Absorption, Distribution,

Métabolisme (Biotransformation),
Excrétion des Toxiques

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➢L’effet d’un toxique sur l’organisme dépend
essentiellement:

• Quantité (dose) de toxique (ou des métabolites actifs)

• Atteinte et fixation au niveau du site d’action (Toxique-

Cible ou site d’action)

➢Quatre principaux facteurs biologiques influencent la

concentration du toxique actif au niveau des récepteurs:
•l’absorption
•la distribution
•la biotransformation (métabolisme)
•l’excrétion
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 Intérêt

➢Déterminer les différentes voies de pénétration et lieu

d’absorption d’un toxique dans l’organisme

➢ Connaître la cinétique de distribution des toxiques

➢Comprendre la toxicité d’un produit

➢Mettre en place un traitement adapté

➢Où et quand rechercher un toxique dans l’organisme?

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TOXICOCINETIQUE = ensemble des processus impliqués
dans le devenir d’un xénobiotique après administration

o Etude du devenir des toxiques dans l’organisme

o Cheminement trans-membranaire du toxique dans l’organisme,

de son absorption (ou simple contact) à son élimination.

Dépendra:
oCaractéristiques physico-chimiques du milieu biologique

oNature du toxique

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Passage membranaire
Mécanismes de passage membranaire

Le passage membranaire peut donc s’effectuer par plusieurs

mécanismes:

➢Filtration

➢Diffusion passive

➢Diffusion facilitée

➢Diffusion active

➢Endocytose

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➢ Les Principales Voies de pénétration

Voie oculaire

Voie respiratoire

Voie digestive

Voie cutanée
 Absorption

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L’absorption est le passage des toxiques du milieu extérieur
au milieu intérieur (sang). Cette absorption se fait à travers les
muqueuses (membranes en contact avec l’extérieur):

Exemples de muqueuses:
• Dermale
• Buccale
• Gastro-intestinale (intestin, estomac)
• Anale
• Oculaire
• respiratoire ou pulmonaire
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Absorption par le tractus gastro-intestinal

➢Voie d’absorption des xénobiotiques se trouvant dans les

aliments contaminés,

➢Principale voie des intoxications accidentelles ou volontaires

➢Les effets toxiques sont généralement observés qu’après

absorption sauf pour les caustiques (acides, bases, oxydants)

➢ L’absorption peut s’effectue sur toute la longueur du tube

digestif (bouche, estomac, intestin, anus)

15/06/2021 UCAD/FMPOS/LTH/MFALL 9
❑ Sites (lieux) d’absorption digestive

➢ au niveau de l’ estomac (pH 1-2)

▪ Surface de contact relativement peu importante

▪ Site d’absorption notable pour acides faibles

Aspirine, Barbituriques sont bien absorbés au niveau stomacal

➢ au niveau de l’intestin (pH 6-8)

▪ Surface de contact importante (200 m2)

▪ Très bonne vascularisation

▪ Site d’absorption notable pour bases faibles

Chloroquine, Antidépresseurs, mieux absorbés à ce niveau
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 ❑ Possibilité de détoxification au niveau digestif

Par cette voie, la toxicité du produit peut être modifiée; exemples:

✓ La flore bactérienne peut hydrolyser les xénobiotiques et pour le cas

du venin de serpent pris per os, il sera dégradé par les enzymes
bactériennes ou par le contenu acide de l’estomac.

✓ Le plomb par voie digestive peut être insolobulisé en PbS et éliminé

dans les fécés (90 à 95 % du Pb absorbé par voie digestive sont
éliminés sous cette forme).

Pb + S PbS (insoluble donc éliminé dans les selles)

11
❑ Possibilité d’augmenter la toxicité (toxification) au niveau
digestif
✓ Lait et alcool en solubilisant beaucoup de toxiques, augmentent
ainsi leur absorption et par conséquence leur toxicité; d’où
l’interdiction de donner du lait lors de la phase d’absorption des
toxiques

✓ Nitrates se transforment facilement en nitrites (sont des

méthémoglobinisants) au niveau stomacal;
✓ Nitrites, en présence d’amines (origine alimentaire), se transforment
en nitrosamines qui sont des cancérigènes
Nitrates➔ Nitrites➔Nitrosamines

R1 R1
N- H NO-2 + H+ N- N =O + H2O
R2 R2
amine nitrite nitrosamine
12
❑Absorption par voie pulmonaire

Veine
Trachée Artère
pulmonaire
pulmonaire
Larynx

Bronche
Conduit
tertiaire
alvéolaire
Bronche
secondaire
Bronche
primaire

Bronchiole

Alvéoles
Bronchiole

13
Absorption pulmonaire

Alvéoles

Bronchioles
respiratoires

Bronchiole
terminale

➢300 millions d’alvéoles

➢Surface alvéolaire ≈ 75 m2

15 m3 (≈20 kg) d’air respiré par jour en moyenne

➢Le passage dans le sang est assez rapide (par la petite circulation)
d’où une bonne distribution au niveau du cerveau.
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❑Absorption pulmonaire

➢ C’est une voie qui est surtout impliquée pour l’absorption des
toxiques volatils et des polluants atmosphériques.

