BENZODIAZEPINES

Cours de Chimie Thérapeutique

3è Année Pharmacie

1
 OBJECTIFS PEDAGOGIQUES

1. Définir une benzodiazépine (BZD) et citer les

différents groupes de BZD
2. Donner la structure générale des BZD et décrire la
synthèse
3. Décrire le mécanisme d’action des BZD
4. Décrire la Relation Structure / Activité (RSA)
5. Citer les propriétés pharmacologiques essentielles
des BZD et donner les principales indications
6. Donner les principaux effets secondaires et les CI
des BZD 2
 PLAN

1. Introduction
2. Historique
3. Classification
4. Relation Structure / Activité (RSA)
5. Synthèse
6. Propriétés physico-chimiques
7. Pharmacologie
8. Indications – CI
9. Effets secondaires
10. Conclusion 3
 1. INTRODUCTION

Anxiété : état émotionnel désagréable se manifestant par

plusieurs symptômes psychologiques (ex: nervosité,
indécision, peur diffuse, sentiment de problèmes
imminents) et physiques (ex: tremblements, nausée,
palpitations cardiaques, essoufflements, tension
musculaire).

Nécessité d’une prise en charge pour soulager les

symptômes et rétablir l’équilibre psychique et physique !

ANXIOLYTIQUES
4
 1. INTRODUCTION
Benzodiazépines (BZD) = Médicaments du Système Nerveux
Central
PSYCHOTROPES
substances chimiques ayant un tropisme psychologique, c’est-
à-dire susceptibles de modifier l’activité mentale
4 groupes selon Delay et Denicker

1. Psycholeptiques diminuent l’activité mentale (Anxiolytiques,

hypnotiques, neuroleptiques)

2. Psychoanaleptiques augmentent l’activité mentale (Amphétamines,

psychostimulants)

dévient l’activité mentale (substances

3. Psychodysleptiques
toxicomanogènes, hallucinogènes)

4. Thymoanaleptiques
stimulent l’humeur (Imipramine®, Tofranil®)
5
 2. HISTORIQUE

Leo Sternbach ( 1908 – 2005 ) Hoffmann-La Roche

1950 dérivés de la quinoline en vue de production de
colorants. Il synthétise en 1954 un dérivé possédant
un hétérocycle à 7 atomes : le chlordiazépoxide

N NHCH3

Cl N
O

CHLORDIAZEPOXIDE

Avril RANDALL découvre les propriétés pharmacologiques

1957 (sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes ainsi que
l’efficacité et la bonne tolérance in vivo ) 6
 2. HISTORIQUE
Mai Un brevet fut déposé pour le chlordiazépoxyde
1958 et le produit est commercialisé en 1960 sous le
nom de marque (Librium®).

plus de 3000 dérivés de la structure des BDZ

synthétisés dont plus de 20 molécules commercialisées :
> diazépam (Valium®), le clorazépate (Tranxène®),
1963 l'oxazépam (Seresta) le bromazépam (Lexomil®),
Nitrazépam (Mogadon®)
Caractéristiques :
Les différentes molécules possèdent toutes les mêmes propriétés
pharmacologiques
Leur utilisation repose sur 4 activités essentielles :
Myorelaxante Anxiolytique
Anticonvulsivante Hypnosédative
Ces molécules se distinguent par contre par leurs caractéristiques
pharmacocinétiques, sur lesquelles reposent certaines médications
préférentielles en thérapeutique 7
 3. CLASSIFICATION
 Les BZD résultent de la fusion d’un cycle benzénique et d’un
cycle hepta-atomique, porteur de 2 atomes d’azote d’où le
nom Benzodiazépine
 L’azote de l’hétérocycle heptagonal peut avoir 3 positions
différentes : 1,4 ; 1,5 ou 2,3
 C’est ainsi qu’on distingue les BZD 1,4 ; les BZD 1,5 et les BZD
2,3
9
9 6
8 1 2
7 5 4
8 1 2
3 3
3 1 2
7 5 4 7 4 8
9
6 6 5

