MEMOIRE

Présenté pour l’obtention du diplôme de MASTER

Domaine : Sciences de la Matière

Filière : Chimie

Spécialité : Chimie des Produits Naturels : Chimie des Médicaments

Par : HAMROUNI Nardjesse et ZEDDAM Assia

Thème
Etude comparative de contrôle de qualité d’un principe actif (Diclofénac) contenu dans trois
formes pharmaceutiques différentes: DIVIDO® 75 mg, TABIFLEX COOL® 1% et
RAPIDUS® 50 mg.

Soutenu publiquement le 23/06/2019, devant le jury d’examen composé de :

Nom Prénom Grade

CHELGHOUM Chaabane Professeur Président

CHERGUI Ahmed Maitre-assistant A Examinateur

DJOUAHRI Abderrahmane Maitre de Conférences A Encadreur

Promotion : 2018/2019
 Résumé en français

Le présent travail vise à comparer le contrôle de qualité d’un anti-inflammatoire non stéroïdien «
Diclofénac » sous forme de trois sels : Diclofénac Sodium, Diclofénac Potassium et Diclofénac
Diéthylamine, ainsi que le produit fini de chaque sel (DIVIDO ® 75 mg (gélule), RAPIDUS® 50 mg
(comprimé) et TABIFLEX COOL® 1% (gel)). Pour cela, différentes méthodes d’analyses physico-
chimiques et pharmacotechniques ont été utilisées.
Les contrôles de qualité, effectués sur les matières premières, ont abouti à des conclusions conformes
aux normes exigées par les pharmacopées : européenne, britannique et américaine.
Du point de vue comparatif, l’ensemble des tests physico-chimiques exigés par les normes des
pharmacopées sont à appliquer sur les trois sels actifs, à l’exception du test de la taille des particules qui
s’applique seulement sur les sels actifs rentrant dans la préparation des formes pharmaceutiques sèches
(comprimé, gélule).
L’ensemble des résultats obtenus pour l’analyse des produits finis (DIVIDO ® 75 mg, RAPIDUS® 50
mg et TABIFLEX COOL® 1%) sont en parfaite conformité avec les normes édictées, ce qui nous permet de
conclure la conformité des produits analysés aux spécifications des DMFs (Drug Master File).
Comparativement, le dosage des sels actifs dans les produits finis par UPLC donne le même temps
de rétention du pic principal « Diclofénac » quel que soit le sel actif utilisé dans la formulation.

‫ملخص بالعربية‬

، َ‫ دٌٍىىفٍٕان اٌصىدٌى‬:‫عى شىً ثالثت أِالح‬

ٍ "‫ٌهذف اٌعًّ اٌذٌاً إٌى ِمارٔت ِزالبت اٌجىدة ٌذواء ِضاد ٌٌالخهاباث "دٌٍىىفٍٕان‬
٪1 ‫و‬
RAPIDUS® ٍِ 50 ، DIVIDO® ‫(ٍِغ‬75 ‫ ووذٌه إٌّخج إٌهاًئ ٌ ًى ٍِ خ‬، ِٓ‫ال‬
ٍ ٍ‫دٌٍىىفٍٕان بىحاسٍىَ ودٌٍىٍىفٕان دٌث‬
‫غ‬
.‫ حُ اسخخذاَ طزق ِخٍخفت ِٓ اٌخذٍالث اٌفٍزٌاٍئت واىٌ ٍٍّاٍئت‬،‫ ٌهذا‬. COOL® )TABIFLEX
ٍ ٌّ‫ إٌى اسخٕخاجاث وفمًا ٌٍّعاٌٍز ا‬،َ‫عى اٌّىاد اٌخا‬
،‫طىبت ِٓ دسخىر األدٌوت األوروًب‬ ٍ ‫ اًٌخ أجزٌج‬،‫صج اخخباراث اٌجىدة‬
ٍ ‫ٌمذ و‬
‫عى األِالح‬ ٍ ‫ ٌُخ حطبٍك جٍّع االخخباراث اٌفٍزٌائٍت وٌا ٍىٍّاٍئت اًٌخ حخ‬،‫ ِ ٓ وجهت ٔظز اٌّمارٔت‬.‫اٌبزٌطأً واألِزًٌى‬
ٍ ‫طبها اٌّعاٌٍز اٌذوائٍت‬
).‫ وبسٌىت‬،‫خ ًف إعذاد األشىاي اٌذوائٍت اٌجافت (لزص‬
ً ‫عى األِالح إٌشطت اًٌخ حذ‬
ٍ ‫ج اٌجسٍّاث اٌذي ٌٕطبك فمظ‬
ُ ‫ باسخثٕاء اخخبار د‬،‫اٌثالثت‬
٪1 ،RAPIDUS
‫ٍِ غ‬50 ،DIVIDO ٍِ (75 ‫ذ إٌّخجاث إٌهائٍت‬
ًٍ ‫جٍّع إٌخائج اًٌخ حُ اٌذصىي عٍها ٌ خ‬
®
® ‫غ‬
ٖ ‫ وٌاًخ حٍخخ ٌٕا أْ ٔسٕخخج ْأ ه‬، ‫ ِخىافمت ّحا ًِا ِع اٌّعاٌٍز اٌّعّىي بها‬COOL® )TABIFLEX
‫ذ‬
‫ ِعاٌزة األِالح إٌشطت ًف إٌّخجاث إٌهاٍئت باسخخذَا‬، ‫) باٌّمأرت‬.‫س‬ ً ٍ‫ (ٍِف ٌاذواء اٌزئ‬DMF ‫إٌّخجاث حّخثً ٌّىاصفاث‬
‫ط فٔ س ولج االسخبماء ٌذروة‬
ً ‫اٌىزوِاحىغزافٍت ٌع‬
.‫دٌٍىىفٍٕان اٌزئٍسٍت بغض إٌظز عٓ اٌٍّخ إٌشظ اٌّسخخَذ ًف اٌّسخذضز‬
 Remerciements

En préambule à ce mémoire, nous rendons grâce à (‫ )هلال‬qui nous a donné la patience et le

courage durant ces années d’études.

Nous tenons tout d’abord à exprimer nos vifs remerciements à Mr A. DJOUAHRI en tant

que promoteur, qui a toujours été à notre écoute et très disponible tout au long de la réalisation

de ce mémoire, ainsi que pour l’aide et le temps qu’il a bien voulu nous consacrer.

Nos remerciements vont aussi à Mme. M. GHERBI, directrice ressource humaine de

l’entreprise ELKENDI, à Mme. S. CHERIF, responsable de contrôle de qualité des matières

premières de l’entreprise ELKENDI, à Mr. K. BASTHA, responsable du laboratoire de contrôle

de qualité de l’entreprise ELKENDI et toute l’équipe du laboratoire pour leurs précieux conseils

et leur aide durant notre stage.

Nous sommes très honorés que Mr. C. CHELGHOUM ait accepté de présider ce jury.

Que Mr. A. CHERGUI trouve ici le témoignage de notre reconnaissance en tant que membre du

jury.

Egalement, nous tenons à remercier vivement nos parents pour leur soutien et leur

patience.

A nos enseignants de l’USTHB, votre enseignement fut pour nous des plus enrichissants,

que ce travail soit l’occasion de vous exprimer notre grand respect.

Enfin, nous tenons à remercier toutes les personnes qui nous ont communiqué leur savoir,

leur savoir-faire et leur savoir-être.

 Dédicace
Je dédie ce travail :
A mes chers parents, pour l’amour qu’ils m’ont toujours
donné, leurs
encouragements et toute l’aide qu’ils m’ont apportée
durant mes études. Aucun mot, aucune dédicace ne
pourrait exprimer mon respect, ma considération et mon
amour pour les sacrifices qu’ils ont consentis pour mon
instruction et mon bien-être.
Puisse Dieu, le Très Haut, vous accorder santé, bonheur
et longue vie afin que je puisse un jour combler de joie
leurs vieux jours.
A mes chers grands-parents maternels, qui m’a soutenu et
encouragé durant
ces années d’étude. J’espère qu’un jour je pourrais leur
rendre un peu de ce qu’ils ont fait pour moi. Que Dieu leur
prête santé et longue vie.
A ma sœur Fella, ma source de bonheur,
pour son grand soutien et son aide précieuse,
qu’elle trouve ici l’expression de ma haute
gratitude.
A mon frère Akram, pour son soutien moral.
A mes oncles et tantes SAADI.
A mes chères amies « Soumia, Zineb, Sara, Faiza, Fella,
Meriem, Ibtissem, ,
Assia, Dahbia et Amria », pour leurs amitiés, leurs
 amours et tous les moments que nous
avons passés ensemble.
A mon adorable binôme et chère amie Assia,
pour son soutien moral, sa patience et sa
compréhension tout au long de ce projet. Ainsi a toute
sa famille
A tous les étudiants de la
5ème année CPN. A
tous ceux que j’aime.
HAMROUNI Nardjesse
 Dédicace
Je dédie ce travail :
A mes très chers parents qui m’ont toujours
soutenu, encouragé et motivé durant tout mon
parcours universitaire. Tous les mots du monde ne
sauraient exprimer l’immense gratitude que je vous
témoigne pour tous les efforts et les
sacrifices que vous n’avez jamais cessé de consentir
pour mon instruction et mon bien être. Je vous rends
hommage par ce modeste travail en guise de
reconnaissance éternelle et de mon infini amour.
A mes très chères sœurs
Souhila et Kami. A mes
chers frères Karim et Abd el
Ali.
A ma Très chère cousine Ahlem.
A toute ma famille.
A ma chère copine et binôme « Nardjesse » et toute sa
famille.
A mes chères amies Fella, Sara, Zineb, Faiza, Merième,
Ibtissem, Imène. Vous êtes pour moi des sœurs et des
amies sur qui je peux compter. En témoignage de
l’amitié qui nous unit et de souvenirs de tous les
moments que nous avons passés ensemble, je vous dédie
ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et
de bonheur.
A tous les étudiants de la
5ème année CPN. A tous ceux
que j’aime.

ZEDDAM Assia
 Sommai

Sommaire

Liste des abréviations

Liste des Tableaux
Liste des Figures
Glossaire
Introduction générale 1

Chapitre I: Généralités sur les médicaments

1. Définition d’un médicament 3

2. Types des médicaments 3
2.1. Médicament princeps 4
2.2. Médicament générique 4
3. Grandes utilisations des médicaments 4
4. Composition d’un médicament 5
4.1. Principe actif 5
4.2. Excipient 5
4.3. Conditionnement 6
4.3.1. Conditionnent primaire 6
4.3.2. Conditionnement secondaire 6
5. Dénominations des médicaments 6
5.1. Nom chimique 6
5.2. Dénomination commune internationale 6
5.3. Nom commercial 7
6. Origines des médicaments 7
7. Formes galéniques et voies d’administration des médicaments 8
8. Devenir de médicament dans l’organisme 9
8.1. Pharmacocinétique 9
8.1.1. Absorption 9
8.1.2. Distribution 10
8.1.3. Métabolisme 10
8.1.4. Élimination 10
8.2. Pharmacodynamique 11
 Sommai
9. Biodisponibilité et la Bioéquivalence 11
9.1. Biodisponibilité 11
9.2. Bioéquivalence 11
Chapitre II : Contrôle qualité des médicaments
1. Définition de la qualité 12
2. Contrôle Qualité 12
2.1. Contrôle physico-chimique 12
2.2. Contrôle microbiologique 12
3. Méthodes de contrôle de qualité 12
4. Assurance de la qualité 13
4.1 Bonnes Pratiques de Fabrication 13
4.2 Bonnes Pratiques de Laboratoire 13
5. Référentiels d’assurance de la qualité 13
5.1. Pharmacopées 13
5.2. Monographies générales 14
5.3. Drug Master File 14
5.4. Autorisation de mise sur le marché 14
5.5. Laboratoire National de Contrôle des Produits Pharmaceutiques 15

Chapitre III : Contrôle analytique

6. Contrôle physico-chimique 16
6.1. Méthodes spectrométriques 16
6.1.1. Spectroscopie Infrarouge 16
6.1.2. Spectroscopie d’absorption UV–Visible 16
6.2. Méthodes chromatographiques 17
6.2.1. Chromatographie Liquide à Haute Performance 17
6.2.2. Chromatographie Liquide à Ultra Performance 18
6.3. Caractères organoleptiques 18
6.3.1. Aspect 18
6.3.2. Solubilité 18
6.4. Essais 19
6.4.1. pH-métrie 19
6.4.2. Perte à la dessiccation 19
 Sommai
6.4.3. Cendre sulfurique 20
6.4.4. Taille des particules 20
6.4.5. Viscosité 20
6.4.6. Substances apparentées 22
6.5. Dosage 22
6.5.1. Dosage volumétrique 22
6.5.2. Dosage chromatographique 23
7. Contrôle pharmaco-technique 24
7.1. Epaisseur 24
7.2. Poids moyen 24
7.3. Uniformité de masse 24
7.4. Uniformité de teneur 25
7.5. Test de dissolution 25

Chapitre IV: Aperçu sur le Diclofénac

1. Inflammation 28
2. Anti-inflammatoires 28
2.1. Définition 28
2.2. Types des anti-inflammatoires 28
2.2.1. Anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) 28
2.2.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 28
[Link]. Classification des AINS 29
[Link]. Mode d’action des AINS 29
3. Diclofénac 30
3.1. Présentation 30
3.2. Usage du Diclofénac 30
3.3. Mécanisme d’action du Diclofénac 31
3.4. Synthèse du Diclofénac 31
3.5. Impuretés du Diclofénac 31
3.6. Différents sels du Diclofénac 32
4. Aperçu sur les produits finis 33
4.1. RAPIDUS® 50 mg 33
4.2. DIVIDO® 75 mg 35

4.3. TABIFLEX COOL® 1% 36

 Sommai
5. Pharmacocinétique de Diclofénac 38
5.1. Voie orale 38
5.1.1. Absorption 38
5.1.2. Distribution 39
5.1.3. Métabolisme 39
5.1.4. Excrétion 39
5.2. Voie percutanée 40
5.2.1. Absorption 40
5.2.2. Distribution 40
5.2.3. Biotransformation 40
5.2.4. Élimination
40

Chapitre V: Matériel et méthodes

1. Introduction 42
2. Matière première « Diclofénac Diéthylamine » et son produit fini « TABIFLEX
42
COOL® 1% »
2.1. Matière première « Diclofénac Diéthylamine » 42
2.1.1. Caractères organoleptiques 42
[Link]. Aspect 42
[Link]. Solubilité 42
2.1.2. Identification par spectroscopie infrarouge 42
2.1.3. Essais 42
[Link]. Acidité ou alcalinité 42
[Link]. Apparence de la solution 42
[Link]. Perte à la dessiccation 43
[Link]. Cendres sulfatées 43
2.1.4. Dosage et substances apparentées 43
[Link]. Dosage par potentiométrie 43
[Link]. Substances apparentées par HPLC 43
2.1.5. Description 44
2.1.6. Identification par UPLC 44
2.1.7. Essais 44

[Link]. pH-métrie 44
 Sommai
[Link]. Viscosité 44
2.1.8. Dosage et substances apparentées par UPLC 44
[Link]. Diluants 44
[Link]. Solutions 45
®
3. Matière première « Diclofénac Potassium » et son produit fini « RAPIDUS 50 mg» 46
3.1. Matière première « Diclofénac Potassium » 46
3.1.1. Caractères organoleptiques 46
[Link]. Aspect 46
[Link]. Solubilité 46
3.1.2. Identification par spectroscopie infrarouge 46
3.1.3. Essais 46
[Link]. pH-métrie 46
[Link]. Apparence de la solution 47
[Link]. Taille des particules 47
[Link]. Pert à la dessiccation 47
3.1.4. Dosage et Substances apparentée 47
[Link]. Dosage par potentiométrie 47
[Link]. Substances apparentées par HPLC 47
4.2. Produit fini « RAPIDUS® 50 mg» 48
4.2.1. Description 48
4.2.2. Identification par UPLC 48
4.2.3. Essais 48
[Link]. Epaisseur des comprimés 48
[Link]. Perte à la dessiccation 48
4.2.4. Tests pharmaco-techniques 48
[Link]. Poids moyen 48
[Link]. Dissolution 49
[Link]. Uniformité de teneur 49
4.2.5. Dosage et Substances apparentées par UPLC 50
[Link]. Diluants 50
[Link]. Solutions 50
5. Matière première « Diclofénac Sodium » et son produit fini « DIVIDO® 75 mg » 51

5.1. Matière première « Diclofénac Sodium » 51

5.1.1. Caractères organoleptiques 51
 Sommai
[Link]. Aspect 51
[Link]. Solubilité 51
5.1.2. Identification par spectroscopie infrarouge 51
5.1.3. Essais 52
[Link]. pH-métrie 52
[Link]. Apparence de la solution 52
[Link]. Taille des particules 52
[Link]. Pert à la dessiccation 52
5.1.4. Dosage et Substances apparentée 52
[Link]. Dosage par potentiométrie 52
[Link]. Substances apparentées par HPLC 52
®
5.2. Produit fini « DIVIDO 75 mg » 53
5.2.1. Description 53
5.2.2. Identification par UPLC 53
5.2.3. Tests pharmaco-techniques 53
[Link]. Poids moyen de remplissage 53
[Link]. Uniformité de masse 53
[Link]. Dissolution 54
5.2.4. Dosage et substances apparentées par UPLC 55
[Link]. Diluants 55
[Link]. Solutions 55
Chapitre VI: Résultats et Discussions

1. Introduction 57
2. Matière première de « Diclofénac Diéthylamine » et son produit fini « TABIFLEX
57
COOL® 1%»
2.1. Matière première de « Diclofénac Diéthylamine » 57
2.1.1. Caractères organoleptiques 57
2.1.2. Identification par spectroscopie infrarouge 57
2.1.3. Essais 58
2.1.4. Dosage et substances apparentées 59
®
2.2. Produit fini « TABIFLEX COOL 1%» 59

2.2.1. Description et identification 59

2.2.2. Essais 60
 Sommai
2.2.3. Dosage et substances apparentées par UPLC 60
3. Matière première de « Diclofénac Potassium » et son produit fini « RAPIDUS® 50
61
mg»
3.1. Matière première de « Diclofénac Potassium » 61
3.1.1. Caractères organoleptiques 61
3.1.2. Identification 62
3.1.3. Essais 62
3.1.4. Dosage et substances apparentées 63
3.2. Produit fini « RAPIDUS® 50 mg» 63
3.2.1. Description et identification 63
3.2.2. Essais 64
3.2.3. Tests pharmaco-techniques 64
3.2.4. Dosage et Substances apparentées 64
4. Matière première de « Diclofénac Sodium » et son produit fini « DIVIDO® 75 mg » 65
4.1. Matière première « Diclofénac Sodium » 65
4.1.1. Caractères organoleptiques 65
4.1.2. Identification 65
4.1.3. Essais 66
4.1.4. Dosage et substances apparentées 67
4.2. Produit fini « DIVIDO® 75 mg » 67
4.2.1. Description et identification 67
4.2.2. Tests pharmaco-techniques 68
4.2.3. Dosage et substances apparentées 68
Conclusion générale 70
Références bibliographiques 71
Annexes 76
 Liste des

