Chapitre 8

SOMMAIRE
LES FACTEURS GÉNÉTIQUES :
LES MOLÉCULES HLA ET LES MOLÉCULES APPARENTÉES

1ère partie Les données fondamentales  03

1. Comment étudier la génétique

des maladies humaines ?  03
• Arguments en faveur de l’origine génétique d’une maladie complexe  03

Les molécules HLA et les molécules apparentées

• Méthode d’identification des facteurs de susceptibilité génétique  04

2. Qu’est-ce que le système HLA ?  06

3. Quelles sont les fonctions des molécules HLA ?  08

4. À quoi servent les molécules HLA apparentées ?

(MICA, MICB)  08
• MICA et MICB (Major Histocompatibility Complex Class I

Les facteurs génétiques :

Chain-Related A et B)  08
• CD1 (Thymocyte Antigène)  08

2e partie Comment étudier

les molécules HLA ?  10

1. Introduction  10

Chapitre 8
2. En pratique  10
• Typages HLA par techniques sérologiques  10
• Typages HLA par techniques de biologie moléculaire  11
• HLA et recherche fondamentale  11

3e partie Importance du système HLA dans

les maladies inflammatoires  13

1. Exemple des maladies auto-immunes : HLA-DRB1

et polyarthrite rhumatoïde  13

2. Exemple des spondylarthropathies  14

• Théorie du peptide arthritogénique  14
• Théorie du mimétisme moléculaire  14
• Théorie non specifique d’antigène  14

3. Exemple de la maladie de Behçet : implication

des molécules HLA de classe I et MICA  15

1
L’immunopathologie pour le praticien
4e partie Quels traitements pour modifier
les molécules HLA dans les maladies
inflammatoires ?  16

1. Quelles sont les nouvelles molécules

qui pourraient être développées ?  16

5e partie Synthèse  16

1. Les points forts  16

2. Les grandes questions  16

6e partie Lexique  17

7e partie Pour en savoir plus  18

2
 Chapitre 8
LES FACTEURS GÉNÉTIQUES :

1ère partie
LES MOLÉCULES HLA ET LES MOLÉCULES APPARENTÉES
Corinne Miceli, CHU Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
Philippe Dieudé, CHU Bichat Claude Bernard, Paris

Les molécules HLA et les molécules apparentées

Le rôle capital du lymphocyte T dans le système immunitaire repose en particulier sur sa capacité à activer
d’autres cellules telles que le macrophage et le lymphocyte B. Cette fonction passe par une phase d’activation
du lymphocyte T médiée par la reconnaissance d’antigènes présentés par des cellules dites présentatrices
d’antigènes. Cette présentation fait appel à des protéines spécifiques codées par des gènes du locus appelé
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Nous verrons dans ce chapitre la structure des protéines du
CMH, leur fonction et l’association de certaines affections chroniques aux molécules HLA comme par exemple
l’association HLA-B27 et spondylarthropathies, connue depuis plus de 30 ans, mais dont le rôle pathogénique
reste encore obscur à ce jour…

Les facteurs génétiques :

1ère partie Les données fondamentales

1. Comment étudier la génétique des maladies humaines ?

Grand nombre de maladies humaines sont des maladies dites complexes ou multifactorielles, résultant
non pas de l’effet délétère d’une mutation fonctionnelle dont la fréquence est rare dans la population

Chapitre 8
générale mais de l’interaction de plusieurs facteurs génétiques avec des facteurs environnementaux. Pris
séparément, chaque facteur n’a qu’une contribution modeste au risque génétique global pour une maladie
complexe donnée. La difficulté réside dans l’identification des différents facteurs de susceptibilité et
dans la détermination de la combinaison des allèles à risque pour laquelle le risque relatif de développer
la pathologie sera le plus élevé. Une telle entreprise nécessite une collaboration étroite entre cliniciens,
généticiens, biologistes moléculaires et biostatisticiens. En effet, une telle démarche impose le recueil
d’un nombre considérable de données individuelles et familiales, l’utilisation de marqueurs génétiques
soit hautement polymorphes, soit bi-alléliques pertinents (fonctionnels), un traitement informatique
des données et enfin, une analyse par des méthodes statistiques adaptées à la problématique des
maladies multifactorielles.

L’étude de la composante génétique d’une maladie multifactorielle comporte différentes étapes. La pre-
mière impose de réunir les arguments suffisants pour supposer l’implication de facteurs génétiques
dans la pathologie étudiée. L’observation de formes familiales de la maladie est un premier argument.
Mais il peut s’agir de cas familiaux en rapport avec une exposition à des facteurs environnementaux
communs à la cellule familiale.

Après avoir réuni des arguments solides en faveur de l’implication de facteurs génétiques à une affection
donnée, expliquant le regroupement familial des cas, l’étape ultérieure devra localiser puis identifier les
variants alléliques en cause.

■ Arguments en faveur de l’origine génétique d’une maladie complexe

■ Études familiales
Les études familiales ont pour but de suggérer l’existence d’une composante héréditaire pour une affection
donnée par l’observation d’une agrégation familiale des cas. Il s’agit de démontrer qu’il existe une
fréquence augmentée de la maladie chez les apparentés du premier degré de sujets atteints (parents,

3
 fratrie ou enfants) par rapport à la population générale. On définit ainsi le risque relatif ␭r (r pour
L’immunopathologie pour le praticien
« relatif » : collatéral) ou risque de récurrence qui représente le rapport entre la fréquence de la maladie chez
les apparentés du premier degré d’un individu malade et la fréquence observée dans la population
générale. Ce risque relatif peut être évalué pour différents types de parenté, le plus souvent au sein des fratries
(␭s, s pour « sibling »). Il est important de garder à l’esprit que cette agrégation familiale et donc le
paramètre ␭ reflète à la fois le risque génétique et le risque environnemental apportés par les facteurs
partagés au sein d’une famille.

■ Études de jumeaux
L’étude de jumeaux est la méthode la plus classique et la plus ancienne pour appréhender le poids de la
composante génétique d’une maladie.

Ces études permettent d’évaluer le poids de la composante génétique d’une maladie multifactorielle. Elles
sont basées sur l’étude comparative du taux de concordance pour la maladie entre jumeaux monozygotes
(partageant les mêmes gènes) et jumeaux dizygotes (partageant des facteurs environnementaux de
façon plus étroite qu’une fratrie non gémellaire). Le taux de concordance pour une maladie représente la
fraction de paires avec deux jumeaux atteints sur le nombre total de paires étudiées. En d’autres termes, la
concordance évalue la proportion de seconds jumeaux atteints quand le premier est malade. La
différence de concordance entre jumeaux monozygotes et dizygotes évalue la contribution génétique à la
maladie. Ainsi, plus cette différence est grande, plus la part de la génétique dans la pathogénie de la maladie
est grande. Un taux de concordance chez des jumeaux monozygotes différent de 100% (c’est toujours
le cas pour les maladies multifactorielles) rend compte de l’implication de facteurs environnementaux.

