International Journal of Scientific Research & Engineering Technology (IJSET)

pp. 111-115
Copyright IPCO-2016

Modélisation de la cinétique de dissolution des

comprimes obtenus à partir de trois granulométries
différentes de PA
[Link]#1, [Link]*2, [Link]#3
#
Université des sciences et de la technologie Houari-Boumediene (USTHB), Faculté de génie mécanique et de génie des procédés,
Laboratoiredes phénomènes de transfert, Bab-Ezzouar, 16111 Alger, Algeria

@[Link]

Résumé— Le présent travail porte sur la modélisation Où :

mathématique de la cinétique de dissolution d’un principe actif en dC
l’occurrence le paracétamol. Trois diamètres de paracétamol ont été : Vitesse de dissolution ;
choisis après une opération de tamisage, qui ont servi à la préparation dt
de trois lots de comprimés. Cs : Concentration du principe actif dans la couche
de solvant adjacente au principe actif non
Un contrôle biopharmaceutique (test de dissolution) a été réalisé. Il a dissous (pratiquement égale à la
révélé qu’il existe un intervalle de tailles de principe actif compris concentration à saturation, c’est-à-dire la
entre 428 et 855 μm favorisant la dissolution solubilité du principe actif dans le solvant) ;
Un modèle mathématique de type exponentiel a été proposé afin de
Ct : Concentration du principe actif au temps t dans le
modéliser la cinétique de dissolution du paracétamol permettant ainsi
volume total du solvant ;
de prédire le pourcentage dissous à tout moment.
K : Constante de dissolution/unité de surface ;
Mots clés : modèle mathématique, contrôle biopharmaceutique,
granulométrie du paracétamol, cinétique de dissolution S : Surface d’échange entre le principe actif non
dissous et le solvant.
Introduction
Cette équation exprime que, pour une constante de dissolution
donnée, la vitesse de dissolution est fonction de plusieurs
La dissolution est le procédé de dispersion
paramètres à savoir : La surface d’échange entre le principe
moléculaire d’un corps solide dans un solvant de façon à
actif non dissous et le solvant (S) ; donc la taille des particules
former un mélange homogène appelé solution. [1]. Dans le
du PA. [2].
corps humain l’absorption d’un principe actif exige qu’il soit
en solution, c’est-à-dire dispersé à l’état moléculaire dans un
A. Matériels et méthodes
solvant qui est généralement aqueux, afin de traverser les
membranes biologiques. Cette mise en solution constitue A.1. Matériaux
l’étape de la « dissolution ». [2]. L’essai de dissolution est un
facteur important dans le développement et le contrôle des A.1.1. Formule qualitative et quantitative du comprimé
formes pharmaceutiques, Il est destiné à déterminer la plus ou
moins grande aptitude des formes galéniques à laisser passer Les comprimés utilisés pour ce travail, formulés au
en solution dans un milieu déterminé, le ou les principes actifs niveau de la société Saidal Algérie se composent des matières
qu’elles contiennent. Le passage en solution est apprécié par regroupées dans le tableau suivant
dosage du principe actif dans des échantillons prélevés dans le
TABLEAU 1
milieu de dissolution à intervalles de temps différents. L’étude
FORMULE QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DU COMPRIMÉ DE
de la dissolution est importante pour contrôler une formulation, PARACÉTAMOL
mais aussi pour expliquer son comportement
biopharmaceutique. Elle permet de valider les choix de Matières Quantité (%) Rôle
formulation : la forme est-elle à libération immédiate, à Paracétamol 25 Principe actif
libération modifiée ou contrôlée, gastro-résistante ? Le Avicel pH 102 Jusqu’à 90 Diluant
processus de la dissolution est régi par l’équation de Noyes- Stéarate de 0,25-5 Lubrifiant
Whitney : magnésium
Amidon 5-20 Liant —
 KS CS  Ct 
dC
1 prégélatinisé Désintégrant
dt A.1.2. Caractéristiques du Principe Actif (Paracétamol)

