Les Inhibiteurs du système
rénine angiotensine
aldostérone (SRAA)
Dr Lobna Ben Mahmoud,
MCA pharmacologie
Introduction
• Action sur le système rénine
angiotensine aldostérone (SRAA)
• Progrès majeurs dans
– HTA
– Insuffisance cardiaque
– Néphropathie diabétique
2
SRAA
Système endocrinien/ hormonal local dans les reins
Rôle: maintenir l’homéostasie hydrosodée et régule la
pression artérielle sur le long terme
ajuster le volume
⤴ le volume = ⤴ Pression
= SRAA actif
3
Bradykinine
• Effets tissulaires locaux de vasodilatation par stimulation
de la production de NO (oxide nitrique)
de prostaglandines vasodilatatrices
Exerce un effet protecteur sur les artères et les organe
cible ( remodelage, effet antioxydant ...)
Mais: risque d’allergie: angioedeme, toux
4
AgII
Angiotensinogène
- Rénine
Angiotensine I Bradykinine
CHYMASE EC
Angiotensine II Peptide inactif
AT1
AT2
5
AgII
• Vasoconstriction
– Directe: contraction de l’endothélium
vasculaire
– Indirecte: sollicitaion du système Σ
• RP PA
6
AgII
Hypovolémie
+
Sténose rénale bilatérale
+ Rénine
+
AgII
Pression intraglomérulaire
filtration glomérulaire
7
AgII
• Corticosurrénale
– Libération de l’aldostérone
réabsorption Na+, eau (rétention hydro-sodée)
de la volémie et de la PA
excrétion de K+
• Médullosurrénale
– Libération des catécholamine
8
AgII
• Effet trophique (angiogenèse)
• Stimulation de la croissance cellulaire par la
production de collagène par le fibroblastes
• phénomène important dans le remodelage
• Ventriculaire: hypertrophie ventriculaire
• Artérielle: athérosclérose
9
AgII
• Libération de vasopressine (ADH,
hormone antidiurétique)
• Stimulation du centre hypothalamique de
soif
rétention hydrique
• Stimulation sympathique
10
AgII
syst Σ
• Elévation de la neurotransmission noradrénergique
périphérique
• Activation Central du syst Σ: augmentation des
décharges Σ
• Libération des catécholamines par la médullosurrénale
• Augmentation du tonus Σ intrarénale (+ rénine)
11
Récepteur de l’AgII
Récepteur AT2
Récepteur AT1 Développement fœtale ++++
• Muscle lisse vasculiare, • Chez l’adulte: Médullo-
cerveau, rein, surrénale, surrénale, utérus, cerveau
poumon • Rôle: réexpression ou re-
– Vasoconstriction sensibilisation en cas d’HVG,
– Rétention HS d’IDM, de remodelage
– Activation SN sympathique artérielle ...
– Sensation de soif – Vasodilatation
• Prolifération/ croissance – Réparation cellulaire
cellulaire – Différentiation cellulaire
– Hypertrophie cardiaque – Apoptose
– Paroi artérielle
12
Bloqueurs du SRAA
Angiotensinogène
Rénine
Angiotensine I
Aliskiren
EC IEC
Angiotensine II
« PRIL »
AT1
AT2
ARAII
« sartans »
13
Inhibiteurs de l'enzyme de
conversion: IEC
Introduction
• point d'impact principal: enzyme de
conversion
• Inhibition du SRAA (++ rénale et
vasculaire) abaissent les résistances
périphériques: effet vasopresseur:
– HTA: ++++
– Insuffisance cardiaque
15
Classification chimique
• IEC comportant une fonction thiol (-SH):
Captopril (lopril®): le premier mis sur le marché
• IEC comportant 2 fonctions acides: lisinopril
(Zestril®)
• IEC comportant une fonction acide + fonction
ester: pro-médicament:
enalapril (Renitec®), ramipril (Triatec®),
périndopril (Coversyl®), quinapril (Acuitel®),
16
Pharmacocinétiques
Absorption orale rapide Absorption orale sous
forme ester
foie
Enalapril Enalaprilate
(inactif) (actif)17
Pharmacocinétique
DCI biodisponibilité T ½ (h) excrétion
Captopril 70 2 rein
Énalapril 60 11 rein
Perindopril 40-55 9 rein
Ramipril 55-65 11-27 Rein, bile
Lisinopril 25 40 rein
18
Pharmacocinétique
DCI biodisponibilité T ½ (h) excrétion
Captopril 70 2 rein
Énalapril 60 11 rein
Perindopril 40-55 9 rein
Ramipril 55-65 11-27 Rein, bile
Lisinopril 25 40 rein
19
Mécanisme d’action
• IEC inhibent la synthèse de l’angiotensine II et inhibent
la dégradation de la bradykinine.