■ Méthode d’identification des facteurs de susceptibilité génétique

■ Les études de liaison génétique : localisation de régions d’intérêt

Les études de liaison génétique ont pour but l’identification de régions chromosomiques ou locus d’intérêts
pouvant contenir chacun un, voire plusieurs, gènes de susceptibilité à la maladie. Ces études exploitent les
différents polymorphismes de séquence du génome qui ont été mis en évidence au cours des dix dernières
années. Les marqueurs polymorphes les plus fréquemment utilisés à l’heure actuelle dans les études
systématiques du génome sont les marqueurs microsatellites. Ces derniers correspondent à des répétitions
en tandem de courtes séquences nucléotidiques réparties assez uniformément sur le génome et réalisant
ainsi un balisage régulier.

Le principe des études de liaison par criblage du génome à l’aide des marqueurs microsatellites est basé
sur la distance génétique séparant un locus de susceptibilité et l’un de ces marqueurs microsatellites.
Si cette distance est faible, on observera alors une co-ségrégation (co-transmission) d’un des allèles du
microsatellite testé dont la localisation est connue avec l’allèle à risque du gène de susceptibilité.

L’étude de liaison permet de localiser les régions du génome (locus) où l’on observe un excès de ressemblance
entre germains (frères et/ou sœurs) atteints pour un ou plusieurs marqueur(s) génétique(s), cela avec un
degré de vraisemblance statistique plus ou moins grand. Les criblages systématiques du génome - en anglais
« genome scan » - consistent donc à comparer, pour un panel de marqueurs, la répartition des allèles chez les
germains atteints (100 à 200 paires de germains en général) par rapport à la distribution attendue selon les
lois de Mendel. Ainsi, dans une famille « multiplex », c’est-à-dire comportant au moins deux germains
atteints, on s’attend à observer un excès de ressemblance (ou excès d’allèles partagés) dans la fratrie malade
pour les allèles des marqueurs situés à proximité du gène de susceptibilité. Ce type d’analyse permet la
détermination de locus d’intérêt pouvant contenir un ou plusieurs gènes de susceptibilité à la
maladie, cela avec des degrés variables de significativité statistique.

Cette approche souffre cependant d’un manque de puissance et se trouve progressivement supplantée par
les étude d’association cas-témoins analysant plusieurs centaines de milliers de polymorphismes bi-
alléliques.

■ Études d’association et localisation des gènes de susceptibilité

L’intérêt des études d’associations est qu’elles sont beaucoup plus puissantes que les études de liaison. Elles
sont aussi beaucoup plus précises : un marqueur associé à une maladie est i) soit le facteur génétique per se,
ii) soit a priori à quelques kilobases (Kb) du variant génétique en cause dans la susceptibilité à la maladie,
alors que cette distance est de quelques milliers de Kb pour un marqueur microsatellite lié. Le corollaire
et inconvénient, est que le nombre de marqueurs à étudier est beaucoup plus élevé, limitant l’application

4
 à l’étude de gènes candidats ou de locus d’intérêts. Les résultats d’études d’association doivent être interprétés

1ère partie
avec prudence. Une réplication des résultats sur des cohortes indépendantes est indispensable. Une
confirmation par une étude familiale est nécessaire car cette dernière apporte l’information de liaison.
En outre, la mise en évidence d’une association ne permet pas de conclure à l’implication formelle du
gène candidat testé. Ce sont les études fonctionnelles des variants associés qui peuvent démontrer le
mécanisme physiopathogénique sous-jacent.

• Approche gène candidat

Les études d’associations peuvent être utilisées pour tester l’implication de gènes candidats à jouer
un rôle dans la susceptibilité génétique à la maladie. Un gène peut être considéré comme candi-
dat de part sa fonction, de part les possibles implications physiopathologiques d’un variant
allélique (polymorphisme fonctionnel), mais aussi de part sa localisation au sein d’un locus
d’intérêt préalablement identifié lors du criblage du génome (analyse de liaison). L’approche gène
candidat utilise habituellement des polymorphismes bi-alléliques ou SNP (Single Nucleotide

Les molécules HLA et les molécules apparentées

Polymorphism).

L’approche gène candidat peut se faire selon une étude cas-témoins : des sujets malades non
apparentés sont comparés à des sujets sains non apparentés FIGURE 1 . Les patients et les témoins
sont appariés pour la population d’origine, en tenant compte de l’origine ethnique, de manière à
ce que les deux groupes ne se distinguent idéalement que par la maladie. L’intérêt des études cas-
témoins réside essentiellement dans leur facilité de mise en œuvre. Toutefois, l’étude d’association
cas-témoins ne peut éviter le risque majeur de biais de stratification entre les patients et les témoins.
L’appariement imparfait a pour conséquence une différence de la distribution des génotypes entre les

Les facteurs génétiques :

2 groupes comparés, conduisant éventuellement à un faux positif. Certains auteurs ont proposé
l’utilisation préalable d’un panel de marqueurs génétiques connus jouant le rôle d’étalon pour
dépister un éventuel biais de stratification entre les deux populations testées, mais cette technique
reste controversée.

FIGURE 1 - Études cas-témoins avec différence de distribution d’un allèle entre cas et témoins

Chapitre 8
PATIENTS TÉMOINS

Allèle de susceptibilité

Allèle protecteur

5
 • Études d’association génome entier
L’immunopathologie pour le praticien
Les variants les plus fréquents du génome sont les polymorphismes bi-alléliques ou SNP. Leur
fréquence est supérieure à 1 sur 200 nucléotides. Ainsi, les SNP apparaissent particulièrement
intéressants pour réaliser une cartographie des maladies multifactorielles. Comparativement, les
études de liaison par criblage du génome avec des marqueurs microsatellites donnent généralement
une résolution de localisation de l’ordre de 10 cM, soit environ 10 millions de paires de bases.
Pour obtenir une localisation plus précise, il est proposé comme approche la cartographie fine
en testant de manière systématique des milliers de SNP. On parle de cartographie fine par
déséquilibre de liaison ENCADRÉ 1 .

Le déséquilibre de liaison concerne aussi un SNP et un locus de maladie (facteur génétique de

susceptibilité) créant, dans certains cas, une association du marqueur avec le phénotype de la
maladie, qui peut être mesurée dans des cohortes cas-témoins. En étudiant un grand nombre de
SNP, soit systématiquement sur l’ensemble du génome, soit dans toutes les régions pour lesquelles
il semble exister une évidence de liaison, il est probable que sur la base des études d’association,
de nombreux loci de maladies seront ainsi cartographiés avec précision.

