Nouveautés thérapeutiques

dans le diabète du sujet âgé

Pr Ag Yosra HASNI EL ABED
Service d’endocrinologie CHU Farhat Hached de Sousse

11 Novembre 2022
Monastir
Testons nos connaissances…….
Prévalence du diabète dans le monde
(2017 et 2045)
Proportion d’hommes diabétiques
2017

Un 11 est diabétique
adulte sur
425 million de patients
2015 – 9.1%
2045 – 10.0%

Proportion de femmes diabétiques

48% 2045
2015 – 8.4%
increase 629 million de patients 2045 – 9.7%
seront diabétiques

The age group 65–79 years shows the highest diabetes prevalence in both women and men
International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2017.
Available at: http://www.diabetesatlas.org Accessed November 2018
Répartition du diabète de type 2 selon l’âge

54 % des diabétiques ont plus de 65 ans

23 % des diabétiques ont plus de 75 an
10% de la population des 65 ans est
diabétique
 6

Estimation de l’évolution
du diabète 27%
en Tunisie chez les plus de 25 ans
2027

15%
13%

1997 2005 2027

Saidi et Al. Forecasting Tunisian type 2 diabetes prevalence to 2027: validation of a simple model. BMC Public Health (2015) 15:104
Van Dieren et al. The global burden of diabetes and its complications: an emerging pandemic. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2010, Vol 17 (Suppl 1)
 En Tunisie..
Cette prévalence du diabète ne cesse d’augmenter au fil des ans

1976 3,8 %* Ben Khélifa1

1997 9,9 % INNTA2

2012 10,9% INSP3

2014 15,1% INSP4

2019 18,9 % ATERA⁵

1,Enquête de 1976 Ben Khelifa F. Caractéristiques morphologiques et biochimiques et épidémiologie du diabète dans la population de Tunis. Tunisie, Imprimerie officielle de la République tunisienne,
1979.
2,Enquête nationale de nutrition 1996/1997
3.le diabète de type 2 : prévalence et facteurs de risque en Tunisie, R. Allani, O. Saidi, A. Mrabet, k. Bennelhammami, H.Ben Romdhane Laboratoire de Recherche : épidémiologie et prévention des
Maladies Cardiovasculaires en Tunisie- Faculté de médecine de Tunis, Contact : Pr Habiba Ben Romdhane "[email protected]" On line le 12/09/2012.
4. The prevalence of diabetes in Norther African countries : the case of Tunisia. BMC Public Health 2014,14:86
5. Ahmed S. 6e congrès annuel sur l’athérosclérose et les maladies cardiovasculaires : La prévention face aux facteurs de risque. Lapresse [En ligne] 2019, 11 octobre [consulté le 24 octobre 2019]
Disponible : https://lapresse.tn/28834/6e-congres-annuel-sur-latherosclerose-et-les-maladies-cardiovasculaires-la-prevention-face-aux-facteurs-de-risque/?fbclid=IwAR2Xe2YQkiKglOls5ms-
s_rsmMtDtPWnkehH8bmRKrG2kvWAC7pyEJ7TKkc
 Nouveauté...

▪ Des nouvelles recommandations

▪ Des nouveaux objectifs
▪ Des nouvelles classes thérapeutiques
▪ De nouvelles indications pour des médicaments déjà
commercialisés
▪ Des nouvelles durées d’action pour les insulines
▪ De nouvelles méthodes de suivi et de surveillance glycémique
L’état de santé des personnes âgées:

• ¼ des patients de plus de 65 ans ont un diabète et la

moitié sont pré-diabétiques

• Formes très différentes de diabètes

• Diabète récent, non compliqué
• Diabète de découverte récente, déjà compliqué
• Diabète ancien, insulinorequérant, compliqué
• Diabète de type 1 … ancien et insulinodépendant

La morbidité (enquête CREDES 2000)

 Diabète du sujet âgé

• ¼ des patients de plus de 65 ans ont un diabète et la

• moitié sont pré-diabétiques

• Formes très différentes de diabètes

• Diabète récent, non compliqué
• Diabète de découverte récente, déjà compliqué
• Diabète ancien, insulinorequérant, compliqué
• Diabète de type 1 … ancien et insulinodépendant
Problématique

• PEC du diabète de la PA est moins bien étudiée que les

autres catégories d’âge
• Manque de données: Population peu étudiée
• PA > 75 ans et PA diabétique polymorbide sont
exclus le plus souvent des études

• Hétérogénéité de leur état de santé

 Nouveautés thérapeutiques dans le diabète de
sujet âgé

1 Des nouveaux objectifs thérapeutiques

Nouvelles molécules et des nouvelles insulines

Incrétines
2
Inhibiteurs SGLT2

Nouvelles insulines

3 La surveillance glycémiques
 Nouveautés thérapeutiques dans le diabète de
sujet âgé

1 Des nouveaux objectifs thérapeutiques

Nouvelles molécules et des nouvelles insulines

Incrétines
2
Inhibiteurs SGLT2

Nouvelles insulines

3 La surveillance glycémiques
UKPDS: Les bénéfices d’un bon contrôle glycémique

Infarctus du
Un bon contrôle
myocarde
glycémique
Hb1Ac ≤ 7%

Complications
microvasculaires

Décès lié au
diabète
 Positive legacy effect of earlier glucose
control
Provides long-term reductions in both microvascular
and macrovascular complications
RRR* at end of UKPDS
RRR* at end F/U (median 8.5 years)

16% 15% 25% 24% 6% 13% 12% 9%

p=0.052 p=0.01 p=0.0099 p=0.001 p=0.44 p=0.007 p=0.03 p=0.04

Myocardial Death Any diabetes

infarction (any cause) endpoint

Microvascular
disease RRR: relative risk reduction of intensive therapy
over conventional therapy

UKPDS 80. Holman et al. NEJM 2008; 359:1577-89.

GERODIAB :

- Etude observationnelle prospective CONCLUSIONS

multicentrique sur 5 ans Les complications cardiovasculaires sont
- 987 DT2 français de plus de 70 ans. associées à une survie médiocre chez les
- Incidence des complications patients âgés atteints de diabète de type 2, en
cardiovasculaires et leur impact sur la particulier d'insuffisance cardiaque.
survie.
Les hypoglycémies majorent le risque
d’ECVx et de mortalité
Augmentation du risque d’hypoglycémie
dans le bras intensif
Il est plus difficile de réduire le risque de complications
chez les anciens diabétiques
UKPDS1 ADVANCE2 ACCORD3 VADT4
(n=3 867) (n=11 140) (n=10 251) (n=1791)

Évolution de la maladie

Complications
microvasculaires
Complications
macrovasculaires

↓ réduit les complications ; = aucune modification importante des complications ; ↑ augmentation du risque de complications)

1. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837. 2. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560.
3. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545. 4. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129.
Facteurs favorisants les hypoglycémies

• Age avancé
• Insulinothérapie
• Insuffisance rénale
• Déficit cognitif
• Réduction de la perception des hypoglycémies
• Erreurs diététiques : repas sauté 1 fois sur 2
• Niveau de contrôle glycémique
Nouveaux objectifs thérapeutiques:
Nouvelles approches

 Approche centrée sur le

patient

 Organoprotection

 Une meilleur qualité de vie

24
De manière générale, chez les sujets âgés :
Minimiser le risque d’hypoglycémie, notamment sévère.
Ce risque existe sous sulfamides hypoglycémiants et insuline
Il est majoré si l’HbA1c est inferieure à 7 %.
Particularité de la prise en charge du
Diabète type 2 chez le sujet âgé
Des recommandations à la pratique
3 types de sujets âgés avec des objectifs thérapeutiques différents

1. patient très âgé ou en fin de vie, relevant d’une insulinothérapie de confort <8,5%

2. patient âgé polypathologique: il s’agit souvent d’un patient plus ou moins dénutri, peu ou
pas autonome, à risque iatrogène élevé. L’objectif glycémique sera revu à la hausse (HbA1c <
8 %). On choisira souvent de s’abstenir de tout traitement antidiabétique oral et en cas de
nécessité, l’insulinothérapie sera préférée.

