Physiologie de l’hémostase :
Toute rupture de l’intégrité du circuit vasculaire à l’origine d’une fuite sanguine,
déclenche une série de processus cellulaires et biochimiques assurant l’obturation de la brèche
et le contrôle de l’hémorragie. L’hémostase répond à l’ensemble de ces mécanismes
physiologiques et comprend plusieurs étapes intriquées et interdépendantes qu’il convient
d’isoler par souci descriptif en :
– hémostase primaire, première étape d’urgence du contrôle hémorragique, conduisant
au thrombus plaquettaire en une durée de 3 à 5 minutes ;
– hémostase secondaire, ou coagulation plasmatique, dont le rôle est de consolider le
thrombus plaquettaire par la constitution d’un réseau protéique de fibrine en une durée de 5 à
10 minutes ;
– fibrinolyse assurant secondairement la dégradation enzymatique de la masse
fibrinoplaquettaire à l’issue de la réparation vasculaire en une durée de 48 à 72 heures.[T. de
Revel, K. Doghmi. Physiologie de l’hémostase. EMC (Elsevier SAS, Paris), Stomatologie,
22-009-D-20, 2004.]
Coagulation :
L’hémostase obtenue par le clou plaquettaire est fragile et temporaire, et doit être
consolidée par la génération d’un réseau protéique qui réalise ainsi une hémostase
permanente. Il s’agit du processus de coagulation du plasma sanguin aboutissant à la
transformation du fibrinogène plasmatique circulant soluble en fibrine insoluble enserrant le
clou plaquettaire par le biais d’une série de réactions enzymatiques dont le contrôle continu
permet une restriction locale sans diffusion à distance de la zone lésionnelle.
Le processus central de la coagulation est la génération de la molécule de thrombine,
enzyme clé de la coagulation, permettant la transformation du fibrinogène en fibrine et
assurant la rétroactivation et l’amplification des différentes étapes tant de la coagulation que
de l’hémostase primaire. .[T. de Revel, K. Doghmi. Physiologie de l’hémostase. EMC
(Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-D-20, 2004.]
1. Facteurs de la coagulation :
On entend par facteurs de la coagulation des protéines plasmatiques participant au
processus de la coagulation et dont on distingue trois groupes différents : les protéines à
activité enzymatique, les protéines dénuées d’activité enzymatique mais servant de cofacteurs
et les protéines ayant un rôle de substrat (Tableau 1).
Elles sont au nombre de 12 et bien qu’elles aient chacune un nom usuel, un numéro en
chiffre romain leur a été attribué selon la nomenclature internationale (Tableau 1). Le facteur
activé est désigné par son numéro suivi du suffixe « a ».
Les facteurs de la coagulation sont synthétisés au niveau du foie par l’hépatocyte.
1.1. Précurseurs enzymatiques
Les facteurs vitamine K-dépendants II, VII, IX, X d’une part, et les facteurs contacts XI,
XII, prékallicréine d’autre part, circulent dans le plasma sous la forme d’un précurseur
enzymatique inactif, ou proenzyme. Ils possèdent un site actif protéolytique au niveau de la
région C terminale, qui est masqué tant que la molécule n’est pas activée. Ce domaine
catalytique est caractérisé par une séquence précise d’acides aminés comportant notamment
un résidu sérine dans une conformation spatiale particulière, d’où leur nom de sérine-protéase.
L’activation consiste en une hydrolyse partielle de la molécule démasquant le site sérine-
protéase. Le facteur activé a ainsi la capacité d’activer par hydrolyse un autre facteur dans une
véritable cascade enzymatique.
1.2. Cofacteurs : facteurs V et VIII
Les facteurs V et VIII sont dépourvus d’activité enzymatique mais accélèrent les
réactions entre une enzyme et son substrat, d’où leur nom de cofacteurs. Ils sont activés par la
thrombine (Va et VIIIa) qui réalise une hydrolyse partielle des molécules, démasquant ainsi
les sites de liaison du cofacteur à l’enzyme et à son substrat. Les facteurs Va et VIIIa ont donc
un rôle de potentialisateur des interactions enzymatiques et interviennent respectivement au
sein de deux complexes enzymatiques de la cascade de la coagulation, le complexe tenase
(VIIIa) et le complexe prothrombinase (Va).
Le facteur VIII, ou facteur antihémophilique A, circule dans le plasma associé au VWF
qui joue ainsi le rôle de protéine transporteuse.
1.3. Fibrinogène :
Le fibrinogène représente le troisième type de facteur de la coagulation, jouant un rôle
de substrat sans activité enzymatique ou catalytique propre. Il s’agit du substrat final de la
coagulation, hydrolysé par la thrombine qui le transforme en chaînes insolubles de fibrine.