ENCADRÉ 1

Le déséquilibre de liaison
Le déséquilibre de liaison correspond à une association non aléatoire d’allèles liés génétiquement pour lequel
certaines combinaisons de variants génétiques se produisent dans différents loci plus fréquemment que ne
le laisse prévoir le hasard. En d’autres termes, les SNP tendent à être proches les uns des autres et à être
hérités ensemble : on parle de déséquilibre de liaison. Par exemple, tous les individus ayant hérité de l’allèle
A du SNP A/G (SNP N°1) à un endroit donné d’un chromosome ont hérité simultanément de l’allèle T
du SNP C/T (SNP N°2) localisé à proximité du SNP N°1. Ce déséquilibre de liaison peut ainsi concerner un
nombre plus ou moins important de SNP : on parle de blocs de déséquilibre de liaison. Ainsi certaines
régions du génome peuvent être définies par l’exploration non pas de tous les SNP compris dans cette portion
physique mais par quelques SNP n’étant pas en déséquilibre de liaison, appartenant donc à des blocs de
déséquilibre de liaison distincts. Schématiquement le génome humain correspondrait à un agencement de
plusieurs blocs de déséquilibre de liaison.

L’approche par cartographie fine par déséquilibre de liaison reste relativement récente, nécessitant
des techniques de génotypage à haute cadence (plusieurs centaines voire milliers de SNP géno-
typés sur des échantillons constitués de plusieurs centaines d’individus). L’exemple récent le plus
convainquant de succès de cette approche par cartographie fine par déséquilibre de liaison est selon
toute vraisemblance l’identification de variants SNP du récepteur de l’IL23 (IL23R localisé en
1p31) associé à la maladie de Crohn par le criblage de plus de 300 000 SNP sur 567 patients et 571
témoins. Cette association a été confirmée par une deuxième équipe indépendante et va désormais
constituer une nouvelle voie de recherche sur la physiopathogénie de la maladie en explorant les
conséquences fonctionnelles des variants SNP associés à la maladie.

2. Qu’est-ce que le système HLA ?

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) correspond à un groupe d’antigènes initialement identifiés
comme jouant un rôle primordial dans les processus de rejet de greffe et pour lesquels la compatibilité entre
donneur et receveur permettait de prolonger la survie de la greffe. Chez l’homme, le CMH s’appelle le
système HLA (Human Leucocyte Antigen). Les protéines du système HLA sont codées par des gènes regrou-
pés sur le bras court du chromosome 6 (6p21.3) FIGURE 2 .

6
 1ère partie
FIGURE 2 - Organisation du système HLA (Chromosome 6)

HLA classe II HLA classe III HLA classe I

DP DQ DR B C A

DM Protéines du Pseudogènes
complément

Les molécules HLA et les molécules apparentées

Gènes du protéasome Cytokines
(TAP1, TAP2) (TNF␣, LT␤)

Le système HLA a été initialement décrit par le Professeur Jean Dausset en 1958, découverte pour laquelle il
a été récompensé par le prix Nobel de Médecine en 1980, « pour la découverte sur les structures génétiquement
déterminées sur la surface d'une cellule et régulatrices des réactions immunologiques ».

Les facteurs génétiques :

Le locus HLA de classe I code pour une vingtaine de gènes dont les plus importants sont les gènes HLA-A,
HLA-B et HLA-C. Le locus HLA de classe II code pour les chaînes ␣ et ␤ des molécules DP, DQ et DR.

Les gènes du système HLA sont extrêmement polymorphes et exprimés de façon codominante chez tous les
individus (expression pour chaque locus de l’allèle paternel et de l’allèle maternel). Chez l’homme, chaque
allèle HLA est désigné par un numéro adjoint à la lettre correspondant au locus désigné : HLA-B27, HLA-DR3.

Toutes les molécules du CMH ont en commun d’être composées d’une poche extramembranaire fixant les
peptides, d’une paire de domaine « Immunoglobuline-like », d’un domaine transmembranaire de fixation
à la cellule puis d’une région intracytoplasmique. Les régions polymorphes des molécules HLA sont situées

Chapitre 8
au niveau de la poche peptidique. Ce polymorphisme conduit à la diversité des antigènes présentés aux
lymphocytes T. La poche de présentation du peptide est celle qui interagit avec le récepteur T des lymphocytes.

Les molécules HLA de classe I sont constituées de deux chaînes polypeptidiques liées de façon non
covalente : la chaîne ␣ du CMH et la ␤2-microglobuline FIGURE 3 . La ␤2-microglobuline n’est pas codée par
un gène du locus du CMH mais sur le chromosome 15. Un individu exprime six molécules différentes HLA␣
de classe I sur chacune de ses cellules, contenant les chaînes des deux allèles HLA-A, HLA-B, et HLA-C hérité
de ses parents.

FIGURE 3 - Molécules HLA de classe I et de classe II

HLA classe I HLA classe II

␣1 ␣2 ␣1 ␤1

NN
NN

␤2-microglobuline
␣2 ␤2
␣3

C C C C

7
 Les molécules HLA de classe II sont constituées de deux chaînes polypeptidiques liées de façon non covalentes
L’immunopathologie pour le praticien
codées toutes les deux par des gènes du locus CMH. De façon similaire au HLA de classe I, les domaines ␣1
et ␤1 sont hautement polymorphes et constituent la poche de reconnaissance peptidique FIGURE 3 . Au mini-
mum, 6 allèles du locus HLA de classe II sont hérités pour un individu donné de ses parents. Cependant, des
combinaisons hétérologues peuvent se former (chaîne DQ␣ issue d’un chromosome avec la chaîne DQ␤
issue de l’autre chromosome) et conduisent à un nombre élevé de molécules HLA de classe II chez un
individu donné (entre 10 et 20).

3. Quelles sont les fonctions des molécules HLA ?

Les molécules HLA de classe I sont exprimées sur toutes les cellules nucléées de l’organisme alors que les
molécules HLA de classe II sont exprimées sur les cellules du système immunitaire (lymphocytes B,
lymphocytes T activés, monocytes, macrophages, cellules dendritiques…). Les cytokines produites par la
mise en fonction de l’immunité innée et adaptative favorisent l’expression cellulaire des molécules HLA de
classe I et II. Par exemple, l’interféron ␥ (IFN␥) peut induire l’expression des molécules HLA de classe II
par les cellules présentatrice d’antigène comme les macrophages. L’augmentation de l’expression des
molécules HLA est dépendante du taux de transcription et régulée par des facteurs de transcription comme
CIITA (Class II Transcription Activator) pour les HLA de classe II.

Les gènes du HLA de classe I codent pour des protéines présentant des peptides aux lymphocytes T CD8
alors que les gènes du HLA de classe II codent pour des protéines présentant des peptides aux
lymphocytes T CD4.

