NOTES DE COURS :

PHARMACOLOGIE

GENERALE

Dr MOUSTAPHA MOUHAMADOU
 SOMMAIRE

INTRODUCTION

I PARTIE - DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS L’ORGANISME :

PHARMACOCINETIQUE
CHAPITRE 1.1. : DESCRIPTION DE L’ITINERAIRE
CHAPITRE 1.2. : PHASE GALENIQUE ET PHASE D'ABSORPTION
CHAPITRE 1.3. : PHASE VASCULAIRE
CHAPITRE 1.4. : PHASE TISSULAIRE
CHAPITRE 1.5. : ELIMINATION DES MEDICAMENTS

II PARTIE - EFFETS DES MEDICAMENTS : PHARMACODYNAMIE

REPONSES AUX MEDICAMENTS

CHAPITRE 2.1. : EFFETS PHARMACODYNAMIQUES

CHAPITRE 2.2. : EFFET PLACEBO
CHAPITRE 2.3. : REPONSES AUX MEDICAMENTS - EFFETS THERAPEUTIQUES
CHAPITRE 2.4. : INTERACTIONS ET INCOMPATIBILITES
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INTRODUCTION

1. DEFINITIONS ET LIMITES

La pharmacologie est la science qui a pour objet l’étude des médicaments.

Les médicaments sont les produits utilisés dans la prévention, le diagnostic et le traitement
des maladies. C’est l’arme la plus fréquemment utilisée en médecine, presque à chaque
consultation : d’où l’importance de la connaissance de la pharmacologie pour le médecin.

Les médicaments sont à distinguer des aliments, des cosmétiques, des xénobiotiques et des
poisons ; les sciences voisines de la pharmacologie sont donc la nutrition, la cosmétologie,
l’écologie et la toxicologie. En pratique, les frontières ne sont pas toujours évidentes.

La pharmacologie est une discipline carrefour qui touche à la pharmacie, la chimie, la

biologie, la génétique, la pathologie, la thérapeutique et à bien d’autres sciences.

Elle-même se subdivise en spécialités multiples :

- pharmacologie moléculaire
- pharmacocinétique : devenir des médicaments au sein des organismes vivants
- pharmacodynamie : effets des médicaments sur les systèmes biologiques
- dosage des médicaments et suivi thérapeutique
- usage des médicaments en médecine humaine
- chronopharmacologie : médicaments et cycles biologiques
- pharmacologie clinique : médicaments et êtres humains
- essais thérapeutiques : expérimentation des médicaments chez l’homme
- pharmacovigilance : effets indésirables des médicaments
- pharmacodépendance : abus ou dépendance à une substance psycho-active
- intoxications médicamenteuses : effets des surdosages
- pharmaco-épidémiologie : médicaments et populations
- pharmaco-économie : économie du médicament
- pharmacogénétique : génome et médicament
- pharmacologie sociale : société et médicament
- sans compter les pharmacologies spécialisées aux classes pharmacothérapeutiques de
médicaments - etc.

La pharmacologie doit être distinguée de la thérapeutique qui concerne les choix stratégiques
pour traiter un malade en fonction de son individualité et des armes disponibles (diététique,

[Tapez ici]
chirurgie, radiothérapie, kinésithérapie, homéopathie, thermalisme, phytothérapie,
psychanalyse, psychothérapie… et pharmacologie).
2. COMPOSITION DES MEDICAMENTS

Un médicament comprend une partie responsable de ses effets sur l’organisme humain, le
principe actif, et, le plus souvent, une partie inactive faite d’un ou plusieurs excipients (figure
0.3.-1).

drogue synthèse chimique biotechnologie

semi synthèse

forme officinale poudre, soluté

élémentaire
agrégants
diluants
intermèdes
colorants
conservateurs

principe actif excipients

formes pharmaceutiques ou galéniques

MEDICAMENT-OBJET

figure 0.3.-1 : médicament - composition, origine et formes.

2.1. Principe actif

2.1.1. Origine
Les matières premières susceptibles d’être à l’origine d’un médicament, sont des drogues (à
noter au passage que la traduction de l’anglais « drug » est « médicament » et jamais «
drogue »).
Ce terme est surtout usité pour les produits traditionnels issus des règnes minéraux, végétaux
ou animaux. Ces médicaments restent très employés, notamment ceux qui proviennent des
plantes qui continuent à fournir des nouvelles substances.
La plupart des principes actifs actuels sont cependant préparés par synthèse chimique
intégrale ou par semi synthèse à partir de substances naturelles.
Les biotechnologies (fermentations, génie génétique) permettent l’accès à des molécules
complexes fabriquées par le vivant.