Liste des abréviations

®: Registered.
AWS: Analytical Working Standard (Substance Chimique de Référence).
AIS : Anti-inflammatoires stéroïdiens
AINS : Anti-inflammatoires non
stéroïdiens. AMM : Autorisation de mise sur le
marché. BP: British Pharmacopeia.
BPF: Bonnes Pratiques de Fabrication.
BPL: Bonnes Pratiques de Laboratoire.
COX : Cyclooxygénase.
DCI: Dénomination Commune Internationale.
HPLC: Chromatographie Liquide à Haute Performance.
IR: Infrarouge.
ISO: International Organization for Standardization (Organisation
Internationale de Normalisation).
IUPAC: International Union of pure and Applied Chemistry.
LOD : Loss on drying (perte à la desiccation).
OMS: Organisation Mondiale de la Santé.
PG : Prostaglandine.
PS : Particle size (Taille des particules).
ROI : Residue on ignition (Cendre sulfurique).
SCN : Système Centrale Nerveux.
UPLC : Chromatographie Liquide à Ultra Performance.
USP: United States Pharmacopeia.
UV-Visible: Ultraviolet -Visible.
 Liste des

Liste des Tableaux

Tableau 1 : Origines des médicaments. 7
Tableau 2 : Conditions de test de solubilité. 19
Tableau 3 : Différentes familles chimiques des AINS. 29
Tableau 4 : Impuretés spécifiées du Diclofénac. 31
Tableau 5 : Propriétés chimiques des différents sels du Diclofénac. 32
Tableau 6 : Excipients de RAPIDUS® 50 mg et leurs rôles. 33
Tableau 7 : Propriétés pharmacologiques de RAPIDUS® 50 mg. 34
Tableau 8 : Excipients de DIVIDO® 75 mg et leurs rôles. 35
Tableau 9 : Propriétés pharmacologiques de DIVIDO® 75 mg. 35
Tableau 10 : Excipients de TABIFLEX COOL® 1% et leurs rôles. 36
Tableau 11 : Propriétés pharmacologiques de TABIFLEX COOL® 1%. 37
Tableau 12: Résultats des caractères organoleptiques de la matière première du
57
Diclofénac Diéthylamine.
Tableau 13 : Résultats des essais sur la matière première du Diclofénac Diéthylamine. 58
Tableau 14: Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées de la matière
59
première du Diclofénac Diéthylamine.
Tableau 15: Description et identification du produit fini « TABIFLEX COOL® 1% ». 59
Tableau 16: Résultats des essais sur le produit fini « TABIFLEX COOL® 1% ». 60
Tableau 17: Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées du produit
60
fini « TABIFLEX COOL® 1% ».
Tableau 18: Résultats des caractères organoleptiques de la matière première du
61
Diclofénac Potassium.
Tableau 19: Résultats des essais sur la matière première du Diclofénac Potassium. 62
Tableau 20: Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées de la matière
63
première du Diclofénac Potassium.
Tableau 21: Description et identification du produit fini « RAPIDUS® 50 mg». 63
Tableau 22: Résultats des essais sur le produit fini « RAPIDUS® 50 mg». 64
Tableau 23: Résultats de l’épaisseur des comprimés du produit fini « RAPIDUS® 50 mg». 64
Tableau 24: Résultats des tests pharmaco-techniques du produit fini « RAPIDUS® 50 mg». 64
Tableau 25: Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées du produit
65
fini « RAPIDUS® 50 mg».
Tableau 26: Résultats des caractères organoleptiques de la matière première du 65
 Liste des

Diclofénac Sodium.
Tableau 27: Résultats des essais sur la matière première du Diclofénac Sodium. 66
Tableau 28: Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées de la matière
67
première du Diclofénac Sodium.
Tableau 29: Description et identification du produit fini « DIVIDO® 75 mg ». 67
Tableau 30: Résultats des tests pharmaco-techniques du produit fini « DIVIDO® 75 mg ». 68
Tableau 31 : Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées du produit
68
fini « DIVIDO® 75 mg ».
Tableau 32: Résultats du poids moyen de produit fini « DIVIDO® 75 mg ». 86
Tableau 33 : Résultats de l’uniformité de masse du produit fini « DIVIDO® 75 mg ». 86
 Liste des

Liste des Figures

Figure 1 : Comparaison entre le médicament princeps et générique. 4

Figure 2 : Composition d’un médicament. 5
Figure 3 : Formes galéniques. 8
Figure 4: Devenir du médicament dans l'organisme. 9
Figure 5 : Phases de la pharmacocénitique. 11
Figure 6 : Spectrophotomètre infrarouge. 16
Figure 7 : Spectroscopie d’absorption UV–Visible. 16
Figure 8 : Chromatographie Liquide à Haute Performance. 17
Figure 9 : Chromatographie Liquide à Ultra Performance. 18
Figure 10 : pH-mètre. 19
Figure 11 : Appareils utilisés dans l’essai des cendres sulfuriques. 20
Figure 12 : Tamis. 20
Figure 13 : Viscosimètre. 20
Figure 14 : Dosage volumétrique à l'aide d'un indicateur coloré. 23
Figure 15 : Pied à coulisse. 24
Figure 16 : Dissolutest. 26
Figure 17 : Action des AINS sur le métabolisme de l’acide arachidonique. 30
Figure 18 : Structure du Diclofénac. 30
Figure 19 : Mécanisme inhibiteur de la COX-2 par le Diclofénac. 31
Figure 20 : Synthèse chimique du Diclofénac. 31
Figure 21: Forme pharmaceutique du RAPIDUS® 50 mg. 33
Figure 22: Forme pharmaceutique du DIVIDO® 75 mg. 35
Figure 23: Forme pharmaceutique du TABIFLEX COOL® 1%. 36
Figure 24 : Produits de photodégradation du Diclofénac. 38
Figure 25: Spectres IR de la matière à examiner du Diclofénac Diéthylamine et du
58
Diclofénac Diéthylamine SCR.
Figure 26: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon du dosage de
60
produit fini « TABIFLEX COOL® 1% ».
Figure 27: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon de l’analyse des
61
substances apparentées du produit fini « TABIFLEX COOL® 1% ».
Figure 28: Spectres IR de la matière à examiner du Diclofénac Potassium et du 62
 Liste des

Diclofénac Potassium SCR.

Figure 29: Spectres IR de la matière à examiner du Diclofénac Sodium et du Diclofénac
66
Sodium SCR.
Figure 30: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon du dosage de
69
produit fini « DIVIDO® 75 mg ».
Figure 31: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon de l’analyse des
69
substances apparentées du produit fini « DIVIDO® 75 mg ».
Figure 32: Chromatogrammes de la solution de résolution et d’échantillon de l’analyse
des substances apparentées de la matière première du Diclofénac 78
Diéthylamine.
Figure 33: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon de l’analyse des
81
substances apparentées de la matière première du Diclofénac Potassium.
Figure 34: Chromatogrammes de la solution de résolution et d’échantillon de l’analyse
84
des substances apparentées du produit fini « RAPIDUS® 50 mg».
 Glossai

Glossaire

Antalgique (analgésique) : Médicament destiné à supprimer ou à atténuer la douleur.

Antipyrétique (fébrifuge) : Médicament utilisé dans le traitement symptomatique de la

fièvre.

Arthrose : Affection articulaire, d'origine mécanique et non inflammatoire, caractérisée par

des lésions dégénératives des articulations, associées à une atteinte du tissu osseux sous-
jacent.
Autacoïdes : En médecine, substance organique spécifique formée par les cellules d'un
organe, qui est déversée dans le sang et provoque dans les autres organes des effets
semblables à ceux des médicaments.

Blister : Emballage unitaire en plastique transparent alvéolaire, utilisé pour le

conditionnement de certaines formes galéniques.

Colique néphrétique : Douleur aiguë et violente de la région lombaire due à une obstruction
aiguë de l'uretère entraînant une dilatation brusque des voies urinaires en amont de l'obstacle.

Cyclooxygénase : c’est un enzyme qui permet la formation de prostaglandines à partir de

l’acide arachidonique. Son action est inhibée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS). Actuellement on connait trois iso-enzymes COX (COX-1, COX-2 et COX-3).

Cytochrome CYP2D6 : est un groupe d'enzymes de

la famille des cytochromes P450, impliquée dans le
métabolisme de nombreux médicaments d'importance
cruciale en thérapeutique, comme la codéine, qui est
métabolisée en morphine , le dextrométhorphane ou
encore des antidépresseurs , des neuroleptiques, des
β-bloquants.

Dermatoses: Toute maladie de la peau, quelle que soit sa cause. Le terme s'applique aussi,
par extension, aux affections des muqueuses et des annexes cutanées (cheveux, ongles).

Entorses : Lésion des ligaments d'une articulation sans déplacement des surfaces articulaires.

Érythème : Rougeur de la peau s'effaçant à la pression.

 Glossai

Excipient à effet notoire : les excipients dits « à effet notoire » ont la particularité d'être mal
tolérés chez les patients sensibles (allergiques ou présentant un syndrome d'intolérance
particulier) et nécessitent certaines précautions d'emploi.

Rash cutané : Eruption cutanée de courte durée survenant au cours d'une maladie fébrile,
que celle-ci soit d'origine infectieuse (virale, par exemple) ou parasitaire, ou encore au cours
d'une intoxication médicamenteuse.

Gonarthrose : Arthrose du genou. L’arthrose est une affection articulaire, d'origine

mécanique et non inflammatoire, caractérisée par des lésions dégénératives des articulations,
associées à une atteinte du tissu osseux sous-jacent.

Gynécologie : Spécialité médicale consacrée à l'étude de l'organisme de la femme et de son

appareil génital, du point de vue tant physiologique que pathologique.

Lot : Quantité définie d’une matière première, d’un article de conditionnement ou d’un
produit fabriqué.

Prostaglandines : ce sont des substances dérivées des acides gras, ayant une structure
chimique commune produite par l’organisme et servent de médiateur dans un très grand
nombre de phénomènes physiologiques et pathologiques.

Prurit : Sensation naissant dans la peau et entraînant une envie de se gratter.

Rhumatologie : Discipline consacrée aux maladies rhumatismales et ostéo-articulaires.

Synovial : qui sécrète de la synovie ou est de la nature de la synovie. La synovie est un

liquide lubrifiant, transparent et visqueux, contenu dans la cavité articulaire et facilitant le
glissement entre les os.

Système Suitabilité : Renseigne sur la conformité du système chromatographique. Elle est

vérifiée par l’évaluation de l’écart type relatif aux aires des pics de la solution standard du
principe actif.

Tendinites : Inflammation d'un tendon.

Urologie : discipline médicochirurgicale qui se consacre à l'étude et au traitement des

maladies de l'appareil urinaire des deux sexes et de l'appareil génital masculin.
Introduction générale
 Introduction

Le médicament est un produit pharmaceutique indispensable pour prévenir et traiter les

maladies à court ou à long terme. Sa conception, sa fabrication et sa commercialisation
doivent répondre à des normes strictes et des exigences de qualité de sorte que son utilisation
ne comporte aucun risque sur la santé des patients. Par conséquent, la maîtrise des procédés
de fabrication des médicaments exige une rigueur croissante afin d’obtenir des produits de
plus en plus efficaces, fiables et sûrs. Dans ce sens-là, les notions de Bonnes Pratiques de
Fabrication (BPF) et d’assurance qualité sont venues à spécifier les conditions dans lesquelles
cette spécialité doit progresser dans l’industrie pour garantir la qualité des médicaments
(efficacité, fiabilité et sécurité).

La qualité d’un médicament fait l’objet de nombreux contrôles, de l’arrivée des matières
premières dans l’usine avant la formulation au contrôle post-commercial de stabilité. Pour
cela, de nombreuses méthodes analytiques sont ainsi mise en œuvre pour garantir que le
médicament reste sûr et efficace pendant toute sa durée de validité et que le protocole adopté
est suffisamment exact et fiable pour avoir confiance dans les résultats fournis. Ainsi, le
responsable de contrôle de qualité des médicaments est amené à réaliser des analyses simples
et complexes sur des appareillages tout en respectant les consignes de sécurité. En outre,
toutes les analyses réalisées au sein du laboratoire doivent être rédigées pour garder une
traçabilité qui sera utilisée pour communiquer avec les autorités du contrôle et les clients.

Pour répondre à toutes ces exigences, l’industrie pharmaceutique de ELKENDI

dispose de laboratoire de contrôle de qualité, agréé par le Laboratoire National de Contrôle
des Produits Pharmaceutiques (LNCPP), où toute forme pharmaceutique est soumise à
différents contrôles (physico-chimique, microbiologique, pharmaco-technique et
toxicologique) assurant le volet qualitatif de la forme et des études de bioéquivalence in vitro
assumant une efficacité thérapeutique identique à la molécule mère.

Ainsi, dans ce contexte, nous avons opté pour contrôler la qualité d’un anti-
inflammatoire non stéroïdien « Diclofénac » contenu dans trois formes pharmaceutiques
différentes (DIVIDO® 75 mg (gélule), RAPIDUS® 50 mg (comprimé) et TABIFLEX COOL ®
1% (gel)), en vue de répondre aux questions suivantes : Ces formes pharmaceutiques
méritent-ils d’être autorisées sur le marché? Obéissent-ils aux normes des spécifications
internes.

Afin de répondre à cette problématique, nous avons contrôlé la qualité de ces formes
pharmaceutiques ainsi que leurs principes actifs (Diclofénac Sodium, Diclofénac Potassium et
Diclofénac Diéthylamine) sur le plan physico-chimique et pharmaco-technique au sein du

1
 Introduction

laboratoire de contrôle de qualité d’ELKENDI. La partie expérimentale de notre mémoire a

été introduite par des rappels théoriques élaborés à partir d’une recherche bibliographique afin
de donner un aperçu sur les médicaments étudiés ainsi que leurs principes actifs.

2
 Chapitre I :
Généralités sur les médicaments
 Généralités sur les

1. Définition d’un médicament

Un médicament est une petite molécule de masse molaire comprise généralement entre
100 et 1000 daltons qui, une fois introduite dans l’organisme, modifie la fonction de celui-ci
par le biais d’interactions se produisant au niveau moléculaire [1].
L’article L511 du code de santé publique [2] le définit comme « toute substance ou
composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des
maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être
utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un
diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en
exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique ».
En extension, les produits diététiques sont aussi considérés comme médicaments, en
effet, ces produits renferment dans leur composition des substances chimiques ou biologiques
ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces produits, soit
des propriétés spéciales recherchées en thérapie diététique, soit des propriétés de repas
d'épreuve.
On peut distinguer différents types de médicaments selon leur utilisation, leurs
composants, leur mode d'enregistrement réglementaire (exemple: médicament générique,
médicament bio-similaire)

2. Types des médicaments [2]

Dès qu’un organisme ou un laboratoire de recherche identifie une molécule
prometteuse, il dépose un brevet qui protège sa trouvaille pendant 20 ans. Mais compte tenu
de la durée du développement clinique et des procédures administratives pour commercialiser
un médicament, la durée de protection du médicament se trouve réduite à peau de chagrin, ne
dépassant pas 8 à 10 ans après l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Pour compenser
ces années perdues, un certificat complémentaire de protection est parfois délivré pour une
durée de cinq ans. Au final, la commercialisation d’un médicament princeps exclusif est donc
garantie pendant 10 à 15 ans après sa mise sur le marché. Les données administratives du
dossier d’AMM tombent quant à elles dans le domaine public huit ans après l’obtention de
l’AMM, cela permet à des laboratoires de génériques de préparer leur copie en vue d’une
commercialisation ultérieure, dès la chute du brevet du princeps. Il existe donc deux sortes de
médicaments, l'un appelé "princeps" qui est la spécialité de référence, et l’autre appelé
"générique" qui est la copie de la spécialité de référence (spécialité générique) (Figure 1).

3
 Généralités sur les

2.1. Médicament princeps [2]

Un médicament " princeps" ou spécialité de référence, est un médicament découvert
par un laboratoire qui garde l'exclusivité de sa commercialisation jusqu’à l’expiration du
brevet (environ 20 ans d’exploitation), lorsque ce dernier tombe dans le domaine public, les
autres laboratoires ont le droit de produire un médicament identique à ce « princeps », avec la
même molécule active, ce médicament est appelé "générique ".

2.2. Médicament générique [2]

Une première définition du médicament générique a été donnée, en 1981, par la
commission de la concurrence « On entend par médicament générique, toute copie d’un
médicament original dont la production et la commercialisation sont rendues possibles par la
chute du brevet dans le domaine public, une fois écoulée la période légale de protection.
Peuvent être considérés comme génériques aussi bien des médicaments vendus sous nom de
marque ou appellation de fantaisie que des médicaments sous dénomination commune
internationale du ou des principes actifs qu’ils renferment, dénomination qui doit être assortie
d’une marque ou du nom du fabricant ».

Figure 1 : Comparaison entre le médicament princeps et générique.

3. Grandes utilisations des médicaments [3]

Les médicaments peuvent être classés en quatre grands groupes selon leurs effets :
 Préventifs: Protège le sujet sain d’une maladie (Vaccin antigrippal).
 Substitutifs: Consiste à remplacer un constituant physiologique de l’organisme qui fait
défaut par un autre (Vitamine B9).
 Symptomatiques: S'attaque à la cause d'un problème (Paracétamol).
 Curatifs: S’attaque à la cause de la maladie (Amoxicilline).

4
 Généralités sur les

4. Composition d’un médicament

Un médicament se compose d'un (ou plusieurs principes actifs) et un ou plusieurs
excipients (Figure 2).
4.1. Principe actif
Un principe actif peut être défini comme toute
substance douée de propriété thérapeutique qui a été
établie et fait l’objet de nombreuses études par les
chimistes, les toxicologues et les pharmacologues. Le
principe actif va réagir au niveau de l’organisme plus
exactement au niveau de son site d’action via un
mécanisme bien précis et à une dose dite thérapeutique,
afin d’assurer l’effet curatif ou préventif du médicament.
Il peut être d’origine naturelle ou chimique, caractérisées
par une dénomination commune qui fait rappelle plus ou
moins à la formule chimique, qui serait évidemment
inutilisable en langage courant, et, surtout, comporte un
suffixe commun pour les produits apparentés. Elle est
officialisée par l’Organisation Mondiale de la Santé
(OMS), d’où le nom de la Dénomination Commune Figure 2 : Composition d’un
Internationale (DCI) [4,5]. médicament.

