Les Anti-inflammatoires stéroïdiens

Professeur : Samira Serragui

Module : Pharmacologie Spéciale I

4ème Année d’études en Pharmacie

Plan
I. Introduction
II. Définition
III. Structure chimique
IV. Pharmacocinétique
V. Mécanisme d’action
VI. Effets thérapeutiques recherchés en clinique
VII. Propriétés liées à l’effet glucocorticoïde
VIII. Indications
IX. Effets indésirables
X. Contre-indications
XI. Précautions d’emploi
Introduction
✓Inflammation : Réaction de défense des êtres vivants à une lésion ou à une
stimulation cellulaire excessive ou anormale.

✓Elle peut résulter d’un traumatisme, d’une brûlure, d’une irradiation,

d’agents pathogènes

✓Les 4 signes de l’inflammation sont :

❖rougeur
❖ chaleur
❖ douleur
❖ œdème
Introduction

Le processus inflammatoire fait intervenir un grand nombre de

substances présentes dans le sang, comme de nombreuses hormones,

les prostaglandines, l’histamine et les cytokines qui participent toutes

au phénomène inflammatoire
Introduction
✓Les anti-inflammatoires sont des médicaments symptomatiques, qui
n'agissent pas sur la cause de l'inflammation

✓Ils se répartissent en 2 classes :

❖Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
❖ Anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS): Corticoïdes
Introduction
✓Découverte de l’activité corticothérapie au XIXe siècle

✓Premier stéroïde de synthèse : Désoxycorticostérone

✓Prix noble de médecine en 1950 : propriété anti-inflammatoire des

corticoïdes
 Introduction

✓ Les anti-inflammatoires stéroïdiens (corticoïdes) d’origine naturelle

✓ Les corticoïdes de synthèse : utilisés en thérapeutique

Définitions
Les corticoïdes naturels synthétisés par le cortex surrénalien comprennent :

❖ Les glucocorticoïdes dont les principaux composés sont le cortisol et la

cortisone

❖ Les minéralocorticoïdes (aldostérone) agissent au niveau des tubules distaux

et des canaux collecteurs du rein pour augmenter la réabsorption de sodium
et l’excrétion urinaire de potassium et de protons.

❖ Androgènes
Définitions
✓Les corticoïdes de synthèse sont des médicaments qui dérivent de
l'hormone naturelle, le cortisol, et qui furent développés en vue de
maximiser les effets glucocorticoïdes et minimiser les effets
minéralocorticoïdes.

✓Corticoïdes de synthèse :
❖Prednisone et prednisolone
❖Méthylprednisolone
❖ Fludrocortisone
❖Triamcinolone
❖Dexaméthasone
❖β méthasone
Définitions
✓ Tous les corticoïdes n’ont pas la même activité anti-inflammatoire

✓ Leur activité anti-inflammatoire est cotée par rapport au cortisol

Structure chimique
4 cycles : base essentielle à leur activité pharmacologique
Pharmacocinétique
Absorption
✓ Voie orale,
❖ La plus usuelle
❖ Ils sont rapidement et complètement absorbés

✓ Voie injectable : Réservée à l’urgence et aux fortes posologies

✓ Voie locale :
❖ Infiltration articulaire : action prolongée
❖ Application cutanée
❖ Aérosols : asthme, rhinite allergique
❖ Collyres : conjonctivites
Pharmacocinétique
✓La liaison aux Pr plasmatiques est importante

✓La distribution est caractérisée par une diffusion intracellulaire

(62<Vd<78l)

✓La dégradation des corticoïdes se fait essentiellement dans le foie

après des réactions de réduction, oxydation et glucurono-conjugaison

✓L’élimination se fait par les voies rénale et biliaire sous forme de

dérivés inactifs. Elle se fait également dans le lait
Mécanisme d’action
✓Tous les médicaments
glucocorticoïdes ont un mécanisme
d’action commun

✓Ils agissent en modulant

l’expression génique d’un certain
nombre de protéines impliquées
dans la réaction inflammatoire.