2.1.2. Forme
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Avant d’être intégré dans un médicament tel qu’il se présente dans une pharmacie, un
principe actif doit être obtenu sous une forme standardisée, reproductible d’un lot de
fabrication à l’autre et aussi pure que possible. Les normes auxquelles ils doivent satisfaire
sont fixées par la pharmacopée (recueil officiel de normes pharmaceutiques) ou précisées
dans le dossier préalable à leur autorisation d’utilisation.
Les principes actifs préparés par synthèse chimique ou issus des biotechnologies, se
présentent sous forme de poudres ou, moins souvent, de solutions. Le problème essentiel de
leur fabrication est leur purification chimique et biologique. Ils sont hautement standardisés.

Les principes actifs traditionnels se présentent sous des formes beaucoup plus nombreuses,
autrefois appelées « formes officinales élémentaires ». Leur degré de pureté est très variable,
de la poudre pratiquement pure au mélange complexe où ils sont accompagnés de substances
multiples, dont certaines, les adjuvants, ne sont pas totalement dépourvues d’activité. Ces
formes sont cependant standardisées de manière à avoir une activité reproductible, identique
pour la même quantité ; au pire, cette activité est exprimée en unités biologiques et la quantité
utilisée varie avec les lots. Ces préparations sont en règle désignées par le nom de la forme
suivie de celui de la drogue.

Les principales formes traditionnelles sont les poudres, les extraits, les hydrolés, les sirops,
les teintures et les essences. On utilise maintenant rarement les espèces et farines, les
nébulisats et atomisats, les hydrolats, les alcoolats et alcoolatures et les huiles médicinales
(voir lexique).

2.1.3. Dénomination
Les principes actifs sont désignés par une appellation abrégée en un mot, la dénomination
commune. Celle-ci rappelle de plus ou moins loin la formule chimique, qui serait évidemment
inutilisable en langage courant, et, surtout, comporte un suffixe commun pour les produits
apparentés. Elle est officialisée par l’Organisation Mondiale de la Santé, d’où le nom de
dénomination commune internationale ou DCI. (voir chapitre 6.9.).

2.2. Excipients
La présence d’excipients est indispensable pour assurer la conservation du médicament, lui
donner un volume et une présentation utilisables par le malade et permettre son identification
; on verra qu’ils jouent aussi un rôle important dans la vitesse de mise à disposition de
l’organisme du principe actif (voir chapitre 1.2.). Inactifs quant à leur intérêt thérapeutique,
ils peuvent néanmoins entraîner des effets nocifs (voir chapitre 2.6.). Tous doivent être
autorisés par la réglementation.

Les excipients sont classés selon leur fonction en :

- agrégants : excipients qui assurent la cohésion d’un mélange de poudres et permettent la
réalisation de comprimés
- diluants ou véhicules : phase continue qui permet la solution ou la dispersion des
constituants du médicament dans un volume suffisant
- intermèdes : substances permettant la réalisation physique du médicament ou assurant sa
stabilité (par exemple, émulsionnant)

[Tapez ici]
- colorants : substances colorées servant de témoin d’homogénéité d’un mélange de poudres
ou à identifier le médicament fini
- édulcorants ou correctifs : modificateurs du goût permettant de rendre une préparation
agréable ou de masquer le mauvais goût d’un principe actif
- conservateurs : substances destinées à empêcher la dégradation chimique ou l’altération
microbiologique d’un médicament.

3. MEDICAMENT-OBJET

Le médicament tel qu’on l’acquiert et qu’on l’utilise, est un objet. Cet objet a une forme et est
présenté dans un conditionnement (figure 0.3.-2).

conditionnement
extérieur

conditionnement ###
primaire + ###
###
###
blister flacon notice
formes divisées formes à diviser
(doses unitaires, unidoses) (multidoses)

figure 0.3.-2 : spécialités pharmaceutiques - conditionnements et contenu.