4.2. Excipient [5,6]

C’est une substance ou un mélange de substances dites auxiliaires, inactives entre elles-
mêmes et sur la maladie, mais qui facilitent la préparation et l’emploi du médicament.
L’excipient peut jouer un rôle important dans la libération du principe actif et modifier son
activité thérapeutique. En règle générale, les excipients sont inertes sur le plan
pharmacologique, mais certains excipients ne sont pas toujours exempts d’effets sur certains
patients, ce sont des excipients à « effet notoire ». Tous les excipients qu’ils soient inertes ou
à effet notoire doivent être cités au niveau de la notice du médicament. Les principaux
excipients utilisés en pharmacie sont l'eau, diverses graisses, des alcools, des cires (lanoléine),
des sucres (saccharose, lactose, glucose, amidon), des celluloses, divers produits de synthèse
(polyvidone) et des minéraux (silice, talc, kaolin). Les excipients sont classés selon leurs
propriétés attendus vis-à-vis au médicament:

5
 Généralités sur les

 Agrégeant: excipients qui assurent la cohésion d’un mélange de poudres et permettent la

réalisation de comprimes.
 Diluants: phase continue qui permet la solution ou la dispersion des constituants du
médicament dans un volume suffisant.
 Intermèdes: substances permettant la réalisation physique du médicament ou assurant sa
stabilité (exemple des émulsionnants).
 Colorants: substances colorées servant de témoin d’homogénéité d’un mélange de
poudres ou à identifier le médicament fini.
 Edulcorants ou correctifs: modificateurs du gout permettant de rendre une préparation
agréable ou de masquer le mauvais gout d’un principe actif.
 Conservateurs: substances destinées à empêcher la dégradation chimique ou l’altération
microbiologique d’un médicament.

4.3. Conditionnement [6]

4.3.1. Conditionnent primaire

C’est les récipients (blister, flacon, sachets, ampoule …) : ce qui est en contact avec la
matière. Ce conditionnement porte un certain nombre d’information qui distingue entre les
médicaments.
 Un rôle de protecteur : isoler et conserver le médicament dans le temps.
 Un rôle fonctionnel : faciliter l’utilisation du médicament et ainsi son emploi par le
malade (exemple le flacon qui contient le sirop).
4.3.2. Conditionnement secondaire
C’est les boites du médicament généralement en carton qui contient le conditionnement
primaire. Ce conditionnement secondaire porte un certain nombre d’information qui distingue
entre les médicaments.

5. Dénominations des médicaments

5.1. Nom chimique [7]

Cette dénomination chimique est élaborée à l’aide de règles de nomenclature très
strictes par l’IUPAC (International Union of pure and Applied Chemistry). Elle est la
traduction littérale de la formule développée et surtout utilisée par les chercheurs.

5.2. Dénomination commune internationale (DCI) [7]

La Dénomination Commune Internationale (DCI) est attribuée par l'Organisation
Mondiale de la Santé (OMS), et non choisie par le fabricant. Elle n'est pas le fruit du hasard.

6
 Généralités sur les

Elle est composée à partir de segments-clés qui renseignent notamment sur l'origine et le
mode d'action pharmacologique du produit. La DCI n'appartient à personne. Elle doit être
prononçable par toutes les langues, et c'est elle qui permet d'identifier une substance dans tous
les pays.

5.3. Nom commercial [8]

Le nom commercial (qualifié aussi de marque ou de pharmaceutique) en revanche, est
choisi par le producteur du médicament lors de la mise en marché du produit. Cette
appellation est généralement courte et facile à mémoriser. Elle pourra différer d'un pays à un
autre.

6. Origines des médicaments [9]

Les différentes origines des médicaments sont illustrées avec des exemples dans le
Tableau 1.
Tableau 1 : Origines des médicaments.
Origines Définition Exemples
L’utilisation des plantes en thérapie Morphine: extraite de la
(phytothérapie) est très ancienne. On utilise capsule du pavot à opium
Végétale
soit la plante entière, soit les produits
d’extraction qu’elles fournissent.
L’utilisation d’organes ou de glandes Hormones polypeptidiques
Animale fraîches en thérapie est aussi ancienne que extractives (Insuline)
les plantes.
Ce sont souvent des produits minéraux Argiles, Bicarbonate de
Minérale naturels employés comme principes actifs sodium, Sulfate de
ou excipients. magnésium, Calcium, Fer.
Il s’agit essentiellement de vaccins obtenus Antibiotiques
Microbiologiques
à partir des bactéries ou des virus.
C’est la principale source de production
des médicaments modernes. Ce sont
Synthétique,
généralement des molécules complexes
hémisynthétique
obtenues par des méthodes de synthèse de
chimie organique.
Biotechnologique Par utiliser les méthodes de la «Génie

7
 Généralités sur les

(Biogénétique) Génétique», il est possible de fabriquer des

substances naturelles polypeptidiques
présentant toutes les caractéristiques de
leur modèle humain.

7. Formes galéniques et voies d’administration des médicaments [10]

C'est la forme sous laquelle sont associés le principe actif (s) et l’excipient (s) pour
constituer un médicament. Elle dépend de l’action recherchée (locale ou systémique), de la
rapidité d’action (immédiate ou pas), de la durée d’action (courte/longue), de la nature du
principe actif (soluble, compressible, sensible aux lumières), du patient (enfant, adulte,
inconscient), et de la stratégie thérapeutique (dose unique, traitement chronique). Selon l’état
physique et la voie d’administration, il existe une diversité de formes pharmaceutique (Figure
3).

Figure 3 : Formes galéniques.

8
 Généralités sur les

8. Devenir de médicament dans l’organisme [11,12]

8.1. Pharmacocinétique
La pharmacocinétique est l’étude du devenir des médicaments dans l’organisme. Elle
comprend quatre phases : absorption, distribution, métabolisme et élimination (Figure 4).

Figure 4: Devenir du médicament dans l'organisme.

8.1.1. Absorption
L’absorption est le passage du principe actif du médicament dans la circulation générale
à partir de son lieu d’administration. Elle est influencée par plusieurs facteurs, dont les
principaux sont la voie d’administration, la forme pharmaceutique, la nature du médicament,
les propriétés de dissolution et l’état du site d’absorption. Les facteurs qui influencent
l’absorption influencent également et directement la biodisponibilité du médicament.

9
 Généralités sur les

8.1.2. Distribution
La distribution est la répartition du principe actif du médicament depuis son entrée dans
la circulation générale jusqu’à son arrivée au site d’activité. Le principe actif se présente sous
deux formes dans le plasma: une forme libre active, qui permet au principe actif de diffuser
librement et de rejoindre l’organe cible où il exercera son action et une forme liée aux
protéines plasmatiques, sous laquelle le principe actif est incapable de se diffuser, donc
d’atteindre son site d’action. Les médicaments acides se lient principalement à l’albumine et
les médicaments basiques à l’acide alphaglycoprotéique. La vitesse de distribution varie à la
fois en fonction du taux de fixation protéique et la facilité de diffusion tissulaire.
8.1.3. Métabolisme
Le métabolisme comprend les biotransformations ou les modifications chimiques que
subit une substance médicamenteuse dans l’organisme. Le résultat de ces biotransformations
est généralement la réduction de la substance en une forme inerte, appelée métabolite inactif,
plus facilement éliminable. Les substances médicamenteuses ne sont cependant pas toutes
inactivées par le métabolisme, certains médicaments, dits précurseurs, ne deviennent actifs
qu’après leur biotransformation, et d’autres sont biotransformés en un ou plusieurs
métabolites actifs. La plupart des réactions métaboliques sont enzymatiques et se produisent
dans le foie, organe très vascularisé et riche en enzymes. D’autres organes comme les
poumons, le tube digestif et les reins y contribuent également, mais de façon beaucoup moins
importante.
8.1.4. Élimination
L’élimination consiste en l’excrétion de la substance médicamenteuse hors de
l’organisme. Elle est assurée par divers organes: les reins (les plus importants), le foie et les
poumons. Une portion de certains médicaments peut se retrouver dans la salive, la sueur ou le
lait maternel. L’élimination rénale est le résultat de phénomènes complexes se produisant
dans le néphron, unité fonctionnelle du rein. La vitesse de l’excrétion est déterminée par la
vitesse de la filtration glomérulaire, et celles de la sécrétion et de la réabsorption tubulaires.
Les médicaments liposolubles, comme les vitamines A, D, E et K, s’éliminent généralement
plus lentement que les hydrosolubles. Certains médicaments sont excrétés en presque totalité
sous forme inchangée, la fonction rénale doit alors être intacte pour les éliminer sans risque
d’effets toxiques.

1
 Généralités sur les

8.2. Pharmacodynamique [11]

La pharmacodynamique, ou pharmacodynamie, décrit les effets qu'un principe actif
produit sur l'organisme, c'est l'étude détaillée de l'interaction entre la substance active et sa
cible (récepteur, protéine libre, canal ionique). Cette réponse est une composante de l'effet
thérapeutique recherché.

9. Biodisponibilité et la Bioéquivalence [11]

9.1. Biodisponibilité
La biodisponibilité décrit comment un principe actif devient disponible dans
l’organisme pour produire son action thérapeutique. Elle est caractérisée par les données de la
pharmacocinétique, c’est-à-dire par la quantité de principe actif disponible (qui atteint le sang)
et la vitesse de ce processus (Figure 5).

Figure 5 : Phases de la pharmacocénitique.

9.2. Bioéquivalence
La bioéquivalence est démontrée, si la variation de la biodisponibilité en principe actif
entre le médicament générique et le médicament de référence ne peut pas dépasser ± 5%. Il
est essentiel de rappeler que cette variabilité, due à l’imprécision des méthodes de dosage des
échantillons et à la variabilité intra et interindividuelles, n’est pas spécifique aux médicaments
génériques mais est également retrouvée pour les médicaments de référence. En effet, la
réglementation européenne admet une variabilité de principe actif de ± 5% dans le produit fini
pour tous les médicaments (médicaments génériques ou de référence).

1
 Chapitre II :
Contrôle qualité des médicaments
 Contrôle qualité des

1. Définition de la qualité
Selon la norme ISO, la qualité est : « l’ensemble des caractéristiques d’une entité qui lui
confèrent l’aptitude à satisfaire des besoins exprimés et implicites [13].

2. Contrôle Qualité
Le contrôle qualité des matières première et des produits finis a pour but de garantir une
bonne qualité physico-chimique et microbiologique du produit, minimiser les pertes dues à
des mauvaises conditions de travail et garantir un bon rendement en intervenant dans les plus
brefs délais en cas d’anomalie constatée.
Un contrôle efficace nécessite qu’un laboratoire soit bien équipé et aminé par des
pharmaciens analystes dans au moins deux département de base : département de contrôle
physico-chimique et département de contrôle microbiologique.

2.1. Contrôle physico-chimique

Il a pour rôle de vérifier la structure de la molécule et d’établir les propriétés physiques
et chimiques. Il a pour but ainsi de vérifier de la substance annoncée (analyses qualitatives,
réaction d’identification les plus sélectives possibles) et s’assurer de son bon usage [14].

2.2. Contrôle microbiologique

Le contrôle microbiologique permet de garantir une bonne qualité hygiénique et
marchande du produit fabriqué et minimise les pertes dues aux mauvaises conditions de
fabrication [15].

3. Méthodes de contrôle de qualité [16]

Les méthodes utilisées pour contrôler les produits pharmaceutiques sont classées en
quatre catégories :
 Catégorie A : Méthodes destinées à établir l’identité des substances pharmaceutiques en
vrac ou d’un constituant d’une préparation pharmaceutique.
 Catégorie B : Méthodes destinées à détecter et à doser les impuretés dans une substance
en vrac ou dans une préparation pharmaceutique.
 Catégorie C : Méthodes utilisées pour déterminer quantitativement la concentration
d’une substance en vrac ou l’un des principaux constituants d’une préparation
pharmaceutique.
 Catégorie D : Méthodes utilisées pour déterminer les caractéristiques des préparations
pharmaceutiques (par exemple le profil de dissolution ou l’uniformité de teneur).

1
 Contrôle qualité des

4. Assurance de la qualité
C’est la mise en œuvre d’un ensemble approprié des dispositions préétablies et
systématiques nécessaire pour l’obtention de la qualité requise. L’assurance de la qualité
comprend donc :

4.1 Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)

Les BPF constituent toutes les activités préventives de base qui sont nécessaires à la
production sous des conditions hygiénique acceptables, ces dernières représentent une
approche qualitative qui fournit des règles basées sur l’expérience pratique et comprend une
attention aux conditions environnementales [16].

4.2 Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL)

Les BPL forment un ensemble de règles se rapportant au mode d’organisation et aux
conditions dans lesquelles les essais de laboratoire sont planifies, effectués, contrôlés,
enregistrés et diffusés. L’application des BPL en laboratoire vise à garantir que les résultats
fournis par un laboratoire sont obtenus et contrôlés de façon cohérente et selon des normes
adaptées à leur emploi [16].

5. Référentiels d’assurance de la qualité

5.1. Pharmacopées
La pharmacopée est un ouvrage réglementaire destiné aux professionnels de santé qui
définit notamment :
 Les critères de pureté des matières premières ou des préparations entrant dans la
fabrication des médicaments,
 Les méthodes d’analyse à utiliser pour en assurer leur contrôle.
 Les formes pharmaceutiques (ou galéniques) avec leurs critères de qualité et les essais à
réaliser pour vérifier ces critères de qualité.
L’ensemble des critères, permettant d’assurer une qualité optimale des matières
premières pharmaceutiques ou des formes pharmaceutiques, est regroupé et publié sous forme
de monographies spécifiques ou générales. Ces textes font autorité pour toute substance ou
forme galénique figurant dans la pharmacopée qui constitue un référentiel scientifique
régulièrement mis à jour.
Selon l’état qui publie la pharmacopée, il existe plusieurs éditions : Pharmacopée
Américaine (ou USP), Pharmacopée Japonaise(ou JP), Pharmacopée Européenne ainsi que la
Pharmacopée Britannique (BP), Brésilienne, Indienne, …etc [16].

1
 Contrôle qualité des

5.2. Monographies générales

Une monographie est composée d'un ensemble de spécifications qui définissent les
caractéristiques qualitatives et quantitatives d'une substance en vue d'assurer une qualité
optimale compatible avec les exigences de santé publique. Elle comprend une liste de
dénominations communes et scientifiques de substances [16]. Toutes les substances actives et
tous les excipients décrits dans la pharmacopée sont soumis aux dispositions de la
monographie générale [16]. L’ensemble de spécifications fuguèrent dans les monographies
sont les suivants :
a) Titre,
b) Définition,
c) Caractères,
d) Identification,
e) Essai,
f) Dosage.

5.3. Drug Master File

Un Drug Master File (DMF) (ou Active Substance Master File pour l‘Europe) est un
dossier confidentiel de substance active à usage pharmaceutique, renfermant des informations
sur le mode de préparation d'une substance active médicamenteuse et sur la qualité de celle‐ci.
Il est déposé directement par un fabricant ou par son représentant officiel auprès des autorités,
en support d'une demande d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Un DMF n'est
jamais examiné de façon indépendante mais toujours en relation avec un dossier de
médicament. Un DMF n'est jamais approuvé en tant que tel mais seulement accepté en
relation avec un dossier d’AMM. L‘évaluation est faite par l'autorité compétente où est faite
la demande d'AMM [17].

5.4. Autorisation de mise sur le marché

L’autorisation de mise sur le marché est demandée par le fabricant à la direction de la
pharmacie et du médicament au sein du ministère de la santé [17]. Le dossier de demande
d’AMM a pour objectif de définir :
 Le médicament.
 Les conditions de fabrication.
 Les contrôles effectués sur les matières premières au cours de production et sur le
produit fini.

1
 Contrôle qualité des

La demande est examinée par une commission technique indépendante formée d’experts
qui donnent avis sur la qualité, l’efficacité et la sécurité d’emploi du produit. L’avis de la
commission est ensuite présenté au ministère responsable de la santé, C’est lui qui délivre
L’AMM. L’AMM est attribué à un produit pour permettre sa commercialisation sous forme
de spécialité pharmaceutique [17].

5.5. Laboratoire National de Contrôle des Produits Pharmaceutiques (LNCPP)

Le laboratoire national de contrôle des produits pharmaceutiques (LNCPP) est un
établissement public à caractère administratif, doté de la personnalité morale et l’autonomie
financière, placé sous la tutelle du ministère chargé de la santé selon le décret exécutif n° 93-
140 du 14 juin 1993 portant création, organisation et fonctionnement du Laboratoire National
de Contrôle des Produits Pharmaceutiques [18].
Les objectifs principaux qui lui sont assignés sont ceux de contrôle et d’expertise des
produits pharmaceutiques et l’assurance qualité. C’est pourquoi, en Algérie, le LNCPP est
considéré comme laboratoire de référence en matière de contrôle de médicament, il procède
au contrôle systématique de tous les lots de médicaments importés, et à la validation des
laboratoires de contrôle dont doit disposer tout fabricant de médicaments en Algérie pour
avoir ensuite le pouvoir de libérer chaque lot de produit [18].

1
 Chapitre III :
Contrôle analytique
 Contrôle

1. Contrôle physico-chimique

1.1. Méthodes spectrométriques

La spectrométrie est fondée sur l’étude qualitative et quantitative des spectres fournées
par l’interaction de la matière avec divers rayonnements.

1.1.1. Spectroscopie Infrarouge

Les spectrophotomètres infrarouges

(Figure 6) sont adaptés aux mesures de
spectres dans la région de 4000-650 cm -1 (2,5-
15,4 µm) ou éventuellement jusqu’à 200 cm -1
(50 µm). Ils sont utilisés pour l'identification
de composés ou pour déterminer la
composition d'un échantillon [19]. Figure 6 : Spectrophotomètre infrarouge.
Le rayonnement IR invisible à l’œil nu, est situé dans le domaine de longueur d’onde
supérieur à 800 nm. Lorsqu’un échantillon est traversé par un faisceau lumineux IR, une
partie de la lumière est absorbée. C’est grâce à cette absorption que nous allons pouvoir
déceler la présence de groupements d’atomes caractéristiques. Les molécules, au passage du
rayonnement IR, subissent des mouvements de vibration internes (d'élongation et de
déformation). Ces vibrations sont à l’origine des pics et des bandes d’absorption que nous
observons sur le spectre [20].

1.1.2. Spectroscopie d’absorption UV–Visible

Ce domaine spectral est divisé en deux plages

de longueur d’onde appelées UV (200 – 400 nm) et
Visible (400 – 800 nm). Elle est basée sur la
propriété des molécules à absorber des rayonnements
lumineux de longueur d’ondes déterminée
(Figure 7). Une transition UV-Visible (souvent 180 à
750 nm) correspond à un saut d’un électron d’une
orbitale moléculaire fondamentale occupée à une Figure 7 : Spectroscopie d’absorption
orbitale moléculaire excitée vacante [20]. UV–Visible.