✓Cette action passe par la fixation à

un récepteur nucléaire ubiquitaire
appartenant à la superfamille des
récepteurs aux stéroïdes
Mécanisme d’action

✓Le récepteur est présent sous forme inactive dans le cytosol, lié à un
complexe protéique

✓La fraction libre du corticoïde (10 à 20%) traverse la membrane

cellulaire par diffusion passive pour se lier au récepteur, provocant la
dissociation du complexe protéique. L'ensemble ligand-récepteur
migre dans le noyau
Mécanisme d’action
Les glucocorticoïdes peuvent réguler l’expression de gènes cibles selon
3 mécanismes d’action distincts :
✓Action transcriptionnelle directe : liaison du récepteur aux
glucocorticoïdes à une séquence nucléotidique d’ADN qui exerce une
activation de la transcription. Il en résulte:
❖une augmentation de production de protéines anti-
inflammatoires comme la lipocortine-1, l’interleukine 10 ou la
protéine IkB (protéines qui inhibent la phospholipase A2 : action
anti-inflammatoire)

❖Une inhibition de transcription de certains gènes par régulation

négative de la transcription
Mécanisme d’action
✓Action transcriptionnelle indirecte : interaction de type proteine-
protéine entre le récepteur des glucocorticoïdes et des facteurs de
transcription conduisant à une inhibition de ces facteurs et donc à
une transrépression des gènes cibles. Cette interaction constitue le
principal mécanisme responsable des effets des glucocorticoïdes en
contrôlant l’expression de multiples gènes de l’inflammation comme
ceux de nombreuses cytokines

✓Action sur la structure chromosomique : modification de la structure

de la chromatine réduisant l’accès des facteurs de transcription à
leurs sites de fixation et inhibant l’expression des gènes concernés.
Effets thérapeutiques recherchés en clinique
Les 3 principaux effets recherchés des glucocorticoïdes en thérapeutique sont :

❖Effet anti-inflammatoire : les glucocorticoïdes limitent la symptomatologie

inflammatoire d’un certains nombre d’organes, appareils, tissus, sièges
d’inflammation (os, articulations, rein, peau, poumons, ……). Cette action est
symptomatique :

❑Inhibition de la synthèse des médiateurs de l’inflammation (Prostaglandines,

histamine, sérotonine, bradykinine) :Diminution de la perméabilité vasculaire
responsable des œdèmes, rougeurs, douleurs et fièvre.

❑Diminution de l’activité des fibroblastes donc de la formation du collagène,

conduisant au ralentissement des phénomènes de cicatrisation.

❑Réduction des signes biologiques: ( vitesse de sédimentation, C Réactive

Protéine, taux de fibrinogène)
Effets thérapeutiques recherchés en clinique
❖Effet anti-allergique : Ils peuvent être indiqués dans un certain
nombre de réactions d’hypersensibilité

❖Effet immunosuppresseur : Ils sont utilisés pour leurs propriétés

immunosuppressives dans le traitement des maladies auto-immunes
et pour permettre la tolérance des organes, tissus et cellules
transplantés.
Effets thérapeutiques recherchés en clinique
✓Les glucocorticoïdes peuvent faire partie du protocole de traitement de
certaines formes de leucémies et lymphomes en raison de leur action sur le
tissu lymphoïde.

✓Ils font aussi classiquement partie d’un certain nombre de protocoles

thérapeutiques de cancers d’organe.

✓Ils peuvent être utilisés également dans un nombre varié d’autres

situations : hypercalcémie maligne, œdème cérébral, certaines infections,
paralysie faciale a frigore, etc…

✓L'ensemble des effets des glucocorticoïdes (hydrocortisone) est recherché

en cas de thérapie substitutive (insuffisance surrénale, hyperplasie
congénitale des surrénales)
Propriétés liées à l’effet glucocorticoïdes (1)
Les glucocorticoïdes agissent sur un grand nombre de métabolismes.
Leurs effets sont surtout significatifs pour des durées de traitement
prolongées :

❖Métabolisme glucidique : action de type diabétogène avec

augmentation de la production de glucose à partir des acides aminés et
du glycérol au niveau hépatique. Il en résulte une augmentation de la
glycémie ou un dérèglement de l'équilibre glycémique chez les patients
diabétiques.
❖Métabolisme lipidique : augmentation de la sensibilité du tissu adipeux
aux agents lipolytiques (hormone de croissance, récepteurs bêta-
adrénergiques, glucagon) ; redistribution facio-tronculaire des graisses.
❖Equilibre hydro-électrolytique : tendance à la rétention hydro-sodée
avec prise de poids, à l'hypokaliémie, à l'hypertension artérielle.
Propriétés liées à l’effet glucocorticoïde (2)
❖Métabolisme protéique : augmentation du catabolisme protéique se
traduisant par une diminution de la masse musculaire voire une amyotrophie,
et un défaut de trophicité cutanée (nutrition et dvpt de la peau).