3. patient âgé ayant « bien vieilli », sans pathologie sévère ou invalidante associée, pour lequel
il paraît logique d’extrapoler les résultats des études d’intervention menées chez des sujets

plus jeunes 7-7,5%

 Approche centrée sur le patient
more A1C less
Patient/Disease Features stringent 7% stringent
Risk of hypoglycemia/drug adverse effects
low 7 % high
6,5 - 7% 7,5 - 8%
Disease Duration
newly diagnosed long-standing
Life expectancy
long short
LES OBJECTIFS GLYCEMIQUES
Important comorbidities DOIVENT ÊTRE
PERSONALISÉS
absent Few/mild severe
Established vascular complications
Age , ancienneté, autonomie,comorbidité,…..
absent Few/mild severe

Patient attitude & expected

treatment efforts highly motivated, adherent, excellent less motivated, nonadherent, poor
self-care capabilities self-care capabilities

Resources & support system

readily available limited
Glycemic Targets:
Standards of Medical Care in Diabetes - 2018. Diabetes Care 2018; 41 (Suppl. 1): S55-S64
 Le challenge de la baisse de l’HbA1c

Evaluation
gérontologique Facteurs
sociaux

Facteur de Equilibre glycémique

risque
HbA1c
Cardiovasculaire

Hypoglycémie
 Le challenge de la baisse de l’HbA1c

Facteur de risque Evaluation Facteurs

Cardiovasculaire gérontologique sociaux

Équilibre glycémique
HbA1c

Hypoglycémie
Que peut-on lui De nouveaux traitements
pour le diabète de type 2
proposer ?
 The unmet needs in diabetes
Les besoins non satisfaits dans le diabète
Progression du diabete et de l’obésité

Glycaemic Microvascular Macrovascular

β-cell comorbidities3 comorbidities3
targets
function harder to
Weight gain & Nephropathy Cardiac
hypoglycaemia Neuropathy ischaemia
declines1 reach1 Retinopathy Heart failure

Can our medications help to prevent complications ?

1. Scheen AJ & Van Gaal LF, Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:911–22;

2. Van Gaal L et al. Diabetes Care 2015;38:1161–7;
3. Phillips LS et al. Diabetes Care 2014;37:2668–76 34
 Nouveautés thérapeutiques dans le diabète de
sujet âgé

1 Des nouveaux objectifs thérapeutiques

Nouvelles molécules et des nouvelles insulines

Incrétines
2
Inhibiteurs SGLT2

Nouvelles insulines

3 La surveillance glycémiques
Les Nouveaux anti diabétiques ?

Inhibiteurs SGLT2 Analogues GLP1 Inhibiteurs DPP4

36
ADA 2021-2022
Les modifications
La notion de
Prise en compte du mode de vie
complications pré
du risque et la metformine
existantes rénales et Prise en restent en
CV influencent la PEC d’hypoglycémie
de l’HbA1c ou de la fragilité compte du première ligne
iNDEPENDAMENT poids
du patient
Définition des incrétines
« Gut derived factors that increase
glucose-stimulated insulin secretion »
IN. CRE. TIN.
Intestine Secretion Insulin

GIP GLP-1

Hormones dont la sécrétion Potentialisent l’effet

intestinale est stimulée du glucose sur
par la prise alimentaire la sécrétion d’insuline

Creutzfeld. Diabetologia. 1985;28:5645.

GLP-1 : Sécrétion et inactivation

t½ = 1 à 2 min

Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):1126-1131.

Effets du GLP-1 chez l’homme
Stimulation de la satiété
et diminution de l’appétit 1  Charge
Sécrétion de GLP-1 lors ➜ perte de poids de travail
de la prise alimentaire
des cellules ß

 réponse Cellules alpha : sécrétion

cellules ß postprandiale de glucagon 2

Foie :
 Glucagon diminuant
Cellules bêta : la production hépatique de
augmentation de glucose 2
la sécrétion d’insuline
Estomac : Ralentissement
glucose-dépendante 4
de la vidange gastrique 3

1 Adaptéde Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; 2 Adapté de Larsson H, et al.

Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; 3 Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.;
4 Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Thérapeutiques utilisant les propriétés
du GLP-1
Produits prolongeant
l’activité du
GLP-1 endogène

Agonistes
des récepteurs
au GLP-1
(injection sous-cutanée)
41
Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):1126-1131.
 Inhibiteurs DPP-4
Nom de Nom de Laboratoire Dosage recommandé
substance spécialité

Sitagliptine Januvia® MSD 100 mg 1x/jour p.o.

Vildagliptine Galvus® Novartis 50 mg 2x/jour p.o.

Saxagliptine (Onglyza®) Astra Zeneca 5 mg 1x/jour p.o.

BMS
Linagliptine Trajenta® Boehringer 5 mg jour p.o.
Ingelheim
Sitagliptine
Sitagliptine 100/200 mg (S) vs. Placebo (P)
24 semaines
HbA1C Glycémie à P
P
jeun
– 17.1 mg/dl
(100 mg)
p<0.001
vs. placebo
S S

– 0.79 % (100mg)
p≤0.001 vs. placebo Glycémie PP

(d’autant plus marquée P

que HbA1C élevée)
S S
Tolérance excellente

P. Aschner et al. Diabetes Care 2006; 29: 2632-2637.

Sitagliptine + Metformine
Sitagliptine + Metformine (S+M) vs.
Placebo + Metformine (P+M)
24 semaines

HbA1C Glycémie à jeun

P+M P+M

S+M S+M

- 0.65 % p<0.001 - 1.4 mmol/L p<0.001

B. Charbonnel et al. Diabetes Care 2006; 29: 2638-2643.

Linagliptine ® : HbA1c reductions and patient age
0.5
18- 50 years 51 to 64 years 65 to 74 years ≥ 75 years

Adjusted mean change in HbA 1c

p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001 p = 0.0002

(%) from baseline at week 24

0.02 0.03
0
-0.02
-0.09

-0.5
-0.54 -0.56
-0.60
-0.66 -0.64
-0.69
-0.80
-0.83
-1 363 970
n = 194 442 152 398 19 66
Mean baseline HbA1c (%) 8.2 8.2 8.2 8.2 8.1 8.1 8.1 8.0

Pre-specified sub-group analysis on pooled data from four pivotal phase III randomized
placebo-controlled trials: treatment in monotherapy, add-on to metformin, add-on to
metformin + SU, initial combination with pioglitazone. p-values for between-group
Placebo
difference (versus placebo) Trajenta®
Source: Patel 2011 EASD Poster P-832 Trajenta® placebo-corrected
Linagliptine- compared to glimepiride – incidence of
®

hypoglycemia, weight change and rate of patients achieving HbA1c

target <7%
Adjusted3 means for body weight change
Incidence of hypoglycemia from baseline ± SE
Percent of patients - Treated set1 Kg - FAS (OC)
50 Trajenta®
p<0.0001
Glimepiride
40 2.0
Rate of patients achieving HbA1c 1.5
30
target <7% 1.0
20 Percent of patients at week 104 0.5
36.1
completers cohort2
10 0 104
100 12 28 52 78
7.5 -0.5 weeks
0 80 -1.0
Glimepiride Trajenta®
60 -1.5
p<0.0001
-2.0
40 -2.9Kg
76.4 75.5
20