1
 Contrôle

La matière absorbe alors un photon dont l'énergie correspond à la différence d'énergie

entre ces niveaux fondamentaux et excités. Toutes les transitions énergétiquement possibles
ne sont pas permises, sauf celles qui provoquent une variation du moment dipolaire
électrique. L’absorbance (A) d’une solution est le logarithme décimal de l’inverse de la
transmittance (T) pour un rayonnement monochromatique. Elle s’exprime par l’équation de
Beer-Lambert :

()()

 T = I / I 0,
 I0 : Intensité du rayonnement incident,
 I : Intensité du rayonnement après la traversée de l’échantillon,
 Ɛ : Coefficient d’absorption à une longueur d’onde (L mol-1 cm-1),
 L : longueur du trajet optique (épaisseur de la cuve en cm),
 C : Concentration de la solution à analyser (mol. L-1).

1.2. Méthodes chromatographiques

Ce sont des méthodes de séparation des constituants présents dans des mélanges variés.
Elles servent en analyse à des fins d’identification et de quantification. Le principe repose sur
les équilibres de concentration des composés présents entre deux phases non miscibles : une
phase stationnaire et une phase mobile. Sous l’influence de deux effets antagonistes, un effet
d’entrainement exercé par la phase mobile et un effet de rétention exercé par la phase
stationnaire, les constituants de mélange se déplacent à des vitesses différentes et seront
séparés selon leur polarité [20].

1.2.1. Chromatographie Liquide à Haute Performance (HPLC)

L’HPLC est une méthode de séparation et

d’identification des composés qui sont présents dans tout
échantillon (Figure 8). La chromatographie en phase
liquide a permis de réaliser des analyses qui n'étaient
auparavant pas possible avec les techniques sur couche
mince ou en phase gazeuse. Les composés à séparer
(solutés) sont mis en solution dans un solvant. Ce mélange Figure 8 : Chromatographie
est introduit dans la phase mobile liquide (éluant). Liquide à Haute Performance.

1
 Contrôle

Suivant la nature des molécules, elles interagissent plus ou moins avec la phase
stationnaire dans un tube appelé colonne chromatographique. La phase mobile poussée par
une pompe sous haute pression, parcourt le système chromatographique. Le mélange à
analyser est injecté puis transporté à travers le système chromatographique. Les composés en
solution se répartissent alors suivant leur affinité entre la phase mobile et la phase
stationnaire. En sortie de colonne grâce à un détecteur approprié les différents solutés sont
caractérisés par un pic. L'ensemble des pics enregistrés est appelé chromatogramme [20].

1.2.2. Chromatographie Liquide à Ultra Performance (UPLC)

Afin d’éviter les problèmes liés à la haute pression et de

manière à avoir un système fiable, la plupart des fabricants
ont fixé une limite de pression maximale à 1000 bars. En
2004, la société Waters (Milford, Etats-Unis) a commercialisé
le système ACQUITY Ultra Performance Liquide
Chromatographie permettant de travailler jusqu’à 1000 bars,
et faisant appel aux mêmes principes que l'HPLC (Figure 9)
[21]. Cependant, le diamètre des particules de la phase
stationnaire en UPLC est inférieur à celui de l’HPLC (1,75 à
1,8 µm versus 3 à 10 µm), la pression de travail (>15000 psi
versus 5000 psi) et la température de la colonne supérieure, le
volume d’échantillon plus faible avec une cellule de détection
plus réduite. L’UPLC améliore l'HPLC dans trois paramètres: Figure 9 : Chromatographie
résolution chromatographique, vitesse d'analyse et sensibilité. Liquide à Ultra Performance.

1.3. Caractères organoleptiques

1.3.1. Aspect
C’est un contrôle visuel, pour juger la forme de la matière étudiée, son état physique, sa
couleur et son odeur caractéristique [22].

1.3.2. Solubilité
La solubilité est la capacité d'une substance, appelée soluté, à se dissoudre dans une
autre substance, appelée solvant, pour former un mélange homogène appelé solution. Le degré
de solubilité dans les différents solvants est déterminé par un examen visuel en se basant sur
le degré de turbidité (trouble). Pour le test de la solubilité, les conditions sont résumées dans
le Tableau 2 [23].

1
 Contrôle

Tableau 2 : Conditions de test de solubilité.

Termes descriptifs Volumes approximatifs de solvant en mL/g de substance
Très soluble Inférieure à 1
Facilement soluble De 1 à 10
Soluble De 10 à 30
Assez soluble De 30 à 100
Peu soluble De 100 à 1000
Très peu soluble De 1000 à 10.000
Pratiquement insoluble Plus de 10.000

1.4. Essais

1.4.1. pH-métrie
Le pH-mètre est généralement constitué d'un boîtier
électronique permettant l'affichage de la valeur numérique du pH et
d'une sonde (Figure 10). La détermination potentiométrique du pH
est effectuée par mesure de la différence de potentiel entre 2
électrodes judicieusement choisies plongeant dans la solution à
examiner, l’une de celles-ci est une électrode sensible aux ions
hydrogène (le plus souvent, une électrode de verre) et l’autre une
électrode de référence (par exemple, une électrode au calomel Figure 10 : pH-mètre.
saturée) [19].
Le pH-mètre est étalonné avant chaque campagne de mesures (par exemple tous les
matins) avec deux solutions tampon. Selon les mesures à effectuer, on étalonne par exemple
par une solution de pH=7 puis par une solution de pH=4 pour faire des mesures en milieu
acide, ou par une solution de pH=7 puis une solution de pH=10 pour des mesures en milieu
basique [20].

1.4.2. Perte à la dessiccation [24]

La perte à la dessiccation est la perte de masse d’eau exprimée en pourcentage m/m. Le
mode opératoire consiste à:
 Tarer un flacon de pesée, séchée dans l’étuve environ 30 min dans les mêmes conditions
que celles utilisées pour la détermination de la perte à la dessiccation et refroidies à la
température ambiante dans un dessiccateur. Le séchage doit se poursuivre jusqu'à ce que
deux pesées consécutives ne diffèrent pas de plus de 0,0005 g.

1
 Contrôle

 Mettre l'échantillon d'essai de 1 à 2 g dans le flacon, et si elle se présente sous forme de

grosses particules, réduire la taille des particules en les écrasant.
 Peser avec précision le flacon et son contenu et répartir l'échantillon d'essai aussi
uniformément que possible.
 Placer le flacon chargé dans l’étuve, sécher l'échantillon d'essai à la température et
pendant la durée spécifiée dans la monographie.
 Calculer le pourcentage de la perte à la dessiccation en utilisant la formule suivante :

 WT : Masse de flacon utilisé pour la pesé.

 W1 : Masse de la prise d’essai + le flacon avant la dessiccation.
 W2 : Masse de la prise d’essai + le flacon après la dessiccation.

1.4.3. Cendre sulfurique [19]

Le test des cendres sulfuriques consiste à mesurer la quantité des substances résiduelles,
non volatilisées à partir d'un échantillon lorsque l'échantillon est enflammé en présence
d'acide sulfurique. L'essai est habituellement utilisé pour déterminer la teneur en impuretés
inorganiques d'une substance organique. Le mode opératoire consiste à :
 Chauffez un creuset approprié (de silice, de platine, de porcelaine ou de quartz, par
exemple) à 600 ± 50 °C pendant 30 min. Laissez refroidir dans un dessiccateur sur du gel
de silice ou autre desséchant approprier puis pesez.
 Dans le creuset, introduisez la prise d’essai (habituellement de 1 à 2 g) puis pesez.
Humectez la substance à examiner avec un peu d’acide sulfurique (généralement 1 mL) et
chauffez doucement, à une température aussi faible que possible, jusqu’à carbonisation
complète de l’échantillon. Après refroidissement, humectez le résidu avec un peu d’acide
sulfurique (généralement 1 mL). Chauffez doucement jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de
dégagement de fumées blanches, puis calcinez à 600 ± 50°C jusqu’à incinération complète
du résidu. Veillez à ce qu’il n’y ait aucune émission de flammes lors du procédé. Laissez
refroidir le creuset dans un dessiccateur sur du gel de silice ou autre desséchant
approprier, puis pesez à nouveau et calculez le pourcentage du résidu (Figure 11).
 Si la quantité du résidu ainsi obtenue dépasse la limite indiquée, répétez l’addition d’acide
sulfurique, puis la calcination comme précédemment pendant des périodes de 30 min
jusqu’à ce que 2 pesées ne diffèrent pas de plus de 0,0005 g ou que le pourcentage de
résidu soit conforme à la limite prescrite.

2
 Contrôle

 Calculer le pourcentage de résidu en utilisant la formule suivante:

 W1 : Masse du creuset vide.

 W2 : Masse de la prise d’essai + le creuset vide (Masse avant ignition).
 W3 : Masse du creuset + le résidu (Masse après ignition).

Figure 11 : Appareils utilisés dans l’essai des cendres sulfuriques.

1.4.4. Taille des particules [24]

Le tamisage est l'une des plus anciennes méthodes de
classification des poudres en fonction de la distribution
granulométrique (Figure 12). En termes pharmaceutiques, le
tamisage est généralement la méthode de choix pour la
classification des grades plus grossiers des poudres simples.
L'analyse est effectuée en état sec. Figure 12 : Tamis.
Le pourcentage de la taille des particules est calculé selon la formule suivante :

 W1 : Masse de l’échantillon,
 W2 : Masse de l’échantillon + la masse de tamiseur avant le tamisage,
 W3 : Masse de l’échantillon + la masse de tamiseur après le tamisage.

1.4.5. Viscosité [19]

La viscosité correspond à la résistance d'un liquide
lorsqu'il s'écoule (Figure 13). Elle s'oppose à la fluidité.
Plus un liquide s'écoule lentement, plus il est visqueux.
La viscosité augmente au fur et à mesure que la
température augmente, et dépend surtout de la
composition du liquide. Figure 13 : Viscosimètre.

2
 Contrôle

1.4.6. Substances apparentées [19]

Les substances apparentées sont des impuretés organiques indésirables dans le produit
fini. Ils peuvent être des intermédiaires ou de sous-produits de synthèse, des substances
coextraites dans les produits d’origine naturelle ou des produits de dégradation. Les
techniques analytiques utilisées pour l’essai des substances apparentées sont des techniques
séparatives telles que la chromatographie sur couche mince, chromatographie liquide,
chromatographie en phase gazeuse et l’électrophorèse capillaire. Les substances apparentées
peuvent être classées en :
 Impuretés spécifiées : Ceux sont celles qui sont présentes dans les lots actuels de
substances utilisées dans les médicaments autorisés et auxquelles est associé un critère
d’acceptation individuel. Le pourcentage de toute impureté individuelle est calculé selon
la formule suivante :

 Impuretés non spécifiées: Un critère d’acceptation correspondant au seuil

d’identification est généralement appliqué pour ces impuretés. Ainsi, des étalons sont
utilisés pour qualifier et quantifier ces impuretés, dont on peut distinguer, soit un étalon de
référence pour chaque impureté ou soit un étalon de référence de la substance à examiner
contenant tout ou une partie des impuretés spécifiées, accompagné d’un chromatogramme.
Le pourcentage des impuretés total est calculé selon la formule suivante :

1.5. Dosage
En chimie analytique, le dosage est l'action qui consiste à déterminer la quantité de
matière, la fraction, ou la concentration d'une substance précise (l'analyte) présente dans une
autre ou dans un mélange [19].

1.5.1. Dosage volumétrique [24]

Le dosage volumétrique est le traitement d'une substance soluble, contenue en solution
dans un récipient approprié (titrée), avec une solution normalisée appropriée (titrant), le point
final étant déterminé de manière visuelle à l'aide d'un indicateur coloré (Figure 14). Le réactif
de titrage est ajouté à partir d'une burette appropriée et est choisi, en fonction de sa normalité.

2
 Contrôle

Le point final est approché directement mais avec précaution, et finalement le réactif
de titrage est ajouté goutte à goutte de la burette afin que la goutte finale ajoutée ne dépasse
pas le point final. La quantité de la substance titrée peut être calculée à partir du volume et de
la normalité ou du facteur de molarité du réactif de titrage et du facteur d'équivalence de la
substance dans la monographie individuelle. La formule suivante permet de calculer la
quantité de la substance titrée:

Figure 14 : Dosage volumétrique à l'aide d'un indicateur coloré.

1.5.2. Dosage chromatographique

Les techniques utilisées dans ce dosage sont l’HPLC et l’UPLC. L’équation
suivante permet de calculer le pourcentage de la quantité du principe actif:

Où : MBRF =
et RF = avec :

 Au : Surface ou hauteur du pic, ou absorbance de la solution d'échantillon.

 As : Surface ou hauteur du pic, ou absorbance de la solution standard (moyenne de
deux injections standard entre crochets dans la séquence USP)
 Dfs : Facteur de la dilution de la solution standard.
 Dfu : Facteur de la dilution de la solution d'échantillon.
 Ws : Masse du standard.

2
 Contrôle
 Wu : Masse de l’échantillon
 P : Pureté du standard

2
 Contrôle

 M : Poids spécifique ou poids moyen du produit.

 F : Facteur de conversion pour passer de la base au sel ou vice versa
 f : facteur permettant de calculer la teneur pour les préparations solides ou les préparations
mouillées.
 LC : l'allégation sur l'étiquette
 RF : Facteur de réponse
 MBRF : Facteur de réponse moyen entre parenthèses

2. Contrôle pharmaco-technique

2.1. Epaisseur [19]

Ce test consiste à déterminer grâce à un pied à
coulisse (Figure 15), les dimensions d’un comprimé en
fonction de sa forme géométrique. La variation des
dimensions des comprimés permet d’apprécier l’uniformité
des dimensions entre les comprimés d’un même lot. Figure 15 : Pied à coulisse.

2.2. Poids moyen [19]

Le poids moyen ̅ est la moyenne de 20 comprimés prélevés au hasard et pesés

∑
dans une balance hautement sensible.

2.3. Uniformité de masse [19]

Pesez individuellement 20 unités ou, pour les préparations unidoses présentées en
récipients individuels, le contenu de 20 unités prélevées au hasard et déterminez la masse
moyenne. La masse individuelle de 2 au plus des 20 unités peut s’écarter de la masse
moyenne d’un pourcentage plus élevé que celui qui est indiqué dans la monographie
individuelle, mais la masse d’aucune unité ne peut s’écarter de plus du double de ce
pourcentage.
Dans le cas des capsules et des poudres pour usage parentéral, opérez comme suit :
Pesez une capsule pleine. Sans perdre de fragments de l’enveloppe, ouvrez la capsule et
videz-la aussi complètement que possible. Dans le cas des capsules à enveloppe molle, lavez
l’enveloppe avec un solvant approprié et laissez reposer jusqu’à disparition de l’odeur du
solvant. Pesez l’enveloppe et calculez la masse du contenu par différence. Répétez l’opération
sur 19 autres capsules.

2
 Contrôle

2.4. Uniformité de teneur [19]

L’essai d’uniformité de teneur des préparations unidoses est basé sur la détermination
de la teneur individuelle en substance(s) active(s) des unités composant l’échantillon,
permettant de vérifier que les teneurs individuelles en substance active se trouvent dans les
limites établies par rapport à la teneur moyenne de l’échantillon.
Prélevez au hasard 10 unités de la préparation à examiner et dosez individuellement la
(ou les) substance(s) active(s) dans chacune d’elles au moyen d’une méthode analytique
appropriée (UV ou HPLC/UPLC). Utilisez les critères d’évaluation selon les spécifications de
la monographie de la forme pharmaceutique considérée.

2.5. Test de dissolution

La dissolution est définie comme une opération qui consiste à diviser un corps solide,
liquide ou gazeux, à l’état moléculaire dans un liquide « solvant ». Elle conduit à une
préparation appelée « solution » qui est donc constituée par le soluté (corps dissout) et par le
solvant (le véhicule). Lors de la dissolution, les atomes, ions ou molécules du soluté se
dispersent et interagissent avec les molécules de solvant. Cette interaction s'appelle la
solvatation. Suivant la nature du soluté et du solvant, la solvatation peut faire intervenir des
interactions : Ion-dipôle (Ex : Na+ et eau), des liaisons hydrogène (Ex : alcool et eau), des
liaisons de Van Der Waals.
Le test de dissolution est destiné à déterminer la vitesse de dissolution des principes
actifs des formes solides (telles que les comprimés, les capsules), en utilisant un appareil
adéquat et dans des conditions opératoires bien définies. Ce test doit être suffisamment
discriminant, reproductible, robuste et transférable d’un laboratoire à un autre [25,26]. En
effet, ce test présente plusieurs intérêts qui se résument dans les points suivants :
 En préformulation : connaître la solubilité du principe actif.
 En développement : aide à optimiser la formulation et le procédé de fabrication.
 En contrôle de routine : assure la qualité et les performances des produits
pharmaceutiques (reproductibilité inter-lot).
 Etude de la bioéquivalence in vitro : Comparaison des profils de dissolution entre les
médicaments génériques et leurs princeps.

2
 Contrôle

Le dissolutest est
composé d’un récipient
cylindrique muni d’un
couvercle, un agitateur
constitué d’une tige qui se
termine par le mobile
tournant et un bain d’eau
avec thermostat (37 ±
0.5°C) (Figure 16).
Figure 16 : Dissolutest.
Lors de la détermination de la vitesse de dissolution des substances actives d’un
comprimé/ capsule, les aspects suivants sont à spécifier : composition, volume et température
du milieu de dissolution, vitesse de rotation des pales, mode de prélèvement des échantillons
du milieu de dissolution (temps, méthode et volume), méthode d’analyses et critères
d’acceptation.
En règle générale, on utilise un milieu de dissolution aqueux. La composition du milieu
est choisie en fonction des caractéristiques physico-chimiques de la substance active à étudier
et des excipients [27]. Ainsi, on distingue quatre équipements pour les formes orales solides :
appareil à panier, appareil à palette, appareil à cylindre réciproque et appareil à cellule de flux
continu [17, 28].
Le pourcentage de la quantité de principe actif libérée est calculé selon la formule
suivante :

Où : MBRF = et RF = avec :

 Au : Surface ou hauteur du pic, ou absorbance de la solution d'échantillon.