BZD 1,4: BZD 1,5 : BZD 2,3 :

Diazépam (Valium®) Clobazam (Urbanyl®) Tofisopam (Sériel®)
 4. RELATION STRUCTURE / ACTIVITE (RSA)

L’activité pharmacologique des

BZD dépend :

a) de la substitution :

• sur le cycle benzénique A

• sur l’hétérocycle B
• sur le noyau benzénique C (en 5)

b) La cyclisation entre ces divers

cycles:

• La nature et la position du
substituant peuvent conditionner
l’activité de la molécule
9
 4. RELATION STRUCTURE / ACTIVITE (RSA)
 L’alkylation (CH3) de l’azote (N1) est favorable à l’activité mais les
groupes alkyles encombrants diminuent l’activité du SNC
 L’allongement de la chaine alkyle est défavorable à l’activité.
 Le remplacement de l’azote n’est pas toléré

 Electro-attracteurs :  groupe électronégatif

augmentent l’activité en 3 : modifie la
biotransformation des
R = NO2 > CF3 > F > Cl > Br > I BZD
Exemples :  groupe hydroxyle
NO2 : Activité hypnotique (OH) : augmente l’hydro
Cl : Activité anxiolytique solubilité et permet sa
glucuroconjugaison
 Electro-donneurs : d’où une élimination
diminuent l’activité : (-CH3, -OCH3) rénale plus rapide

La substitution du cycle C en position 2 par des groupes électroattracteurs

(halogène) favorisent l’activité biologique.
F : Activité x 70 (Flunitrazépam) ; Cl : Activité x 12 (Lorazépam) 10
 4. RELATION STRUCTURE / ACTIVITE (RSA)
 Introduction de cycles supplémentaires conduit
aux dérivés de 2ème génération : La cyclisation met
en jeu l’un des 2 atomes d’azote

Exemples :

DCI SPECIALITE R X DOSAGE

Estazolam Nuctalon® H H 2 mg
Triazolam Halcion® CH3 Cl 0,25 mg
Alprazolam Xanax® CH3 H 0,5 mg

H O
N

Br N

Pyridyl-5 Benzodiazépine 1,4

 Remplacement du cycle benzénique par un autre cycle : seul le remplacement
par un cycle isostère permet de conserver l’activité. Cyclohexenyl : Tétrazépam ;
Pyridyl : Bromazépam
 4. RELATION STRUCTURE / ACTIVITE (RSA)
RESUME RSA
 R7 : position la plus favorable à l’activité.
L’activité ↑ avec l’électronégativité = NO2 > CF3 > F > Cl > Br > I > CH3 > H.

Les nitrosés sont hypnotiques (nitrazépam, flunitrazépam)

ou antiépileptiques (clonazépam).

Les halogénés sont anxiolytiques

 R1 = méthyle l’activité ↑.

 La double liaison 4,5 et le doublet de l’atome d’azote en 1 sont

responsables d’une conjugaison. La saturation de la double liaison 4,5 ou
sa migration en 3,4 diminue l’activité.
12
 4. RELATION STRUCTURE / ACTIVITE (RSA)
RESUME RSA
 R3 = si groupement carboxylique = prodrogue nécessite une activation

pour donner un métabolite actif.

 Cycle C = groupement actif,

Sa substitution par un halogène induit une augmentation de l’activité (F >

Cl > H)

Sa suppression induit une perte d’activité (Flumazénil).

13
 5. SYNTHESE

 Intermédiaire de synthèse : 2-AminoBenzophénone

Obtention du composé Benzophénone :

Condensation du chlorure de benzoyle et d’une aniline

convenablement substituée (Cl, NO2)

14
 5. SYNTHESE
Formation des BZD à partir du composé Benzophénone :
plusieurs façons
a) Formation d’une oxime par action de l’hydroxylamine
puis formation directe de la BZD par action du glycinate
d’éthyle : reste acétyle sur l’azote 1 du cycle définitif
(exemple : synthèse du diazépam)