Les molécules de classe I présentent des peptides endogènes, synthétisés par la cellule elle-même (protéine
autologue ou virale par exemple). Les peptides sont issus de protéines dégradées par le protéasome. La fixation
du peptide sur l’hétérodimère HLA de classe I constitué de la chaîne ␣ et de la ␤2-microglobuline permet la
stabilisation de ce complexe macromoléculaire et son expression à la surface cellulaire. La plupart des
peptides présentés aux lymphocytes CD8 par le HLA de classe I comportent 9 acides aminés (nonamères).
La reconnaissance du peptide par un lymphocyte T CD8 spécifique conduit à l’activation de ce dernier et à
la lyse de la cellule ayant présenté ce peptide (action CD8 cytotoxique).

Les molécules HLA de classe II présentes des peptides exogènes (protéines bactériennes) ou membranaires,
introduits dans la cellule par le compartiment endosomal. Les endosomes sont des vésicules au pH acide
contenant des enzymes protéolytiques. Les peptides présentés par les molécules HLA de classe II sont plus
longs (autour de 15 acides aminés) et sont reconnus par les lymphocytes T CD4 spécifiques, conduisant à
leur activation. Ces événements permettront la fonction « helper » des lymphocytes T CD4 conduisant
à l’activation et à la prolifération des lymphocytes B.

4. À quoi servent les molécules HLA apparentées (MICA, MICB) ?

Ces molécules « HLA-I like » possèdent la structure minimale des molécules HLA de classe I, c'est-à-dire un
plancher de feuillets ␤ encadré par 2 hélices ␣ mais n’ont pas de fonction de présentation peptidique.

■ MICA et MICB (Major Histocompatibility Complex Class I Chain-Related A et B)

La protéine MICA, comme la protéine MICB, est formée de 3 domaines extracellulaires ␣1, ␣2, ␣3, d'une
région transmembranaire et d'une région cytoplasmique. Contrairement aux molécules de classe I classiques,
la protéine MICA ou MICB n'est pas associée à la ␤2-microglobuline à la surface cellulaire, mais présente
une structure tridimensionnelle similaire à celle des molécules de classe I. Il n'existe qu'environ 30%
d'homologie de séquence entre les molécules HLA de classe I classiques et les molécules MIC au niveau
des domaines extracellulaires qui constituent le site de fixation peptidique sur les molécules de classe I, ce
qui fait penser que les molécules MIC ne fixent pas de ligands peptidiques conventionnels. Ces molécules
de localisation intracytoplasmique sont essentiellement exprimées par les cellules épithéliales intestinales
et thymiques. À la différence des molécules HLA classiques, l'expression des molécules MIC n'est pas
induite par l'interféron, mais par le stress cellulaire. Ce phénomène est lié à la présence dans la région
promotrice des gènes MIC d'éléments régulés par le choc thermique. Cela suggère que les protéines MIC
pourraient se comporter comme des antigènes de stress présents dans l'épithélium intestinal. Les gènes
MICA et MICB sont excessivement polymorphes, indiquant une forte pression évolutive et un rôle
probablement essentiel dans les défenses de l'organisme. D'autres molécules « HLA-I like », appelées
ULBP-1 à 4 (UL16-Binding Protein), sont exprimées par les cellules épithéliales, leur expression est aussi
accrue par le stress. Ces molécules sont reconnues par un récepteur, NKG2D ou KLRC4 (Killer Cell

8
 Lectine-Like Receptor, Subfamily C, member 4) présent sur les lymphocytes NK (Natural Killer) mais

1ère partie
aussi T ␥/␦ et la plupart des lymphocytes T CD8+. L’interaction MICA/MICB et NKGD provoque une
réponse cytolytique des lymphocytes T ␥/␦ et NK dirigée contre les cellules exprimant les protéines MIC.

■ CD1 (Thymocyte Antigène)

La fonction de reconnaissance antigénique des lymphocytes T ne se limite pas aux seuls épitopes d’origine
protéique. Les glycolipides constituent des épitopes susceptibles d'être reconnus par les lymphocytes, la
structure présentatrice n'étant alors plus la molécule HLA mais CD1. Le locus CD1 comprend 5 gènes (A
à E), dont 4 produits ont été identifiés, CD1a-CD1d. Les molécules CD1 sont structurellement homologues
aux molécules HLA de classe I mais ne sont pas polymorphes. Les molécules CD1 ont la capacité à
présenter aux lymphocytes T des molécules lipidiques ou glycolipidiques d'origine endogène ou exogène
dans différents compartiments endosomaux grâce à une endocytose permanente de la surface vers ces
compartiments internes. Lorsque les molécules CD1 sont en surface elles peuvent se lier à des lipides de
petite taille soit d'origine microbienne soit provenant de lipides autologues largués par les cellules de

Les molécules HLA et les molécules apparentées

l'environnement stressées ou lésées. Les lipides de grande taille (notamment provenant de mycobactéries)
doivent subir un apprêt endosomal. Par ailleurs, les cellules présentatrices d’antigène, activées par des
produits microbiens tel que le LPS, vont produire des glycolipides endogènes qui, via le compartiment
endosomal vont se lier aux molécules CD1. La reconnaissance de l’épitope lipidique présenté par CD1
aux lymphocytes T spécifiques d'un antigène lipidique microbien va rapidement induire une réponse
Th1 et cytotoxique. Ainsi, en prenant l’exemple d’une infection à mycobactérie par le BK, les cellules
dendritiques vont présenter l’épitope lipidique aux lymphocytes T. La réponse cytotoxique va participer
à l'éradication du germe en détruisant les cellules dendritiques qui abritent les mycobactéries tandis que
la production d'IFN par les Th1 active les macrophages, leur permettant de détruire les mycobactéries qui

Les facteurs génétiques :

se sont nichés dans un compartiment inaccessible aux molécules HLA. En marge de cette activation
classique directe des lymphocytes T, les PAMP vont induire au niveau des cellules dendritiques présen-
tatrices d’antigène des modifications du métabolisme lipidique, leur permettant de présenter des glyco-
lipides autologues ayant aussi des propriétés activatrices lymphocytaire T.

Chapitre 8

9
L’immunopathologie pour le praticien
2e partie Comment étudier les molécules HLA ?

1. Introduction

Les typages HLA sont effectués dans certains cas relativement bien définis s’intégrant dans une
démarche diagnostique (maladie de Behçet, rhumatisme inflammatoire du groupe des spondy-
larthropathies, narcolepsie, rétinochoroïdopathie de Birdshot…), de recherche de critères de sévérité
(épitope partagé au cours de la polyarthrite rhumatoïde) ou bien entendu dans le cadre d’une greffe de
moelle ou d’organe. Les protéines correspondant aux antigènes tissulaires de classe I sont exprimées sur
la presque totalité des cellules de l’organisme (à l’exception des globules rouges) alors que les antigènes
tissulaires de classe II sont exprimés sur les cellules du système immunitaire (macrophages, lymphocytes,
cellules dendritiques, certaines cellules épithéliales). Les gènes codant pour ces protéines sont extrême-
ment polymorphes, conduisant à un panel très large de protéines différentes. Ainsi deux individus choisis
au hasard n’ont qu’une probabilité infime d’être « HLA identiques ».
Il existe plusieurs techniques de laboratoire permettant de déterminer le typage HLA d’un individu.
Ces techniques peuvent être scindées en deux types d’approche :

• Les méthodes sérologiques recherchant à identifier les protéines exprimées à la surface des cellules à l’aide
d’anticorps spécifiques. On parle alors de phénotypage HLA.