 As : Surface ou hauteur du pic, ou absorbance de la solution standard (moyenne de
deux injections standard entre crochets dans la séquence USP)
 Dfs : Facteur de la dilution de la solution standard.
 Dfu : Facteur de la dilution de la solution d'échantillon.
 Ws : Masse du standard.
 Wu : Masse de l’échantillon
 P : Pureté du standard

2
 Contrôle

 F : Facteur de conversion pour passer de la base au sel ou vice versa

 LC : l'allégation sur l'étiquette
 RF : Facteur de réponse
 MBRF : Facteur de réponse moyen entre parenthèses
 N : Nombre d'unités posologiques utilisées

2
 Chapitre IV :
Aperçu sur le «Diclofénac»
 Aperçu sur le

1. Inflammation
La réponse inflammatoire est un processus physiologique de défense de l’organisme
contre une agression qui entraine une altération tissulaire. La fonction première de la réponse
inflammatoire est d’éliminer ou d’isoler l’agent agresseur (bactérie, virus, parasite, tissu lésé)
du reste de l’organisme et de permettre la réparation des tissus et le retour à l’état normal. La
réaction inflammatoire est caractérisée par quatre signes cardinaux (rougeur, douleur, tumeur,
chaleur), mais peut aussi entrainer de multiples effets biologiques et cliniques généraux qui
sont d’intensité plus importante en cas de persistance de la réaction inflammatoire [29].

2. Anti-inflammatoires

2.1. Définition
Il s’agit d’un groupe de médicament destiné à traiter une réaction inflammatoire et les
maladies qui en résultent. De nombreux anti-inflammatoires sont en vente libre, mais comme
tous les médicaments, ils peuvent provoquer des effets secondaires et peuvent être à l’origine
d’intoxication notamment par surdosage ou par interaction avec d’autres médicaments.
Les anti-inflammatoires appartiennent à des classes chimiques très variées et agissent de
façon purement symptomatique sur la réaction spécifique des tissus à un agent agresseur [30].
Les anti-inflammatoires sont utilisés quand les processus de la réaction inflammatoire sont
exagérés par rapport à la cause initiale [31].

2.2. Types des anti-inflammatoires

2.2.1. Anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS)

Également appelés corticostéroïdes, ces produits (prednisone, prednisolone,
bétaméthasone) sont dérivés des corticostéroïdes naturels, hormones secrétées par les glandes
surrénales. Ils sont très puissants et permettent de contrôler l’inflammation quand elle devient
sévère ou qu’elle se déclenche sans raison apparente, comme dans les maladies dites
inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, allergie sévère). L’altération de la peau, la fragilité
osseuse, l’apparition d’un état diabétique font partie de leurs effets indésirables [32].

2.2.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des médicaments symptomatiques
capables de s’opposer au processus inflammatoire, quelle qu’en soit la cause (mécanisme,
chimique, infectieuse, immunologique). Ils agissent sur les signes locaux de l’inflammation
(rougeurs, chaleur, douleur et œdème). En outre, tous les AINS possèdent à coté de leur action
anti-inflammation, une action antalgique et antipyrétique. Les AINS se caractérisent par

2
 Aperçu sur le

l’absence d’une structure chimique stéroïdienne, s’opposant en cela aux corticostéroïdes anti-
inflammatoires qui sont des glucocorticoïdes. Les AINS appartiennent à diverses catégories
mais sont tous capables de bloquer la formation de certaines substances comme les
prostaglandines. Ils sont surtout efficaces dans les phases aiguées de l’inflammation et sont
utilisés en rhumatologie, en urologie (colique néphrétique), en gynécologie (règles
douloureuses) [33].

[Link]. Classification des AINS

Plusieurs classifications sont proposées, basées soit sur la structure des AINS, soit sur
leur puissance, soit encore sur leur modalité d’action et/ou sur leurs sélectivités anti
cyclooxygénases (Tableau 3) [34].

Tableau 3 : Différentes familles chimiques des AINS.

Famille chimique Dénomination Commune Internationale (DCI)
Salicylés Acide acétylsalicylique, Acétylsalicylate de lysine.
Pyrazolés Phénylbutazone.
Indolés Sulindac, Indométacine.
Diclofénac, Aceclofénac, Acide tiaprofénique, Kétoprofène,
Aryl carboxyliques
Alminoprofène, Flurbiprofène, Ibuprofène, Naproxène, Fénoprofène.
Fénamates Acide Niflumique, Acide Méfénamique.
Oxicams Meloxicam, Piroxicam, Ténoxicam.
Coxibs Célécoxib, Parécoxib.

[Link]. Mode d’action des AINS [35]

Les AINS inhibent l’enzyme Cyclooxygénase (COX), enzyme responsable de la
biotransformation de l’acide arachidonique en prostaglandine (PG). La COX existe sous deux
isoformes : la COX1 constitutive (reins, estomac, vaisseaux, etc.) a un rôle physiologique, elle
permet la synthèse des PG intervenant dans l’estomac (cytoprotection), les reins (maintien du
flux sanguin rénal) et la synthèse du thromboxane A2 plaquettaire (vasoconstriction et
agrégation plaquettaire), son inhibition est donc responsable des effets indésirables des AINS
(toxicité gastrique, diminution du flux sanguin rénal et effet antiagrégant plaquettaire), et la
COX-2, inductible par des autacoïdes (IL1, TNFα) en cas d’inflammation permet la synthèse
des PG intervenant dans ces réactions, son inhibition est responsable des effets
pharmacodynamiques des AINS (effet anti-inflammatoire ainsi que les effets analgésiques et
antipyrétiques) (Figure 17).

2
 Aperçu sur le

Figure 17 : Action des AINS sur le métabolisme de l’acide arachidonique [32].

3. Diclofénac

3.1. Présentation [34]

C’est l’acide 2-(2-(2,6-diclorophenyl)

amino) phényl) éthanoïque, de formule brute
C14H11Cl2NO2 (Figure 18). Le Diclofénac est un anti-
inflammatoire non stéroïdien (AINS) dérivé de l'acide
phénylacétique du groupe des acides arylcarboxyliques.
Il possède les propriétés suivantes : activité antalgique,
Figure 18 : Structure du
activité antipyrétique, activité anti-inflammatoire,
Diclofénac.
inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

3.2. Usage du Diclofénac [36]

Le Diclofénac est utilisé pour traiter les arthrites microcristallines, les arthroses, les
douleurs, les dysménorrhées, les entorses, les contusions, les fièvres, les kératoses actiniques,
les lombalgies, les radiculalgies, les œdèmes, les tendinites, les rhumatismes inflammatoires
et abarticulaires.

3
 Aperçu sur le

3.3. Mécanisme d’action du Diclofénac

Le Diclofénac est un inhibiteur mixte agissant à

la fois sur la COX-1 et la COX-2, avec une activité
préférentiellement dirigée contre la COX-2. Cette
molécule se distingue des autres AINS par un
mécanisme inhibiteur particulier à l'égard de la COX-
2. Contrairement à la plupart des anti-inflammatoires
qui établissent une liaison ionique avec l'arginine 120
située à l'entrée du site actif, le Diclofénac se fixe par
l'intermédiaire de liaisons hydrogène impliquant la
Serine 530 et la Tyrosine 385 (Figure 19) [37]. Figure 19 : Mécanisme inhibiteur de
la COX-2 par le Diclofénac.

3.4. Synthèse du Diclofénac

La sysnthèse chimique du Diclofena est illustrée dns la Figure 20.

Figure 20 : Synthèse chimique du Diclofénac [38].

3.5. Impuretés du Diclofénac

Les impuretés spécifiées du Diclofénac sont regroupées dans le Tableau 4 [19].

Tableau 4 : Impuretés spécifiées du Diclofénac.

Impureté A: 1-(2,6-dichlorophényl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one,

3
 Aperçu sur le

Impureté B
R1 = CHO, R2 = Cl : 2-[(2,6-dichlorophényl)amino]-benzaldéhyde,
Impureté C : R1 = CH2OH, R2 = Cl :
[2-[(2,6-dichlorophényl)amino]phényl]methanol,
Impureté D: R1 = CH2-CO2H, R2 = Br :
Acide 2-[2-[(2-bromo-6- chlorophényl)amino]acétique,

Impureté E: 1,3-dihydro-2H-indol-2-one.

3.6. Différents sels du Diclofénac

Le Diclofénac est utilisé sous forme de sels, parmi ces sels, on a le Diclofénac Sodium,
le Diclofénac Potassium et le Diclofénac Diéthylamine (Tableau 5).
Le Diclofénac Sodium se présente, avec des dosages variables, sous forme de
comprimés, suppositoires, injectables, collyres et dans les formes à libération prolongée.

Le Diclofénac Potassium se présente principalement, avec des dosages faibles, sous

forme de comprimés. Le Diclofénac Potassium a une action plus rapide que le Diclofénac
Sodium [34].

Le Diclofénac Diéthylamine se présente principalement, avec des pourcentages faibles,

sous forme de gels et sprays.

Tableau 5 : Propriétés chimiques des différents sels du Diclofénac [19, 24, 39].
Diclofénac Diéthylamine Diclofénac Sodium Diclofénac Potassium

Nom chimique
[2-[(2,6-dichlorophényl) [2-[(2,6-Dichlorophényl) [2-[(2,6-Dichlorophényl)
amino] phényl] acétate de amino] phényl] acétate de amino] phényl] acétate de
diéthylamine sodium potassium.

3
 Aperçu sur le

Formule brute
C18H22Cl2N2O2 C14H10Cl2NNaO2 C14H10Cl2KNO2

Masse moléculaire
M = 369,286 g/mol M = 318,129 g/mol M = 334,237 g/mol
Point de fusion
154°C 280°C > 268°C
Point d’ébullition
412°C à 760 mmHg 412°C à 760 mmHg 412°C à 760 mmHg
Pureté
99 % 99,9 % 99,89 %

4. Aperçu sur les produits finis

4.1. RAPIDUS® 50 mg

Le RAPIDUS® 50 mg est présenté sous

forme de comprimé pelliculé contenant 50 mg de
Diclofénac Potassium comme principe actif
(Figure 21) [40]. Les différents excipients entrant
dans la formulation pharmaceutique du
RAPIDUS® 50 mg sont regroupés dans le Tableau
Figure 21: Forme pharmaceutique du
6. RAPIDUS® 50 mg.

Tableau 6 : Excipients de RAPIDUS® 50 mg et leurs rôles.

Excipient Rôle
Phosphate de calcium dibasique anhydre Diluant
Carboxyméthyl Amidon Sodique Désintégrant
Copovidone Liant
Talc Anti-adhérant, agent d’écoulement
Colloïdale silicone dioxyde Anti-adhérant, agent d’écoulement
Stéarate de magnésium lubrifiant
Hydroxy Propyl Méthyl Cellulose Agent de pelliculage
Polyéthylène Glycol 4000 Solvant, Plastifiant
Dioxyde de titane Opacifiant
Talc Agent Anti-coulant

3
 Aperçu sur le

Oxyde de fer rouge Colorant

Siméthicone Emulsion 30 % Anti-moussant
Eau Purifiée Solvant

Les propriétés pharmacologiques du RAPIDUS® 50 mg sont résumées dans le Tableau 7.

Tableau 7 : Propriétés pharmacologiques de RAPIDUS® 50 mg [40].

 Doleurs, inflammations, œdèmes post-traumatiques.
 Doleurs, inflammations, œdèmes postopératoires, par exemple
après chirurgie dentaire ou orthopédique.
Indications  Doleurs et/ou inflammations d’origine gynécologique telle que la
dysménorrhée primaire ou la salpingo-ovarite.
 Crise de migraine avec ou sans aura. Syndromes vertébraux
douloureux. Affections inflammatoires abarticulaires.

 Ulcère peptique,
Une hypersensibilité connue au Diclofénac ou à un autre AINS.
Contre-Indications  Les patients présentant une urticaire, un asthme ou une rhinite
précipitée par l’aspirine ou par d’autres inhibiteurs de la synthèse
des prostaglandines.
2 à 3 comprimés pelliculés (100–150 mg/jour) de Diclofénac
Potassium. Dans les cas bénins et chez les adolescents de plus de 14
Posologie et mode
ans, 2 comprimés pelliculés par jour sont habituellement suffisants.
d’utilisation
La dose totale quotidienne doit être généralement fractionnée en 2 à
3 prises.
Dyspepsie, Nausée, Vomissements, Diarrhée et Crampes
abdominales. On note rarement la survenue d’ulcère peptique et
d’hémorragie gastro-intestinale. Certains patients sensibles à
l’aspirine, peuvent développer des réactions d’hypersensibilité tel un
Effets indésirables bronchospasme, rash et angioedéme, rétention de liquide, maux de
tête, vertiges et troubles de l’audition à type d’acouphènes. Dans de
rares cas, des troubles hématologiques, insuffisance rénale aigue
réversible, nécrose rénale papillaire, alvéolite, atteinte hépatique,
pancréatite et photosensibilité ont été rapportés.

3
 Aperçu sur le

4.2. DIVIDO® 75 mg

Le DIVIDO® 75 mg est présenté sous forme de

gélule contentant 75 mg de Diclofénac Sodium à
double libération comme principe actif (25 mg dans
des pilules entériques enrobées et 50 mg dans des
pilules à libération prolongée) (Figure 22) [41]. Les
différents excipients entrant dans la formulation
pharmaceutique du DIVIDO® 75 mg sont regroupés
Figure 22: Forme pharmaceutique
dans le Tableau 8.
du DIVIDO® 75 mg.

Tableau 8 : Excipients de DIVIDO® 75 mg et leurs rôles.

Excipient Rôle
Talc Anti-adhérant, Agent d’écoulement
Cellulose Diluant
Povidone Liant
Dioxyde de silicone Liant
Propylène glycol Solvant plastifiant
Gélatine Plastifiant
Dibutylephtalate Plastifiant
Dérivés de l’acide polyméthacrilique Agent modificateur de la libération
E132, E171 Colorant

Les propriétés pharmacologiques du DIVIDO® 75 mg sont résumées dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Propriétés pharmacologiques de DIVIDO® 75 mg [41].

Inflammation articulaire aiguë, Enflure ou inflammation douloureuse
Indications post traumatique ou opératoire, Inflammation articulaire chronique
(polyarthrite chronique, arthrite rhumatoïde, spondylarthrite
ankylosante), Irritations associées aux maladies dégénératives des
articulations et de la moelle et Rhumatisme des tissus mous
Hypersensibilité à l’un des composants, un ulcère gastrique, duodénal
Contre-Indications
ou une porphyrie.
Posologie et mode La dose recommandée de Diclofénac se situe entre 50 et 150 mg par
d’utilisation jour. Usuellement, prendre une gélule deux fois par jour.

3
 Aperçu sur le

 Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhées et

hémorragie gastro-intestinale.
 Trouble du SCN : maux de tête, agitation, irritabilité, insomnie,
fatigue, somnolence et vertige.

Effets indésirables  Réaction d’hypersensibilité : rashes cutanés, angio-œdème et

bronchospasme.
 Troubles auditifs : bourdonnement, rétention de liquide, atteinte
hépatique, syndrome de Stevens Johnson et nécrose épidermique
toxique.

4.3. TABIFLEX COOL® 1%

Le TABIFLEX COOL® 1% est présenté sous

forme de gel contenant 1,16 g de Diclofénac
Diéthylamine comme principe actif dans 100 g de
produit (Figure 23) [42]. Les différents excipients
entrant dans la formulation pharmaceutique du
TABIFLEX COOL® 1% sont regroupés dans le Figure 23: Forme pharmaceutique

Tableau 10. du TABIFLEX COOL® 1%.

Tableau 10 : Excipients de TABIFLEX COOL® 1% et leurs rôles.

Excipient Rôle
Chlorocrésol Conservateur antimicrobien
Carbomère 934P
Agent d’émulsifiant stabilisant
Carbomère 974P
Propylène glycol Solvant – véhicule
L’huile de coco fractionnée Antifongique, véhicule
L’huile minérale légère Enolien, véhicule solvant
Cétomacrogol 1000
Agent solubilisant, agent émulsifiant
Polyoxyethylène
Alcool isopropylique Solvant
Triéthanolamine Agent alkilisant, agent émulsifiant
Rafraichissant d’air de lavande (DGF)
Parfum
Parfum de lavande 32599

3
 Aperçu sur le

Eau purifiée Solvant

Les propriétés pharmacologiques du TABIFLEX COOL® 1% sont résumées dans le

Tableau 11.

Tableau 11 : Propriétés pharmacologiques de TABIFLEX COOL® 1% [42].

Prescrit pour le traitement topique des maladies rhumatismales, telles
que l’arthrose de la colonne vertébrale et des articulations
Indications périphériques, les péri-arthropathies, le syndrome de l’épaule-main et
la bursite. Il est aussi indiqué pour l’inflammation des tendons,
articulations, muscles et ligaments suite à un traumatisme.
Hypersensibilité au diclofénac, acide acétylsalicylique, et aux autres
Contre-Indications
AINS. Interactions avec autres médicaments.
Posologie et mode Appliquer et frottez délicatement de 2 à 4 g du produit sur la région
d’utilisation douloureuse de 3 à 4 fois par jour.
Les préparations topiques qui contiennent du diclofénac sont
généralement bien tolérées, cependant des réactions de
photosensibilité ont été observées dans des cas isolés. Rash, prurit,
Effets indésirables piqure, ou érythèmes peuvent se produire dans certains cas.
En cas d’application du diclofénac en préparation topique sur une
grande surface et pendant une période prolongée, des effets
secondaires systémiques peuvent survenir.

L'utilisation du DICLOFÉNAC en application cutanée (gel à 1 %) peut conduire à de

rares cas de photosensibilité. Ce produit se décompose sous l'action de la lumière pour donner
un chlorocarbazole cytotoxique [43]. La photolyse se traduit par la formation d'espèces
radicalaires très réactives à l'égard des macromolécules biologiques (Figure 24).

3
 Aperçu sur le

Figure 24 : Produits de photodégradation du Diclofénac [43].

5. Pharmacocinétique de Diclofénac [44-46]

La pharmacocinétique de Diclofénac dépend de la forme galénique et la voie
d’administration du médicament.

5.1. Voie orale

5.1.1. Absorption
Le Diclofénac est absorbé à 100% après administration par voie orale, comparativement
à l'administration par voie intraveineuse, selon la récupération urinaire. Cependant, en raison
du métabolisme de premier passage, seulement environ 50% de la dose absorbée est
disponible de façon générale. Chez certains volontaires à jeun, des concentrations
plasmatiques mesurables sont observées dans les 10 minutes suivant l'administration du
comprimé de Diclofénac. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes pendant
environ 1 heure chez les volontaires normaux à jeun, avec un intervalle de 0,33 à 2 heures.
Les aliments n'ont pas d'effet significatif sur le degré d'absorption du Diclofénac. Cependant,
il y a habituellement un retard dans le début de l'absorption et une réduction des pics
plasmatiques d'environ 30%.

