Prèparation industrielle
des médicaments en forme
séche
Boualouana Aicha
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❖ On définit les formes sèches médicamenteuse qui présentent pour la forme de gélule,
sachet ou comprimé.
• Ces médicaments se présentent soit sous forme de poudre soit sous forme de granulé.
❑ Poudre <100 micromètre.
❑ Granulé<2mm (Calibré à 1,5mm).
• Existence d’excipients présentant une bonne fluidité de qui facilité le conditionnement
des gélules et des sachets sinon passet au granulé.
• Avec ce genre d’excipients, on peut facilement opter pour une compression direct (DC)
sinon passer au granulé.
• Dans tous les cas, il faut un mélange parfait de PA et ses excipients ( Poudre ou granulé)
avant l’ensachage, la mise eu gélule ou la compression sinon problème de dosage.
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❖ Poudre : Granulé:
• Mélange difficile ( force de cohésion imposante). • Meilleurécoulement, mélange
• Risque: Dosage hétérogène variation des poids difficile ( force gravitaire imposante,
etc.. granulométrie).
❑ Problème:
• Risque: Dosage hétérogène etc.
• Poudre peut dans l’ensachage descend lentement ,
❑ Problème:
mal sellage fuite, sensibilité à l’humidité,
• Séparation de phases.
dégradation du PA par O2 , Pa à l’externe.
❑ C’est la raison essentielle pour laquelle on opte pour une granulation de la poudre qui à
pour objectif d’obtenir des granulé:
• Forces de cohésions , frottement particules/particules et particules/parois nulles:
✓ écoulement excellentau niveau des trémis.
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➢ Selon les propriétés du granulée, on cherchera à obtenir soit une granulométrie
homogène soit hétérogène.
❑ Remarque :
• Il peuvent avoir des exigences sur la granulométrie pour assurer une bonne compression
: on peut avoir par cette voix une bonne lubrification .
➢ Cette opération peut se faire en présence d’une solution de mouillage ( Granulation
humide) ou par ( Granulation sèche) Il faut alors procéder au séchage des granules ‘
Transfert de matière et transfert de chaleur).
• Avant le conditionnement en sachet, gélule ou comprimé, il est nécessaire d’obtenir la
granulation adéquate sinon (le plus souvent) passer au (Broyage-Tamisage).
Poudre Mélange Granulation Séchage
Conditionnement Granulé Broyage
• Processus de fabrication de la forme sèche
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Milanye
Définition : Un mélange est constitué par une association homogène de plusieurs
constituants.
❖ Nature des constituants:
͢ Solide + Solide. ͢ Liquide+ solide insoluble.
• Problème des suspensions : floculation, sédimentation.
• Mélange parfait: assure la même [ c ] en tout point quelque soit le dosage ou l’analyse,
hors l’homogénéité met eu jeu la variabilité qui passe par une nécessite de teste de
conformité.
❑ Objectif : Assurer l’homogénéité du mélange.
❑ Intérêt:
• Permettre la répartition volumétrique des poudres lors de la préparation des formes
galéniques solides unitaires.
• Assurer un dosage reproductible du PA ( sécurité, efficacité et reproductible de
l’action).
• Associer à la forme galénique des excipients ayant un rôle particulier à jouer.
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• Exemple : Dans les gélules, le PA est fréquemment dilué dans un excipient diluant.
• Principe du mélange: Créer des mouvements relatives des une par autre aux autres.
• Facteurs du mélange des poudres:
➢ Etat de surface des particules.
➢ Formes des particules.
➢ Taille des particules ( granulométries).
➢ Masse volumique ( densité).
➢ Teneur en eau.
➢ Proposition relative des constituants.
✓ Cas des faibles dilution (ex 50/50).
✓ Cas des grandes dilutions (ex 1/99).
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PA 1Parite
Exemple :
Excipient 99partie
• Premier mélangeage: 1 partie PA + 1Partie excipient [ restant 98 parties d’excipient ].