• Les méthodes de biologie moléculaire utilisant des couples d’amorces ou des sondes oligonucléotidiques
spécifiques permettant l’identification des polymorphismes génétiques conduisant à la diversité protéique.
On parle alors de génotypage HLA.

On considère actuellement que les polymorphismes des gènes HLA conduisent à l’expression
de plus de 2500 allèles (variants d’un gène ou d’un groupe de gènes) différents (voir
[Link] Il n’est cependant pas nécessaire en pratique courante
de connaître avec précision le sous-type d’un antigène tissulaire. À titre d’exemple, le seul HLA-B27
comporte à ce jour 47 allèles différents. Les techniques de typage utilisées en routine permettent
de déterminer l’expression de l’antigène tissulaire HLA-B27 sans en préciser le sous-type.

2. En pratique

■ Typages HLA par techniques sérologiques

La technique de référence la plus couramment utilisée en routine pour effectuer un typage HLA-B27 est la
microlymphotoxicité dépendante du complément. Ces réactions sont effectuées en plaques dites de
Terasaki, nom du chercheur qui a décrit initialement cette technique en 1978 (Terasaki PI, 1978).
Cette technique est basée sur le principe d’altérations membranaires des lymphocytes portant un HLA
donné en présence d’anticorps spécifiques fixant le complément FIGURE 4 . Si les lymphocytes expriment
l’antigène tissulaire reconnu par l’anticorps spécifique, l’altération membranaire ainsi obtenue par activation
de la voie du complément conduit à la lyse des lymphocytes. Celle-ci est mise en évidence par l’introduction
dans ces cellules d’un colorant vital (éosine ou bleu trypan) visible au microscope inversé en contraste de
phase. La réaction de microlymphotoxicité est alors positive.
Lorsque les cellules n’expriment pas l’antigène tissulaire testé par l’anticorps spécifique, aucune altération
membranaire en présence de complément n’est possible. Les lymphocytes ne sont pas lysés et le colorant ne
pénètre pas dans la cellule. La réaction de microlymphotoxicité est alors négative.

10
 2e partie
FIGURE 4 - Typage sérologique des antigènes tissulaires

Anti-HLA-B27

HLA-B27

Les molécules HLA et les molécules apparentées

Complément Colorant
vital

Les facteurs génétiques :

La recherche de l’antigène HLA-B27 seul par microlymphocytotoxicité correspond à un coût d’environ
33 euros alors que la détermination des antigènes de classe I d’un sujet, faisant appel à une série d’anticorps
spécifiques, est cotée B400 avec un coût de 120 euros. Le phénotypage par cette technique des antigènes de
classe II d’un sujet est côté B700 avec un coût de 200 euros environ.

■ Typages HLA par techniques de biologie moléculaire

Le typage HLA par biologie moléculaire repose sur deux techniques principales :

Chapitre 8
■ La technique PCR-SSO (Polymerase Chain Reaction – Sequence Specific Oligonucleotide Probe
Hybridation) est une méthode utilisant des couples d’amorces permettant l’amplification de la région
d’intérêt puis d’une fixation du produit d’amplification sur une membrane de nitrocellulose ou de nylon.
La spécificité du produit amplifié est ici défini par l’hybridation avec des sondes oligonucléotidiques
parfaitement spécifiques de chaque allèle étudié.
Le typage HLA-DRB1 par PCR-SSO (2 allèles) a un coût d’environ 95 euros.

■ La technique PCR-SSP (Polymerase Chain Reaction – Sequence Specific Primers) est basée sur une
amplification par PCR utilisant des amorces spécifiques de chaque allèle du HLA. Les amorces utilisées
doivent être parfaitement complémentaires de la séquence d’ADN cible pour que l’amplification soit effective,
donnant le caractère allèle-spécifique à cette technique.
Le typage HLA-DRB1 par PCR-SSP (1 allèle) a un coût d’environ 115 euros.

■ HLA et recherche fondamentale

Les équipes de recherche fondamentale travaillant sur le système HLA s’intéressent par exemple à la formation
anormale d’homodimères de chaînes lourdes de HLA-B27 comme agent inducteur de stress cellulaire au
cours des spondylarthropathies (voir ci-après). Le rôle de l’épitope partagé au cours de la polyarthrite
rhumatoïde (PR) fait appel à des hypothèses impliquant l’interaction avec des facteurs environnementaux,
en l’occurrence le tabac. Ce facteur de risque connu au cours de la PR favoriserait les phénomènes de citrullina-
tion des peptides (conversion d’une arginine en citrulline par dé-imination), en particulier au niveau des
poumons. Ces peptides citrullinés seraient alors présentés dans un contexte HLA adapté (l’épitope partagé)
et conduiraient à l’initiation d’une réaction auto-immune dirigée contre ces peptides ENCADRÉ 2 .
Les années à venir nous permettront vraisemblablement de mieux cerner le rôle de ces différents antigènes
tissulaires dans le déterminisme des affections concernées.

11
L’immunopathologie pour le praticien
ENCADRÉ 2

Tabac et épitope partagé : une association explosive dans la polyarthrite rhumatoïde ?

L’épitope partagé constitue un facteur de susceptibilité et de gravité de la polyarthrite rhumatoïde. Le taba-
gisme est associé également à un risque accru de développer une polyarthrite rhumatoïde comme l’a mon-
tré Padyukov en 2004 : le risque relatif était évalué à 2,8 pour les non fumeurs porteurs de l’épitope partagé,
à 2,4 pour les porteurs de l’épitope partagé non fumeurs mais à 7,5 pour les fumeurs porteurs de l’épitope
partagé. Ces éléments suggèrent un rôle multiplicatif de l’effet du tabac et de l’épitope partagé pour la pré-
disposition à la maladie. Klareskog et coll. ont ensuite démontré que l’effet de l’épitope partagé sur la pré-
disposition à la polyarthrite rhumatoïde ne concernait en aucun lieu les patients sans anti-CCP. Cet effet était
en fait limité aux polyarthrites rhumatoïdes anti-CCP positives, cet effet étant décuplé chez les patients
fumeurs (pour la combinaison anti-CCP+, tabac et épitope partagé double dose, c'est-à-dire sur les deux
chromosomes : le risque relatif de développer une polyarthrite rhumatoïde était de 40). La même équipe a
démontré que le fait de fumer favorisait la citrullination* des protéines des cellules broncho-alvéolaires. Une
hypothèse séduisante pouvait alors être formulée : le tabac favoriserait la citrullination des protéines qui sur
un terrain génétique prédisposant (ici l’épitope partagé) et permettrait la présentation par les lymphocytes T
de peptides citrullinés. Ceux-ci activeraient des lymphocytes B dirigés contre les déterminants antigéniques
de ces peptides citrullinés et la synthèse d’anticorps anti-CCP.
Il s’agit là d’une belle histoire physiopathogénique rendant l’association tabac et épitope partagé explosive
pour le développement d’une polyarthrite rhumatoïde….