3
 Aperçu sur le

5.1.2. Distribution
Le volume apparent de distribution du Diclofénac Potassium est de 1,3 L/kg. Le
Diclofénac se lie à plus de 99 % aux protéines sériques humaines, principalement à
l'albumine. La liaison aux protéines sériques est constante dans la plage de concentration
(0,15-105 µg/mL) obtenue aux doses recommandées.
Le Diclofénac se diffuse dans et hors du liquide synovial. La diffusion dans
l'articulation se produit lorsque les concentrations plasmatiques sont supérieures à celles du
liquide synovial, après quoi le processus s'inverse et les concentrations du liquide synovial
sont supérieures aux concentrations plasmatiques. On ignore si la diffusion dans l'articulation
joue un rôle dans l'efficacité du Diclofénac.

5.1.3. Métabolisme
Cinq métabolites du Diclofénac ont été identifiés dans le plasma et l'urine humain. Les
métabolites comprennent le 4-hydroxy-, 5-hydroxy-, 3-hydroxy-, 4.5-dihydroxy- et 3-
hydroxy-4-méthoxy-Diclofénac. Le principal métabolite du Diclofénac, le 4-hydroxy-
Diclofénac, a une très faible activité pharmacologique. La formation du 4-hydroxy-Diclofénac
est principalement médiée par le CYP2C9. Le Diclofénac et ses métabolites oxydatifs
subissent une glucurono-conjugaison ou une sulfatation suivie d'une excrétion biliaire.
L'acylglucurono-conjugaison par l’UGT2B7 et l'oxydation par le CYP2C8 peuvent également
jouer un rôle dans le métabolisme du Diclofénac. Le CYP3A4 est responsable de la formation
de métabolites mineurs, le 5-hydroxy- et le 3-hydroxy-Diclofénac. Chez les patients atteints
de dysfonction rénale, les concentrations maximales des métabolites 4-hydroxy- et 5-hydroxy-
Diclofénac étaient d'environ 50% et 4% du composé d'origine après l'administration orale
unique, comparativement à 27% et 1% chez les sujets sains normaux.

5.1.4. Excrétion
Le Diclofénac est éliminé par l'excrétion urinaire et biliaire subséquente de la
glucurono-conjugaison et la sulfatation des métabolites. Peu ou pas de Diclofénac libre
inchangé est excrété dans l'urine. Environ 65% de la dose est excrétée dans l'urine et environ
35% dans la bile sous forme conjuguée. Étant donné que l'élimination rénale n'est pas une
voie d'élimination importante pour le Diclofénac inchangé, il n'est pas nécessaire d'ajuster la
posologie chez les patients présentant une dysfonction rénale légère ou modérée. La demi-vie
terminale du Diclofénac inchangé est d'environ 2 heures.

3
 Aperçu sur le

5.2. Voie percutanée

5.2.1. Absorption
La quantité du Diclofénac absorbée à travers la peau est proportionnelle à la surface
traitée et dépend à la fois de la dose totale appliquée et du degré d'hydratation cutanée. Le
passage systémique du gel, par rapport à celui des formes orales de diclofénac chez les
volontaires sains, est de l'ordre de 6%, par estimation d'après son excrétion urinaire et celle de
ses métabolites hydroxylés, après administration unique. Une occlusion de 10 heures conduit
à une multiplication par trois de la quantité de Diclofénac absorbée. Le passage systémique
du gel, par rapport à celui des formes orales de diclofénac chez les volontaires sains, est de
l'ordre de 13,9 % après administration réitérée. Les concentrations mesurées dans le liquide
synovial, de même que dans le tissu synovial, sont 40 fois supérieures aux concentrations
plasmatiques.

5.2.2. Distribution
Les concentrations de Diclofénac ont été mesurées dans le plasma, le tissu synovial et le
liquide synovial après administration locale du gel sur les articulations de la main et du genou.
Les concentrations plasmatiques maximales sont environ 100 fois inférieures à celles
mesurées après l'administration orale de la même quantité du Diclofénac. 99,7% du
Diclofénac sont liés à des protéines sériques, essentiellement l'albumine (99,4%).
Le Diclofénac s'accumule dans la peau, qui agit comme un réservoir à partir duquel le
médicament est libéré de manière durable dans les tissus sous-jacents. De là, le Diclofénac est
distribué et persiste préférentiellement dans les tissus enflammés profonds, comme
l'articulation, où on le trouve à des concentrations pouvant atteindre 20 fois de celles
mesurées dans le plasma.

5.2.3. Biotransformation
La biotransformation du Diclofénac fait intervenir en partie une glucurono-conjugaison
de la molécule intacte, mais essentiellement un hydroxylation unique et multiple de plusieurs
métabolites phénoliques, dont la majorité est convertie en conjugués par la glucurono-
conjugaison. Deux des métabolites phénoliques sont biologiquement actifs, mais dans une
moindre mesure comparée au Diclofénac.

5.2.4. Élimination
La clairance systémique totale du Diclofénac depuis le plasma est de 263 ± 56 mL/min.
Les demi-vies plasmatiques terminales sont de 1 à 2 heures. Quatre des métabolites, y

4
 Aperçu sur le

compris les deux métabolites actifs, présentent également des demi-vies plasmatiques courtes
comprises entre 1 et 3 heures. Un métabolite, le 3-hydroxy-4-méthoxy-Diclofénac, possède
une demi-vie supérieure, mais il est pratiquement inactif. Le Diclofénac et ses métabolites
sont excrétés essentiellement dans l'urine.

4
 Chapitre V :

Matériel et Méthodes
 Matériel et

1. Introduction
Au cours de ce chapitre, nous nous proposons de décrire les différentes méthodes
analytiques et protocoles expérimentaux utilisés au cours de notre étude.

2. Matière première « Diclofénac Diéthylamine » et son produit fini « TABIFLEX COOL ®

1% »

2.1. Matière première « Diclofénac Diéthylamine » [39]

2.1.1. Caractères organoleptiques

[Link]. Aspect
La poudre de Diclofénac Diéthylamine doit être cristalline avec une couleur blanche à
beige clair.

[Link]. Solubilité
La solubilité de Diclofénac Diéthylamine dans les différents solvants doit être faiblement
soluble dans l'eau et dans l'acétone, facilement soluble dans l'éthanol (96%) et dans le méthanol,
particulièrement insoluble dans l'hydroxyde de sodium 1 M.

2.1.2. Identification par spectroscopie infrarouge

Le spectre d'absorption infrarouge de la matière à examiner de Diclofénac Diéthylamine
doit correspondre au spectre de référence de Diclofénac Diéthylamine SCR.

2.1.3. Essais

[Link]. Acidité ou alcalinité

Dissoudre 1 g de Diclofénac Diéthylamine dans 100 mL d’éthanol, transférer la solution
obtenue dans un bécher, plonger la cellule de mesure de pH-mètre dans la solution et lire la
valeur de pH.

[Link]. Apparence de la solution

Dissoudre 5 g de Diclofénac Diéthylamine dans 100 mL de Méthanol, la solution obtenue
doit être claire. Ainsi, l’absorbance de la solution obtenue à 440 nm ne doit pas dépasser 0.005.

4
 Matériel et

[Link]. Perte à la dessiccation

La perte à la dessiccation est déterminée sur 1.000 g de Diclofénac Diéthylamine par
séchage au four à 105°C 5°C pendant 24 h.

[Link]. Cendres sulfatées

Déterminée sur 1.000 g de Diclofénac Diéthylamine en présence de l’acide sulfurique et au
four à 600 °C 50°C. La teneur des cendres sulfuriques doit être ≤ 0.1%.

2.1.4. Dosage et substances apparentées

[Link]. Dosage par potentiométrie

Dissoudre 0,5 g de Diclofénac Diéthylamine dans 30 mL d’acide acétique anhydre. Doser
la solution obtenue par l’acide perchlorique 0,1 M et déterminer le point de fin de titrage. 1 mL
d’acide perchlorique de 0,1 M correspond à 36.93 mg de C18H22Cl2N2O2.

[Link]. Substances apparentées par HPLC

Un mélange de 34 volumes d'un mélange de volumes égaux d'une solution

d'acide ortho phosphorique (0,1%, m/v) et d'une solution de dihydrogéno-
Phase mobile
orthophosphate de sodium (0,16%, m/v), ajusté à pH 2,5 et 66 volumes de
méthanol.
Solution Solution (1) : il contient 0,1% (m/v) de la substance à examiner en phase
d'échantillon mobile.
Solution Solution (2) : Diluer 2 mL de la solution (1) à 100 volumes avec la phase
d'échantillon mobile et diluer 1 volume de cette solution à 10 volumes avec le même
diluée solvant.
Solution Solution (3) : dissoudre 1 mg de Diclofénac Impureté A dans la phase mobile,
standard ajouter 1 mL de la solution (1) et diluer à 200 mL avec la phase mobile.

Les solutions d’échantillon et celle du standard ont été injectées dans les conditions
chromatographiques suivantes :
 Colonne : Gel de silice octylsilylé (C8, l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm, 5 µm).
 Débit : 1 mL/min.
 Injection: 20 µL.
 Détection : Spectrophotomètre à 254 nm.

4
 Matériel et

2.2. Produit fini « TABIFLEX COOL® 1% » [47]

2.2.1. Description
S'assurer de l'exactitude du numéro de lot, des dates de fabrication et de péremption sur les
cartons. Le carton doit contenir un tube d’aluminium pliable imprimé de 50 g avec une notice
pliée. Transférer le contenu d'un tube dans un plat approprié et le garder sur un fond blanc propre
et observer l'odeur et l'apparence du gel. Le tube doit contenir un gel homogène de couleur blanc
cassé à beige clair avec une odeur de lavande.

2.2.2. Identification par UPLC

En utilisant les chromatogrammes du dosage, le temps de rétention du pic principal de
produit fini (solution échantillon) doit être identique à celui du Diclofénac Diéthylamine SCR
(solution standard).

2.2.3. Essais

[Link]. pH-métrie
Mettez 5 g de gel dans 100 mL d’eau purifiée et agitez jusqu’à la dissolution complète, puis
mesurez le pH à l’aide d’un pH-mètre.

[Link]. Viscosité
Prélever 300 g de gel dans un bécher. Enregistrer la valeur de la viscosité en centipoises
dans les conditions suivantes :
 Broche 7,
 Température à environ 20°C,
 Vitesse de rotation à 3 tour/min.

2.2.4. Dosage et substances apparentées par UPLC

[Link]. Diluants

Diluant: Mesurer 30 volumes d'eau et 70 Solution tampon A: 0,01 M de solution de

volumes de méthanol séparément et mélanger. phosphate de sodium monobasique dans l'eau.

4
 Matériel et

Phase mobile : Mesurer 30 volumes du Solution tampon B: 0,01 M de solution d'acide

tampon phosphate (pH 2,5) et 70 volumes de orthophosphorique à 85% (m/m) dans l'eau.
méthanol séparément et mélanger à l'aide d'un
filtre approprié de porosité fine et dégazer par
sonication.
Solution de résolution : Préparer une solution Tampon phosphate pH 2,5 : Mélanger des
contenant 7,5 µg de Diclofénac USP RS et volumes égaux de solution tampon A et de
0,75 mg de Diclofénac Diéthylamine RS/SCR solution tampon B et si nécessaire, ajuster avec
par mL de diluant. une portion supplémentaire du composant
approprié à pH 2,5 ± 0,2.

[Link]. Solutions
Dosage Substances apparentées
Transférer la quantité de gel pesée avec précision Peser exactement l'équivalent de 25
(équivalant de 10 mg de Diclofénac) dans une fiole mg de Diclofénac diéthylamine de
de 100 mL. Ajouter environ 70 mL de diluant et l'échantillon examiné dans une fiole
Solution à examiner

remuer pendant 30 min sur un agitateur de 100 mL. Ajouter environ 70 mL de

magnétique. Compléter le volume avec le diluant, diluant et remuer pendant 30 min sur
centrifuger pendant 10 minutes à 3.000 tr/min et un agitateur magnétique et compléter
filtrer le surnageant à travers du papier filtre de 0.5 le volume avec la phase mobile.
µm ou plus finement poreux. Centrifuger pendant 10 min à 3.000
tr/min et filtrer le surnageant à travers
un papier filtre de 0,5 µm ou plus
finement poreux.
Peser avec précision 100 mg de diclofénac Diluer 1 mL de la solution standard du
Solution standard

diéthylamine SCR et transférer dans une fiole de dosage à 100 mL avec le diluant.
100 mL. Ajouter 70 mL de diluant pour dissoudre
et compléter le volume avec le diluant. Transférer
10 mL de cette solution dans une fiole de 100 mL
et compléter le volume avec le diluant.

4
 Matériel et

L’ensemble des solutions ont été injectées dans les conditions chromatographiques
suivantes :
 Colonne : Gel de silice octylsilylé (C8, l = 50 mm, Ø = 2,1 mm, 1,7 µm).
 Débit : 0,21 mL/min.
 Injection: 0,4 µL.
 Détection : Spectrophotomètre à 254 nm.
 Température : 30 °C.

3. Matière première « Diclofénac Potassium » et son produit fini « RAPIDUS® 50 mg»

[Link]ère première « Diclofénac Potassium » [24]

3.1.1. Caractères organoleptiques

[Link]. Aspect
La poudre de Diclofénac Potassium doit être cristalline blanche ou légèrement jaunâtre, et
légèrement hygroscopique.

[Link]. Solubilité
La solubilité du Diclofénac Potassium dans les différents solvants doit être faiblement
soluble dans l'eau, facilement soluble dans le méthanol, soluble dans l'alcool, légèrement soluble
dans l'acétone.

2.1.2. Identification par spectroscopie infrarouge

Le spectre d'absorption infrarouge de la matière à examiner du Diclofénac Potassium doit
correspondre au spectre de référence du Diclofénac Potassium SCR.

2.1.3. Essais

[Link]. pH-métrie
Dissoudre 1 g du Diclofénac Potassium dans 100 mL de l’eau purifie. Transférer la solution
obtenue dans un bécher, plonger la cellule de mesure de pH-mètre dans la solution et lire la
valeur du pH.

4
 Matériel et

[Link]. Apparence de la solution

Dissoudre 1,25 g dans du méthanol et diluer à 25 mL avec le même solvant. La solution
obtenue doit être claire et l’absorbance mesurée à 440 nm ne doit pas être supérieure à 0,05.

[Link]. Taille des particules

Peser une masse de 10 g de Diclofénac Potassium et la faire passer à travers un tamis de
150 µm.

[Link]. Pert à la dessiccation

La perte à la dessiccation est déterminée sur 1.000 g de Diclofénac Potassium par séchage
au four à 105°C 5°C pendant 3 h.

2.1.4. Dosage et Substances apparentée

[Link]. Dosage par potentiométrie

Dissoudre 0,250 g de Diclofénac Potassium dans 60 mL d'acide acétique anhydre. Titrer
avec de l'acide perchlorique 0,1 M et déterminer le point de fin de titrage. 1 mL d'acide
perchlorique 0,1 M correspond à 33,42 mg de C14H10Cl2KNO2.

[Link]. Substances apparentées par HPLC

Phase mobile : Mélanger 34 volumes d'une solution Solution de référence (a) : Diluer 2
contenant l'acide phosphorique (0,5 g/L) et le mL de la solution d'essai à 100 mL
dihydrogéno-phosphate de sodium (0,8 g/L), avec la phase mobile. Diluer 1,0 mL de
préalablement ajusté à pH 2,5 avec l'acide cette solution à 10 mL avec la phase
phosphorique, et 66 volumes de méthanol. mobile.
Solution d'essai : Dissoudre 50 mg de la substance à Solution de référence (b) : Dissoudre
examiner dans la phase mobile et diluer à 50 mL avec le contenu d'une fiole de Diclofénac
la phase mobile. (contenant les impuretés A et F) dans 1
mL de la phase mobile.

4
 Matériel et

L’ensemble des solutions ont été injectées dans les conditions chromatographiques
suivantes :
 Colonne : Gel de silice octadécylsilylé (C18, l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm, 5 µm).
 Débit : 1 mL/min.
 Injection: 20 µL.
 Détection : Spectrophotomètre à 254 nm.

3.2. Produit fini « RAPIDUS® 50 mg » [47]

3.2.1. Description
Le carton de RAPIDUS® 50 mg doit contenir des blisters PVC/PVDC (250/45µm), 20
comprimés sous forme de 2 blisters de 10 comprimés chacun. Les comprimés de RAPIDUS ® 50
mg doivent avoir une couleur brune rougeâtre, être ronds (8,0 mm), biconvexes et pelliculés.

3.2.2. Identification par UPLC

En utilisant les chromatogrammes du dosage, le temps de rétention du pic principal de
produit fini (solution échantillon) doit être identique à celui du Diclofénac Potassium SCR
(solution standard).

3.2.3. Essais

[Link]. Epaisseur des comprimés

Choisir 20 comprimés au hasard. Mesurez l'épaisseur de chaque comprimé à l'aide d'un
pied à coulisse numérique. Enregistrer la mesure des comprimés individuels.

[Link]. Perte à la dessiccation

Déterminée sur 1 à 2 g de comprimés en poudre par séchage au four à 105°C ± 2°C pendant
2 h.

3.2.4. Tests pharmaco-techniques

[Link]. Poids moyen

Pesez 20 comprimés au hasard sur une balance appropriée et notez le poids.

4
 Matériel et

[Link]. Dissolution

 Solution standard : Peser avec précision environ 27,7 mg de Diclofénac Potassium SCR
dans une fiole jaugée de 100 mL. Dissoudre dans le milieu de dissolution par sonication
pendant 15 min. Compléter à 100 mL avec le milieu de dissolution et bien mélanger. Diluer
10 mL de la solution obtenue à 100 mL avec du milieu de dissolution et bien mélanger. Filtrer
à travers un filtre en nylon de 0,45µm.
 Conditions de dissolution : Placer un comprimé dans chaque godet et faire fonctionner
l'appareil dans les conditions suivantes :
 Appareil : appareil USP 2 (Palette).
 Vitesse d’agitation : 50 tr/min.
 Milieu de dissolution : Tampon phosphate pH 6,8 (médium) par Mélanger 50 mL de la
solution KH2PO4 (27,22 g/L) et 22,4 mL de la solution d'hydroxyde de sodium NaOH
(0,2 M) dans une fiole jaugée de 200 mL et ajuster si nécessaire avec de HCl 2 N ou de
NaOH 2 N à un pH de 6,8  0,05.
 Volume de godet : 900 mL.
 Temps : 60 min.
 Lecture : Spectrophotomètre UV-Visible à 275 nm.
 Température : 37°C 0,5 °C.
 Norme : La quantité de matière active dissoute  75%.

[Link]. Uniformité de teneur

 Diluant: Tampon phosphate pH 6,8 (médium) par Mélanger 50 mL de la solution KH2PO4

(27,22 g/L) et 22,4 mL de la solution d'hydroxyde de sodium NaOH (0,2 M) dans une fiole
jaugée de 200 mL et ajuster si nécessaire avec de HCl 2 N ou de NaOH 2 N à un pH de 6,8
 0,05.
 Solution standard : Peser avec précision environ 27,7 mg de Diclofénac Potassium SCR
dans une fiole jaugée de 100 mL. Dissoudre dans le diluant par sonication pendant 15 min et
compléter à 100 mL avec le diluant et bien mélanger. Diluer 10 mL de la solution obtenue à
100 mL avec du diluant et bien mélanger. Filtrer à travers un filtre en nylon de 0,45 µm.