➢ Les toxiques absorbés à ce niveau sont:

• des gaz comme le monoxyde de carbone (CO) ou l’acie

cyanhydrique (HCN);

• des vapeurs de liquides comme le benzène, le chloroforme, ..

• des aérosols liquides (brouillards) ou solides (poussières).

Certaines substances toxiques comme les gaz irritants peuvent

exercer une action toxique locale sur la muqueuse pulmonaire.

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❑Absorption cutanée

Peau = Bonne barrière physiologique de protection

➢ Assez imperméable,

➢ Soumise à des agressions ( UV, produits chimiques, traumatismes) qui peut

se manifester par un effet local (irritation, nécrose, eczéma,..) : exemple
des produits caustiques

➢Dans certains cas l’absorption est suffisante pour entrainer des effets
systémiques

Exemple: absorption de pesticides, de solvant chlorés par voie cutanée

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Schéma de la peau

L’absorption par la peau nécessite le passage à travers plusieurs

couches et c’est l’épiderme et surtout la couche cornée (cellules très
épaisses, jointives..) qui sont les éléments limitant de cette absorption
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❑Absorption cutanée

➢Toxiques absorbés par la peau:

•Solvants: tétrachlorure de carbone, alcool, benzène…) qui
peuvent aussi augmenter le passage des solutés
• Pesticides: insecticides organophosphorés et autres

➢ Facteurs modifiant la perméabilitté cutanée

•Augmentation de la température
•Degré d’hydratation de la peau
• Peau endommagée (ex: dépigmentation)

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❑Autres voies de pénétration
➢Voie oculaire: elle concerne des projections de liquide qui peuvent
entrainer des effets locaux mais certains produits liposolubles peuvent
passer en quantité non négligeable

➢Voie rectale par le rectum très vascularisé

➢Voie vaginale

➢Voie parentérale

• voie péritonéale (expérimentation animale)

•sous cutanée ou IM

• Intraveineuse (voie de toxicomanie)

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 Transport et Distribution

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❑Transport et Distribution

• C’est le passage du xénobiotique de la circulation générale

vers les tissus et organes (où des effets toxiques peuvent se
développer et/ou une accumulation se produire).

• Cette distribution fait intervenir essentiellement des mécanismes de

diffusion passive et de transport actif après un transport par le sang.

15/06/2021 UCAD/FMPOS/LTH/MFALL 21
❑Transport et Distribution
Plasma Tissus

Liaison Protéine - Toxique Liaison Protéine - Toxique

Forme libre Forme libre

Toxique- cible Toxique- cible

Toxicité
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❖Transport et distribution sanguins
Les toxiques sont transportés:
➢ par le plasma:
▪Sous formes libres et dissoutes dans le plasma

▪Sous formes liées aux protéines, aux lipoprotéines

➢ liés aux éléments figurés comme les globules rouges

▪Exemple: 80% du plomb sanguin se trouve dans les

globules rouges

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Facteurs influençant la distribution des toxiques dans l’organisme
• Liaison aux protéines plasmatiques: Surtout avec la protéine porteuse
= albumine (forme de stockage)

• Affinité du toxique pour les constituants tissulaires:

– Pesticides organochlorés (sont lipophiles) ➔ tissus adipeux
– Fluor et Plomb se fixent préférentiellement dans les tissus osseux ;
ils prennent respectivement les places de OH- et Ca2+

• Débit sanguin de l ’ organe: foie, rein, SNC etc.) peuvent recevoir

davantage de toxiques que ceux où la vascularisation est moins importante
(os).

• Barrières physiologiques de protection: exemple:

– BHE: moins perméable avec cellules endothéliales jointives +
cellules gliales; passage déterminé par la liposolubilité du produit
– BHP: passage possible par simple diffusion
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 Biotransformations des
xénobiotiques

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La biotransformation est le processus qui transforme une molécule
mère sous l’action d’enzymes spécifiques (=catalyseurs) en
métabolites plus hydrosolubles, plus polaires et donc plus facilement
éliminables par le rein.

