UNIVERSITE LYON 1 UFR
LYON EST
UE-4 INITIATION A LA CONNAISSANCE
DU MEDICAMENT
Coordonnateurs UE4 :
Professeur Raphaël TERREUX
Professeur Behrouz KASSAI
[Link]@[Link]
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 1
Agenda
• Définition de Pharmakon
• L’enjeu médicament et l’estimation non biaisé
de son bénéfice
• Le bénéfice thérapeutique est une quantité
• Comment être un bon prescripteur?
• Messages à retenir
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 2
Objectifs pédagogiques
• Identifier la validité de l’estimation d’un
bénéfice thérapeutique
• Quantifier le bénéfice d’un traitement
• Savoir partager la décision sur la balance
bénéfice risque avec le patient
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 3
Agenda
• Définition de Pharmakon
• L’enjeu médicament et l’estimation non biaisé
de son bénéfice
• Le bénéfice thérapeutique est une quantité
• Comment être un bon prescripteur?
• Messages à retenir
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 4
Pharmakon
• Poison et remède
• Historiquement pas lié au médicament :
– L’écriture (Platon)
– Le numérique (Bernard Stigler)
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 5
Agenda
• Définition de Pharmakon
• L’enjeu médicament et l’estimation non biaisé
de son bénéfice
• Le bénéfice thérapeutique est une quantité
• Comment être un bon prescripteur?
• Messages à retenir
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 6
Le médicament en France
• Des millions de patients (525€ par an / pers.)*
• Des centaines de milliers de professionnels**
– Médecins 312 000
– Pharmaciens 75 000
– Sages-femmes 24 000
• Une industrie extrêmement puissante*
– 100 000 emplois directs
– 291 000 emplois directs et indirects
• LEEM : industriels du médicament ** ordres professionnels
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 7
Une
expérience
quasi
universelle
44% des
Français
prennent un
médicament
tous les jours…
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 8
Avec des bénéfices très bien
documentés
• Deux qualités majeures pour les bénéfices :
1. Un bon niveau de preuve
2. Une quantité d’effet pertinente
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 9
Avec des bénéfices très bien
documentés
• Deux qualités majeures pour les bénéfices :
1. Un bon niveau de preuve
• Cela nécessite de réduire le plus possible les facteurs
de confusion (effet placebo, évolution spontanée
vers la guérison, régression à la moyenne, etc.) et les
causes d’erreurs systématiques (synonymes : biais)
• Une méthodologie a été conçue, appliquée et
reconnue par tous : l’essai comparatif randomisé
• Cette méthodologie est partie intégrante de la
formation à la pharmacologie et à la lecture critique
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 10
Avec des bénéfices très bien
documentés
• Deux qualités majeures pour les bénéfices :
1. Un bon niveau de preuve
• Il vous faut apprendre à devenir un bon professionnel
de santé par l’expérience
• Votre expérience personnelle, comme patient, et
comme médecin, est très précieuse. Mais elle peut
être aussi très mauvaise conseillère, car il y est
impossible de maîtriser les facteurs de confusion
• L’apprentissage de l’esprit critique doit s’exercer vis-
à-vis des influenceurs, et de sa propre expérience
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 11
Facteur de confusion :
effet placebo
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 12
Facteur de
confusion :
effet
placebo
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 13
Les trois facteurs de confusion systématiques
UE 4- Lyon EST
dans l’évaluation des médicaments
1. Effet placebo
2. L’évolution spontanée de la situation
3. La régression à la moyenne
– Définition : la sélection d’un groupe d’individus par des mesures
supérieures à un seuil surestime en moyenne les valeurs des mesures,
expliquant que la mesure suivante soit systématiquement inférieure, en
moyenne, à la mesure de sélection
27/09/2023 14
Exemple de régression à la
moyenne
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 15
Agenda
• Définition de Pharmakon
• L’enjeu médicament et l’estimation non biaisé
de son bénéfice
• Le bénéfice thérapeutique est une quantité
• Comment être un bon prescripteur?