Les différentes manières dont le médicament est présenté, constituent les « formes
pharmaceutiques ». On distingue des formes divisées où le médicament est présenté en doses
unitaires (ou unidoses) correspondant à une prise et des formes à diviser (ou multidoses) pour
lesquelles le malade doit prélever à chaque fois la quantité à prendre. Elles sont en rapport
direct avec les façons dont le médicament est administré. C’est pourquoi elles sont décrites
avec celles-ci (voir chapitre 1.2.).
Les formes pharmaceutiques ne sont pas délivrées en vrac, mais contenues dans un
conditionnement. Celui-ci est dit primaire lorsqu’il est en contact avec le médicament (flacon,
blister, etc.), extérieur dans le cas inverse (boîte, emballage, etc.).
Les conditionnements portent un certain nombre de mentions obligatoires et contiennent une
notice d’utilisation. Mentions et notices sont contrôlées par l’administration.

4. CLASSIFICATIONS DES MEDICAMENTS

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On peut définir des classes de médicaments de différentes manières : classes selon leurs
origines, leurs compositions ou leurs structures chimiques, classes pharmacologiques selon
leurs actions sur l’organisme, classes thérapeutiques selon les pathologies traitées (voir
chapitre 6.1.).
En fait, aucune classification ne permet de couvrir de manière satisfaisante pour le médecin
l’ensemble des médicaments. On a donc recours à un système hétérogène de classes
pharmacothérapeutiques qui allient les mécanismes d’action et l’effet thérapeutique. La plus
répandue est la classification ATC, qui a l’avantage d’être internationale mais qui est loin
d’être parfaite. Aussi, bien souvent, la classification utilisée est conçue selon le but poursuivi.
Il en sera ainsi dans ce cours.

[Tapez ici]
1.1. Description de l’itinéraire 7

I PARTIE

DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS L’ORGANISME :

PHARMACOCINETIQUE

Ce que l’organisme fait au médicament

CHAPITRE 1.1.

DESCRIPTION DE L’ITINERAIRE
suivi par les médicaments dans l’organisme

1. PHASES

Il existe deux grands types d’utilisation des médicaments :

1.1. Usage externe : action locale

Le médicament est déposé à la surface de l’organisme ; il y agit, puis est rejeté à l’extérieur
sans y entrer. On appelle ces médicaments des « topiques ». Les cavités naturelles sont
considérées comme extérieures à l’organisme, y compris l’intérieur du tube digestif.
Toutefois, une fraction de la quantité déposée peut éventuellement pénétrer dans l’organisme
et y provoquer des effets sans que ceux-ci soient recherchés.

1.2. Usage interne : action générale

Le médicament pénètre à l’intérieur de l’organisme. Il agit à distance, parfois d’une manière
diffuse. Son cheminement peut être schématisé en « phases » qui se succèdent, mais aussi
s’intriquent.
1.1. Description de l’itinéraire 8

Département de pharmacologie - Université Victor Segalen Bordeaux 2. Tous droits réservés.

1.2.1. Phase galénique ou pharmaceutique

Libération des principes actifs à partir de la forme pharmaceutique.
Sa durée peut être négligeable comme très longue, parfois volontairement (formes retard).

1.2.2. Phase d’absorption

Période s’étendant du dépôt du médicament jusqu'à son arrivée dans la circulation générale.
Le trajet emprunté constitue la voie d’administration.

1.2.3. Phase vasculaire

Le sang (et la lymphe) véhiculent le médicament ; ils le distribuent aux différents tissus.
Ce passage est habituellement réversible, le médicament (ou ses produits de dégradation)
pouvant regagner la circulation. Il peut alors se produire une redistribution entre les différents
tissus.

1.2.4. Phase tissulaire

Dans les tissus, le médicament peut agir (lieux d’action), être chimiquement modifié (lieux de
transformation) ou être stocké (lieux de perte).

1.2.5. Phase d’élimination

Rejet hors de l’organisme, du médicament (et de ses produits de dégradation) par différents
émonctoires (les « voies d’élimination »).

1.2.6. Compartiments et barrières

A tout moment, le médicament occupe un ou plusieurs espaces de diffusion encore appelés «
compartiments ». Le passage d’un espace à l’autre se fait à travers une « barrière ». Ces
barrières ont une existence anatomique et fonctionnelle. Leur franchissement, et son
importance, dépendent des propriétés physicochimiques du médicament et de la nature de la
barrière.