• suppriment les actions de l’angiotensine II
– Diminue la synthèse d’aldostérone hyperkaliémie
– Accumulation de la rénine ((-) rétrocontrôle négatif)
• accumulation de la bradykinine
– Vasodilatation
20
Angiotensinogène
Rénine
Angiotensine I Bradykinine
EC
Angiotensine II Peptide inactif
IEC
AT1
AT2
« PRIL »
21
Propriétés pharmacologiques
1) Effets hémodynamiques systémiques
2) Effet cardiaque
3) Effets rénaux
22
1. Effets hémodynamiques périphérique
sujets sains :
• régime normosodé:
– baisse modérée de la PA.
• régime désodé expérimental IEC s’accompagne
d’une diminution significative de la PA.
• ??? conclusion
23
1. Effets hémodynamiques périphérique
• La chute tensionnelle est d’autant plus importante
que le système rénine angiotensine aldostérone
est stimulé (comme par un régime hyposodé ou
par un diurétique).
• Mécanisme de la chute tensionnelle: baisse de la
pression artérielle par réduction des résistances
artérielles et artériolaires périphériques.
24
1. Effets hémodynamiques périphérique
sujets hypertendus :
• Diminution de la PA ( RAP)
• si activité rénine plasmatique est élevée chute brutale
de la PA être prudent dans l’institution du traitement
• L’association d’un régime désodé ou de diurétiques
potentialisation de l’effet hypotenseur.
• L’arrêt brutal pas d’effet rebond.
• Chez l’hypertendu non insuffisant cardiaque: pas de
variation du débit cardiaque ni de la fréquence cardiaque
– Pourquoi???
25
1. Effets hémodynamiques périphérique
• L’effet hypotenseur ne s’accompagne pas de tachycardie
réflexe:
• Explication: les IEC diminuent les catécholamines
circulantes:
(-) Libération des catécholamines par la
médullosurrénale
(-) Activation Central du syst Σ
(-) du tonus Σ intrarénale
26
2. Effets cardiaques
Insuffisant cardiaque :
• Diminution de la post-charge ( RAP et de la PA)
• Diminution de la pré-charge (Veinodilatation médiée
par les PG)
• Diminution du remodelage ( hypertrophie
ventriculaire)
• Vascularisation coronaire: Effet bénéfique en
s’opposant à la VC induite au cours de l’ischémie ((+)
sympathique et rénine angiotensine)
27
3. Effets rénaux
• Effet natriurétique augmentation de la diurèse
– diminution de la production d’aldostérone
– chute d’AgII
• Rétention de K+ (hyperkaliémie)
• VD l’artériole efférente diminution filtration
glomérulaire
28
3. Effets rénaux
IEC
AgII
Diminution du DFG 29
3. Effets rénaux
En cas de néphropathie diabétique
Inhibition de la vasoconstriction de
l’artère efférente glomérule
Filtration glomérulaire
Protection fonction rénale
Protéinurie
30
Indications
1. HTA
2. Néphropathie diabétique
3. Insuffisance cardiaque
4. Insuffisance cardiaque post infarctus
31
Indications
1. HTA
• Rp
• rétention hydro-sodée
• Sympatholytique
NB. Absence de tachycardie réflexe
Absence d’hypotension orthostatique
32
Indications
2. Néphropathie diabétique
Filtration glomérulaire + Protéinurie
3. Insuffisance cardiaque
• pré et post charge
amélioration du débit cardiaque
33
Indications
4. Insuffisance cardiaque post infarctus
34
Effets indésirables
• Toux sèche
Accumulation de bradykinine
• Angio-œdème
• Hyperkaliémie (anti-aldostérone):
– Dose élevé d’IEC
– Supplémentation potassique inappropriée
– Diurétique épargneurs de K+ (Spironolactone)
– IR préexistante
35
Effets indésirables
• Risque d’insuffisance rénale : VD artère efférente
– en cas de sténose rénale bilatérale
– en cas de sténose sur rein unique
• Hypotension artérielle (expose aux vertiges et chutes
chez le sujet âgé)
• Avec le captopril:
– une toxicité hématologique.