❖Métabolisme phosphocalcique et osseux : diminution du transport intestinal

du calcium et de la synthèse de collagène, augmentation de la résorption
osseuse. Il en résulte une activation du catabolisme osseux pouvant induire
une ostéoporose et arrêt réversible de la croissance chez l'enfant.

❖Eléments figurés du sang : diminution de la masse de tissu lymphoïde, du

nombre de lymphocytes B et T, PNB et mastocytes (effet anti-allergique), des
macrophages (diminution de l'activité anti-infectieuse) et inversement
augmentation des leucocytes et des plaquettes.
Indications
Largement utilisés dans diverses indications :
✓Médecine interne : maladies du système...
✓Endocrinologie : pathologie thyroïdienne, surrénalienne...
✓Pneumologie : Asthme persistent...
✓Rhumatologie : polyarthrite rhumatoïde....
✓Allergologie : traitement des réactions anaphylactique de gravité
variable .....
✓Réanimation : choc septique .....
✓Odontologie
Effets indésirables médicamenteux
✓Ils sont liés à leurs propriétés

✓Ils augmentent de façon dose dépendante et temps dépendant (au-

delà d’une semaine de traitement).

✓L'âge, la nature du glucocorticoïde, la voie et le mode

d'administration influence la survenue des effets indésirables.
Effets indésirables médicamenteux

✓Métabolisme
❖Intolérance au glucose
❖Redistribution des graisses
❖Hypercatabolisme protidique

✓Eau et électrolytes
Effets indésirables médicamenteux
✓DEFICIT MUSCULOSQUELETTIQUE: faiblesse et atrophie musculaire,
fracture des os - ostéonécrose
✓TROUBLES GASTRO INTESTINAUX: dyspepsie, ulcère simple ,
hémorragie ou perforation d’ulcère, ulcération intestinale ,
pancréatite aigue
✓TROUBLES RÉNAUX: calculs rénaux par précipitation calcium et
phosphore
✓TROUBLES HEMATOLOGIQUES : hyperleucocytose, lymphopénie
✓TROUBLE COAGULATION : risque de thrombose
Contre-indications
✓Certaines viroses en évolution (herpes, hépatite, varicelle)
✓Etats infectieux ou mycosiques non contrôlés
✓Vaccin vivant (constitué d’agent infectieux atténués : bactéries, virus)
✓Hypersensibilité à l’un des constituants
✓Ulcère gastro-duodénal
✓Hypertension artérielle
✓Diabète
✓Troubles spychiques
Précautions d’emploi
✓Corticothérapie courte : 1 à 2 mg/kg/j en 1 prise matinale. Quand le
ttt ne dépasse pas 10j, l’arrêt brutal est possible et aucune
surveillance particulière n’est préconisée
✓Corticothérapie au long court : plusieurs mois à plusieurs années,
une surveillance étroite est de mise :
❖Régime alimentaire : sans sel et riche en potassium, riche en protides et
pauvre en glucides et lipides
❖Surveillance clinique : le poids doit rester stable avec un contrôle régulier de
la tension artérielle
❖Surveillance biologique : surveillance de la kaliémie, calcémie, créatininémie,
glycémie
Précautions d’emploi
❖Surveillance osseuse : risque d’ostéoporose s’accroit avec ttt au long court
❖Surveillance ophtalmique : bilan tous les 6 à 12 mois en raison du risque
d’accélération d’une cataracte ou d’hypertension intra-oculaire
❖Surveillance digestive : risque d’ulcère gastro-duodénal
❖Arrêt d’un ttt au long court : décroissance par palier

✓ Grossesse et allaitement :
❖ Chez la femme enceinte : risque tératogène peu important mais il y a risque
de diabète, d’hypertension, de prise de poids
❖ Allaitement : à éviter en raison du passage dans le lait
✓ Chez l’enfant : on surveillera en plus la courbe de la croissance