• Messages à retenir
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 16
Avec des bénéfices très bien
documentés
• Deux qualités majeures pour les bénéfices :
1. Un bon niveau de preuve
2. Une quantité d’effet pertinente
• Le calcul de la quantité d’effet peut être une différence
de moyenne ou une différence de risque
• Le risque si on ne fait rien, spontané, observé dans le
groupe contrôle ou non traité (Rnt)
• Le risque observé sous traitement (Rt)
• Le bénéfice absolu est Rnt-Rt (ou différence de risque)
• Le bénéfice relatif est (Rnt-Rt) / Rnt = 1 – Rt/Rnt
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 17
Exemples de bénéfice
• Pour la douleur : Gougain M; Therapie (2017) 72, 609-613
– différence de moyennes entre la réduction de la
douleur sur une échelle analogique sous traitement
et sous placebo : environ 2 points sur 10, 2h après la
prise de paracétamol dans le mal de gorge
• Pour un risque d’accident :
– Mortalité totale dans une maladie grave,
l’insuffisance cardiaque avec altération de la fraction
d’éjection du ventricule gauche (c’est-à-dire de la
contractilité du cœur)
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 18
Mortalité totale dans l’insuffisance
cardiaque à FEVG altérée : IEC
(Ex: Essai CONSENSUS)
European Heart Journal (1999), 20, 136-139
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 19
Mortalité totale sous
bêtabloquants dans l’IC FEVGa
doi:10.1067/mhj.2001.118741
Méta-analyse sur données individuelles de deux essais comparatifs randomisés
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 20
RALES,
NEJM 1999
Mortalité
totale
sous
spirono-
lactone
dans l’IC
N Engl J Med [Link]-17
FEVGa
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 21
Mortalité
totale DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
sous
sacubutril
-valsartan
dans l’IC
FEVGa
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 22
Impact des traitements successifs sur
la mortalité dans l’insuffisance
cardiaque avec altération de la FEVG
Le risque relatif de deux médicaments = RR(M1) * RR(M2) si pas d’interaction
(1 - 30%) * (1 - 28%) = 0,70 * 0,72 = 0,50 = 1 - 50%
Mortalit Mortalité Réduction relative de Réduction de mortalité
é traitée mortalité du de l’association des
contrôle médicament médicaments
IEC vs placebo 55% 38% -30% - 30% **
Bêta bloquant vs 25% 18% -28% - 50% **
placebo
Antialdostérone 42% 33% -27% - 63% **
vs placebo
SV : Saccubutril &
valsartan vs IEC
24% 20% -17% - 70% ***
* : association de IEC Bêtabloquant ; ** : ajout antialdostérone ; *** SV à la place IEC
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 23
Impact des anticoagulants oraux
directs sur le risque d’accident
vasculaire cérébral (AVC) dans la
fibrillation auriculaire (FA)
• Les vieux anticoagulants (anti-vitamine K)
préviennent 2 accidents sur 3
• L’apixaban, anticoagulant direct, prévient 1
accident sur 5 par rapport aux anti-vitamine K
• L’apixaban prévient 3 accidents sur 4
• Mais provoque des accidents hémorragiques
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 24
Dimension habituelle des bénéfices en prévention,
notamment cardiovasculaire
Situation Accident à Traitement Rnt (%) Rt (%) BA (%) NPT
prévenir
HTA légère ou modérée (<65ans) AVC 5 ans (5a) Antihypertenseur 2 1 1 100
Diabète IDM + AVC 5a Statine 10 7 3 33
Heart Prevention Study (HPS) IDM + AVC 5a Statine 30 23 7 14
Après infarctus du myocarde IDM + AVC 5a Statine 40 30 10 10
Après AVC AVC 5 ans Antihypertenseur 40 30 10 10
Prévention AVC dans la FA AVC 5 ans Warfarine 39 13 26 4
Dépistage du cancer du sein DC / Kc sein à Mammographie 0,25 0,2 0,05 2000
10 ans et traitement si +
Rnt : risque non traité (exemples issus d’essais randomisés : il ne s’agit pas de généralités !!!)
Rt : risque sous traitment; BA : bénéfice absolu = Rnt – Rt ;
NPT = 1/BA : nombre de patients à traiter pour prévenir un accident
27/09/2023 UE 4- Lyon
25 EST
L’estimation de la quantité de bénéfice associée à la
prescription d’un médicament est « individualisable »
• Les estimations données à la diapositive précédente
sont moyennes, sur des essais cliniques, ou sur leur
synthèse (méta-analyse)
• La quantification individualisée du bénéfice requiert
– L’estimation du risque individuel de l’accident que l’on
veut prévenir
– L’estimation de la proportion de ces accidents que le
médicament peut prévenir
– On peut alors calculer
• La probabilité que le traitement soit utile à l’intéressé
• Eventuellement sous la forme du nombre de patients
à traiter pour éviter un accident
• La probabilité que le traitement lui fasse du mal
27/09/2023 UE 4- Lyon
26 EST
A opposer aux bénéfices
indéniables
• Une iatrogénie lourde
– 17 000 hospitalisations annuelles seulement pour
les anticoagulants oraux
– > 10 000 décès iatrogènes (13 à 30 000…)
• Des prescriptions pas toujours judicieuses
– 13 millions de personnes avec 4 médicaments par
jour et plus
– 10% des causes d’hospitalisation des personnes
âgées
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 27
Agenda
• Définition de Pharmakon
• L’enjeu médicament et l’estimation non biaisé
de son bénéfice
• Le bénéfice thérapeutique est une quantité
• Comment être un bon prescripteur?