Le facteur XIII, ou facteur de stabilisation de la fibrine, renforce la cohésion des
molécules de fibrine par la création de liaisons covalentes intermoléculaires, rendant le réseau
de fibrine plus stable et plus solide. .[T. de Revel, K. Doghmi. Physiologie de l’hémostase.
EMC (Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-D-20, 2004.]
Facteur Nom Fonction Lieu de Vitamine K
synthèse dépendance
Facteurs de la coagulation
I Fibrinogène Substrat Foie
II Prothrombine Zymogène Foie +
V Proaccélérine Cofacteur Foie
VII Proconvertine Zymogène Foie +
VIII Facteur Cofacteur Foie
antihémophilique A
IX Facteur Zymogène Foie +
antihémophilique B
X Facteur Stuart Zymogène Foie +
XI Facteur Rosenthal Zymogène Foie
XII Facteur Hageman Zymogène Foie
XIII Facteur stabilisant la Zymogène Foie
fibrine
Facteur tissulaire Récepteur VIIa Multicellulaire
Facteurs inhibiteurs
Antithrombine Inhibiteur Foie
Protéine C Zymogène Foie +
Protéine S Cofacteur Foie +
Thrombomoduline Récepteur IIa Cellule
endothéliale
Tableau 1 : Facteurs et protéines de la coagulation. .[T. de Revel,
K. Doghmi. Physiologie de l’hémostase. EMC (Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-
D-20, 2004.]
2. Phospholipides activateurs de la coagulation :
Ils constituent une surface moléculaire catalytique permettant le déclenchement de la
coagulation par l’activation des facteurs procoagulants.
Les phospholipides impliqués dans le déclenchement et le déroulement de la
coagulation comprennent la phosphatidylsérine plaquettaire, et le facteur tissulaire ou
thromboplastine tissulaire.
La phosphatidylsérine plaquettaire est exprimée à la surface de la membrane
plaquettaire lors de son activation. [T. de Revel, K. Doghmi. Physiologie de l’hémostase.
EMC (Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-D-20, 2004.] Le facteur tissulaire, protéine
transmembranaire, est exprimé de façon inductible par la cellule endothéliale activée, et de
façon constitutive par les cellules sous-endothéliales, fibroblastes et cellules musculaires
lisses. Le facteur tissulaire est ainsi exposé aux protéines procoagulantes lors d’une brèche
vasculaire, avec mise à nu des structures sous-endothéliales. [HILMAN Robert S., AULT
Kenneth A. et RINDER Henry M. Hématologie en pratique clinique - guide de diagnostic et
de traitement. Portland : Médecines Sciences - Flammarion, 2007] [T. de Revel, K. Doghmi.
Physiologie de l’hémostase. EMC (Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-D-20, 2004.]
Le facteur tissulaire est le récepteur du facteur VII activé et leur liaison déclenche le
processus de cascade enzymatique de la coagulation (Tableau 1). [T. de Revel, K. Doghmi.
Physiologie de l’hémostase. EMC (Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-D-20, 2004.]
3. Déroulement de la coagulation :
La coagulation in vivo se déroule en plusieurs étapes qui sont intriquées avec les
différentes phases de l’hémostase primaire (Fig. 1).
L’ultime étape de la coagulation repose sur la génération de son enzyme clé, la
thrombine, protéine aux multiples fonctions. Son rôle à ce stade repose sur la transformation
du fibrinogène en un gel de fibrine qui est la finalité même de la cascade de la coagulation,
mais la thrombine interagit aussi sur de nombreux systèmes tels que l’hémostase primaire,
l’inflammation ou la fibrinolyse.
Plusieurs étapes sont identifiées :
3.1. Déclenchement de la coagulation par activation du facteur VII :
La rupture de la tunique endothéliale thromborésistante, secondaire à une lésion
vasculaire, permet le contact du sang circulant avec les structures sous-endothéliales. La
fixation du facteur VII plasmatique au facteur tissulaire, qui est exprimée de façon
constitutive par les cellules musculaires lisses et les fibroblastes, représente le signal du
déclenchement de la cascade enzymatique. La liaison du facteur VII permet en outre son
autoactivation, amplifiant considérablement l’activité du complexe facteur tissulaire-facteur
VII (FT-FVII).
3.2. Activation du facteur X et formation du complexe enzymatique
prothrombinase :
Le complexe FT-FVII active très rapidement par protéolyse le facteur X en facteur Xa.
Celui-ci active en retour le facteur VII, rendant le complexe beaucoup plus actif et amplifiant
ainsi sa propre production. Le facteur Xa forme, en association avec les phospholipides
plaquettaires, le calcium et le cofacteur Va, un complexe enzymatique assurant le clivage
protéolytique de la prothrombine qui génère ainsi la molécule de thrombine, d’où son nom de
complexe prothrombinase.