ISSN: 2356-5608
 Le Principe Actif utilisé pour cette étude est le
paracétamol, aussi appelé Acétaminophène, dérivé de la 1. Dissolutest
phénacétine, est une poudre cristalline blanche ou
sensiblement blanche. Il est utilisé pour ses propriétés Le test de dissolution est le contrôle bio
analgésiques et antipyrétiques. Le Tableau.2 regroupe les pharmaceutique visant à déterminer la conformité des
propriétés du paracétamol. formes pharmaceutiques solides orales aux exigences de
dissolution. Il permet la détermination de la vitesse de
TABLEAU II dissolution des PA afin d’estimer sa libération dans le
PROPRIÉTÉS DU PARACÉTAMOL [3]
tractus digestif. Le test est réalisé dans un dissolutest, il se
compose d’un récipient, en verre transparent inerte,
Nom chimique (1-hydroxy 4-acétamidobenzène) figure.2 ; un moteur ; un agitateur constitué d’une tige
ou N — (4 hydroxyphényl) servant d’axe moteur et d’une pale. Le récipient est
acétamide partiellement immergé dans un bain thermostaté qui
Formule C8H9NO2 permet de maintenir à l’intérieur du récipient une
chimique température de 37±0,5 °C.
Masse molaire 151,2 g/mol L’appareil est équipé d’un dispositif permettant de régler
moyenne la vitesse de rotation de la tige et de la maintenir à une
Structure
valeur spécifique. La tige et la pale qui constituent
chimique
l’agitateur sont en acier inoxydable type 316. [4]. Le
récipient est rempli de milieu de dissolution et le
Masse volumique 1,26 g/cm3
comprimé est introduit dans le réacteur au début de
Intervalle de 168 °C à 172 °C
l’expérimentation. La dissolution est assurée par
fusion
Solubilité — Assez soluble dans l’eau ; l’agitation de la palette. Le produit à étudier doit rester au
— Facilement soluble dans fond du récipient à distance de la palette.
l’alcool ;
— Très peu soluble dans le
chlorure de méthylène.
A.2. Méthodes
A.2.1. Séparation granulométrique

Pour la séparation granulométrique du principe actif

afin d’obtenir trois populations de PA, un tamiseur vibreur
RETSCH VS 1000 a été utilisé. Ce dernier est constitué de
plusieurs tamis emboités par maille décroissante avec un
rapport d’ouverture entre chaque deux tamis superposés égale
Fig2 Appareil à palettes tournantes Pharma Test PTMS300
à .
2 . Essai de dissolution
A.2.2. Fabrication des comprimes
L’essai de dissolution de paracétamol est
La compression est effectuée par une machine à
monographie, selon l’USP les conditions opératoires sont
comprimer alternative de marque FROGERAIS équipée d’un
données comme suit :
jeu de poinçons (supérieur et inférieur), d’une matrice
comportant deux chambres de compression, figure 1 et d’un
- Milieu de dissolution : pH 5,8 tampons phosphate ;
sabot distributeur assurant le remplissage des chambres de
- Vitesse de rotation : 50 tr/min ;
compression.
- Temps de dissolution : 30 min ;
- Conditions instrumentales : Utiliser la
spectrophotométrie Mode : U.V : Longueur d’onde
d’analyse (λ) : absorbance maximale à environ
243 nm.

Mode opératoire du test de dissolution

Un volume de 900 ml de milieu de dissolution pH

5,8 tampons phosphate est introduit dans chacun des six
Fig1 Chambre de compression récipients utilisés, par la suite, le milieu de dissolution est
A.2.3. Matériel de contrôle chauffé pendant 30 min environ ; le temps d’équilibrer et
homogénéiser la température à 37±0,5 °C, à ce moment un La distribution granulométrique du paracétamol est donnée
comprimé est placé dans chacun des récipients et l’appareil est sur la figure.3
mis en marche à une vitesse de 50 tr/min.

Des échantillons de 5 ml du milieu de dissolution

sont prélevés avec des seringues, à intervalle de temps de
15 min et cela pendant 45min. Ces échantillons sont filtrés
moyennant des filtres de 0,45 μm afin d’arrêter le processus
de dissolution au sein des seringues.
.
Les échantillons sont analysés par spectrophotométrie U.V, le
pourcentage de dissolution du principe actif est calculé par
l’équation suivante
Fig3 Distribution granulométrique du paracétamol

Do écha C étal Cette étude nous a permis de distinguer trois distributions

%D    100 2
granulométriques du PA (paracétamol) :
Do étal C écha
Avec : TABLEAU VI
POPULATIONS GRANULOMÉTRIQUES MAJORITAIRES DE
Doécha : Absorbance à l’instant t ; PRINCIPE ACTIF
Doétal : Absorbance de la solution étalon ;
Cécha : Concentration théorique en principe actif
(75/900 = 0,083 mg/ml) ;
P1 di>1207μm
Cétal : Concentration réelle en principe actif dans
l’étalon (0,083mg/ml). P2 428<di< 855μm

Les contrôles sont répétés 3 fois, et cela pour chaque P3 di< 428μm
lot de comprimés issu de chaque granulométrie de PA.

