
• La stéréochimie au niveau de la double liaison C=N de l’éther d’oxime est capitale.
• La configuration Z confère la plus forte activité

C-Céphalosporines de troisième génération :

• Ils apportent par rapport aux C1G et C2G des progrès notables :
• Action plus puissante vis-à-vis des germes à Gram négatif : les CMI sont donc basses ;
• Pharmacocinétique favorable avec une bonne diffusion dans les sites inaccessibles jusque-là
aux CS I et II : les concentrations thérapeutiques peuvent être atteintes aux posologies
usuelles, avec pour certaines molécules, une demi-vie plasmatique prolongée.
H H
R-CO-NH S

N
O R3
HOOC

Céphalosporine R R3
Céfotaxime NH2 CH2-O-CO-CH3
N S
N OCH 3
C-

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Céfsulodine
+
CH- -H 2C N CONH 2
SO 3H(Na)

Céftriaxone NH2 H3C N OH

N
N S
N OCH 3 -H2C S N O
C-

-Mécanisme d’action des β-lactamines :

Tous les antibiotiques de type béta lactamine inhibent la croissance bactérienne en interférant dans une
étape spécifique de la synthèse de la paroi bactérienne, cette dernière est une coque externe rigide qui
entoure complètement la membrane cytoplasmique appelé le peptidoglycane qui maintien la forme
bactérienne et empêche la lyse cellulaire
Les pénicillines inhibent une étape nécessaire à la réticulation du peptidoglycane : la transpeptidation,
du fait de la similitude stéréochimique entre la molécule de pénicilline et le dipeptide : D –alanine-D-
alanine. Ces enzymes sont localisées au niveau de la région externe de la membrane cytoplasmique :
protéine liant la pénicilline (PLP)
Le premier facteur indispensable à l’action des pénicillines, notamment chez les bacilles à gram
négatif est leur aptitude à traverser la paroi de ces bactéries.

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