15
 5. SYNTHESE
b) Formation d’une d’une quinazoline à partir de l’oxime
par action d’un chlorure d’acétyle (réarrangement de
BECKMANN) puis formation du noyau BZD par
condensation de la Quinazoline avec la méthylamine,
(exemple : synthèse du Chlordiazépoxide)

16
 5. SYNTHESE
Synthèse des BZD-1,5
Condensation d’une phenyle diamine et d’une cétone puis
cyclisation et réarrangement

OPDA

17
 6. PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
6.1 Propriétés physiques

BZD = Molécules basiques (chlorhydrate : base forte)

• Solubilité
 BDZ : solubles dans les solvants organiques (alcool,
chloroforme, éther)
 les bases sont insolubles dans l’eau ;
 les sels sont solubles dans l’eau

• Caractères organoleptiques

Poudres cristallines blanches (chlordiazépoxide) ou

jaunâtres (Nitrazépam), inodores, de saveur amère.
18
 6. PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
6.1 Propriétés physiques

Point de fusion caractéristiques

 Nitrazépam : 226 à 230°C
 Chlordiazépoxide : 240°C

• Méthodes spectrales
Infrarouge : Spectre caractéristique pour chaque
molécule
Ultra-violet : maximum d’absorption du noyau
Benzodiazépine = 254 nm.

• CCM : Rf caractéristique

19
 6. PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES

6.2 Propriétés chimiques

• L’hydrolyse en milieu acide chlorhydrique 6N à 100°c
entraîne l’ouverture du cycle avec libération de :
- Glycine
- Amino-benzophénone

• Caractérisation amine primaire : réaction de

diazocopulation après extraction par les solvants
organiques (chlorhydrate de naphtyl- éthylène) :
coloration rose violacée 20
 6. PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES

6.3 Dosage

• Anhydrotitrimétrie (Acidimétrie en milieu non aqueux) :

BDZ (bases faibles) dosées par HClO4 dans le dioxane
en présence de rouge de méthyle

• Spectrophotométrie UV après extraction par les solvants

organiques

• Fluorimétrie après hydrolyse douce

• Méthodes chromatographiques : CPG, HPLC

21
 7. PHARMACOLOGIE
7-1 Propriétés pharmacologiques

 Principales Propriétés
 anxiolytique,
 sédative et/ou hypnotique,
 myorelaxante
 et anticonvulsivante

 Presque toutes ces molécules ont qualitativement les

4 mêmes activités fondamentales dont les intensités
peuvent cependant varier entre elles, d’un produit à
l’autre, principalement en fonction de leur
pharmacocinétique 22
 7. PHARMACOLOGIE
7-1 Propriétés pharmacologiques
a) Activité anxiolytique
 Points d’impact privilégiés des BDZ : hypothalamus
et système limbique (appareil olfactif, cortex
limbique)

 Activité = dépression de l’excitabilité de ces points

d’où une réduction de la tension anxieuse ou de la
crise d’angoisse (réduction de l’agressivité)
Cette propriété est l’effet principal des BDZ classiques

NB : les BDZ se différencient des neuroleptiques par

leur inefficacité dans le traitement des psychoses et
l’absence de manifestations extrapyramidales 23
 7. PHARMACOLOGIE
7-1 Propriétés pharmacologiques

b) Activité hypno-sédative

 Effet secondaire des BDZ utilisées comme

anxiolytiques (induction du sommeil, manifestation
généralement à des doses fortes)

 Effet hypnotique : emploi de molécule à ½ vie courte

et ne possédant pas de métabolite actif (Nitrazépam,
Bromazépam)

24
 7. PHARMACOLOGIE
7-1 Propriétés pharmacologiques
b) Activité hypno-sédative

• BDZ agissent sur le temps d’endormissement. Le

sommeil est proche du sommeil naturel dit sommeil
physiologique

Insomnie
BZD TE court

Sommeil
Sommeil long
court

25
 7. PHARMACOLOGIE
7-1 Propriétés pharmacologiques
b) Activité hypno-sédative
• Utilisation dans les réveils fréquents c’est-à-dire
mauvais sommeils.
• Les BDZ soulagent la composante anxieuse des
situations éprouvantes : deuil, maladie, conflits
interpersonnels)
Insomnie
BZD TE court