2. FRANCHISSEMENT DES BARRIERES

2.1. Diffusion passive

Le franchissement s’effectue grâce à des solutions de continuité, les « pores », déhiscences
intercellulaires surtout, ou chenaux dans l’épaisseur de la paroi cellulaire (figure 1.1.-1). Ils
sont traversés par les liquides aqueux biologiques et par les substances qui y sont dissoutes
(donc les médicaments hydrosolubles) à condition qu’elles ne soient pas trop volumineuses
(poids moléculaire inférieur à 64 000 dans le premier cas, à 100 dans le second).

Le passage est dû soit à une pression hydrostatique exercée sur un côté de la barrière
1.1. Description de l’itinéraire 9
(filtration), soit à un gradient de concentration pour la substance intéressée entre les deux
côtés (il est passif, dans le sens descendant du gradient, jusqu’à égalisation des
concentrations).

2.2. Diffusion non ionique

Elle concerne le passage à travers des barrières lipidiques (figure 1.1.-2). Celles-ci sont
constituées par (ou se comportent comme) une couche de lipides : c’est le cas des membranes
cellulaires (beaucoup de barrières sont faites d’une couche cellulaire).
Pour traverser une barrière lipidique, le médicament doit être liposoluble. Les molécules
hydrosolubles ne peuvent pas passer ; il en est ainsi des ions qui sont fortement hydrophiles.
Au contraire, les molécules non dissociées, hydrophobes et lipophiles, passent. Le rapport
entre la liposolubilité et l’hydrosolubilité est une caractéristique importante d’un médicament.
Ce franchissement est passif, sous l’influence d’un gradient de concentration pour la
substance intéressée entre les deux faces de la barrière, et dans le sens de ce gradient.

Le pH influence la diffusion non ionique des substances qui peuvent exister sous forme non
ionisée (diffusible) ou ionisée (non diffusible), c’est-à-dire les acides et les bases faibles.
L’équilibre entre les deux formes est régi par la loi d’HENDERSON-HASSELBACH :

AH A- + H+ BOH B+ + OH-
(sel)
pH = pK + log pH = pK + log
(acide)

En cas de différence de pH entre les deux côtés de la barrière lipidique, le passage du

médicament est favorisé dans le sens du milieu acide vers le milieu alcalin pour un acide
faible et en sens inverse pour une base faible (figure 1.1.-3).

Les pH dans l’organisme

Plasma 7,35
Urines 5à8
Lait 6,5 à 7,3
Bouche 6,2 à 7,2
Estomac 1à3
Duodénum 4,8 à 8,2
Grêle 7,5 à 8
Côlon 7 à 7,5

2.3. Diffusion facilitée

Le médicament se lie spécifiquement sur la première face de la barrière, avec une molécule
appelée « transporteur » (figure 1.1.-4). Le complexe médicament - transporteur traverse la
barrière et se dissocie au niveau de la seconde face. Le médicament est libéré dans le second
espace et le transporteur peut être réutilisé.
C’est un mécanisme passif, n’utilisant pas d’énergie, fonctionnant dans le sens d’un gradient
de concentrations jusqu’à égalisation de celles-ci.
1.1. Description de l’itinéraire 10
Le transporteur est saturable. Plusieurs substances utilisant le même transporteur peuvent
entrer en compétition.

2.4. Transport actif

Le médicament franchit la barrière grâce à un système spécifique comportant un ou plusieurs
transporteurs (figure 1.1.-5).
C’est un mécanisme actif (il y a une dépense d’énergie, fournie habituellement par l’ATP),
saturable, sensible aux inhibiteurs métaboliques. Il peut fonctionner contre un gradient de
concentration.
Les processus, passif ou actif, faisant appel à un transporteur, expliquent que certaines
substances hydrosolubles et/ou trop volumineuses puissent franchir les membranes et
barrières cellulaires.

2.5. Pinocytose
Phénomène cellulaire analogue à la phagocytose, la pinocytose concerne des flaques
liquidiennes qui sont englobées par une invagination de la membrane, puis forment une
vacuole, finalement digérée en libérant son contenu dans le cytoplasme (figure 1.1.-6).
L’importance de ce mécanisme est faible pour les médicaments. Il concerne des molécules de
poids moléculaire élevé.

Un médicament n’est utilisable que s’il peut, in vivo, atteindre l’organe cible sur lequel il
agit.

Il est donc capital de connaître les barrières qu’il sera amené à rencontrer dans l’organisme et
de savoir s’il pourra les franchir.