Toxiques Enzyme Métabolites Elimination + facile

(+ polaires)

Métabolites moins toxiques

ENZYME
Foie (+++) => Détoxification
Poumons
Biotransformations Reins
Tube digestif
Cerveau Métabolites plus toxiques
Peau => Bioactivation ou Toxification

15/06/2021 UCAD/FMPO/LTH/MFALL 26
◆ Réactions de phase I ou réaction de fonctionnalisation

➢ Réactions d’oxydation:

▪ Dépendantes du Cytochrome P450 (Cyt P450)

▪ Ne dépendant pas du Cyt P450

➢ Réactions de réduction:

➢ Réactions d’hydrolyse:

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➢ Oxydation par les Monooxygènases à Cytochrome P450

➢Réaction générale

E
RH + O2 + 2H+ + 2e - ROH + H2O

➢Composantes mises en jeu:

▪Cytochrome P450 sous forme réduit

▪NADPH,H+: donneur d’électrons

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❖ Exemples de réactions d’oxydation microsomales par les
Cytochrome P450 (
➢Oxydation aliphatique

CYP450 CYP450
Alcane Cétones
Alcool (Ière ou IIère)
Aldéhydes

➢Oxydation aromatique

CYP450
Phénobarbital Parahydroxyphénobarbital

Phénol
CYP450
Benzéne Epoxybenzéne
Liaisons cellulaires
(Protéines, ADN)

15/06/2021 UCAD/FMPO/LTH/MFALL 29
➢ Réactions d’oxydation non microsomales: exemple des alcools

➢ Oxydation des alcools par Alcool Déshydrogénases (ADH)

ADH
CH3CH2OH + NAD+ ---------------- CH3CHO + NADH,H+
Ethanol Acétaldéhyde

➢ Oxydation des aldéhydes par Aldéhyde Déshydrogénases (ALDH)

ALDH
CH3CHO + H2O + ½ O2 + NAD+ ----------- CH3COOH + NADH,H+

Acétaldéhyde Acide acétique

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◆ Réactions de phase II ou réaction de conjugaison

Phase I Phase II
RH ------------------- R-OH -----------------  R-O-Conjugué
(Hydrophile,
Elimination + facile)
Phase II

Conjugaison
Substrat + Donneur endogène

Enzyme

Substrat - conjugué

Substrat = toxique
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◆ Réactions de phase II ou réaction de conjugaison

Différentes réactions de conjugaison avec:

✓ Acide glucuronique (glucuronoconjugaison)

✓ Glycine (glycoconjugaison)

✓ Sulfate (Sulfoconjugaison)

✓ Acétyl (acétylation)

✓ Méthyl (méthylation)

✓ Glutathion

15/06/2021 UCAD/FMPO/LTH/MFALL 32
 Réactions de conjugaison

Enzymes responsables
Type de conjugaison Donneurs endogènes
(Transférases)

Glucuronidation UDP-Glucuronyltransférase Acide UDP-Glucuronique

Acétylation N-acétyltransférase Acétyl-CoA

Conjugaison au glutathion Glutathion-S-Transférases Glutathion

Conjugaison à la glycine Acyl-CoA glycine transférase Glycine

Sulfatation Sulfotransférase Phosphoadénosyl phosphosulfate

Méthylation Méthyltransférase S-adénosyl-méthionine

15/06/2021 UCAD/FMPO/LTH/MFALL 33
❖ Glucuronoconjugaison ou glucuronidation

➢Enzyme: Uridine diphosphate Glucuronosyl-Transfèrase (UGT)

➢Donneur endogène: Acide UDP -Glucuronique

+ R-XH (X = O, N, S, C)
X-R

➢Substrats: Alcools, phénols, amines aromatiques

Amides, composés azotés, soufrés

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34
❖ Conjugaison avec le glutathion:

➢Enzyme: Glutathion S-Transfèrase (GST)

➢Donneur endogène: Glutathion (GSH/GSSG)

Glutathion = Acide Glutamique – Cystèine - Glycine

➢Substrats:
•Composés aromatiques (HAPs)
•Epoxyde
•Dérivés halogénés aromatiques (Bromobenzène)
•Dérivés halogénés aliphatiques (iodure et bromure de méthyle)

Elimination biliaire
Substrat-Glutathion
Coupure enzymatique + acétylation

15/06/2021
Dérivés n-Acetylcystèine Elimination urinaire
35
 Conséquences des biotransformations