0
Glimepiride Trajenta®
Trajenta® brings patients to target (HbA1c <7%) with significantly less
hypoglycemia and relative weight loss compared to glimepiride
1 Treated Set: Trajenta® n=776, glimepiride n=775
2 Completers cohort: Trajenta® n=233, glimepiride n=271
3 Model includes baseline HbA1c, baseline weight, no. prior OADs, treatment, week repeated within patients and week by treatment interaction
Source: Gallwitz et al. American Diabetes Association, 71th Scientific Sessions, San Diego, CA, June 24-28, 2011; 39-LB
 Linagliptine ® was not associated with an increased
CV risk
In a prospective, pre-specified meta-analysis,
Incidence rate of CV events1 :CV death; non-fatal
myocardial infarction; non-fatal stroke; or
hospitalization for unstable angina

Risk ratio
0.34
95% CI
(0.15/0.74)
p<0.05

Out of Out of
3,319 patients 1,920 patients
= 0.3% = 1.2%

Linagliptin Comparator2

Years of exposure 2,060 1,372

1. CV events as defined as primary endpoint; 2. 977 patients receiving placebo, 781 glimepiride, 162 voglibose
Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol . 2012; 11:epub
Johansen O - E . , et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB 31
 Linagliptine ® compared to glimepiride – similar
mean change in HbA1c from baseline
HbA1c change over 2 years
Mean over time ± SEM, percent
Mean (± SEM) HbA1c (Percent)

8.0
Linagliptin Glimepiride

7. 5

- 0. 4

7. 0
- 0. 5

6. 5

6.0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105

Treatment duration (Weeks)

1 Per Protocol Set Completers linagliptin n=447, glimepiride n=458

Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

 Linagliptine ® is well
tolerated
Organ-specific adverse event (AE) rate for AE previously associated
with the DPP-4 inhibitor class1 Linagliptin Placebo
n 2,523 1,049
Headache 2.9% 3.1%
Upper respiratory 3.3% 4.9
tract infection %
Nasopharyngitis 5.9% 5.1%
Cough 1.7% 1.0%
Hepatic enzyme increase 0.1% 0.1%

Pancreatitis: 1 per 538 person years versus

for Linagliptin zero in 433
person years for comparator

Serum creatinine increase 0.0% 0.1%

Urinary tract infection 2.2% 2.7%

Blood and lymphatic 1.0% 1.2%

system disorders
Hypersensitivity 0.1% 0.1%

1. Organ-specific adverse events taken from label of currently marketed DPP-4 inhibitor in the US; * Linagliptin US PI
Schernthaner G., et al. ADA 2011 Abstract 2327-PO. Pooled data from 8 studies
 Linagliptine has a unique trial design

CAROLINA1 TECOS2 SAVOR EXAMINE4

-
TIMI53
3

DPP-4 inhibitor Linagliptin Sitagliptin Saxagliptin Alogliptin

Comparator SU (Active) Placebo Placebo Placebo

Number of patients 6,000 14,000 16,500 5,400

Trial initiation Oct 2010 Nov 2008 May 2010 Sept 2009

Background diabetes Predominantl Any Any Any

therapy per protocol y on
metformin
Expected diabetes Early Advanced Advanced All, but
focus stage limited to CV
events
PRIMARY ENDPOINTS:
1,2,4 CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke, hospitalization due to unstable angina pectoris
3 Major Adverse Cardiovascular Events (CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke)

ClinicalTrials Identifiers: 1. NCT01243424, 2. NCT00790205, 3. NCT01107886, 4. NCT00968708

Evaluation de la sécurité cardiovasculaire:
CAROLINA a une conception d'essai unique
CAROLINA1 TECOS2 SAVOR- EXAMINE4
TIMI533

DPP-4 inhibitor Linagliptin Sitagliptin Saxagliptin Alogliptin

Comparator SU (Active) Placebo Placebo Placebo

Number of patients 6,000 14,000 16,500 5,400

Sécurité d’emploi sur le critère de

Trial initiation Oct 2010 Nov 2008 May 2010 Sept 2009

jugement primaire
Background diabetes therapy per protocol Predominantly on
metformin Any Any Any

Expected diabetes focus stage Early Advanced Advanced All, but limited to CV
events

PRIMARY ENDPOINTS:
1,2,4 CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke, hospitalization due to unstable angina pectoris
3 Major Adverse Cardiovascular Events (CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke)

ClinicalTrials Identifiers: 1. NCT01243424, 2. NCT00790205, 3. NCT01107886, 4. NCT00968708

LES ANALOGUES DU GLP-1
• LIRAGLUTIDE :
• DULAGLUTIDE :
• VICTOZA®
• TRULICITY®
Une injection sous cutanée par jour Une injection sous cutanée hebdomadaire
0,6 puis 1,2 à 1,8 mg une fois par jour 0,75 mg /1,5 mg
• EXENATIDE :
• BYETTA®
• SEMAGLUTIDE :
• OZEMPIC®
Deux injections sous cutanées par jour
Une injection sous cutanée hebdomadaire
Initiation 5 μg puis 10 μg deux fois par jour
4 semaines : 0,25mg
Puis 0,5 mg au long cours
• BYDUREON® →En attente AMM
Forme retard : une injection hebdomadaire
2 mg par injection hebdomadaire
Effets cardiovasculaires des agonistes
du GLP-1R

Ussher & Drucker. Circulation Research 2014

LEADER en bref…

Selon N. Danchin Cordiam avril

2017 Marso SP, et al. New Engl J Med 2016; DOI:
LEADER …

Selon N. Danchin Cordiam avril

2017 Marso SP, et al. New Engl J Med 2016; DOI:
Hypoglycémie sévère et événements
cardiovasculaires majeurs
Leader Study – Zinman B et al. EASD Septembre 2017 – Abstr. OP-27-158
Ajusté sur les variables à l’inclusion : hypoglycémiants, sexe, âge,
HbA1c, durée du diabète

Risque d’événements cardiovasculaires majeurs

Chez les patients avec ou sans hypoglycémie sévère
Risque global après hypoglycémie sévère 1,9 (1,4 – 2,6)
HR (IC gr)
< 365 jours après 2,3 (1,5 – 3,4)
< 160 jours 2,9 (1,5 – 3,4)
< 90 jours 2,8 (1,8 – 4,6)
< 60 jours 2,7 (1,2 – 5,9)
< 30 jours 5,0 (2,3 – 11,3)
< 15 jours 4,7 (1,5 – 4,6)
< 7 jours 6,3 (1,6 – 25,3)

0,1 1 10 100
HR (IC gr)

Risque plus élevé avec hypoglycémie sévère

Les études pour les analogues du GLP-1
LEADER1 SUSTAIN 62
Time to first occurrence of CV death, Time to first occurrence of CV death,
non-fatal non-fatal
MI, or non-fatal stroke
MI, or non-fatal 2
stroke
2 0
0
p<0.001 for non- Placeb p<0.001 for
inferiority o non-
1
1 p=0.01 for superiority 5 inferiority

Patients with an
5
p=0.02 for
Patients with an

superiority
Liraglutide 1 Place
1

event (%)
0
0 b
o
event (%)

HR 0.87 5
5 Semaglutid
(95% CI 0.78 ; HR 0.74 e
0.97) (95% CI 0.58 ; 0.95)
0 0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
0 6 12 18 24 30 36 42 4 5
8 4 Time since randomisation (weeks)
Time from randomisation
(months)
LEADER is a post- SUSTAIN 6 is a pre-approval
approval CVOT CVOT with 254 primary events
with 1302 primary
• events
CI, confidence interval; CV, cardiovascular; CVOT, cardiovascular outcomes trial; GLP-1, glucagon-like peptide-1; HR, hazard
ratio; MI, myocardial infarction
1. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311–322; 2. Marso SP et al. N Engl J Med
2016;375:1834–18
Programme LEAD (4456 patients inclus)
 LEAD 5 :
Liraglutide + Met + sulf vs met + sulf + glargine
vs met + sulf + placebo

placebo

liraglutide glargine
1.8 mg
Mais efficacité plus faible que
la glargine sur la glycémie à jeun