Par ailleurs, le complexe FT-FVII active, mais beaucoup plus lentement, le facteur IX
(facteur antihémophilique B) en facteur IXa. Il se forme de la même façon un complexe
enzymatique, appelé complexe tenase, associant facteur IXa, phospholipides plaquettaires,
calcium, et le cofacteur VIIIa, qui active le facteur X en facteur Xa, amplifiant
considérablement le rendement de la production de prothrombinase.
Il existe donc deux voies d’activation protéolytique du facteur X qui sont distinctes dans
leur cinétique. L’activation directe par le complexe FT-FVII est très rapide, et constitue le
starter de la cascade enzymatique, pour aboutir précocement aux premières molécules de
thrombine, alors que la voie indirecte passant par l’activation du facteur IX est beaucoup plus
lente à se mettre en place mais est quantitativement prépondérante. Il existe une autre voie
d’activation passant par le facteur XI qui est activé lentement par la thrombine nouvellement
formée. Le facteur XIa active en retour le facteur IX pour renforcer la génération du complexe
tenase. Le facteur XI peut également être activé par les facteurs contacts après exposition des
composants du sousendothélium, mais l’importance de cette voie d’activation est mineure et
les déficits en facteurs contacts n’entraînent pas de troubles hémorragiques.
3.3. Formation de la thrombine :
Le complexe prothrombinase assure la protéolyse de la prothrombine (facteur II) en
thrombine (facteur IIa), protéine clé de la coagulation responsable de la génération du caillot
de fibrine. En outre, la thrombine assure une amplification du rendement de la cascade
enzymatique en activant les cofacteurs V et VIII qui accélèrent considérablement l’activité
des complexes de la prothrombinase (Va) et de la tenase (VIIIa), conduisant à un
accroissement explosif de la production de la thrombine.
3.4. Fibrinoformation :
La dernière étape repose sur la transformation du fibrinogène soluble par l’hydrolyse de
ces différentes chaînes polypeptidiques en monomères de fibrine, qui s’associent les unes aux
autres grâce à des liaisons hydrogène de faible affinité pour former un gel de fibrine, ou le
caillot de fibrine, qui est tout d’abord instable. Le facteur XIII, facteur de stabilisation de la
fibrine, préalablement activé par la thrombine, solidifie alors les molécules de fibrine par
l’établissement de liaisons covalentes entre les différentes molécules conduisant à une
polymérisation des monomères de fibrine. [T. de Revel, K. Doghmi. Physiologie de
l’hémostase. EMC (Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-D-20, 2004.]
Ce réseau nouvellement formé va permettre de stabiliser le clou plaquettaire et de
faciliter la croissance cellulaire et la régénération du tissu endommagé. [ GOMEZ-MORENO
G., CUTANDO-SORIANO A., ARANA C. et SCULLY C. Hereditary blood coagulation disorders:
management and dental treatment. Journal of dental research. 2005]
Figure 1 : Déroulement dela coagulation in vivo. [A. Victor Hoffbrand , Paresh
Vyas , Elias Campo , Torsten Haferlach , Keith Gomez - Color Atlas of Clinical Hematology_
Molecular and Cellular Basis of Disease-Wiley-Blackwell (2019)]
L’exploration in vitro de la coagulation a depuis longtemps isolé deux voies distinctes
d’activation, la voie endogène mettant en jeu les facteurs contacts et les facteurs IX et VIII
jusqu’au complexe prothrombinase, et la voie extrinsèque d’activation par le facteur tissulaire
impliquant le facteur VII. La voie commune comprend la thrombinoformation et implique les
facteurs V, X et II et la fibrinoformation. [T. de Revel, K. Doghmi. Physiologie de
l’hémostase. EMC (Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-D-20, 2004.]
Le point commun entre les voies exogène et endogène est la génération de FX activé. Le FX
activé en présence de facteur V activé, de phospholipides des membranes cellulaires et de
calcium, s’appelle le complexe prothrombinase, il active la prothrombine (facteur II) en thrombine
(facteur II activé). [HILMAN Robert S., AULT Kenneth A. et RINDER Henry M.
Hématologie en pratique clinique - guide de diagnostic et de traitement. Portland : Médecines
Sciences - Flammarion, 2007]
Il est dorénavant admis que ce schéma n’est pas directement applicable in vivo mais
qu’il reste utile dans l’exploration in vitro (Fig. 2). [T. de Revel, K. Doghmi. Physiologie de
l’hémostase. EMC (Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-D-20, 2004.]