• 2éme mélangeage : 1er mélange ( 2 parties) + 2 parties d’excipient.
• 3éme mélangeage: 2éme mélange ( 4 parties)+4 parties d’excipient.
• Etc : jusqu’à l’épuisementd’excipient.
❑ Remarque : Un procédés robuste ne dépend ni des personnes ni du temps.
➢ Dans un dossier de lot on met que des procédé robuste.
• Cas du mélange de plusieurs poudre : Il faut procéder de sorte à mélanger d’ abord les
petites quantités ensembles et ajouter les plus grandes quantités des composés restant
avec le mélange résultant jusqu’à avoir un mélange total ( de toutes la composition).
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❑ Homogénéité d’un mélange randomisé:
D’échantillonnage doit être représentative qui permet d’étude ses résultat sur l’ensemble
du mélange. Il est effectuer grâce à une sonde apicale.
❑ Mécanisme de mélange :
• Mélange par diffusion: • Mélange par convection: • Mélange par cisaillement:
Prend tout son temps et y On apporte une énergie ou un Qui s’agglomère et qui ne
aura aucune intervention. mouvement [Moteur ou s’agitent pas donc on le cisaille
agitateur] par des vitesse grandes.
Par convection =rapide
Par diffusion=intime
• Remarque : La taille d’un PA est entre 30 à 20𝜇𝑚 ( comme une farine).
➢ On utilise un mélange par cisaillement pour des mélanges à petite quantité, on utilise un
High Shear.(Sa vitesse 600 à 700 tours/min).
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• On réalise un mélange par convection lorsque le mélange s’écoule bien donc on utilise
des vitesse pas très grandes entre 30 et 20 tr/min.
▪ Démélange et ségrégation des particules dans les mélanges randomisés:
Des déférences de phases ou tailles des particules peut entrainer un démélange.
➢ De temps d’attente est un temps qui doit être respecter entre le mélange et la granulation
pour éviter le démélange [ Holding time].
❑ Mélange ordonnés ( structurés):
• Lubrifiant ( comme stéarate) pour faciliter l’ensachage généralement on l’effectues
entre 2min à5min généralement avant la compression, une des dernières étapes du
mélange avant la mise en forme.
➢ Stéarate est très éléctrostate c’est pour sa il se colle sur le tour des matières à lubrifié,
mais il a une densité très importante à risque du démélange si on se rend pas compte
du temps.
➢ Paramètres critiques : Temps-durée-vitesse et le taux du mélange.
• Ce sont des paramètres qui fait le procédé sans aux on aboutées jamais aux résultats
souhaités, on parle aussi de paramètres validés.
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❑ Réalisation pratiques du mélanges de poudre:
• Appareillage (Industrie):
• Cuve mobiles.
• Cuve fixe et système d’agitation mobile.
➢ Condition techniques: -Durée de l’opération . -Vitesse d’agitation.
❑ Remarque: Mélangeurs ( cuve) rotation ou carrément mobiles assure le mélange par
convection.
Exemple des mélangeurs par convection:
-Mélangeur planétaire -Mélangeurà vis
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❑ Elaboration d’un processus médicamenteuses:
Laboratoire × 10 ͢ Pilote × 10 ͢ Industrie.
❑ Contrôle du mélange des poudres:
• Composition moyenne :
1
V= σ 𝑁𝑖 = 𝑦
𝑁
N: nombre totale d’échantillon.
Y: composition des échantillon en constituants.
o Ecart type 𝝐 et la variation 𝝐²:
1
𝜖² σ 𝑁𝑖=1 (𝑦 − 𝑦𝑖)²
𝑁−1
o Coefficient de variation :
𝜖
CV =
𝑦
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Broyaye
• Définition et intérêt : Une opération grossière de réduction de taille par
fragmentation d’une matière solide (PA) eu particule grossière de granulométrie
hétérogène.
• Généralementelle est suite d’une granulation raté à pour but d’apport à la poudre
certaine propriété pharmaceutiques stabilité eu suspension , vitesse de dissolution
biodisponibilité.