C. Résultats Les trois classes de populations (P1, P2 et P3) du PA sont

mélangées avec les excipients. Trois mélanges ont été
C.1. Distribution granulométrique du paracétamol comprimés à l’aide d’une comprimeuse alternative avec la
même force de compression et un poinçon de diamètre de 1cm,
Les résultats de l’analyse granulométrique du trois lots de comprimés (L1, L2 et L3) sont obtenus.
paracétamol sont regroupés dans le Tableau 3 .
C.2. Cinétique de dissolution
TABLEAUIII
ANALYSE GRANULOMÉTRIQUE DE LA POUDRE DE PRINCIPE
ACTIF Les résultats du pourcentage de dissolution (moyenne
sur six comprimés) du test de dissolution pour les trois lots de
Diamètre comprimés sont représentés dans le Tableau 5.
Ouvertures des moyen di Masse à vide Masse
TABLEAU V
tamis (μm) (μm) (g) retenue (g) RÉSULTATS DU TEST DE DISSOLUTION POUR LES TROIS LOTS DE
1000 1207 522,5 38 COMPRIMÉS

710 855 505,6 5,8

Quantité du PA dissoute (%)
500 605 466,6 11,9 Temps (min)
L1 L2 L3
355 428 482 17,8
15 89,061 90,739 83,481
250 303 464,1 6,5
30 91,863 99,509 90,368
180 215 453,7 5,5
45 92,29 101,785 91,691
125 153 428 5,2
90 108 448,4 5,9 Les profils de dissolution des trois lots sont représentés sur la
Récepteur 45 428,2 3,2 Figure.5
99,8
 100
100
Pourcentage de dissolution (%)

80 Points experimentaux
80 Modéle mathématique

Pourcentage dissout (%)

2
R =0,999

60 60

40
40

20

20 dPA>1000
355<dPA<710 0

dPA<355
0 10 20 30 40 50
0
Temps(mn)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Temps (min) Fig.6 : Modélisation du profil de dissolution du PA obtenu pour la
granulométrie de PA comprise entre 355 et 710 µm
Fig. 5 Profils de dissolution du PA obtenus pour trois granulométries
différentes de PA
Le modèle mathématique que nous proposons est
D’après la figure précédente, le taux de dissolution donné par l’équation suivante :
pour les trois lots de comprimés est de 80 %, ce taux est
atteint au bout de 15 minutes, ce qui montre que le test de  t 
Q  A * exp    Q  3
dissolution est conforme.  B
Néanmoins, nous constatons que le profil de
dissolution du PA varie en fonction de sa granulométrie ; cette Avec :
dépendance est d’autant plus accentuée au-delà de 5 min de A : quantité du PA dissout à t=0 ;
temps de dissolution.
Q 
: quantité du PA dissout à t= 

À titre d’exemple, après 20 minutes de dissolution, le taux de B : Paramètre de dissolution dépendant de

dissolution pour les comprimés formulés avec la la cinétique de dissolution et de la granulométrie du
granulométrie de PA supérieure à 1000 µm est de 90 % et il
PA.
est de 84 % pour les comprimés formulés avec la
granulométrie de PA inférieure à 355 µm. Pour les comprimés
CONCLUSIONS
issus de la granulométrie de PA comprise entre 355 et 710 µm,
le taux de dissolution est de 94 %.
La présente étude a consisté à proposer un modèle
Donc il existe une taille optimale du PA (paracétamol) mathématique qui prédit la cinétique de dissolution du
favorisant la dissolution. Elle est comprise entre 355 µm et paracétamol. Pour se faire, un test de dissolution a été effectué
710 µm. sur trois lots de comprimés fabriqués à partir de trois
différentes tailles de principe actif. Les résultats du test de
dissolution ont révélé qu’il existe un intervalle de tailles
C.3. Modélisation mathématique de la cinétique de dissolution
optimales de principe actif pouvant optimiser la cinétique de
dissolution. Cette taille étant comprise entre 355 et 710 µm
La modélisation de la cinétique de dissolution pour le pour le paracétamol utilisé dans cette étude.
lot de comprimé qui a donné le meilleur taux de dissolution
(granulométries de PA comprises entre 355 et 710 µm) est Un modèle mathématique de type exponentiel a été
réalisée à partir du logiciel (Origin. Pro 9.1). Le critère du proposé afin de modéliser la cinétique de dissolution du
choix du modèle est le coefficient de corrélation R2 (figure 6). paracétamol permettant ainsi de prédire le pourcentage
dissous à tout moment.

REFERENCES
[1] P. WEHERLE. Pharmacie galénique. Formulation et technologie
pharmaceutique. MALOINE, 2007
[2] J-M. AIACHE, J-G. BESNER, [Link], [Link], MLESNE et
collaborateurs. Traité de biopharmacie et pharmacocinétique 2ème édition.
[3] PHARMACOPÉE EUROPÉENNE, tome 2, 6 èmme édition, 2007.
[4] Pharmacopée Européenne, tome 1, 6 èmme édition, 2007