HbA1c sur 6 mois

Diabetologia 2009; 52: 2046-55

Recommandations concernant les
antidiabétiques

ESC 2019
 LEAD 5 :
Liraglutide + Met + sulf vs met + sulf + glargine
vs met + sulf + placebo

poids sur 6 mois

Diabetologia 2009; 52: 2046-55
Effets associés des analogues du GLP-1
• Amélioration de la pression artérielle systolique.
• Amélioration des marqueurs de stéatose hépatique.
• Amélioration du bilan lipidique
✓diminution des triglycérides
✓augmentation du HDL-cholestérol
 Nouveautés thérapeutiques dans le diabète du
sujet âgé

1 Des nouveaux objectifs thérapeutiques

Nouvelles molécules et des nouvelles insulines

Incrétines
2
Inhibiteurs SGLT2

Nouvelles insulines

3 La surveillance glycémiques
Le rein : rôle clé dans l’homéostasie
glucidique
▪ Néoglucogenèse rénale :
20 %production de glucose
▪ Filtration rénale de glucose :
180 g/j de filtration glomérulaire
▪réabsorption rénale de glucose :
o[GLU] <180-200 mg/dl : la totalité
du glucose filtré est réabsorbé
o[GLU] ~200-250 mg/dl : l’excès de
glucose est excrété dans les urines
oLa réabsorption est assuré par des
cotransporteurs sodium-glucose
(SGLT1et SGLT2)
SGLT2 dans le diabète de type 2 :

Dans le diabète de type 2 :

▪ Surexpression des SGLT2et des GLUT2 auniveau
tubulaire
▪ ↑ capacité de réabsorption du Glucose (Tmax ↑ )
▪ Absence de glycosurie à des niveaux élevé de
glycémie
▪ Moins de glucose éliminé → aggravation de
l’hyperglycémie

Inhibition du SGLT2:
▪ déviation de la Tmax vers la gauche favorisant
l’élimination de l’excès de glucose
 La réabsorption continue du glucose perpétue le
cycle de glucotoxicité chez les patients atteints de
diabète de type 2
↓ Utilisation Reabsorption
périphérique du du glucose filtré
glucose via SGLT2

Type 2
Diabetes:
Hyperglycemie
Chronique

Hyperglycemie Prolongée, exacerbée par la reabsorption continue de glucose contribute à

un cercle vicieux de glucotoxicité dans la progression du type 2 diabetes
SGLT=sodium-glucose cotransporter.
1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
2. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142.
3. Poitout V et al. Endocr Rev. 2008;29:351-366.
La Rupture du cycle de glucotoxicité / hyperglycémie
est soutenue par l’inhibition du SGLT2

SGLT2
Majority of glucose is
reabsorbed by SGLT2 a Key target
(90%)

Proximal tubule

SGLT2
Remaining
Glucose
glucose is
reabsorbed by
SGLT1 (10%)
Glucose
filtration

Excess Glucose
SGLT, sodium-glucose co-transporter.
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; is eliminated out
3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.
Mécanisme d’action des inhibiteurs SGLT2
Tubule collecteur
Glomérule

S1 Tubule proximal Tubule distal

Filtration du
glucose SGLT1

SGLT2
X S3

Réabsorption du glucose

Anse de
Henle

Glycosurie
Inhibition par
iSGLT2 Pas de glycosurie
Reduction 70 -119g/jour =
A1c & poids 280-476calories/jour
SGLT=Sodium/GLucose co-Transporter; GLUT=GLUcose Transporter.
Abdul-Ghani MA, DeFronzo, RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):671-681
.Monographie d’INVOKANA. Janssen Inc., novembre 2014.
Monographie de FORXIGA, AstraZeneca, décembre 2014.
ISGLT2

Circulation 2016
EFFETS des INHIBITEURS du SGLT2 sur l’A1c
L’A1C diminue de 0.6 à 1.1% (0.5 à 1.2% par rapport au placebo)
Monothérapie + Metformine + SU + Met + SU +Met + Pio + Insuline

Valeur de départ moyenne de 8%

Changement de l’A1c

Canagliflozine 300 Dapagliflozine 10 mg/j Empagliflozine 25 Placebo

CANA: Adapted from http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM336236.pdf. Accessed January 23, 2013
DAPA: Available at: www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm252891.htm; Matthaei S,et al. Diabetes Care 2015;38:365–372
EMPA: ADA Annual Meeting 2013: Roden M et al 1085-P; Haring H et al: 1092-P; Kovacs C et al: 1120-P and Rosenstock J et al 1102P.
EFFETS des INHIBITEURS du SGLT2 sur le POIDS
Le poids diminue de 0.1 à 3.9 Kg (1.0 à 3.7 Kg par rapport au placebo)
Monothérapie + Metformine + SU + Met + SU +Met + Pio + Insuline
2
Valeur de départ moyenne de 89 Kg

0
Changement du poids

-1

-2

-3

-4
Canagliflozine 300 mg Dapagliflozine 10 Empagliflozine 25 mg/j Placebo

CANA: Adapted from http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM336236.pdf. Accessed January 23, 2013

DAPA: Available at: www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm252891.htm; Matthaei S,et al. Diabetes Care 2015;38:365–
372
EMPA: ADA Annual Meeting 2013: Roden M et al 1085-P; Haring H et al: 1092-P; Kovacs C et al: 1120-P and Rosenstock J et al 1102P.
En conséquence: Indications des
ISGLT2

▪ Les gliflozines induisent une glucosurie de 70 à 100 g/j,

▪ une diminution de l’hémoglobine glyquée de 0,5 à 1% (0,4%

en cas de DFG à 40 ml/min ) ;

▪ une perte de poids de 2 à 3 kg sur un à deux ans ;

▪ une diminution de la pression artérielle de 2 à 5 mmHg

(favorisée par la diurèse osmotique et la
réduction pondérale)..
Effets sur la pression
artérielle
EMPA-REG OUTCOME®: a randomised, double-blind,
placebo-controlled CV outcomes trial

OBJECTIVE

To examine the long-term effects of

empagliflozin versus placebo,
7020 patients on top of standard of care,
42 countries on CV morbidity and mortality in patients
with T2D and established CV disease

CV, cardiovascular; T2D, type 2 diabetes

Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117
14
 Patients with
T2D at high
42 11,531 >97 % >99 % CV risk

countries pts screened completed vital status

trial available

590 7020 pts

sites randomized

Placebo

On top of
Empagliflozin 10 mg standard of
Randomisation care
Empagliflozin 25 mg
Target: ≥691 CV events
EMPA-REG OUTCOME® trial design

Study medication was given on top of standard of care

12 weeks

Stable background Background diabetes therapy adjustment allowed

diabetes therapy to achieve best care according to local guidelines

Placebo (n=2333)
2-week Randomised
Screening
placebo and treated Empagliflozin 10 mg (n=2345)
(N=11,531)
run-in (n=7020) Pooled
Empagliflozin 25 mg (n=2342)
Median study drug exposure: 2.6 years
Median observation time: 3.1 years
Any additional treatment considered necessary for the patient's
welfare may be given at the discretion of the investigator

Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117

16
Key inclusion and exclusion criteria

The trial recruited adult patients with T2D and established CV disease

Key inclusion criteria Key exclusion criteria

• Adults (≥18 years of age) with T2D • eGFR <30 ml/min/1.73 m2 (MDRD)
• Acute coronary syndrome, stroke or
• HbA1c ≥7% and ≤10%* transient ischaemic attack within 2 months
• Established CV disease prior to informed consent
– Prior MI, coronary artery disease,
stroke, unstable angina or
occlusive peripheral arterial disease
• BMI ≤45 kg/m2