Figure 2 : Exploration in vitro de la coagulation. [A. Victor Hoffbrand , Paresh
Vyas , Elias Campo , Torsten Haferlach , Keith Gomez - Color Atlas of Clinical Hematology_
Molecular and Cellular Basis of Disease-Wiley-Blackwell (2019)]
4. Régulation de la coagulation :
Un système physiologique très complexe de régulation de la coagulation est mis en
œuvre, afin de limiter l’extension locale du caillot et d’éviter la diffusion à distance de la
fibrinoformation. Les principaux inhibiteurs physiologiques des facteurs de coagulation sont
le système protéine C-protéine S et antithrombine (Tableau 1) (Fig. 3). [M. Harif, Hemostase
De la Physiologie à la Pathologie.]
4.1. Antithrombine :
Il s’agit d’une glycoprotéine synthétisée par le foie mais non dépendante de la vitamine
K. Elle neutralise préférentiellement l’activité de la thrombine (IIa) mais aussi celle des autres
facteurs de la coagulation à activité enzymatique (VIIa, IXa, Xa), à distance du caillot de
fibrine.
4.2. Le système protéine C-protéine :
Il s’agit de deux protéines synthétisées par le foie sous la dépendance de la vitamine K.
La protéine C est activée par la thrombine après liaison à la thrombomoduline exprimée
par la membrane endothéliale. La protéine C activée (PCa) en présence de protéine S
neutralise les cofacteurs Va et VIIIa, ralentissant par là considérablement la vitesse de
génération de la thrombine. .[T. de Revel, K. Doghmi. Physiologie de l’hémostase. EMC
(Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-D-20, 2004.]
4.3. Inhibiteur de la voie extrinsèque :
Appelé également TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor). C'est un inhibiteur du
complexe Vlla Facteur Tissulaire. Sa concentration est augmentée par l'héparine. Son gène se
trouve au niveau du chromosome 2. En plus de son action inhibitrice du complexe VIlla-
Facteur Tissulaire, il inhibe le facteur Xa. [M. Harif, Hemostase De la Physiologie à la
Pathologie.]
Figure 3 : Régulation de la coagulation. [A. Victor Hoffbrand , Paresh Vyas , Elias
Campo , Torsten Haferlach , Keith Gomez - Color Atlas of Clinical Hematology_ Molecular
and Cellular Basis of Disease-Wiley-Blackwell (2019)]
5. Exploration de la coagulation (Fig. 2) :
5.1. Temps de céphaline activé
Le TCA explore les facteurs contacts (facteurs XII, XI, ) et les facteurs IX, VIII, X, V,
II et le fibrinogène. Le temps normal dépend des activateurs et de la céphaline utilisée par
chaque laboratoire, et varie de 30 à 40 secondes. Le TCA d’un patient donné doit être
comparé au TCA témoin du laboratoire, et on considère qu’un temps est pathologique pour
une valeur supérieure de 6 à 10 secondes au-dessus du témoin.
5.2. Temps de Quick
Le TQ explore le facteur VII, facteur de la voie extrinsèque, et les facteurs de la voie
commune, X, V, II et le fibrinogène. Il est compris entre 10 et 13 secondes en fonction de la
thromboplastine utilisée, et est exprimé en pourcentage par rapport à un pool de plasma
calculé selon une courbe de référence. On le nomme alors taux de prothrombine (TP), ce qui
peut amener une certaine confusion terminologique. La normalité se situe entre 70 et 100 %.
Le TQ pratiqué dans le cadre de la surveillance d’un traitement anticoagulant par
antivitamine K doit s’exprimer en INR (international normalized ratio) calculé selon un index
international permettant de s’affranchir des variations de sensibilité des différents réactifs
utilisés.
5.3. Dosage spécifique des facteurs de l coagulation :
Ils doivent être demandés devant des tests de dépistage (TCA ou TQ) anormaux à la
recherche d’un déficit, acquis ou constitutionnel, en un ou plusieurs facteurs de la
coagulation.
5.4. Exploration de la fibrinoformation :
Elle repose sur deux tests simples, le dosage du fibrinogène et le temps de thrombine.
Le dosage du fibrinogène est effectué par diverses méthodes et son taux est
normalement compris entre 2 et 4 g/l.
Le temps de thrombine est le temps de coagulation d’un plasma après apport d’une
quantité fixe et diluée de thrombine. Il est déterminé pour être normalement compris entre 16
et 20 secondes.
Le temps de thrombine explore spécifiquement la fibrinoformation et est allongé en cas
d’anomalie quantitative ou qualitative du fibrinogène, ou en présence d’inhibiteurs de la
thrombine, telle l’héparine par exemple.[T. de Revel, K. Doghmi. Physiologie de l’hémostase.
EMC (Elsevier SAS, Paris), Stomatologie, 22-009-D-20, 2004.]