15/06/2021 UCAD/FMPO/LTH/MFALL 36
 ➢Biotransformation du Benzène
TOXIFICATION
Conjugaison

OH OH
O2

CYP450 HO
Phénol Hydroquinol
Conjugaison

OH OH
O2 H2O
O
CYP450 Hydrolase OH Déshydrogénase OH

Benzène Epoxybenzène Trans 1-2 dihydro Pyrocatéchol

1,2 dihydroxybenzène
DETOXIFICATION

??
GST GSH

HOOC
COOH
S
Acide phényl mercapturique
CH2
Acide trans trans muconique
HC COOH

NHCOCH3
➢ Biotransformation et toxicité du Paracétamol
Élimination sous forme
Inchangée (5%)
Urines

Sulfoconjugaison

NH CO CH3 NH CO CH3
NH CO CH3

O-Glu OH O-SO3
Urines Cytochrome P450 Urines
(10 %)

N CO CH3
OH N CO CH3

+ GSH Acide mercapturique

non toxique,
GST hydrosoluble
OH O
N-Acétyl-p-benzoquinone-imine
N-Hydroxyparacétamol 38
(NAPQI) Hépatotoxique
➢ Biotransformation et toxicité du Benzo(a)Pyrène [B(a)P]

B(a)P: Hydrocarbure aromatique polycyclique Détoxification

O
CYP450 7, 8-diol, 9, 10-époxyde du B(a)P

HO GST
Benzo (a) pyrène [B(a)P] OH
GSH

HO

Liaison avec ADN

HO
ADN
OH
N-guanosine

HO

Non réparé
Mutation génique
HO

OH
TOXIFICATION
B(a)P-ADN = ADDUIT Cancer
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 Excrétion des toxiques

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❑Excrétion des toxiques

Principales voies:

▪ voie urinaire

▪Voie fécale

▪ Voie pulmonaire

▪ Autres voies: sueurs, le lait; les phanères

15/06/2021 UCAD/FMPOS/LTH/MFALL 41
➢Excretion rénale

Elle concerne:

• les toxiques hydrosolubles (filtrables)

•de PM < 60 KDa (PM < PM Albumine)

Trois phénomènes entre en jeu:

•Filtration,
•Réabsorption,
•Sécrétion

15/06/2021 UCAD/FMPOS/LTH/MFALL 42
➢Excretion rénale

MECANISMES PHYSIOLOGIQUES

Filtration Reabsorption
(passive)

Tubule collecteur
Tubule
distal

Tubule
Glomerule
proximal
Sécrétion
(active)

Anse de Henle

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➢Excretion fécale

Elle concerne:
▪ Toxiques non absorbés au niveau digestif :
ammoniums quaternaires

▪Toxiques qui passent dans bile, Intestin (excrétion biliaire):

Ce sont des composés inchangés, Métabolites, libres/conjugués
Glucuronoconjugués:
• Hydrolysés/flore intestinale
• Métabolite libéré et
- Résorbé au niveau intestinal
- Atteindre de nouveau Foie = Cycle Entérohépatique

▪ Passent de la Circulation sanguine dans lumière intestinale:

(diffusent en fonction du gradient de concentration)
Digoxine, Hexachlorobenzène, OchratoxineA,…
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➢Excrétion pulmonaire

➢ Concerne les gaz, liquides très volatils (avec tension de vapeur

suffisante à 37°C)

➢ Mécanisme impliqué: diffusion passive

➢ Elimination inversement proportionnelle à la vitesse d’absorption

Elimination pulmonaire
(+)
Ethylène glycol Chloroforme Halothane
(+)
Solubilité dans le sang

Air expiré: moyen de recherche et évaluation d ’ une

exposition à un toxique éliminé par voir pulmonaire
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➢Autres voies

Sueur: Processus peu important, Plomb et Mercure

Salive : Thiocyanate, Mercure (test d’exposition a été proposé),

Plomb ( liseré de Burton: signe précoce d’exposition)

Lait : pH lait (6,7) < pH plasma : bases organiques (médicaments,

nicotine) se trouveront en plus fortes concentration dans le
lait.
Produits liposolubles: pesticides organochlorés, Plomb

•Transmission de la mère au nouveau né

•Contamination de l’enfant par lait d’origine animale contaminé

Excrétion au niveau des cheveux et ongles = stockage

Phanères : Concerne surtout minéraux (arsenic, plomb,…) , composés
organiques ( médicaments, drogues,…)
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