*Stable background therapy for ≥12 weeks before randomisation: for insulin, dose was to remain unchanged by >10% from the dose received
12 weeks before randomisation; for drug-naïve: HbA1c ≥7% and ≤9%
BMI, body mass index; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HbA1c, glycated haemoglobin;
MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; MI, myocardial infarction; T2D, type 2 diabetes
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117
17
Prespecified primary endpoint and
key secondary endpoint
PRIMARY ENDPOINT: Time to first occurrence of:
3P-MACE CV death Non-fatal MI Non-fatal stroke

KEY SECONDARY
ENDPOINT: Time to first occurrence of:
4P-MACE 3P-MACE + Hospitalisation for unstable angina

OTHER
PRESPECIFIED • Components of 3P-MACE • All-cause mortality
ENDPOINTS • Hospitalisation for HF • Incident or worsening nephropathy

All CV and neurological events were adjudicated by

independent, masked, clinical event committees
3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; 4P-MACE, 4-point major adverse cardiovascular events;
CV, cardiovascular; HF, heart failure; MI, myocardial infarction
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117
18
Baseline characteristics

The mean age of the trial population was ~63 years

Placebo Pooled empagliflozin
(n=2333) (n=4687)
Age, years, mean (SD) 63.2 (8.8) 63.1 (8.6)
Male, n (%) 1680 (72.0) 3336 (71.2)
HbA1c, %, mean (SD) 8.08 (0.84) 8.07 (0.85)

Time since diagnosis of type 2 diabetes, n (%)

≤5 years 423 (18.1) 840 (17.9)

>5–10 years 571 (24.5) 1175 (25.1)
>10 years 1339 (57.4) 2672 (57.0)

Data are from patients treated with ≥1 dose of study drug

HbA1c, glycated haemoglobin; SD, standard deviation
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplementary appendix)
21
Baseline characteristics: other CV risk factors

Other CV risk factors were well controlled at baseline

Placebo Pooled empagliflozin
(n=2333) (n=4687)
Body mass index, kg/m2 30.7 (5.2) 30.6 (5.3)
SBP, mmHg 135.8 (17.2) 135.3 (16.9)
DBP, mmHg 76.8 (10.1) 76.6 (9.7)
LDL-cholesterol, mg/dl / mmol/l* 84.9 (35.3) / 2.2 (0.9) 85.9 (36.0) / 2.2 (0.9)
HDL-cholesterol, mg/dl / mmol/l† 44.0 (11.3) / 1.1 (0.3) 44.6 (11.9) / 1.2 (0.3)
Triglycerides, mg/dl / mmol/l† 170.7 (121.2) / 1.9 (1.4) 170.5 (129.7) / 1.9 (1.5)
eGFR, ml/min/1.73 m2‡ 73.8 (21.1) 74.2 (21.6)
eGFR, n (%)‡
≥90 ml/min/1.73 m2 488 (20.9) 1050 (22.4)
60 to <90 ml/min/1.73 m2 1238 (53.1) 2423 (51.7)
<60 ml/min/1.73 m2 607 (26.0) 1212 (25.9)

Data are mean (SD) unless indicated otherwise. Data are from patients treated with ≥1 dose of study drug
*Placebo, n=2309; empagliflozin 10 mg, n=2317; empagliflozin 25 mg, n=2306; †Placebo, n=2309; empagliflozin 10 mg, n=2318;
empagliflozin 25 mg, n=2308; ‡Empagliflozin 25 mg, n=2340. Abbreviations are defined in the notes
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplementary appendix)
22
Baseline characteristics: CV disease

Patients had established CV disease at baseline

Placebo Pooled empagliflozin
(n=2333) (n=4687)
Any CV risk factor 2307 (98.9) 4657 (99.4)
Coronary artery disease 1763 (75.6) 3545 (75.6)
Multi-vessel coronary artery disease 1100 (47.1) 2179 (46.5)
History of MI 1083 (46.4) 2190 (46.7)
Coronary artery bypass graft 563 (24.1) 1175 (25.1)
History of stroke* 553 (23.7) 1084 (23.1)
Peripheral artery disease 479 (20.5) 982 (21.0)
Single-vessel coronary artery disease* 238 (10.2) 498 (10.6)
Cardiac failure† 244 (10.5) 462 (9.9)

Data are n (%). Data are from patients treated with ≥1 dose of study drug
*Information was not available for one patient in the placebo group; †Based on narrow standardised MedDRA query ‘cardiac failure’.
CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplementary appendix)
23
Baseline characteristics: diabetes medications

Patients were treated with standard of care* for glycaemic control

Placebo Pooled empagliflozin
(n=2333) (n=4687)
Diabetes medication, n (%)†
Metformin 1734 (74.3) 3459 (73.8)
Sulphonylureas 992 (42.5) 2014 (43.0)
DPP-4 inhibitors 267 (11.4) 529 (11.3)
Thiazolidinediones 101 (4.3) 198 (4.2)
GLP-1 agonists 70 (3.0) 126 (2.7)
Insulin 1135 (48.6) 2252 (48.0)
Median daily dose, IU‡ 52.0 54.0

Data are from patients treated with ≥1 dose of study drug. *Standard of care included glucose-lowering agents given at the discretion of physicians;
†Medication taken alone or in combination; ‡Placebo, n=2315; empagliflozin 10 mg, n=2335; empagliflozin 25 mg, n=2328
DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide 1
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplementary appendix)
24
Baseline characteristics: CV medication (1/2)

Patients were receiving CV standard of care at baseline

Placebo Pooled empagliflozin
(n=2333) (n=4687)
Antihypertensive therapy 2221 (95.2) 4446 (94.9)
ACE inhibitors/ARBs 1868 (80.1) 3798 (81.0)
Beta-blockers 1498 (64.2) 3056 (65.2)
Diuretics 988 (42.3) 2047 (43.7)
Calcium channel blockers 788 (33.8) 1529 (32.6)
Mineralocorticoid receptor antagonists 136 (5.8) 305 (6.5)
Other 210 (9.0) 410 (8.7)

Data are n (%). Data are from patients treated with ≥1 dose of study drug
ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker; CV, cardiovascular
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplementary appendix)
25
Baseline characteristics: CV medication (2/2)

Patients were receiving CV standard of care at baseline

Placebo Pooled empagliflozin
(n=2333) (n=4687)
Lipid-lowering drugs 1864 (79.9) 3820 (81.5)
Statins 1773 (76.0) 3630 (77.4)
Fibrates 199 (8.5) 431 (9.2)
Ezetimibe 81 (3.5) 189 (4.0)
Other 210 (9.0) 456 (9.7)
Anticoagulants and antiplatelets 2090 (89.6) 4162 (88.8)
Acetylsalicylic acid 1927 (82.6) 3876 (82.7)
Clopidogrel 249 (10.7) 494 (10.5)
Vitamin K antagonists 156 (6.7) 266 (5.7)

Data are n (%). Data are from patients treated with ≥1 dose of study drug
CV, cardiovascular
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplementary appendix)
26
Primary outcome 3P-MACE: time to first occurrence of
CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke
Empagliflozin demonstrated a 14% relative risk reduction in 3P-MACE on
top of standard of care
Placebo Empagliflozin

Patients with event (%)

HR 0.86
(95.02% CI 0.74, 0.99)
p<0.001 (non-inferiority)
14%
p=0.04 (superiority) RRR

No. at risk
Months
Placebo 2333 2256 2194 2112 1875 1380 1161 741 166
Empagliflozin 4687 4580 4455 4328 3851 2821 2359 1534 370
RRR for 3P-MACE: 14%; ARR for 3P-MACE: 1.6%. Absolute rates 10.5% (empagliflozin) vs 12.1% (placebo). Cumulative incidence function
3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; ARR, absolute risk reduction; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction;
RRR, relative risk reduction
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; Zinman B. EASD 2015; oral presentation
29
CV death: onset of effect