• Messages à retenir
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 28
Un conte à dormir debout ?
• Un ensemble de firmes a caché pendant des
dizaines d’années des données majeures sur la
toxicité d’un produit consommé par 20 à 40% de
la population
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 29
Les industriels en général…
• Est à but lucratif
• Nous fournissent des produits essentiels
• Mais aussi nous manipulent pour nous faire acheter
des produits dont nous n’avons pas besoin
• Et ils sont capables du pire
– Fabricants de cigarettes
– Affaire VolksWagen
• Les fabricants de médicaments ne font pas exception
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 30
Amendes payées par les fabricants
de médicaments
• Condamnations pénales et civiles entre 1991
et 2012 par les fabricants aux USA: 30,2
milliards de $
• Plus de la moitié pour promotion illégale ou
surfacturation
• Pfizer 2009 : 2,3 milliards de $ pour pratiques
commerciales et publicitaires illicites
– Promotion d’usages et de dosages hors AMM
– Achat de prescription
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 31
Une industrie du médicament si
puissante…
• … qu’il est indispensable de former
sérieusement des prescripteurs conscients de
leur rôle de contre-pouvoir, absolument
ESSENTIEL !!!
• L’industrie du médicament est une des
industries les plus RENTABLES.
• Elle est redoutablement efficace pour VOUS /
NOUS persuader de consommer ou de
prescrire…
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 32
De très grandes marges de progrès
• Depuis 2002, la loi Française impose le partage de la décision
de soin avec le patient
• Pourtant, de telles décisions, concernant plus d’un Français
sur deux après 60 ans, ne sont jamais complètement
partagées
– Par exemple, le bénéfice du traitement antihypertenseur est de
réduire les risques associés à l’hypertension artérielle
– Sur 10 ans, le risque est exceptionnellement de plus de 50%, la part de
risque enlevée par le traitement aussi; le traitement bénéficie donc à
moins d’un individu traité sur 4, le plus souvent entre 1/10 et 1/100
– Au moins 10% des individus ne prendraient pas le traitement pour des
bénéfices aussi faibles (méta-analyse – thèse Dr Soufiane RAHAB)
– Mais quasiment aucun médecin ne demande au patient quel est son
seuil de préférence
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 33
De très grandes marges de progrès
• Antidépresseurs et tranquillisants entraînent beaucoup
d’effets indésirables
– Excitation paradoxale / amnésie
– Majoration significative du risque suicidaire, troubles sexuels graves
• Ils sont des médicaments addictifs
– Leur interruption produit des symptômes qui peuvent mimer les
symptômes justifiant la prescription
– De nombreux individus sont alors pris au piège et prennent ces
traitements indéfiniment
• L’estimation précise du bénéfice net, ou du rapport bénéfice
risque, de toute prescription, ajustée au profil du patient, et
assortie de son niveau de preuve, est indispensable
• Mais elle reste exceptionnelle, par défaut de formation des
prescripteurs
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 34
Agenda
• Définition de Pharmakon
• L’enjeu médicament et l’estimation non biaisé
de son bénéfice
• Le bénéfice thérapeutique est une quantité
• Comment être un bon prescripteur?
• Messages à retenir
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 35
Messages à retenir
• L’expérience personnelle, très précieuse, peut être aussi
très mauvaise conseillère. Exercez votre esprit critique ++
+ et apprenez à bien estimer le niveau de preuve !!!
• Apprenez à estimer la quantité d’effet des médicaments,
et à l’intégrer dans la décision en santé du patient
• Dans les effets indésirables (EI) des médicaments, IL
FAUT distinguer les EI expérientiels (qui annulent le
bénéfice) et les EI accidentels (à retrancher du bénéfice
attendu)
• Apprenez à vous passer de médicaments non
certainement efficaces, et à abolir le réflexe de
prescription
27/09/2023 UE 4- Lyon EST 36