4
 Matériel et

 Solution échantillon : Broyer un comprimé en fine poudre et le dissoudre dans une fiole de
100 mL avec le diluant par sonication pendant 15 min. Diluer 3 mL de la solution obtenue à
50 mL avec du diluant et bien mélanger. Filtrer à travers un filtre en nylon de 0,45 µm.
 Lecture par spectrophotomètre UV-Visible: Mesurer l'absorbance des solutions dans des
cellules de quartz d'une longueur de trajet de 1 cm à une longueur d’onde de 275 nm par
rapport au diluant comme blanc.

3.2.5. Dosage et Substances apparentées par UPLC

[Link]. Diluants

Diluant : Mélange de 30 volumes d'eau et Solution tampon A : Solution de phosphate de

70 volumes de méthanol. sodium monobasique dans l’eau (0,01 M).
Phase mobile : Mélange de 30 volumes de Solution tampon B : Solution d'acide ortho
tampon phosphate (pH 2,5) et 70 volumes phosphorique dans l'eau (0,01 M).
de méthanol.
Solution de résolution : Préparer une Tampon phosphate pH 2,5 : Mélanger des
solution contenant 7,5 µg de composé A volumes égaux de solution tampon A et de solution
SCR apparenté au Diclofénac et 0,75 mg tampon B. Si nécessaire, ajuster avec une portion
de Diclofénac Potassique SCR par mL de supplémentaire du composant approprié à pH 2,5
diluant. 0,2.

[Link]. Solutions
Dosage Substances apparentées
Peser avec précision 75 mg de Diclofénac Préparer une solution ayant une
Solution standard

Potassique SCR et transférer dans une fiole de 100 concentration connue d'environ 4 µg
mL. Ajouter 70 mL du diluant pour dissoudre et de composé A SCR apparenté au
compléter le volume avec le diluant. Diclofénac par mL de diluant.

5
 Matériel et

Peser la poudre d'au moins 20 comprimés finement Utiliser une préparation d'essai dirigée
Solution échantillon

broyés. Transférer dans une fiole jaugée de 100 mL dans le dosage.

une portion de poudre pesée de façon précise
(équivalent de 75 mg de Diclofénac Potassique).
Ajouter environ 70 mL de diluant, remuer pendant
30 min sur un agitateur magnétique et compléter le
volume avec le diluant.

L’ensemble des solutions ont été injectées dans les conditions chromatographiques
suivantes :
 Colonne : Gel de silice octylsilylé (C8, l = 50 mm, Ø = 2,1 mm, 1,7 µm).
 Débit : 0,21 mL/min.
 Injection: 0,4 µL.
 Détection : Spectrophotomètre à 254 nm.
 Température : 30°C.

4. Matière première « Diclofénac Sodium » et son produit fini « DIVIDO® 75 mg »

4.1. Matière première « Diclofénac Sodium » [19]

4.1.1. Caractères organoleptiques

[Link]. Aspect
La poudre de Diclofénac Sodium doit être cristalline blanche ou légèrement jaunâtre, et
légèrement hygroscopique.

[Link]. Solubilité
La solubilité de Diclofénac Sodium dans les différents solvants doit être faiblement soluble
dans l'eau, facilement soluble dans le méthanol, soluble dans l'alcool et légèrement soluble dans
l'acétone.

4.1.2. Identification par spectroscopie infrarouge

Le spectre d'absorption infrarouge de la matière à examiner du Diclofénac Sodium doit
correspondre au spectre de référence du Diclofénac Sodium SCR.

5
 Matériel et

4.1.3. Essais

[Link]. pH-métrie
Dissoudre 1 g de Diclofénac Sodium dans 100 mL de l’eau purifie. Transférer la solution
obtenue dans un bécher, plonger la cellule de mesure de pH-mètre dans la solution et lire la
valeur de pH.

[Link]. Apparence de la solution

Dissoudre 1,25 g de Diclofénac Sodium dans du méthanol et diluer à 25 mL avec le même
solvant. La solution obtenue doit être claire et l’absorbance mesurée à 440 nm ne doit pas être
supérieure à 0,05.

[Link]. Taille des particules

Peser à chaque fois une masse de 10 g de Diclofénac Sodium et les faire passer à travers
différents tamis (100 µm, 50 µm, 32 µm et 10 µm).

[Link]. Pert à la dessiccation

La perte à la dessiccation est déterminée sur 1.000 g de Diclofénac Potassium par séchage
au four à 105°C 5°C pendant 3 h.

4.1.4. Dosage et Substances apparentée

[Link]. Dosage par potentiométrie

Dissoudre 0,250 g de Diclofénac Sodium dans 60 mL d'acide acétique anhydre. Titrer par
l'acide perchlorique 0,1 M et déterminer le point de fin de titrage. 1 mL d'acide perchlorique 0,1
M correspond à 31,81 mg de C14H10Cl2NNaO2.

[Link]. Substances apparentées par HPLC

Phase mobile : Mélanger 34 volumes d'une Solution de référence (a) : Prélevez 2

solution contenant l'acide phosphorique (0,5 mL de la solution échantillon et
g/L) et le dihydrogéno-phosphate de sodium (0,8 complétez à 100 mL avec la phase
g/L), préalablement ajusté à pH 2,5 avec l'acide mobile. Diluer 1,0 mL de cette solution à
phosphorique, et 66 volumes de méthanol. 10 mL avec la phase mobile.
Solution échantillon : Dissoudre 50 mg de la Solution de référence (b) : Dissoudre le
matière à examiner de Diclofénac Sodium dans contenu d'une fiole de Diclofénac

5
 Matériel et

la phase mobile et complétez à 50 mL avec la (contenant les impuretés A et F) dans 1

phase mobile. mL de la phase mobile.

L’ensemble des solutions ont été injectées dans les conditions chromatographiques
suivantes :
 Colonne : Gel de silice octadécylsilylé (C18, l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm, 5 µm).
 Débit : 1 mL/min.
 Injection: 20 µL.
 Détection : Spectrophotomètre à 254 nm.

4.2. Produit fini « DIVIDO® 75 mg » [47]

4.2.1. Description
Le carton DIVIDO® 75 mg doit contenir des plaquettes alvéolées de 20 gélules contenant
10 gélules chacune. Les gélules de DIVIDO® 75 mg doivent être de numéro 2 avec un capuchon
bleu opaque et un corps naturel transparent, gélules de gélatine dure contenant des granules
entérosolubles sphériques de couleur blanche à crème à double libération, à enrobage entérique
de couleur blanche à crème.

4.2.2. Identification par UPLC

En utilisant les chromatogrammes du dosage, le temps de rétention du pic principal de
produit fini (solution échantillon) doit être identique à celui du Diclofénac Sodium SCR (solution
standard).

4.2.3. Tests pharmaco-techniques

[Link]. Poids moyen de remplissage

Peser avec précision 10 gélules individuellement, en prenant soin de préserver l'identité de
chaque gélule. Retirer le contenu de chaque capsule par un moyen approprié.

[Link]. Uniformité de masse

Peser individuellement vingt gélules prises au hasard, enlever complètement le contenu de
chaque gélule et peser l'enveloppe vide. Déterminer le contenu moyen des gélules et calculer
l'écart en pourcentage par rapport à la moyenne.

5
 Matériel et

[Link]. Dissolution

 Préparation des réactifs

 Hydroxyde de sodium méthanolique (0,01 N) : Diluer 100 mL d'hydroxyde de sodium
(0,1 N dans l’eau) avec1000 mL du méthanol.
 Acide chlorhydrique pH 1,2 : Ajuster le pH de l'eau avec l'acide chlorhydrique 5 N à pH
1,2  0,05
 Tampon phosphate pH 6,8 : Dissoudre 6,8 g de dihydrogéno-phosphate de potassium et
5,5 g de chlorure de sodium dans 900 mL d'eau. Ajuster cette solution avec de
l'hydroxyde de sodium 5 N à pH 6,8  0,05 et diluer à 1000 mL avec de l'eau.
 Conditions de dissolution : Placer une quantité de pastilles (équivalant à 75 mg de
Diclofénac Sodique) dans chaque panier, faire fonctionner l'appareil dans les conditions
suivantes :
 Appareil : appareil USP 1 (Panier).
 Milieu de dissolution : 2 h : 1000 mL d'acide chlorhydrique (pH 1,2) ; 6 h : 1000 mL
de tampon phosphate pH 6,8.
 Vitesse d’agitation : 100 tr/min.
 Volume de godet : 900 mL.
 Température : 37°C 0,5°C.
 Solutions
 Solution échantillon : Diluer la solution de prélèvement des heures respectives avec du
tampon phosphate pH 6,8 comme suit : après 2 h : filtrat = solution échantillon 1 ; après 3
h : 3,0 mL/10,0 mL = solution échantillon 2 ; après 8 h : 3,0 mL/10,0 ml =solution
échantillon 3.
 Solution standard : Dissoudre environ 100 mg de Diclofénac Sodium SCR dans 100 mL
de l'hydroxyde de sodium méthanolique (0,01 N). Diluer 2 mL de cette solution avec 100
mL du tampon phosphate pH 6,8.
 Lecture par spectrophotomètre UV-Visible: Mesurer l'absorbance des solutions dans des
cellules de quartz d'une longueur de trajet de 1 cm à une longueur d’onde de 275 nm par
rapport au diluant (tampon phosphate pH 6,8) comme blanc.

5
 Matériel et

4.2.4. Dosage et substances apparentées par UPLC

[Link]. Diluants
Diluant : Mélange de 30 volumes de solution Solution tampon A : Solution aqueuse de
aqueuse de NaOH (0,02 N) et 70 volumes du phosphate de sodium monobasique (1,56 g/L).
méthanol.
Phase mobile : Mélanger 30 volumes de Solution tampon B : Mélanger 0,674 mL
tampon phosphate pH 2,5 et 70 volumes de d'acide orthophosphorique (85% ; m/m) avec
méthanol dans un bécher. Filtrer à travers un de l'eau pour obtenir 1000 mL.
filtre de 0,5 µm.
Solution de résolution : Préparer une solution Tampon phosphate pH 2,5 : Mélanger des
contenant 7,5 µg de composé A SCR apparenté volumes égaux de solution A et B. Si
au Diclofénac et 0,75 mg de Diclofénac nécessaire, ajuster avec une portion
Sodium SCR par ml de diluant. Filtrer la supplémentaire du composant approprié à un
solution à travers un filtre de 0,5 µm. pH de 2,5  0,2.

[Link]. Solutions

Dosage Substances apparentées

Transférer une quantité exactement pesée de Utiliser la solution échantillon préparée
Solution échantillon

pastilles (équivalant à 75 mg de Diclofénac selon les instructions de dosage.

Sodium) dans une fiole de 100 Ml et ajouter 70
mL de diluant. Soniquer pendant 20 min, agiter
pendant 20 min et centrifuger pendant 10 min.
Filtrer cette solution dans le système
chromatographique sur un filtre de 0,5 µm.

5
 Matériel et

Peser avec précision 75 mg de Diclofénac Préparer une solution ayant une

Sodium SCR. Transférer dans une fiole de 100 concentration connue d'environ 0,8
Solution standard

mL et ajouter 70 mL de diluant. Agiter pour mg/mL de composé A SCR apparenté

dissoudre le contenu. Diluer avec le diluant au au Diclofénac dans du méthanol. Diluer
volume, et mélanger pour obtenir une solution un volume précisément mesuré de cette
de Diclofénac Sodium SCR ayant une solution mère avec le diluant pour
concentration connue d'environ 0,75 mg/mL. obtenir une solution ayant une
Filtre à travers d’un filtre de 0,5 µm. concentration connue de 4 µg/mL.

L’ensemble des solutions ont été injectées dans les conditions chromatographiques
suivantes :
 Colonne : Gel de silice octylsilylé (C8, l = 50 mm, Ø = 2,1 mm, 1,7 µm).
 Débit : 0,21 mL/min.
 Injection: 0,4 µL.
 Détection : Spectrophotomètre à 254 nm.
 Température : 30°C.

5
 Chapitre VI :
Résultats et discussions
 Résultats et

1. Introduction
L’objectif de ce chapitre est de rapporter et expliquer les résultats obtenus du contrôle
analytique des matières premières et leurs produits finis.

2. Matière première de « Diclofénac Diéthylamine » et son produit fini « TABIFLEX

COOL® 1%»

2.1. Matière première de « Diclofénac Diéthylamine »

2.1.1. Caractères organoleptiques

Les résultats des caractères organoleptiques de la matière première du Diclofénac
Diéthylamine sont récapitulés dans le Tableau 12.

Tableau 12: Résultats des caractères organoleptiques de la matière première du Diclofénac

Diéthylamine.
Test Normes Résultats Conclusion

Poudre blanche à beige clair,

Aspect Conforme
cristalline.

Faiblement soluble dans l'eau et dans

l'acétone, facilement soluble dans
Solubilité l'éthanol (96%) et dans le méthanol, Conforme
particulièrement insoluble dans
l'hydroxyde de sodium 1 M.

2.1.2. Identification par spectroscopie infrarouge

Les spectres d’infrarouge de la matière à examiner du Diclofénac Diéthylamine et celui du
Diclofénac Diéthylamine SCR sont représentés dans la Figure 25.
La comparaison, par utilisant par un logiciel de spécialité, entre le spectre de la matière à
examiner et celui du Diclofénac Diéthylamine SCR montre que matière à examiner corresponde
bien à celle du Diclofénac Diéthylamine, vu que les principaux pics de la SCR sont identiques
avec ceux de la matière à examiner avec une ressemblance d’allure de 98%.

5
 Résultats et

Figure 25: Spectres IR de la matière à examiner du Diclofénac Diéthylamine et du Diclofénac

Diéthylamine SCR.

2.1.3. Essais
Les résultats des essais sur la matière première du Diclofénac Diéthylamine sont récapitulés
dans le Tableau 13.

Tableau 13 : Résultats des essais sur la matière première du Diclofénac Diéthylamine.

Test Normes Résultats Conclusion
pH [6,4 – 8,4] 7,10 Conforme
Solution claire, Solution claire,
Apparence de la solution Conforme
Absorbance  0,05 à 440 nm. Abs = 4.2882 10-3
Perte à la dessiccation ≤ 0,5% 0,3% Conforme
Cendres sulfuriques ≤ 0,1%. 0,05% Conforme

5
 Résultats et

2.1.4. Dosage et substances apparentées

Les résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées de la matière première
du Diclofénac Diéthylamine sont récapitulés dans le Tableau 14.

Tableau 14: Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées de la matière

première du Diclofénac Diéthylamine.
Normes Résultats Conclusion
Dosage volumétrique [99,0% - 101,0%] 100,4 % Conforme
Impureté individuelle la plus
Substances ≤ 0,2% 0,07 % Conforme
élevée
apparentées
Impuretés totale ≤ 0,5% 0,07 % Conforme

2.2. Produit fini « TABIFLEX COOL® 1%»

2.2.1. Description et identification

La description et l’identification du produit fini « TABIFLEX COOL® 1% » sont résumés
dans le Tableau 15.

Tableau 15: Description et identification du produit fini « TABIFLEX COOL® 1% ».

Test Spécifications Résultats Conclusion
Carton contenant un tube
d’aluminium pliable imprimé de 50 g
avec une notice pliée, le tube
Description Conforme
contient un gel homogène de couleur
blanc cassé à beige clair avec une
odeur de lavande.
En utilisant les chromatogrammes du
dosage, le temps de rétention du pic
TR standard = 5,467 min
principal du produit fini (solution
Identification TR échantillon = 5,469 min Conforme
échantillon) doit être identique à
(Figure)
celui du Diclofénac Diéthylamine
SCR (solution standard).

5
 Résultats et

2.2.2. Essais
Les résultats des essais sur le produit fini « TABIFLEX COOL® 1% » sont récapitulés dans
le Tableau 16.

Tableau 16: Résultats des essais sur le produit fini « TABIFLEX COOL® 1% ».
Test Normes Résultats Conclusion
pH [7,5 – 8,5] 8,01 Conforme
Viscosité [200,000 Cps - 300,000 Cps] 231,000 Cps Conforme

2.2.3. Dosage et substances apparentées par UPLC

Les résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées du produit fini sont
récapitulés dans le Tableau 17 et illustrés dans les Figures 26, 27.

Tableau 17: Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées du produit fini
« TABIFLEX COOL® 1% ».
Test Normes Résultats Conclusion
Dosage par UPLC [95,0 % - 105,0 %] 100,7 % Conforme
Diclofénac Impureté A ≤ 0,5 % 0% Conforme
Substances
Impureté individuelle ≤ 0,5 % 0% Conforme
apparentées
Impuretés totales ≤ 2,0 % 0% Conforme

Figure 26: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon du dosage de produit fini

« TABIFLEX COOL® 1% ».

6
 Résultats et

Figure 27: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon de l’analyse des

substances apparentées du produit fini « TABIFLEX COOL® 1% ».

3. Matière première de « Diclofénac Potassium » et son produit fini « RAPIDUS® 50 mg»

3.1. Matière première de « Diclofénac Potassium »

3.1.1. Caractères organoleptiques

Les résultats des caractères organoleptiques de la matière première du Diclofénac
Potassium sont récapitulés dans le Tableau 18.

Tableau 18: Résultats des caractères organoleptiques de la matière première du Diclofénac

Potassium.
Test Normes Résultats Conclusion

Poudre cristalline blanche, légèrement

Aspect Conforme
hygroscopique.

Faiblement soluble dans l'eau, facilement

soluble dans le méthanol, soluble dans
Solubilité Conforme
l'alcool, légèrement soluble dans
l'acétone.

6
 Résultats et

3.1.2. Identification
Les spectres d’infrarouge de la matière à examiner du Diclofénac Potassium et celui du
Diclofénac Potassium SCR sont représentés dans la Figure 28.
La comparaison, par utilisant par un logiciel de spécialité, entre le spectre de la matière à
examiner et celui du Diclofénac Potassium SCR montre que matière à examiner corresponde bien
à celle du Diclofénac Potassium, vu que les principaux pics de la SCR sont identiques avec ceux
de la matière à examiner avec une ressemblance d’allure de 97%.

Figure 28: Spectres IR de la matière à examiner du Diclofénac Potassium et du Diclofénac

Potassium SCR.
3.1.3. Essais
Les résultats des essais sur la matière première du Diclofénac Potassium sont récapitulés
dans le Tableau 19.