Reduced risk of CV death occurred early and was sustained throughout

the trial1,2 Placebo Empagliflozin

HR 0.62
38%
Patients with event (%)
(95% CI 0.49, 0.77)
p<0.0001*
RRR

No. at risk Days

Placebo 2333 2303 2280 2243 2012 1503 1281 825 177
Empagliflozin 4687 4651 4608 4556 4128 3079 2617 1722 414

Post hoc analyses. The 38% RRR in CV death was achieved in the overall EMPA-REG OUTCOME® population for the duration of the trial
Cox regression analysis for HR and 95% CI values in patients treated with ≥1 dose of study drug
*Nominal p-value. CV, cardiovascular; RRR, relative risk reduction
1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Fitchett D et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:364
32
Hospitalisation for heart failure (2/2)

Reduced risk of HHF occurred early and was sustained throughout the trial1,2
Placebo Empagliflozin

Patients with event (%) 35%

HR 0.65
(95% CI 0.50, 0.85)
p=0.002* RRR

Months
No. at risk
Placebo (n) 2333 2271 2226 2173 1932 1424 1202 775 168
Empagliflozin (n) 4687 4614 4523 4427 3988 2950 2487 1634 395
RRR for HHF is 35%; rates of HHF: 2.7% (empagliflozin) vs 4.1% (placebo); ARR for HHF is 1.4%
*Nominal p-value. Cumulative incidence function
ARR, absolute risk reduction; HHF, hospitalisation for heart failure; RRR, relative risk reduction
1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Fitchett D et al. Eur Heart J 2018;39:363
36
All-cause mortality

Empagliflozin demonstrated a relative risk reduction of all-cause mortality

by 32% on top of standard of care
Placebo Empagliflozin

Patients with event (%)

HR 0.68 32%
(95% CI 0.57, 0.82)
p<0.001* RRR

No. at risk Months

Placebo (n) 2333 2303 2280 2243 2012 1503 1281 825 177
Empagliflozin (n) 4687 4651 4608 4556 4128 3079 2617 1722 414

RRR for all-cause mortality: 32%; rates of all-cause mortality: 5.7% (empagliflozin) vs 8.3% (placebo); ARR for all-cause mortality: 2.6%
*Nominal p-value. Kaplan–Meier estimate
ARR, absolute risk reduction; RRR, relative risk reduction
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117
40
New onset or worsening nephropathy

39%
RRR

Kaplan-Meier estimate. Patients treated with at least one dose of study drug. Hazard ratios are based on Cox regression

analyses. HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

EMPA-REG OUTCOME® summary
Empagliflozin in addition to standard of care reduced CV risk and improved overall
survival in adults with T2D and established CV disease

Relative risk reduction: All-cause

3P-MACE CV death HHF mortality

↓14% ↓38% ↓35% ↓32%

Reduction in CV outcomes and mortality were generally consistent across subgroups and
analysis populations

3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; HHF, hospitalisation for heart failure;
T2D, type 2 diabetes
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; Zinman B. EASD 2015; oral presentation
43
Mean adjusted BP parameters
Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg

137 Systolic BP Heart rate (ECG)

135
75
133

Adjusted mean (SE)

Adjusted mean (SE)
systolic BP (mmHg)

heart rate (bpm)

131 73
129
71
Diastolic BP
77
69
76

75 67
74

73 65
0 16 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 0 28 52 80 108 136 164 192
Week Week

Placebo (n) 2322 2235 2203 2161 2133 2073 2024 1974 1771 1492 1274 1126 981 735 450 171
Placebo (n) 2174 2127 2032 1928 1796 1300 1002 552

Empagliflozin 10 mg (n) 2322 2250 2235 2193 2174 2125 2095 2072 1853 1556 1327 1189 1034 790 518 199 Empagliflozin 10 mg (n) 2205 2137 2064 2006 1877 1366 1045 597

Empagliflozin 25 mg (n) 2323 2247 2221 2197 2169 2129 2102 2066 1878 1571 1351 1212 1070 842 528 216 Empagliflozin 25 mg (n) 2192 2127 2066 2006 1907 1383 1086 633

All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this
mixed model repeated measures analysis (intention to treat)
X-axes: time points with reasonable amount of data available for prescheduled measurements
BP, blood pressure; ECG, electrocardiogram; SE, standard error
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117
47
EMPA-REG OUTCOME® was the first CVOT so show cardiorenal protection
with an antidiabetic agent — raising new possibilities in the management of T2D

% Patients with event (cumulative)

% Patients with event (cumulative)

CV death1 HHF1

8 HR 0.62 HR 0.65
95% CI 0.49–0.77 95% CI 0.50–0.85
Placebo
6 6
38%* 35%* Placebo
4 *P<0.05
*P<0.05 4 *P<0.05
Empagliflozin
2 2 Empagliflozin

0 0
0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42
Months Months

3P-MACE1 Death by any cause 1 Nephropathy* 2 Renal composite †2

14%* 32%* 39%* 46%*

*P<0.05 *P<0.05 *P<0.05 *P<0.05

*New or worsening nephropathy, a composite of: progression to macroalbuminuria, doubling of serum creatinine, initiation of RR T, or renal death †≥40% decline in eGFR,
3P-MACE, 3-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; eGFR, estimated glomerular filtration rate ; HHF, hospitalisation for heart failure
1. Zinman et al. N Engl J Med 2015;373:2117–28. 2. Wanner et al. N Engl J Med 2016;375:323–4.
EMPagliflozin compaRative
effectIveness and SafEty
(EMPRISE)
EMPRISE background

Empagliflozin was launched as a treatment for T2D in the US in August 20141

In September 2015, the EMPA-REG OUTCOME® trial demonstrated that empagliflozin

reduced the risk of CV death, HHF and all-cause mortality in patients with T2D and
established CV disease (most commonly CAD) on top of standard of care1

Additional analyses indicated that these effects were consistent across the
CV risk continuum within the EMPA-REG OUTCOME® population2,3

An economic analysis based on EMPA-REG OUTCOME® suggested that empagliflozin

has the potential to provide economic benefits to the healthcare system4

CAD, coronary artery disease; CV, cardiovascular; HHF, hospitalisation for heart failure; T2D, type 2 diabetes
1. ClinicalTrials.gov. NCT03363464 (accessed Jul 2018); 2. Fitchett D et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:364;
3. Fitchett D et al. ADA 2018; poster 1123-P; 4. Iannazzo S et al. Farmeconomia: Health Economics and Therapeutic Pathways 2017;18:43 60
Rationale

• Implications of these findings, including patients with T2D without CV

disease, representing an even broader CV risk continuum, are yet to
be established
• It is important to:
− Have generalisable information on the effectiveness and safety
of empagliflozin from a broadly defined population as treated in
routine clinical care
− Answer questions that pivotal trials were not designed to
address, e.g. impact on healthcare resource utilisation and cost
• The EMPRISE study was initiated in 2016 to complement the EMPA-
REG OUTCOME® trial results by providing data on the comparative
effectiveness,* safety, healthcare resource utilisation
and costs in routine care

*Measure of an intervention under real-world conditions

CV, cardiovascular; HHF, hospitalisation for heart failure; T2D, type 2 diabetes
ClinicalTrials.gov. NCT03363464 (accessed Jul 2018) 61
 Objectives

• To assess effectiveness, safety, healthcare

resource utilisation and costs of care of
empagliflozin versus DPP-4i in patients with T2D
• To assess effectiveness of SGLT2i versus
DPP-4i in patients with T2D 3 large USA databases
• First 5 years of empagliflozin use: 2014−2019
• Over 200,000 patients projected to be included by
study completion
– 116,000 empagliflozin : 116,000 DPP-4i