BARRIERE COMPARTIMENT COMPARTIMENT

12

M M
M
M

PRESSION EAU

GRADIENT
DE M
CONCENTRATION

figure 1.1.-1 : diffusion passive - M médicament.

1.1. Description de l’itinéraire 11

COMPARTIMENT
1 BARRIERE COMPARTIMENT
LIPIDIQUE 2
IONS
X+, Y-

MOLÉCULE NEUTRE
C C
LIPOSOLUBLE

ACIDE FAIBLE
AH AH

A- + H+ A- + H+

BASE FAIBLE
BOH
BOH

B+ + OH-
B+ + OH-

figure 1.1.-2 : barrière lipidique et diffusion non ionique.

COMPARTIMENT BARRIERE COMPARTIMENT

1 LIPIDIQUE 2

PH = 1 PH = 7

AH AH

A- + H A- + H+

AH = ACIDE FAIBLE
pK = 4
Sens du passage (A-)

(AH)

figure 1.1.-3 : diffusion non ionique, influence du pH (exemple) - cas d’un acide faible : le passage
se fait du compartiment acide vers le compartiment neutre ; il n’intéresse que la fraction non ionisée
dont la concentration à l’équilibre est identique dans les deux compartiments.
1.1. Description de l’itinéraire 12

COMPARTIMENT BARRIERE COMPARTIMENT

1 2

M T
T

M T

M
M T

M
TM
M

figure 1.1.-4 : diffusion facilitée - M médicament, T transporteur ; le passage est passif, suivant le
gradient de concentration, jusqu’à égalisation des concentrations à l’équilibre.

COMPARTIMENT BARRIERE COMPARTIMENT

1 2

M T
M
M T

T
M T

TM
M M

figure 1.1.-5 : transport actif - M médicament, T transporteur ; le passage est actif, peut se faire
contre un gradient de concentration et aboutir au maintien d’un déséquilibre de concentrations entre
les compartiments.
1.1. Description de l’itinéraire 13

1 2

3 4

figure 1.1.-6 : pinocytose.

1.3. Phase vasculaire 14

CHAPITRE 1.2.

PHASE GALENIQUE ET PHASE D'ABSORPTION

L'administration des médicaments

1. PHASE D’ABSORPTION

Lorsqu’on recherche une action locale, le médicament est déposé à la surface de l’organisme
et agit in situ. Cependant, une fraction du produit peut pénétrer dans l’organisme et ce passage
peut causer des effets indésirables.

Utiliser une voie locale ne garantit pas l’absence totale d’absorption et partant de risque
d’accident.

Dans le cas général, on recherche un effet à distance du point d’administration (action

générale). Le médicament pénètre donc dans l'organisme. L'administration est terminée
lorsqu'il a gagné le torrent circulatoire. Plusieurs cas sont possibles (figure 1.2.-1) :
 ADMINISTRATION
1.3. Phase vasculaire 15
Action locale

A absorption
c indirecte

n absorption
directe

r pénétration
a directe

Barrière Tissus Plasma

figure 1.2.-1 : types d’administration - représente le lieu de dépôt du médicament.

1.1. Absorption
Processus par lequel une substance déposée à la surface ou à l'intérieur d'un tissu parvient aux
vaisseaux :
- l'absorption est directe ou immédiate lorsque le médicament est introduit dans un milieu
qui l'accepte passivement (tissu sous-cutané, muscles),
- l'absorption est indirecte ou médiate lorsque ce passage nécessite le franchissement d'une
barrière sélective ; il y a résorption (peau, muqueuse, séreuse).

La vitesse et la durée de l'absorption dépendent de :

- l'état physique du médicament et de la libération du principe actif : cette mise à disposition
constitue la « phase galénique ». L'ordre décroissant de vitesse de passage est : solutions
aqueuses > solutions huileuses > suspensions > solides
- la concentration : plus elle est forte et plus le passage est rapide
- la circulation : plus le tissu est vascularisé et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus
peu vascularisés retiennent les médicaments (graisse). La vasodilatation et la
vasoconstriction accélèrent ou ralentissent l'absorption ; on peut les provoquer dans ce but
- la surface : plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et important.

1.2. Pénétration directe

Processus par lequel une substance est déposée à l'intérieur même des vaisseaux.