– Dysgueusie à forte dose (en rapport avec la présence
du groupement thiol)
36
Interactions médicamenteuses
• Associations contre-indiquées:
• Sels de potassium et diurétiques épargneurs de
K+
hyperkaliémie stt si IR
37
Interactions médicamenteuses
• Associations déconseillées
• Insuline et sulfamides hypoglycémiants
Hyperkaliémie majoration de l’effet hypoglycémiants
• Corticoïdes
– Rétention hydrosodée diminue effet anti-HTA
• AINS
antagonisme de l’action VD des IEC (PGI2 et E2)
diminue effet anti-HTA
AINS néphrotoxiques (IR!!!)
38
Atteinte pré-rénale ou fonctionnelle
IEC
Rénine
+
PG AgII
AINS
IR
Vasoconstriction pré- Vasodilatation post-
glomérulaire glomérulaire
39
Interactions médicamenteuses
• Associations déconseillées
• Lithium : augmentation de la lithémie
avec signes d'intoxication
• NLP : potentialisation du risque
d'hypotension orthostatique
40
Interactions médicamenteuses
• Associations bénéfique
• Diurétiques de l’anse et thiazidique:
synergie dans l’HTA et IC
• Béta-bloquants
– Potentialisent l’action des IEC ( sécrétion de
rénine)
• Antagonistes calciques: synergie dans
l’HTA
41
Contre-indications
• Sténose de l’artère rénale sur rein unique ou sténose
bilatérale
• femme enceinte et allaitante
• Les IEC ne doivent pas être associés aux diurétiques
distaux en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance
de la créatinine < 30 ml/min)
• Risque d’angio-oedème chez les patients allergiques
aux IEC (allergie croisée avec tous les IEC).
42
Précautions d’emploi
En cas d'activation du SRAA :
(insuffisance cardiaque, traitement concomitant par
diurétiques, régime désodé, hypovolémie)=>
doses modérées et progressives sur plusieurs semaines,
surveillance clinique (PA) et biologique (kaliémie,
créatinémie).
43
Précautions d’emploi
En cas d'insuffisance rénale
Posologie sera adaptée à la cl de la créatine
Surveillance biologique (kaliémie, créatinémie)
rapprochée (risque de dégradation de la fonction rénale).
Anesthésie : interruption du traitement la veille de
l'intervention (majoration du risque d'hypotension
artérielle )
44
Conclusion
Traitement de 1ère intention dans l’HTA et
l’insuffisance cardiaque
Mais une surveillance régulière de la fonction
rénale est nécessaire.
45
Les Inhibiteurs des
Récepteurs AT1 de
l’Angiotensine II:
les sartans
Introduction
• Les produits commercialisés en Tunisie
sont:
– le losartan (Cozar*): chef de file
– le valsartan (Tareg*),
– le candesartan (Atacan*),
– l’irbésartan (Aprovel*).
47
Propriétés pharmacodynamiques
• Blocage des récepteurs AT1 (10 000 fois > RAT2)
+/-Blocage de la fabrication de AgII à partir des chymase
Blocage des effets de l’AgII (Pas d’effet sur la
synthèse de l’AgII)
Pas d’action sur la bradykinine
• Conséquence:
taux sériques d’AgII
Action sur les récepteurs AT2
VD
effet antiremodelage myocardique
49
Angiotensinogène
Rénine
Angiotensine I Bradykinine
EC
Angiotensine II Peptide inactif
AT1
AT2
ARAII
« sartans »
50
51
• Effets indésirables
• toux ou d’angioedème: moins fréquents
• Meilleure tolérance/IEC
• Indication = IEC
• Contre indication =IEC
– Insuffisance hépatique (métabolisme hépatique)
52
53
Inhibiteurs de la rénine
Aliskiren (Rasilez®), AMM en 2007
Propriétés pharmacodynamiques
• Neutraliser la libération de rénine
• Blocage des effets de l’angiotensine II
(AT1 et AT2)
• Pas d’effet sur bradykinine
55
Aliskiren
Angiotensinogène
Rénine
Angiotensine I Bradykinine
EC
Angiotensine II Peptide inactif
AT1
AT2
56
Pharmacocinétique
• Biodisponibilité variable (aliments)
• Non métabolisé
• Demi-vie = 40h 1 prise/j
• Élimination stt biliaire
• NB: IR et IH ne modifient pas la
pharmacocinétique
57
• Indication
• HTA
• Effets indésirables
• Pas de toux ou angioedème
• Meilleure tolérance /IEC
58
Conclusion
• IEC et ARAII
• Indication : HTA et insuffisance cardiaque
• potentiel nephro-protecteur
• Efficacité IEC > ARAII
• Tolérance: ARAII> IEC
• Anti-rénine
• Nouvelle classe
• Blocage de l’étape limitante du SRAA
• Indication: HTA
• Tolérance: anti-rénine>IEC
59