* la citrullination est une réaction chimique conduisant à la transformation d’une arginine en citrulline par
élimination d’un groupement NH4 par une enzyme appelée PADI4 (peptidylarginine deiminase 4).

12
3e partie Importance du système HLA

2e et 3e parties
dans les maladies inflammatoires
Les différentes maladies auto-immunes (MAI) sont sur un plan phénotypique extrêmement hétérogènes,
et il est habituel par convention de différencier les MAI « spécifiques d’organe » versus les MAI dites
« systémiques ». Toutefois, cette dichotomie ne semble pas refléter une physiopathologie et/ou un fond
génétique distinct. Ainsi le locus HLA constitue le principal exemple de participation à un fond génétique
commun à un grand nombre de MAI. Des centaines d’études d’association et de liaison ont mis en
évidence un rôle prépondérant du locus HLA dans la susceptibilité génétique d’un grand nombre de
MAI. Pour la plupart des MAI, maladies multifactorielles, HLA est à ce jour le facteur génétique ayant
le plus de poids dans la composante génétique avec un risque relatif variant de 8 à 20 selon les pathologies.
Actuellement, le concept suivant est avancé : c’est l’intervention de certains allèles de HLA qui, en
combinaison avec d’autres gènes non-HLA de susceptibilité à un fond auto-immun commun,

Les molécules HLA et les molécules apparentées

conditionnerait une expression phénotypique spécifique. De même, HLA pourrait réguler le phénotype
de l’auto-immunité humorale ; la relation auto-anticorps et HLA a bien été montrée pour la PR où certains
allèles de l’épitope partagé (shared epitope) sont associés à la production d’anti-CCP. Ainsi HLA,
régulant la production de certains auto-anticorps, pourrait conditionner le phénotype auto-immun.

1. Exemple des maladies auto-immunes : HLA-DRB1 et polyarthrite rhumatoïde

L’association génétique entre des gènes localisés dans la région HLA et la susceptibilité à la PR a été

Les facteurs génétiques :

suspectée dès 1976. Quelques années plus tard, l’existence d’une association entre les gènes de la région
HLA-DR codant pour les antigènes DR4 et DR1 est mise en évidence. Vers la fin des années 1980, alors
que les techniques de biologie moléculaire ont permis de séquencer le locus HLA-DRB1, l’hypothèse de
l’épitope partagé ou shared epitope (SE) est avancée comme explication à l’association constatée entre
la région de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et la susceptibilité à la PR.
L’hypothèse de l’épitope partagé suppose une implication directe des molécules HLA-DR dans la physio-
pathologie de la PR, attribuant l’association HLA-DR et PR à certains allèles de susceptibilité, dont la
particularité est de coder pour une séquence homologue d’acides aminés dans la 3ème région hypervariable
du premier domaine de la chaîne ␤ HLA-DR. Cette séquence, qui concerne les acides aminés en position 70
à 74 (70QRRAA74 ou 70KRRAA74 ou 70RRRAA74), est codée par les allèles DR4 (DRB1*0401, 0404 et 0405),

Chapitre 8
DR1 (DRB1*0101 et 0102) et DR10 (DRB1*1010) et est associée à la PR. Le rôle exact de l’épitope
partagé n’a pas été clairement établi : les mécanismes biologiques expliquant l’association entre les allèles
HLA-DRB1 codant pour le SE et la susceptibilité de la PR n’ont pas encore été élucidés. S’il existe bien
des allèles qui codent pour des molécules DR4 et DR1 ayant en commun une homologie structurale de
la poche peptidique, aucun antigène ou auto-antigène n’a à ce jour été identifié. Il existe pourtant plusieurs
candidats notamment le collagène de type II dont certains fragments protéiques sont spécifiquement
reconnus par les molécules DR1 et DR4. Or les lymphocytes T qui reconnaissent cet épitopes sont
essentiels au développement de l’arthrite induite au collagène chez les souris exprimant HLA-DR4 et
HLA-DR1.

Par ailleurs, il existe une hétérogénéité dans la susceptibilité génétique des allèles codant pour le SE au
sein d’une même population. Chaque allèle du SE ne confère pas le même risque relatif de développer
une PR. Il en est de même pour certains génotypes. Ainsi, le génotype hétérozygote HLA-
DRB1*0401/0404 confèrerait un risque relatif proche de 30. Il existe une hétérogénéité inter-populations
dans la susceptibilité génétique des allèles codant pour le SE. L’association entre PR et allèles du
SE n’est pas retrouvée dans certaines populations, notamment les Afro-américains et Hispano-américains.
Si HLA-DRB1 représente le composant génétique principal de la PR, le locus HLA ne contribue que
pour environ 30% au risque familial global. De plus, il faut noter que près de 40% de la population
générale porte un des allèles HLA-DR de prédisposition à la PR, contre plus de 70% des malades. Les
allèles de susceptibilité HLA-DRB1 ne sont donc ni indispensables, ni suffisants au développement de
la PR chez un individu donné. Ainsi, la recherche des allèles du SE ne constitue en aucun cas un test
génétique de dépistage de la PR à l’échelon individuel. L’ensemble de ces constations suggère l’implication
d’autres facteurs génétiques non-HLA dans la prédisposition de la PR.

13
L’immunopathologie pour le praticien
2. L’exemple des spondylarthropathies

L’association de la spondylarthrite ankylosante (SPA) avec l’antigène tissulaire HLA-B27 a été

rapportée initialement par L. Schlosstein (Université de Californie) et D.A. Brewerton (Westminster
Hospital) en 1973. Ces deux auteurs retrouvaient une fréquence respective de 88% et 96% chez les
patients atteints de spondylarthrite ankyosante (versus 8% et 4% respectivement chez les témoins).

Cette association de l’antigène tissulaire HLA-B27 avec la spondylarthrite ankylosante constitue toujours
actuellement l’une des plus fortes associations entre un gène du complexe majeur d’histocompatibilité
et une maladie humaine.