Research initiated and currently led by Professors Elisabetta Patorno and Sebastian Schneeweiss from the
Division of Pharmacoepidemiology, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA
Built upon an academic collaboration between Brigham and Women's Hospital and Boehringer Ingelheim
DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; SGLT2i, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; T2D, type 2 diabetes
Boehringer Ingelheim. Data on file, 2017 62
Largest possible combination of databases in the US

Optum MarketScan Medicare

55 million patient
65 million patient 150 million patient lives
lives lives Older population
(65 years +)

More events expected

63
Eligibility criteria

Key inclusion criteria1

• Adults aged ≥18 years
• Initiation* of empagliflozin or a DPP-4i between August 2014 and August 2019
• Patients with T2D (claims in the 12 months prior to entry)

Key exclusion criteria1,2

• Concomitant SGLT2i and DPP-4i at treatment initiation
• Use of either SGLT2i or DPP-4i class in the 12 months preceding cohort entry
(switchers)
• Patients with <12 months of continuous database registration prior to drug initiation

*No use of SGLT2i or DPP-4i in the previous 12 months

DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; SGLT2i, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; T2D, type 2 diabetes
1. ClinicalTrials.gov. NCT03363464 (accessed Oct 2018); 2. Boehringer Ingelheim. Data on file, 2017 66
 Baseline characteristics for EMPRISE
DPP-4i Empagliflozin Standardised
(n=17,539) (n=17,539) differences
Age, years, mean (SD) 58.75 (9.01) 58.71 (8.97) 0.00
Female 8,137 (46.4%) 8,118 (46.3%) 0.00
History of CVD* 4,333 (24.7%) 4,299 (24.5%) 0.00
Old MI 417 (2.4%) 411 (2.3%) 0.00
History of stroke 940 (5.4%) 938 (5.3%) 0.00
Ischaemic heart disease or coronary procedure 3,174 (18.1%) 3,142 (17.9%) 0.00
Peripheral arterial disease or surgery 921 (5.3%) 907 (5.2%) 0.00
HF 879 (5.0%) 868 (4.9%) 0.00
Hypertension 13,327 (76.0%) 13,375 (76.3%) 0.00
Hyperlipidemia* 14,085 (80.3%) 14,028 (80.0%) 0.00
CKD 1,250 (7.1%) 1,211 (6.9%) 0.00

Data are n (%) unless otherwise stated; *CVD defined as history of MI, unstable angina, coronary atherosclerosis and other forms of chronic ischemic heart disease,
coronary procedure, HF, ischemic or hemorrhagic stroke, TIA, PAD or surgery, lower extremity amputation;
CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; MI, myocardial infarction, HF, heart failure; TIA, transient
ischaemic attack; Patorno E et al. AHA 2018; poster 1112; *Data on file 68
 Baseline characteristics for EMPRISE
DPP-4i Empagliflozin Standardised
(n=17,539) (n=17,539) differences
Antihypertensive therapy

Loop diuretics 1,614 (9.2%) 1,675 (9.6%) 0.00

ACE inhibitors/ARBs 12,607 (71.9%) 12,725 (72.6%) 0.00
Beta-blockers 5,691 (32.4%) 5,720 (32.6%) 0.00
Lipid lowering therapy

Statins* 11,636 (66.3%) 11,716 (66.8%) 0.00

Glucose-lowering therapy
Metformin 13,740 (78.3%) 13,844 (78.9%) 0.00
Sulphonylureas 6,262 (35.7%) 6,513 (37.1%) 0.00
Thiazolidinediones 1,662 (9.5%) 1,640 (9.4%) 0.00
GLP-1 RAs 3,371 (19.2%) 3,319 (18.9%) 0.00
Insulin 4,768 (27.2%) 4,701 (26.8%) 0.00

Data are all n (%). ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist 69
Patorno E et al. AHA 2018; poster 1112; *Data on file
EMPRISE will provide a comprehensive picture of
empagliflozin in routine clinical practice
Outcomes included cover:

Healthcare resource
Effectiveness1 Safety1
utilisation and costs2

1. ClinicalTrials.gov. NCT03363464 (accessed Jul 2018);

2. EU PAS Register. EUPAS20677. Available at: www.encepp.eu/encepp/viewResource.htm?id=21657 (accessed Oct 2018) 70
EMPRISE patient population (2014–2016) EMPA
vs
DPP-4i
Empagliflozin vs DPP-4i
347,031 patients aged ≥18 years initiating empagliflozin or a DPP-4i,
with 12 months of continuous enrolment prior to cohort entry

Exclusion criteria 40,044 patients

excluded
306,987 patients with T2D initiating
empagliflozin or a DPP-4i

35,102 patients after 1:1 PS matching

(based on >140 baseline covariates)

PS matching

17,551 new users of 17,551 new users of

empagliflozin DPP-4i
Mean follow-up: 5.3 months
DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; PS, propensity score; T2D, type 2 diabetes

Patorno E et al. Circulation 2019; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039177 75

Empagliflozin was associated with a reduced risk of EMPA
vs
DPP-4i
HHF* in routine clinical practice compared with DPP-4i
0.05
HR 0.56 DPP-4i Empagliflozin
0.04
(95% CI 0.43, 0.73)
Cumulative incidence

p<0.0001

0.03 44%
RRR
0.02

0.01

0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Months
1:1 propensity score matched cohorts
*Broad HHF definition data shown, with HHF defined as a discharge diagnosis of heart failure in any position (positive predictive value = 79–96%)
DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; HHF, hospitalisation for heart failure
Patorno E et al. Circulation 2019; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039177 76
 EMPA
Empagliflozin was associated with a reduced risk of HHF* vs
SITA
in routine clinical practice compared with sitagliptin
0.05
HR 0.51 Sitagliptin Empagliflozin
(95% CI 0.39, 0.68)
0.04 p<0.0001
Cumulative incidence

0.03 49%
RRR
0.02

0.01

0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Months
1:1 propensity score matched cohorts
*Broad HHF definition data shown, with HHF defined as a discharge diagnosis of heart failure in any position (positive predictive value = 79–96%)
HHF, hospitalisation for heart failure
Patorno E et al. Circulation 2019; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039177 80
11
 Analyse statistique univariée pour explorer les
mécanismes potentiels des bienfaits de l’empagliflozine
sur la mortalité CV

Changements vs au
départ
Méta-analyse des études sur les effets CV des iSGLT-2 :
ÉCVM selon la présence d’une MCV athérosclérotique
Effets attribués Effets attribués
au traitement/ au placebo/
ÉCVM 1000 années-patients 1000 années-patients RRI (IC à 95 %)

MCV athérosclérotique :

Étude EMPA-REG OUTCOME 37,4 43,9 0,86 (0,74-0,99)

Programme CANVAS 34,1 41,3 0,82 (0,72-0,95)

Étude DECLARE-TIMI 58 36,8 41 0,90 (0,79-1,02)

Modélisation par EF de la MCV athérosclérotique (valeur p = 0,0002) 0,86 (0,80-0,93)

Facteurs de risque multiples :

Programme CANVAS 15,8 15,5 0,98 (0,74-1,30)

1,01 (0,86-1,20)
Étude DECLARE-TIMI 58 13,4 13,3
Modélisation par EF des facteurs de risque multiples (valeur p = 0,98)
1,00 (0,87-1,16)

Test de la différence entre les sous-groupes : p = 0,05

0,50 0,75 1,25 1,50

RRI
CV : cardiovasculaires; ÉCVM : événements cardiovasculaires majeurs; EF : éléments
finis; IC : intervalle de confiance; iSGLT-2 : inhibiteurs du cotransporteur sodium-
glucose de type 2; MCV : maladie cardiovasculaire;
RRI : rapport des risques instantanés 11
Zelniker TA et coll. Lancet 2018;Nov 10 [diffusion en ligne avant l’impression].
 Méta-analyse des essais sur les effets CV des
iSGLT2 : résultats de nature rénale
Traitement Placebo
Événements Événements
Patients Événements par par RRI (IC à 95%)
1000 années- 1000 années-
patients patients