Tableau 19: Résultats des essais sur la matière première du Diclofénac Potassium.
Test Normes Résultats Conclusion
pH [7,0 - 8,5] 7,14 Conforme
Solution claire, Solution claire,
Apparence de la solution Conforme
Absorbance  0,05 à 440 nm. Abs = 2,6803. 10-2
Perte à la dessiccation ≤ 0,5%. 0,1 % Conforme
Taille des particules 150 µm : Min 75% 81% Conforme

6
 Résultats et

3.1.4. Dosage et substances apparentées

Les résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées de la matière première
du Diclofénac Potassium sont récapitulés dans le Tableau 20.

Tableau 20: Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées de la matière

première du Diclofénac Potassium.
Dosage volumétrique [99% - 101%] 100,7 % Conforme
Substances apparentées ≤ 0.15%. 0% Conforme

3.2. Produit fini « RAPIDUS® 50 mg»

3.2.1. Description et identification

La description et l’identification du produit fini « RAPIDUS® 50 mg» sont résumés dans le
Tableau 21.

Tableau 21: Description et identification du produit fini « RAPIDUS® 50 mg».

Test Normes Résultats Conclusion
Un carton contenant des blisters
PVC/PVDC (250/45µm), 20
comprimés sous forme de 2 blisters
Description Conforme
de 10 comprimés chacun, couleur
brun rougeâtre, rond 8,0 mm,
biconvexe, comprimés pelliculés.
En utilisant les chromatogrammes
du dosage, le temps de rétention du
TR standard = 5,467 min
pic principal du produit fini
Identification TR échantillon = 5,267 min Conforme
(solution échantillon) doit être
identique à celui du Diclofénac
Potassium SCR (solution standard).

6
 Résultats et

3.2.2. Essais
Les résultats des essais sur le produit fini « RAPIDUS® 50 mg» sont récapitulés dans le
Tableau 22.

Tableau 22: Résultats des essais sur le produit fini « RAPIDUS® 50 mg».
Test Normes Résultats Conclusion
Epaisseur des comprimés [3,3 mm – 3,9 mm] Voir Tableau Conforme
Pert à la dessication ≤ 5,0 % 0,7 % Conforme

Tableau 23: Résultats de l’épaisseur des comprimés du produit fini « RAPIDUS® 50 mg».
Comprimé 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Epaisseur (mm) 3,85 3,90 3,80 3,84 3,85 3,86 3,90 3,89 3,84 3,82
Comprimé 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Epaisseur (mm) 3,83 3,85 3,80 3,81 3,90 3,89 3,85 3,87 3,80 3,83

3.2.3. Tests pharmaco-techniques

Les résultats des tests pharmaco-techniques du produit fini « RAPIDUS® 50 mg» sont
récapitulés dans le Tableau 24.

Tableau 24: Résultats des tests pharmaco-techniques du produit fini « RAPIDUS® 50 mg».
Test Normes Résultats Conclusion
Poids moyen [252,0 mg - 278,0 mg] 266,4 mg Conforme
Uniformité de teneur [85,0% - 115,0%] 98,4 % Conforme
Dissolution > 75% en 60 min Min = 100,2 % Conforme

3.2.4. Dosage et Substances apparentées

Les résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées du produit fini
« RAPIDUS® 50 mg» sont récapitulés dans le Tableau 25.

6
 Résultats et

Tableau 25: Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées du produit fini
« RAPIDUS® 50 mg».
Test Normes Résultats Conclusion
Dosage [90,0% - 110,0%] 98,4% Conforme
Diclofénac Related compound A ≤ 0,5 % 0,01% Conforme
Substances
Autre impureté individuelle ≤ 1,0 % 0% Conforme
Apparentées
Impuretés totales ≤ 1,5 % 0,01% Conforme

4. Matière première de « Diclofénac Sodium » et son produit fini « DIVIDO® 75 mg »

4.1. Matière première « Diclofénac Sodium »

4.1.1. Caractères organoleptiques

Les résultats des caractères organoleptiques de la matière première du Diclofénac Sodium
sont récapitulés dans le Tableau 26.

Tableau 26: Résultats des caractères organoleptiques de la matière première du Diclofénac

Sodium.
Test Normes Résultats Conclusion

Poudre cristalline blanche, légèrement

Aspect Conforme
hygroscopique.

Faiblement soluble dans l'eau,

facilement soluble dans le méthanol,
Solubilité Conforme
soluble dans l'éthanol à 96%, peu
soluble dans l'acétone.

4.1.2. Identification
Les spectres d’infrarouge de la matière à examiner du Diclofénac Sodium et celui du
Diclofénac Sodium SCR sont représentés dans la Figure 29.
La comparaison, par utilisant par un logiciel de spécialité, entre le spectre de la matière à
examiner et celui du Diclofénac Sodium SCR montre que matière à examiner corresponde bien à

6
 Résultats et

celle du Diclofénac Sodium, vu que les principaux pics de la SCR sont identiques avec ceux de la
matière à examiner avec une ressemblance d’allure de 96%.

Figure 29: Spectres IR de la matière à examiner du Diclofénac Sodium et du Diclofénac

Sodium SCR.

4.1.3. Essais
Les résultats des essais sur la matière première du Diclofénac Sodium sont récapitulés dans
le Tableau 27.

Tableau 27: Résultats des essais sur la matière première du Diclofénac Sodium.
Test Normes Résultats Conclusion
pH [7,0 – 8,5] 7,13 Conforme
Solution claire, Solution claire,
Apparence de la solution Conforme
Absorbance  0,05 à 440 nm Abs = 0,031
Perte à la dessiccation ≤ 0,5% 0, 4 % Conforme
100 µm : Min 95% 100,00 %
50 µm : Min 85 % 99,85 %
Taille des particules Conforme
32 µm : Min 75 % 92,58 %
10 µm : Max 90 % 41,39 %

6
 Résultats et

4.1.4. Dosage et substances apparentées

Les résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées de la matière première
du Diclofénac Sodium sont récapitulés dans le Tableau 28.

Tableau 28: Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées de la matière

première du Diclofénac Sodium.
Dosage volumétrique [99,0% - 101,0%] 100,3% Conforme
Substance apparentées ≤ 0,2% 0% Conforme

4.2. Produit fini « DIVIDO® 75 mg »

4.2.1. Description et identification

La description et l’identification du produit fini « DIVIDO® 75 mg » sont résumés dans le
Tableau 29.

Tableau 29: Description et identification du produit fini « DIVIDO® 75 mg ».

Test Normes Résultats Conclusion
Un carton contenant 20 gélules sous
forme de 2 plaquettes alvéolées de 10
gélules chacune, gélules 2 avec un
capuchon bleu opaque et un corps
naturel transparent, gélules de gélatine Conforme
Description
dure contenant des granules
entérosolubles sphériques de couleur
blanche à crème à double libération, à
enrobage entérique, de couleur blanche à
crème.
En utilisant les chromatogrammes du
dosage, le temps de rétention du pic Conforme
TR standard = 5,467 min
principal du produit fini (solution
Identification TR échantillon = 5,267 min
échantillon) doit être identique à celui du
Diclofénac Potassium SCR (solution
standard).

6
 Résultats et

4.2.2. Tests pharmaco-techniques

Les résultats des tests pharmaco-techniques du produit fini « DIVIDO® 75 mg » sont
récapitulés dans le Tableau 30.

Tableau 30: Résultats des tests pharmaco-techniques du produit fini « DIVIDO® 75 mg ».

Test Normes Résultats Conclusion
Poids moyen [190,0 mg - 235,0 mg] 218,4 mg Conforme
Pas plus de 2 s'écartent de Aucune unité
10% de la teneur moyenne ne s’écarte de
Uniformité de masse [196,3 mg - 239,9 mg] et aucune ± 10%. Conforme
ne s'écartent plus de  20%
[174,4 mg - 261,4 mg]
Milieu acide après 2h [0,0% -10,0%] 1,3% Conforme
Dissolution

Phase tampon après 3h [35% - 70%] 40,8% Conforme

Phase tampon après 8h ≥ 75% 87% Conforme

4.2.3. Dosage et substances apparentées

Les résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées du produit fini
« DIVIDO® 75 mg » sont récapitulés dans le Tableau 31 et illustrés dans les Figures 30, 31.

Tableau 31 : Résultats du dosage et de l’analyse des substances apparentées du produit fini

« DIVIDO® 75 mg ».
Test Normes Résultats Conclusion
Dosage par UPLC [90 % - 110%] 97% Conforme
Diclofénac Impureté A ≤ 0,5 % 0% Conforme
Substances
Autre impureté individuelle ≤ 0,5 % 0% Conforme
Apparentées
Impuretés totales ≤ 2,0 % 0% Conforme

6
 Résultats et

Figure 30: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon du dosage de produit fini

« DIVIDO® 75 mg ».

Figure 31: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon de l’analyse des

substances apparentées du produit fini « DIVIDO® 75 mg ».

6
Conclusion générale
 Conclusion générale

Le présent travail vise à comparer entre le contrôle de qualité d’un anti-inflammatoire

non stéroïdien « Diclofénac » sous forme de trois sels : Diclofénac Sodium, Diclofénac
Potassium et Diclofénac Diéthylamine, ainsi que le produit fini de chaque sel (DIVIDO ® 75
mg, RAPIDUS® 50 mg et TABIFLEX COOL® 1%).

Les contrôles de qualité, effectués sur les matières premières des sels actifs du
Diclofénac, ont abouti à des conclusions conformes aux normes exigées par les
pharmacopées : européenne, britannique et américaine.

L’analyse comparative entre les trois sels montre que l’ensemble des tests physico-
chimiques exigés par les normes des pharmacopées sont à appliquer sur les trois matières
actives des sels, à l’exception du test de la taille des particules qui s’applique seulement sur
les sels actifs rentrant dans la préparation des formes sèches (comprimé, gélule).

L’ensemble des résultats obtenus pour l’analyse des produits finis (DIVIDO ® 75 mg,
RAPIDUS® 50 mg et TABIFLEX COOL® 1%) sont en parfaite conformité avec les normes
édictées, ce qui nous permet de conclure que ces produits sont conformes aux spécifications
des DMFs (Drug Master File).

Comparativement, le dosage des sels actifs dans les produits finis par UPLC donne le
même temps de rétention du pic principal « Diclofénac » quel que soit le sel actif utilisé dans
la formulation. Ainsi, on peut utiliser n’importe quel sel de Diclofénac comme référence, avec
calcul de facteur de conversion entre les sels à converser.

70
Références bibliographiques
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7
Annexes
 Annex

1. Matière première « Diclofénac Diéthylamine » son produit fini « TABIFLEX

COOL® 1% ».

1.1. Matière première « Diclofénac Diéthylamine »

1.1.1. Absorbance de la solution

Blanc (méthanol) -1.6728. 10-2

Diclofénac Diéthylamine 4.2882. 10-3

1.1.2. Perte à la dessiccation

Masse constante du flacon
1ère pesée de flacon vide 2ème pesée de flacon vide WT Différence Normes
41.1625 g 41.1620 g 0.0005 g 0.0005 g
Prise d’essai W Masse avant dessiccation W1 Masse après dessiccation W2
1.0114 g 42.1766 g 42.1731 g
×100 → ×100 = 0.34496%

→ LOD (%) = 0.3%

7
 Annex

1.1.3. Cendres sulfuriques

Masse constante du creuset
1ère pesée de creuset vide 2ème pesée de creuset vide W1 Différence Normes
22.4109 g 22.4111 g 0.0002 g 0.0005 g
Prise d’essai W Masse avant ignition W2 Masse après ignition W3
1.0001 g 23.4115g 22.4117 g
ROI (%) = ×100 → ROI (%) = ×100 = 0.0599 %

→ ROI (%) = 0.05%

1.1.4. Dosage volumétrique

Masse de l’échantillon T1 (g) 0,2502
Masse de l’échantillon T2 (g) 0,2500
Volume équivalent de l'échantillon T1 (mL) 6,80
Volume équivalent de l'échantillon T2 (mL) 6,75
Pert à la dessiccation LOD % 0,3
Normalité exacte pour l'acide perchlorique 0,1 N 0,1
Quantité de Diclofénac Diéthylamine (%) T1 100,4
Quantité de Diclofénac Diéthylamine (%) T2 99,7
Teneur moyenne (%) 100,1
Teneur moyenne sur matière sèche (%) 100,4

7
 Annex

1.1.5. Substances apparentées

Figure 32: Chromatogrammes de la solution de résolution et d’échantillon de l’analyse des

substances apparentées de la matière première du Diclofénac Diéthylamine.

7
 Annex

1.2. Produit fini « TABIFLEX COOL® 1%»

1.2.1. Dosage par UPLC

7
 Annex

2. Matière première de « Diclofénac Potassium » et son produit fini « RAPIDUS® 50 mg»

2.1. Matière première de « Diclofénac Potassium »

2.1.1. Absorbance de la solution

Blanc (méthanol) -2,3603 10-3

Diclofénac Potassium 2,6803 10-2

2.1.2. Perte à la dessiccation

Masse constante du flacon
1ère pesée de flacon vide 2ème pesée de flacon vide WT Différence Normes
42,1787 g 42,1782 g 0,0005 g 0,0005 g
Prise d’essai W Masse avant dessiccation W1 Masse après dessiccation W2
1,0000 g 43,1780 g 43,1768 g
LOD = → LOD = → LOD =

→ LOD = 0,12 % → LOD (%) = 0.1%

2.1.3. Taille des particules

Masse de Poids de l'échantillon + Poids de l'échantillon + Taille des
l’échantillon W1 tamis avant agitation W2 tamis après agitation W3 particules (PS)
(g) (g) (g) (%)
10,001 337,491 329,420 81
PS = → PS =
PS = →
→ PS = 80,702 % → PS = 81 %

8
 Annex

2.1.4. Dosage volumétrique

Masse de l’échantillon T1 (g) 0,2500
Masse de l’échantillon T2 (g) 0,2501
Volume équivalent de l'échantillon T1 (ml) 7,50
Volume équivalent de l'échantillon T2 (ml) 7,55
Pert à la dessiccation LOD % 0,1
Normalité exacte pour l'acide perchlorique 0,1 N 0,1
Quantité de Diclofénac Potassium (%) T1 100,3
Quantité de Diclofénac Potassium e (%) T2 100,9
Teneur moyenne (%) 100,6
Teneur moyenne sur matière sèche (%) 100,7

Figure 33: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon de l’analyse des

substances apparentées de la matière première du Diclofénac Potassium.

8
 Annex

2.2. Produit fini « RAPIDUS® 50 mg»

2.2.1. Perte à la dessiccation

Masse constante du flacon
1ère pesée de flacon vide 2ème pesée de flacon vide WT Différence Normes
42,0642 g 42,0646 g 0,0004 g 0,0005 g
Prise d’essai W Masse avant dessiccation W1 Masse après dessiccation W2
1,1724 g 43,2365 g 43,2278 g
LOD = → → LOD =
LOD =
→ LOD = 0,74 % → LOD (%) = 0.7%

2.2.2. Uniformité de teneur par UV

8
 Annex

2.2.3. Dissolution

2.2.4. Substances apparentées

8
 Annex

Figure 34: Chromatogrammes de la solution de résolution et d’échantillon de l’analyse des

substances apparentées du produit fini « RAPIDUS® 50 mg».

3. Matière première de « Diclofénac Sodium » et son produit fini « DIVIDO® 75 mg »

3.1. Matière première « Diclofénac Sodium »

3.1.1. Perte à la dessiccation

Masse constante du flacon

1ère pesée de flacon vide 2ème pesée de flacon vide WT Différence Normes
42,6686 g 42,6683 g 0,0003 g 0,0005 g
Prise d’essai W Masse avant dessiccation W1 Masse après dessiccation W2
1,0002 g 43,6689 g 43,6650 g
LOD = → LOD = → LOD =
→ LOD = 0,39 % → LOD (%) = 0.4%

8
 Annex

3.1.2. Dosage volumétrique

Masse de l’échantillon T1 (g) 0,2500
Masse de l’échantillon T2 (g) 0,2501
Volume équivalent de l'échantillon T1 (mL) 7,8
Volume équivalent de l'échantillon T2 (mL) 7,9
Pert à la dessiccation LOD % 0,4
Normalité exacte pour l'acide perchlorique 0,1 N 0,1
Quantité de Diclofénac Sodium (%) T1 99,3
Quantité de Diclofénac Sodium (%) T2 100,5
Teneur moyenne (%) 99,9
Teneur moyenne sur matière sèche (%) 100,3

Figure 35: Chromatogrammes de la solution standard et d’échantillon de l’analyse des

substances apparentées de la matière première du Diclofénac Sodium.

8
 Annex

3.2. Produit fini « DIVIDO® 75 mg »

3.2.1. Poids moyen

Tableau 32: Résultats du poids moyen de produit fini « DIVIDO® 75 mg ».

Numéro Poids (gélule remplie) (g) Poids (gélule vide) (g) Poids du contenant (g)
1 0,27605 0,06202 0,21403
2 0,27292 0,06079 0,21213
3 0,27998 0,06206 0,21792
4 0,27994 0,06199 0,21795
5 0,28012 0,06112 0,21900
6 0,28288 0,06175 0,22113
7 0,28312 0,06184 0,22128
8 0,28318 0,05932 0,22386
9 0,27740 0,06003 0,21737
10 0,28272 0,06305 0,21967
Poids moyen 0,21843

3.2.2. Uniformité de masse

Tableau 33 : Résultats de l’uniformité de masse du produit fini « DIVIDO® 75 mg ».

Numéro Poids (gélule remplie) (g) Poids (gélule vide) (g) Poids du contenant (g)
1 0,27689 0,05918 0,21771
2 0,27659 0,05933 0,21726
3 0,27666 0,05941 0,21725
4 0,27632 0,05911 0,21731
5 0,27688 0,05966 0,21722
6 0,27682 0,06019 0,21663
7 0,28216 0,06138 0,22078
8 0,27750 0,06022 0,21728
9 0,27771 0,06034 0,21737
10 0,27767 0,06019 0,21748
11 0,27762 0,06024 0,21738

8
 Annex

12 0,27750 0,06147 0,21603

13 0,28395 0,06367 0,22028
14 0,27237 0,06117 0,21120
15 0,28310 0,06134 0,22176
16 0,28307 0,06133 0,22174
17 0,28296 0,06137 0,22159
18 0,28316 0,06177 0,22139
19 0,27825 0,06193 0,21632
20 0,27954 0,06109 0,21845
Masse moyenne 0,21812
Poids maximal de l'écart 1,67437
Poids minimal de l'écart 3,17100

8
 Annex

3.2.3. Dissolution

[Link]. Dissolution après 2 h

8
 Annex

[Link]. Dissolution après 3

8
 Annex

[Link]. Dissolution après 8

9
 Annex

3.2.4. Dosage par