En France, dans une étude menée en Bretagne, la prévalence de la SPA a été estimée à 0,47% (0,22-0,72).
Cette prévalence était de 0,53% (0,16-0,9) chez les femmes et 0,41% (0,05-0,77) chez les hommes.

Cependant, la prévalence de la SPA est très variable en fonction des populations étudiées, cette observation
étant en partie dépendante de la prévalence de l’antigène tissulaire HLA-B27 au sein des populations.
Celle-ci est extrêmement variable par exemple entre les Aborigènes d’Australie, les Bantous d’Afrique
équatoriale et les Sans (Bushmen) d’Afrique du Sud où cet antigène tissulaire est pratiquement absent
par rapport aux Indiens Haida qui vivent dans les îles de Queen Charlotte au Canada où la prévalence
de HLA-B27 atteint 50% avec une prévalence de la SPA de 6%.

Si l’association entre HLA-B27 et SPA est identifiée depuis longtemps, son rôle précis dans la pathogénie
de la maladie reste méconnu. Sa présence n’est ni nécessaire (il existe des SPA HLA-B27 négative) ni
suffisante (la majorité des porteurs du HLA-B27 dans la population générale ne développeront jamais
de SPA) à l’émergence d’une SPA. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer le rôle du
HLA-B27 dans le déterminisme de la SPA :

■ Théorie du peptide arthritogénique

Selon cette théorie, les molécules de classe I issues des variants alléliques HLA-B27 associés à la SPA
lieraient spécifiquement des peptides à tropisme articulaire, et reconnus par des lymphocytes T
autoréactifs. Des peptides exogènes bactériens, ayant une homologie en séquence avec ces peptides
arthritogéniques, pourraient avoir initialement activé ces clones autoréactifs.

■ Théorie du mimétisme moléculaire

Selon cette théorie, des anticorps dirigés contre des motifs peptidiques bactériens pourraient avoir une
réaction croisée avec l’antigène tissulaire HLA-B27. L’observation ayant servi de trame à l’élaboration
de cette hypothèse était la forte association des arthrites réactionnelles à l’antigène tissulaire HLA-B27
d’une part et la comparaison avec d’autres pathologies comme le rhumatisme articulaire où des
anticorps reconnaissent de façon croisée des composants bactériens et des composants des organes
cibles, du cœur en particulier. De la même façon, les bactéries en cause dans le déclenchement des
arthrites pourraient ainsi réagir de façon croisée avec l’antigène tissulaire HLA-B27.

■ Théorie non spécifique d’antigène

Les particularités structurales de la molécule HLA-B27 et en particulier sa lenteur de repliement et
d’assemblage avec la ␤2-microglobuline (le « misfolding ») serait liée à la présence de certains acides
aminés de la poche de fixation de l’antigène et en particulier de la cystéine en position 67. La consé-
quence de ce « misfolding » serait la formation anormale d’homodimères de chaînes lourdes expri-
més à la surface des cellules ainsi capables de présenter des auto-antigènes à des lymphocytes T CD4
comme le feraient des molécules HLA de classe II, conduisant ainsi à une réponse T autoréactive.
Ces homodimères de B27 seraient également inducteurs d’un stress cellulaire au niveau du réticu-
lum endoplasmique ENCADRÉ 3 .
Chacune de ces théories ont été cependant controversées, y compris les plus récentes concernant le
« misfolding ». Le rôle de HLA-B27 dans la pathogénie des SPA reste donc à ce jour encore largement
méconnu.

14
 3e partie
ENCADRÉ 3

Le « misfolding » de HLA-B27 : quel rôle dans la pathogénie des spondylarthropathies ?

L’un des arguments forts pour impliquer l’antigène tissulaire HLA-B27 dans la pathogénie des spondylarthro-
pathies, outre sa très forte association aux différentes formes cliniques de la maladie par rapport aux sujets
sains, est le modèle animal du rat Lewis transgénique pour le B27 et la ␤2-microglobuline humaine. Ces animaux,
décrits par J. Taurog il y a plus de 15 ans, développent une maladie très proche de la forme humaine avec
des arthrites, une uréthrite, une conjonctivite, une inflammation digestive et des lésions cutanées évoquant
le psoriasis humain. De façon intéressante, ces rats transgéniques ne développent pas la maladie si les rats
sont élevés en conditions d’asepsie stricte, ce qui souligne, comme pour les formes réactionnelles chez
l’homme, l’importance de l’environnement bactérien pour développer la maladie. Suite à cette description
initiale, plusieurs groupes de recherche se sont intéressés à l’hypothèse dite du « misfolding » du B27, c’est-
à-dire une anomalie conformationnelle de la protéine B27. Selon cette hypothèse, la protéine B27 a la capacité

Les molécules HLA et les molécules apparentées

intrinsèque de former des dimères de chaînes lourdes (de façon similaire à une molécule HLA de classe II)
et ainsi conduire à un stress intracellulaire inducteur de phénomènes inflammatoires. Quinze années plus
tard, J. Taurog a émis l’hypothèse qu’en apportant la ␤2-microglobuline humaine en excès chez les rats trans-
géniques B27, le « misfolding » pourrait être limité par stabilisation des chaînes lourdes libres de la protéine
B27. De fait, l’apport en excès de chaînes de ␤2-microglobuline a permis de réduire de 50% les dimères de
chaînes lourdes à la surface des cellules. Mais, contre toute attente, la maladie des rats était plus sévère au
plan articulaire alors que l’atteinte digestive avait disparu… Cette observation suggèrerait que le « misfolding »
pourrait favoriser la forme digestive de la maladie mais pas la forme articulaire… Résultat d’autant plus
surprenant que chez l’homme, l’atteinte digestive est la moins associée au HLA-B27 !!! Il est dit que la protéine

Les facteurs génétiques :

B27 gardera son mystère longtemps !!!

3. Exemple de la maladie de Behçet : implication des molécules HLA de classe I et MICA

La maladie de Behçet (MB) est une maladie systémique inflammatoire chronique caractérisée par
4 symptômes majeurs : aphtose bipolaire orale et génitale, lésions oculaires et lésions cutanées. Les
anomalies biologiques observées au cours de la MB sont une hyperactivité des neutrophiles, ainsi
qu'une augmentation des lymphocytes T ␥/␦. Habituellement, la MB survient de manière sporadique.
Toutefois, il existe des formes familiales, dont la fréquence varie entre 2% et 18% selon les populations.