EMPA-REG
7020 152 6,3 11,5 0,54 (-0,40, 0,75)
OUTCOME

Programme
10 142 249 5,5 9,0 0,60 (0,47, 0,77)
CANVAS

DECLARE-TMI 58 17 160 365 3,7 7,0 0,53 (0,43, 0,66)

Modèle à effetsfixes
0,55 (0,48, 0,64)
(p < 0,0001)

0,3 1,0 2,5

5 R0RI 0
* Déclin de la fonction rénale, insuffisance rénale terminale ou décès d’origine rénale
Le modèle à effets fixes prend en considération l’ensemble des études incluses dans la méta-analyse et présume qu’une seule valeur véridique sous-tend les résultats des études,
l’hypothèse étant que, si toutes les études qui se penchent sur la même question étaient d’une envergure infinie et entièrement exemptes de partis pris, elles permettraient
d’obtenir les mêmes estimations de l’effet2.
CV : cardiovasculaire; IC : intervalle de confiance; RRI : rapport des risques instantanés; SGLT2 : cotransporteur du glucose-sodium de type 2
1. Zelniker TA et al. Lancet 2019; 393(10166):31-9; 2. Guyatt G, et al. (eds). Users' Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3rd ed. 1A2mericanMedical Association,
2015.
Dapagliflozine: protection CV
Dapagliflozine: protection CV
Recommandations concernant les antidiabétiques

128
 1ere étape:
Evaluer le statut
cardio
vasculaire Et
rénal

ADA
 ADA 2021

très
haut
RCV

Inh Analog
SGLT2 GLP1
Intérêt et limites des inhibiteurs du SGLT2
Intérêt
▪ Diminution de l’HbA1c d’environ 0,5% à 0,8% Pas
d’hypoglycémie
▪ Effet favorable sur le poids pouvant aller jusqu’à 3 kg Baisse de la
PA
▪ Association possible aux autres ADO et à l’insuline Possibilité
de l’associer à tous les autres traitements Durabilité de l’effet
▪ Seule limite à l’efficacité : la fonction rénale
▪ Association possible au DPP4 permettant de normaliser l’élévation du
glucagon induit par les SGLT2
Limites
Bonne tolérance mais mycoses génitales notamment chez la femme

MA Nauck et al. Diabetes Care. Sep 2011

 Nouveautés thérapeutiques dans le diabète de
sujet âgé

1 Des nouveaux objectifs thérapeutiques

Nouvelles molécules et des nouvelles insulines

Incrétines
2
Inhibiteurs SGLT2

Nouvelles insulines

3 La surveillance glycémiques
Early steps First insulins N PH, premix era The Insulin glargine
Recombinant insulins era
Insulin analogs

1923 1981 2000 2015 2021

2015
Sanofi
U300 Glargine
(Toujeo)
approved

Modified from Hilgenfeld R et al. Drugs 2014; 74:911–927

DEGLUDEC : action prolongée
 Intérêt d’une association fixe : Dégludec-Liraglutide
1663 DT2 mal équilibrés par Met ou Pio répartis en 3 bras
Par rapport
au bras Dégludec

Poids : - 0,5 kgs

Hypo : - 32%

Par rapport
au bras Lira

2 fois moins
de nausées et
vomissements

Présentation orale Gough SCL : 2013 EASD de Barcelone

GLARGINE U300: profil d’action
Insuline Glargine U300
• Insuline Glargine concentrée 300 u/ml au lieu de 100 u/ml

• Etude Edition 1 : 807 DT2 en basal-bolus

✓ Plus longue durée d’action et grande stabilité de l’effet

✓ Efficacité identique à celle de la Glargine U100 :

réduction d’HbA1C de 0,83% à 6 mois

✓ Diminution des hypoglycémies nocturnes : 21%

• AMM Européenne en Avril 2015

Riddle Mc et al; Barcelone EASD 2013
Les différentes basales
• Faible coût
• Bonne reproductibilité intra
• Reproductibilité intra sujet • Faible variabilité intra et
sujet
faible inter-sujet
• Risque
• Risque d’hypoglycémie ++ • Profil plat
d’hypoglycémie plus
nocturne si bed time
faible que NPH • Indifférence de l’horaire
• Durées d’action entre 14 et d’injection
24 h (individuel Levemir® • Moins d’hypo que Lantus
NPH
< • Titration sans danger
Lantus®) d’hypo
• Durée Trésiba® > Toujeo®
Insuline

Lentes
Ultra
lentes

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
 Nouveautés thérapeutiques dans le diabète de
sujet âgé

1 Des nouveaux objectifs thérapeutiques

Nouvelles molécules et des nouvelles insulines

Incrétines
2
Inhibiteurs SGLT2

Nouvelles insulines

3 La surveillance glycémiques
Mesure continue de la glycémie CGM
(continuous glucose monitoring)

➢ La Mesure du Glucose en Continu permet de

surveiller votre concentration interstitielle de
glucose en continu, ainsi vous pouvez
suivre vos tendances d'évolution.

➢ Le CGM-nécessite le port d'un transmetteur et

d'un capteur de glucose qui mesure votre
concentration interstitielle de glucose toutes
les 5 minutes, soit 288 valeurs par jour

➢ Pas de piqure de doigt

141
 Lecteurs de la glycémie en continu
et temps dans la cible : des
nouvelles recommandations

▪ passer moins de 1
heure par jour (4 %
du temps) en
hypoglycémie (glycémi
e inférieure à 4
mmol/L);

▪ passer moins de 6
heures par jour (25 %
du temps) en
hyperglycémie (glycémi
e supérieure à 10
mmol/L). 142
Diabetic Medicine, Volume: 38, Issue: 1, First published: 19 October 2020, DOI: (10.1111/dme.14433)
 La mesure continue du glucose

Freestyle Dexcom,5 et 6
Libre

Guardian connect Eversense

Battelino, Diabetes Care,2019

 Preuve chez le sujet âgé
• Diamond study/ amélioration HbA1c 100 patients 67+/-5 ans
• Wisdm study: 203 patients de plus de 60 ans, 30% > 70 ans
• Test SGM vs CGMS pendant 6 mois

→ Améliorqtion HbA1c
→ Moins de temps passé en hypo
→ Moins d’hypos sévères
→ Moins de fractures? (p=0,08)

Ruedy K. J et al. , J Diabetes Sci; Technol, 2017, 11(6); 1138. Pratley E.R et al. JAMA 2020, 323(23); 2397.
Take home
message
Approche centrée sur
L’objectif le
HbA1c fixé en fonction
patient des caractéristiques du patient
HbA1c 6% 7% 8%

Inzucchi S E et al. Diabetes Care 2015;38:140-149

 En 1er
évaluer le statut cardio vasculaire Et rénal

Maladie CV ou rénale En l’absence de FDR CVx ou rénal

Avérée ou très haut R CVx S’il est
souhaitable de
ou Pour limiter Lorsque la
minimiser le
la prise de question de
risque
i SGLT2 a GLP1 poids : coût est au
d’hypoglycémies
AR GLP-1, premier
lDPP4 I , AR GLP-
SGLT2 I plan :
1, SGLT2 I,
SU ou
glitazones.
Glitazones
 Take home message

▪ Diabète de sujet âgé: hétérogène

▪ Pas d’étude: extrapolation des études des sujet jeune

• Objectifs personnalisés

• DSA: Incrétine +++ que sulfamide

• ISGLT2: efficacité, sécurité cardiovasculaire et protection

rénale
 En conclusion
Les prévisions sont difficiles surtout

lorsqu’elles concernent l’avenir