Sommeil
Sommeil long
court

26
 7. PHARMACOLOGIE
7-1 Propriétés pharmacologiques
c) Activité myorelaxante
Utilisation dans le traitement des hypertonies musculaires
notamment le traitement du tétanos (Diazépam) et des
contractures musculaires (Myolastan® Tétrazépam)
d) Activité anticonvulsivante
Traitement de l’épilepsie
 Clonazépam (Rivotril®) : traitement de certaines formes
rebelles d’épilepsie
 Diazépam (Valium®) : traitement d’urgence d’une crise
d’épilepsie (soluté intraveineux, voie rectale)
 Clobazam (Urbanyl®) : traitement de fond de certaines
épilepsies – association avec un autre anticonvulsivant
27
 7. PHARMACOLOGIE
7-1 Propriétés pharmacologiques
e) Autres propriétés

 Effet amnésiant (mémoire à court terme et fixation) :

prémédication anesthésique, un examen endoscopique
 Diminution de la motricité digestive : Librax® association
chlordiazépoxide – clinidium)
 Effet orexigène : prise de nourriture et de boisson.

NB : L’importance de chacune de ces propriétés des BDZ

est fonction : de la dose, des caractéristiques
pharmacocinétiques, de la présence de métabolites actifs
enfin de l’affinité pour les récepteurs spécifiques (voir
mécanisme d’action)
28
 7. PHARMACOLOGIE
7-2 Mécanisme d’action

 BDZ = substances chimiques exogènes

 Existence de quelques substances endogènes douées

d’une action benzodiazépinomimétique (substances
capables de réagir avec les récepteurs) appelées des
Benzodiazépines endogènes.

 Il fut admis que le système Gabaergique (Acide Gamma

Aminobutyrique GABA) pourrait jouer un tel rôle

29
 7. PHARMACOLOGIE
7-2 Mécanisme d’action

 Système GABA : plaque tournante du mode d’action des

BDZ

 Les récepteurs aux BDZ et les récepteurs GABA se

modulent réciproquement autrement dit le GABA
augmente l’affinité des BDZ pour ses récepteurs

 Ainsi l’action des BDZ est sous la dépendance du

système GABAergique qui règle la perméabilité ionique
de la membrane à certains ions (Cl-, Br-, I-, F-)
nécessaires à la fixation des BDZ sur les structures
cérébrales

30
 7. PHARMACOLOGIE
7-2 Mécanisme d’action

31
 7. PHARMACOLOGIE
7-2 Mécanisme d’action

Autres effets responsables de certains aspects de

l’activité thérapeutique des BDZ (surtout les
anxiolytiques) :

 les modifications d’activité des systèmes

catécholaminergique et indolaminergique

 l’inhibition du récaptage de l’Adénosine car il existe

une corrélation significative entre cette inhibition et
celle de la liaison des BDZ dans le SNC

32
 7. PHARMACOLOGIE
7-2 Mécanisme d’action

La notion de récepteurs spécifiques a permis de

classer les BDZ en :

 BDZ à forte affinité pour les récepteurs :

minidosées Lorazépam (Temesta®) : Comprimé à 1 mg

 BDZ à faible affinité pour les récepteurs :

fortement dosées Oxazépam (Seresta®) : Comprimé à
10 mg

33
 7. PHARMACOLOGIE
7-3 Pharmacocinétique

a) Résorption
Voie orale :
Partie haute du tube digestif ;
Absorption en général rapide et complète ;
Concentrations maximales obtenues en 2 à 4 heures ;
Aliments ou substances antiacides retardent leur délai
d’action

Voie IM :
Absorption plus lente que par v.o. car le produit
précipite et se lie aux protéines musculaires
34
 7. PHARMACOLOGIE
7-3 Pharmacocinétique

a) Résorption
Voie rectale :
Absorption bonne ;
Utilisée lorsque l’administration intraveineuse est
impossible (Diazépam chez l’enfant en cas de
crises convulsives)