Chapitre 8
Il a été montré que la MB est significativement associée avec l'antigène HLA-B51. Les cas familiaux de
MB, semblent plus graves que les formes sporadiques, et plus fortement associés à l'antigène B51.
L'association de la MB avec l'antigène HLA-B51 (une sous-division de l'antigène HLA-B5) a été
initialement décrite dans la population japonaise : 57% des patients expriment l'antigène HLA-B51 qui
n'est présent que dans 16% de la population contrôle saine. Depuis, cette association a été confirmée
dans d’autres populations d'origine ethnique différente. La fréquence de l'antigène B51 varie de 40 à
80% chez les malades, et est 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les témoins. Le risque relatif
(défini par l'Odds ratio) de l'allèle B51 varie entre 3 et 15. L'antigène HLA-B52 n'est pas associé à la MB.
Or, la différence de séquence entre HLA-B*5101 et HLA-B52 porte uniquement sur 2 acides aminés en posi-
tion 63 et 67, localisés dans le site de fixation peptidique au niveau d'une poche qui accueille le résidu
ancré majeur du peptide. Ces positions sont donc fortement impliquées dans la spécificité et l'affinité
de la liaison peptidique, et pourraient jouer un rôle essentiel dans la présentation d'un antigène
pathogène (protéines virales ou bactériennes). L'allèle HLA-B51 représente donc un marqueur généti-
que constant de la MB. Récemment, un polymorphisme du gène MICA a été observé et associé à la MB
dans la population japonaise. Cette association semble supérieure à celle observée avec HLA-B51,
Toutefois, les conséquences fonctionnelles de ce polymorphisme ne sont pas connues. Cette association
entre MB et le gène MICA prend un intérêt tout particulier à la lumière de données qui montrent que
les lymphocytes T possédant un récepteur ␥/␦ ont une action cytotoxique spécifiquement dirigée
contre les cellules exprimant à leur surface les molécules MICA. Or, une des anomalies immuno-
logiques de la MB est l'augmentation du pourcentage des lymphocytes T ␥/␦. Ainsi les molécules HLA
de classe I et MICA semblent jouer un rôle important dans la physiopathologie de la MB, maladie
inflammatoire chronique.

15
 4e partie Quels traitements pour modifier les
L’immunopathologie pour le praticien
molécules HLA dans les maladies inflammatoires ?

1. Quelles sont les nouvelles molécules qui pourraient être développées ?

Les voies thérapeutiques actuelles ne s’orientent pas vers une modification des molécules HLA elles-
mêmes mais vers une immunisation active contre des antigènes tumoraux. L’immunisation des patients
avec l’antigène MAGE-1 chez les patients HLA-A1 porteurs d’un mélanome en est un exemple. Ces approches
ont pour objectif de stimuler le système immunitaire contre des antigènes pathogènes.

5e partie Synthèse

1. Les points forts

Les progrès technologiques en biologie moléculaire vont permettre de progresser de façon exponentielle
dans l’identification de facteurs de susceptibilité génétique aux maladies complexes multifactorielles.

Les approches génome entier par analyses cas témoins de 300 000 SNP ont permis l’identification d’un facteur
génétique (polymorphisme du récepteur à l’interleukine 23) commun aux psoriasis, à la maladie de Crohn et
aux spondylarthropathies.

Les molécules MICA et MICB apparentées au système HLA de classe I jouent également un rôle important
dans le système immunitaire en favorisant une réponse cytotoxique des lymphocytes T ␥/␦ et NK dirigée
contre les cellules exprimant ces molécules. La molécule MICA pourrait être impliquée dans le déterminisme
génétique de la maladie de Behçet.

Le rôle pathogène de HLA-B27 pourrait s’expliquer par une particularité structurale de ses chaînes lourdes
qui ont la capacité de s’associer en homodimères inducteurs de stress cellulaire.

2. Les grandes questions

L’identification d’un nombre croissant de facteurs génétiques de susceptibilité aux maladies complexes
devrait permettre le développement de nouvelles voies thérapeutiques.

Les facteurs environnementaux jouent vraisemblablement un rôle important dans le déterminisme des
maladies complexes. Leurs identifications constitueront un challenge des années à venir.

Les recherches actuelles devraient permettent de progresser dans la compréhension du rôle des antigènes
tissulaires dans le déterminisme des affections auxquelles ils sont fortement associés.

L’immunisation contre des peptides tumoraux pourrait constituer de nouvelles approches thérapeutiques en
cancérologie dans les années à venir.

16
 4e et 5e parties
6e partie Lexique

llèle : variant de séquence d’un gène.

A
pissage : mécanisme d’excision des introns et de raccordement des exons lors de la maturation des
E ARN.

xon : séquence d’ADN, codante ou non, correspondant aux régions transcrites en ARN et persistant
E après maturation de l’ARNm après épissage.

Les molécules HLA et les molécules apparentées

ène : séquence en acide nucléiques contenant l’information spécifiant la synthèse d’un acide ribo-
G nucléique (ARN) par transcription ou d’une séquence polypeptidique donnée après transcription puis
traduction.

énomique : technologie visant à étudier les gènes d’un être vivant.

G
aplotype de susceptibilité : combinatoire de plusieurs variants de séquence d’un gène présent sur
H un chromosome et impliqué dans le déterminisme génétique d’une maladie complexe.

Les facteurs génétiques :

ntron : séquences d’ADN présentes sur l’ARN transcrit primitivement puis éliminées par épissage au
Icours de la maturation de l’ARN.

odification post-traductionnelle : modifications chimiques survenant après la synthèse complète

M d’une protéine.

romoteur : région de l’ADN localisée en amont des gènes comportant les sites de fixation des ARN
P polymérases et les sites de fixation des facteurs protéiques régulant la transcription.

Chapitre 8
rotéomique : technologie visant à étudier les protéines d’un être vivant.
P
uce à ADN : ensemble de molécules d’ADN fixées sur un support en plastique, verre ou silicone.
P
AP (transporter associated with antigen processing) : les gènes correspondants codent pour
T deux protéines (TAP1 et TAP2) permettant l’apprêtement des peptides avant présentation par le CMH.
Ces gènes sont localisés au sein du locus du CMH.

raduction : synthèse d’une chaîne polypeptidique à partir d’une matrice d’ARN mature.
T
ranscription : synthèse d’ARN à partir d’une matrice d’ADN par une ARN polymérase.
T

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L’immunopathologie pour le praticien
7e partie Pour en savoir plus

■ Abbas AK, Litchman AH. Cellular and molecular immunology. Elsevier Saunders Fifth edition.

■ Rahman P. Genetics of ankylosing spondylitis: an update. Curr Rheumatol Rep 2007;9:383-9.

■ Deighton C, Criswell LA. Recent advances in the genetics of rheumatoid [Link] Rheumatol
Rep 2006;8(5):394-400.

■ Palmowski M, Salio M, Dunbar RP, Cerundolo V. The use of HLA class I tetramers to design a
vaccination strategy for melanoma patients. Immunol Rev 2002;188:155-63.

■ Klareskog L, Padyukov L, Rönnelid J, Alfredsson L. Genes, environment and immunity in the

development of rheumatoid [Link] Opin Immunol 2006;18:650-5.

■ Informations complètes sur les allèles HLA et molécules apparentées :

[Link]
Site internet régulièrement mis à jour.

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