2. PHASE GALENIQUE

On appelle ainsi la libération du principe actif à partir de la forme pharmaceutique.

Lorsqu'elle s'accompagne de la destruction de celle-ci, on parle de « délitement ». En général,
1.3. Phase vasculaire 16

cette libération prend place au lieu de l'administration, avant l'absorption éventuelle. Il arrive
toutefois qu'elle se produise après celle-ci.
La vitesse de la libération du principe actif conditionne la vitesse de mise à la disposition de
l'organisme du principe actif (autrement dit : de son apparition dans le plasma) ; de même la
durée de cette libération conditionne la durée de présence dans l'organisme.

La phase galénique conditionne la vitesse et la durée d'action du médicament.

Cela revient donc à un problème de technologie, c'est le domaine par excellence de la

pharmacie galénique. Il donne lieu à de nombreuses recherches car son importance
économique est grande. Les procédés sont protégés par des brevets. Le succès d'une spécialité
peut être dû simplement à sa galénique améliorant l'efficacité ou simplement le confort des
malades (en diminuant le nombre de prises, par exemple).
La phase galénique peut être inexistante ou réduite à sa plus simple expression si le principe
actif est libre. C'est le cas des solutions aqueuses, des poudres, de la voie intraveineuse, etc.

Dans tous les autres cas elle est plus ou moins longue. Lorsqu'on cherche à l'allonger
volontairement, on parle de « formes-retard ». Celles-ci peuvent être à libération retardée,
lorsque le début de la libération du produit est ralenti sans que sa durée soit allongée, ou à
libération prolongée lorsque celle-ci est allongée.

A l'inverse, on peut chercher à améliorer l'absorption et à la rendre plus rapide. On joue sur
les excipients et si le corps n'est pas hydrosoluble, sur l'état de la matière. On réalise des
poudres très finement divisées (poudres micronisées) ou des formes pré-délitées
(microcapsules dans une gélule).

Enfin, on peut administrer non le principe actif, mais un précurseur qui le libèrera dans
l'organisme :
- soit pour obtenir un effet retard, la libération étant progressive au point d'administration
(muscle), par exemple par hydrolyse d'un ester
- soit au contraire, pour obtenir une absorption plus rapide et surtout plus complète (per os)
lorsque le principe actif est détruit partiellement lors de celle-ci.

3. VOIES D'ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS

3.1. Voies avec absorption médiate ou indirecte

3.1.1. PeauVoies sus-épidermiques

Le médicament est déposé à la surface de la peau, sur l'épiderme. La diffusion obéit à un
mécanisme passif dû au gradient de concentration causé par le dépôt en surface du
médicament. C'est un phénomène complexe.
L'obstacle principal est la couche cornée de l'épiderme (la peau privée du stratum corneum
devient très perméable). C'est un réseau de cellules mortes, kératinisées, qui retiennent l'eau ;
1.3. Phase vasculaire 17

les espaces intercellulaires sont remplis d'un ciment lipidique compact. Les substances
liposolubles s'accumulent ainsi dans la couche cornée, jusqu'au contact avec les assises
sousjacentes. Si elles sont purement liposolubles, elles n'iront pas plus loin. Si elles ont un
certain degré d'hydrosolubilité, elles pourront migrer à travers les couches profondes de
l'épiderme où les espaces intercellulaires sont importants, puis à travers la substance
fondamentale du derme, jusqu'aux capillaires. Les substances purement hydrosolubles sont
arrêtées par la couche cornée.
Accessoirement, la pénétration des médicaments est possible à travers le sébum des follicules
pileux à la base desquels une simple couche germinative reste à traverser pour atteindre le
derme. Cette voie est plus rapide, moins sélective mais, chez l'homme, moins étendue que
celle de l'épiderme.
La perméabilité de la peau est sujette à de grandes variations en fonction de l'âge, de l'ethnie,
de la localisation, de l'hydratation, etc. L'épaisseur de la couche cornée explique l'ordre
suivant de perméabilité décroissante : paumes et plantes, scrotum, arrière de l'oreille,
aisselles, cuir chevelu, bras, jambes, poitrine.