Voie IV :
Voie la plus favorable au passage rapide et massif
du produit dans le SNC ;
Cependant, l’injection doit être lente en raison de la
formation de réactions veineuses locales et de la
possibilité d’effet dépresseur respiratoire
35
 7. PHARMACOLOGIE
7-3 Pharmacocinétique

b) Distribution – Liaison protéique

 Forte liaison aux protéines plasmatiques (l’albumine) :

80 % de la concentration plasmatique totale,

Exception : Clonazépam et Lorazépam (50%)

 Distribution dans tous les tissus en particulier le foie et

la substance grise du cerveau

36
 7. PHARMACOLOGIE
7-3 Pharmacocinétique
c) Métabolisme
 Essentiellement hépatique sauf chlordiazépoxide dont
l’hydrolyse a lieu dans l’estomac

 Principales transformations hépatiques : réactions de

déméthylation et/ou d’hydroxylation (métabolites actifs)

 Métabolites subissent des réactions de

glucuroconjugaison (dérivés inactifs éliminés par les
urines)

 Intensité et délai d’action d’une BDZ dépendent donc du

fonctionnement hépatique, de la vitesse à laquelle se
forment les métabolites actifs ou inactifs
37
7. PHARMACOLOGIE

38
 7. PHARMACOLOGIE
7-3 Pharmacocinétique

d) Excrétion

Les BDZ sont essentiellement éliminées par les urines

sous formes de métabolites hydroxylés et conjugués,
inactifs

De ce fait, toute prescription thérapeutique devra être

surveillée en cas d’insuffisance rénale mais surtout
hépatique

39
 7. PHARMACOLOGIE
7-4 Toxicité

 Intoxications aiguës par les BDZ : 50 % des

intoxications médicamenteuses

 Pronostic : en général favorable lorsqu’elles sont

seules responsables de l’intoxication ;

Problème : elles sont souvent associées aux

neuroleptiques et aux antidépresseurs tricycliques

 Signes cliniques : dépression du SNC (coma,

dépression cardiovasculaire)

40
 7. PHARMACOLOGIE
7-4 Toxicité

 Flumazénil: bloqueur puissant et spécifique de tous

les effets des BDZ classiques

 Traitement : symptomatique

Si l’intoxication est récente : lavage gastrique ;

installation d’une réanimation cardiovasculaire et
respiratoire avec une diurèse osmotique neutre
(glucose, mannitol) en surveillant les électrolytes et
les gaz du sang

La récupération est rapide (24 à 36 heures).

41
 8. INDICATIONS
 Angoisse : médication de choix ;
 Association à un sédatif, un neuroleptique ou un
hypnotique lorsque les troubles sont sérieux et
multiples
 Insomnies légères ou sévères : série du Nitrazépam
(activité hypnotique importante)

BDZ présentent au moins 2 avantages sur des

produits comme les barbituriques (Gardénal®):
- Effets hypnotiques et anxiolytiques associés
- Sécurité d’emploi nettement meilleure

 3ème type d’indication est l’épilepsie : Clonazépam qui

semble actif sur toutes les formes d’épilepsie 42
 8. INDICATIONS

 Rhumatologie : contractures douloureuses, algies

musculaires (effet myorelaxant : Tétrazépam)

 Neurologie : paralysies, hémiplégies, paraplégies,

alcoolisme

 Gynécologie obstétrique : facilitation de

l’accouchement, explorations gynécologiques,
dysménorrhée

 Pédiatrie : anticonvulsivant (Diazépam) agitation,

terreurs nocturnes

43
 8. INDICATIONS
 Anesthésie : introduction ou potentialisation d’une
anesthésie générale (Midazolam : Hypnovel®)

 Prémédication avant explorations fonctionnelles :

endoscopies, extractions dentaires, ponctions
pleurales (BDZ d’action rapide à ½ vie courte ou
intermédiaire en IM ou per os : Lorazépam 1 mg ou
2,5 mg; Clorazépate 10 mg)