𝑺𝒖𝒓𝒇𝒂𝒄𝒆 𝒑𝒓𝒐𝒅𝒖𝒊𝒕𝒆/𝒅′é𝒏𝒆𝒓𝒈𝒊𝒆
Efficacité d’un broyage : Eff=
𝒏𝒐𝒎𝒃𝒓𝒆 𝒅𝒆 𝑹𝒊𝒕𝒕𝒊𝒏𝒈𝒆𝒓
Nombre de Rittenger = 2,75m²/J.
➢ Cette relation est utilisé généralement pour Comparer les broyeurs.
• Notions sur la granulométrie:
• En raison de la forme irrégulière des particules. On définit un diamètre équivalent.
➢ On suppose que la distribution de ces sphères est ensuite ajustée par des modèles de
distribution.
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• Des principales techniques utilisées:
✓ Pied à Couloirs.
✓ Tamisage.
✓ Microscope.
✓ Granulométrie laser.
✓ Compteur coulter.
✓ Sédimentation.
➢ Détail du tamisage:
• La fréquence est un paramètre critique car elle assure au grain d’avoir la chance de
presser par les ouvertures de maille par leurs surfaces spécifiques la plus faible.
• Le temps est un paramètre validé aussi avec la fréquence qui assure un passage de la
totalité des grains pouvant initialement passer ç travers les ouvertures du tamis .
𝑚𝑖
% (Fréquence) Courbe de Gauss ou distribution
𝑚𝑜
granulométrique.
di: moyenne arithmétique entre
2 valeurs successives des
di(ouverture) ouvertures des tamis.
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➢ Détail de la méthode du microscope:
Il mesure la taille de la moitié de la distance observé entre 2 melle.
Fréquence 𝒏𝒊
𝒏𝒕
10𝜇𝑚 entre
2melle. S1<S2
D’où la taille est S1 car
c’est le plus faible.
Melle yi
➢ On peut avoir:
• D’autre microscope mesure la surface projeté et il l’assinule à un diamètre d’une sphère.
❑ Remarque :
✓ il faut toujours précisé la méthode qui a mesuré la taille
✓ Toutes les méthodes sont incomparable.
✓ Le PA ou toutes MP doit être validé en taille et en méthode.
• Granulométrie laser: il difracte selon une E=f(y) [plus précise].
• Détail de sédimentation : Détermine la vitesse puis sa taille au moyen de la loi de
stockes pour Re≤ 1.
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• Expression des résultats:
Toutes les technique de mesure opérationnelle permettent d’avoir un distribution
granulométrique.
• Un distribution granulométrique :
Fréquence(%)
Dimension
• Détail de cette construction graphique:
• L’histogramme décrit comme une propriété lié à la aille des particules est distribuée à
travers la population.
➢ Fréquence ou dis eu nombre, volume, surface.
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• Des techniques d’analyse:
Le tamisage : entre 2 tamis successifs, il y a une raison géométrique:
✓ Nombre
✓ Introduction
✓ Fonction de distribution:
𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑝𝑎𝑟𝑡𝑖𝑐𝑢𝑙𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑑𝑖𝑚𝑒𝑛𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑥
fn(x)=
𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙𝑒 𝑑𝑒𝑠 𝑝𝑎𝑟𝑡𝑖𝑐𝑢𝑙𝑒𝑠
On a : fs=4𝜋𝑅²; 𝑓𝑛 ͢ fs=k2x²fn. Fm(x)=k3x³fn.
➢ Ou k2 et k3 représentent des facteurs géométriques :
Eu volume fv(x)=4/3 𝜋𝑅3𝐹𝑁 𝑥
fv(x)=k’3 x³fn(x).
➢ Le passage du volume en masse on multiple par 𝜌 ∶ m=𝜌. 𝑣 en masse
fm(x) = k3x³fn(x).
• Le diamètre moyen en masse:
Xm= = mi=ni
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