Contre indication
 Absolue : myasthénie
 Relative : glaucome, rétention d’urine, insuffisance
respiratoire, insuffisance hépatique
44
 9. EFFETS SECONDAIRES
 Somnolence, sécheresse de la bouche

 Troubles gynécologiques mineurs (Aménorrhée)

 Accoutumance: consommation abusive

d’anxiolytiques ;
(interruption progressive pour éviter le phénomène de
« rebond »)

 Nouveaux dérivés : moindre pharmacodépendance

Précautions :
- Déconseillés dans les 1er mois de la grossesse
- Insuffisants circulatoires, rénaux et hépatiques
45
 9. EFFETS SECONDAIRES
- Vieillards :
La vieillesse diminue l’élimination des BDZ qu’on
explique par la diminution du nombre de néphrons, la
diminution de la masse protéique (fonte musculaire),
accroissement de la masse graisseuse (fixation
importante)

Donc importante accumulation des BDZ dans les tissus

nerveux du sujet âgé avec risque de somnolence diurne
pouvant entraîner des chutes avec fractures

Conseil :
diminuer les doses de moitié chez le sujet âgé !
46
 10. CONCLUSION - PERSPECTIVES
 Famille chimique homogène : structure avec
accolement d’un cycle benzénique et d’un
hétérocycle heptaatomique (2 atomes d’azote)

 Homogénéité de structure : mise évidence de

relations entre la structure et l’activité
pharmacologique

 Activité pharmacologique : psychotropes

psycholeptiques

 4 propriétés essentielles : Anxiolytique (Angoisse) ;

Hypno sédative (Insomnies) ; Myorelaxante
(Hypertonie musculaires = Tétanos) ;
Anticonvulsivante (Epilepsie)
47
 10. CONCLUSION - PERSPECTIVES

 Les BDZ forment un groupe de médicaments actifs et

parfois précieux. Leur intérêt et leur toxicité
relativement faible conduisent à une
surconsommation préoccupante

 La découverte de récepteurs spécifiques aux BDZ

(1977) a conduit à la synthèse d’une série de
nouveaux composés présentant des profils
psychopharmacologiques atypiques mais dont le
dénominateur commun est une affinité marquée pour
les récepteurs BDZ

Leur revue rapide permettra de comprendre pourquoi

certains d’entre eux constituent l’avenir des BDZ
48
 10. CONCLUSION - PERSPECTIVES
a) Les agonistes
Substances qui se lient aux récepteurs et possèdent
les propriétés agonistes des BDZ, mais n’en
possèdent pas la structure chimique

Zopiclone : anxiolytique, sédative, anticonvulsivante et

myorelaxante des BDZ.
Courte ½ vie (3,5 heures) : commercialisée comme
hypnotique O

N N
N

Cl
N
O

CO N N CH3

Zopiclone (ImovaneR) 49
 10. CONCLUSION - PERSPECTIVES
b) Les antagonistes Flumazénil (Anexate®)
 BDZ qui ne présente aucun des effets des BDZ
 Bloqueur puissant et spécifique de tous les effets des
BDZ classiques
 Indications thérapeutiques : anesthésiologie
(raccourcissement de la durée de sédation et
myorelaxation) ; médecine d’urgence pour obtenir en 30 à
60 secondes une réversibilité des états comateux après
surdosage volontaire ou accidentel en BDZ
 Test diagnostic pour préciser l’étiologie d’un état
comateux

50
 10. CONCLUSION - PERSPECTIVES
c) Les agonistes partiels Alpidem (Ananxyl®)

Agonistes – antagonistes mixtes : composés ayant des

propriétés aussi bien agonistes qu’antagonistes ;
développement de dérivés «Taillés sur mesures» ne
possédant qu’un effet thérapeutique : anxiolytiques,
anticonvulsivants ou myorelaxants « sélectifs »

N N
Cl CH3
Cl N H3C N

O O
N(C3H7)2 N(CH3)2
Alpidem (AnanxylR) Zalpidem (StilnoxR) 51