La profondeur et la rapidité de la pénétration d'un médicament à travers la peau peuvent être

accélérées par divers procédés :
- les actions mécaniques, frictions, massages qui facilitent l'infiltration du principe actif
entre les cellules et provoquent une vasodilatation
- les excipients qui entraînent le principe actif, puis le libèrent plus ou moins profondément ;
leur rôle est capital en dermatologie
- les dispositifs occlusifs qui augmentent l'hydratation de la peau, peuvent faciliter
considérablement l'absorption des substances hydrosolubles
- le courant électrique qui peut entraîner des ions à travers le sébum des annexes cutanées et
accélérer leur pénétration ; ce procédé est peu précis et peu usité.

Enfin les lésions cutanées préexistantes ou créées par une substance mettent à nu le derme ou
les tissus sous-jacents et permettent une absorption massive.

L’absorption cutanée peut être accrue dans certaines circonstances : plaies, excoriations,
pansements occlusifs, etc.

On recherche habituellement une action locale sur une lésion dermatologique ; le produit actif
devra selon les cas pénétrer plus ou moins profondément à l'intérieur de l'épiderme. Parfois, le
médicament peut traverser celui-ci et atteindre le derme ; à ce niveau, il est susceptible de
traverser la paroi des capillaires. Il est donc possible d'introduire ainsi des médicaments dans
l'organisme en vue d'une action générale ; ce procédé est en général lent et peu précis.
Toutefois cette propriété est mise à profit lorsqu'on veut réaliser une imprégnation continue et
prolongée de l'organisme (« patchs »).
Le passage transcutané de certains gaz (acide cyanhydrique, insecticides) ou même de
préparations dermatologiques médicamenteuses (hormones, stéroïdes) peut être à l'origine
d'accidents.

[Link]. Voie épidermique

1.3. Phase vasculaire 18

Elle consiste à introduire mécaniquement une substance dans l'épiderme ; elle est utilisée en
allergologie.

[Link]. Voie sous-épidermique

Le médicament est déposé à la surface du derme ; l'épiderme doit être préalablement ouvert
par scarification au moyen d'un vaccinostyle. Cette voie est utilisée pour les tests
allergologiques et le fût pour les vaccinations.

[Link]. Voie intradermique

C'est un procédé consistant à introduire dans l'intérieur du derme de faibles quantités (1/10
ml) de substances au moyen d'un matériel approprié. Il est également utilisé en allergologie
pour les tests de sensibilisation et pour les désensibilisations.

3.1.2. Muqueuses
Les muqueuses résorbent très vite et très bien un grand nombre de médicaments.

[Link]. Muqueuses gastro-intestinales

La voie orale (per os) consiste à avaler le médicament qui sera ensuite absorbé (action
générale) ou non (action locale) par les muqueuses digestives. C'est un procédé extrêmement
utilisé car pratique et confortable pour le malade.
Les substances administrées par cette voie ne doivent pas pouvoir être attaquées et inactivées
par les sucs digestifs ; dans le cas contraire, une autre voie d'administration sera utilisée. La
vacuité du tube digestif accélère en général l'absorption digestive des médicaments. Mais les
substances irritantes pour la muqueuse devront être données pendant les repas.

A. Muqueuse gastrique
- action locale : substances qui couvrent la muqueuse sans être absorbées (pansements)
- action générale : substances absorbées par la muqueuse gastrique. Celle-ci se conduit
comme une barrière lipidique. Etant donné le pH fortement acide du milieu gastrique, les
acides faibles seront absorbés, mais non les bases, les ions, les acides forts ; l'alcalinisation
médicamenteuse du contenu gastrique favorise le passage de bases faibles, tels les
alcaloïdes. L'absorption est cependant entravée par la faible vascularisation de la muqueuse
et la courte durée du séjour des substances dans l'estomac.

B. Muqueuse de l'intestin grêle

- action locale : substances qui ne sont pas absorbées par la muqueuse ; elles agissent soit
sur celle-ci, soit sur le contenu intestinal
- action générale : la muqueuse intestinale est une voie capitale d'administration des
médicaments. La surface d’échange est en effet considérable : 5 mètres de longueur avec
200 à 250 cm2 par cm, soit 11 m2.

Les médicaments peuvent la traverser par trois mécanismes :

1.3. Phase vasculaire 19

- la muqueuse intestinale se conduit comme une barrière lipidique ; le pH à sa surface est

différent de celui du contenu intestinal et égal à 5,3. Les médicaments liposolubles dont le
pK est compris entre 3 et 8 (acides et bases faibles) traversent la barrière, à la différence
des corps hydrosolubles ou ionisés
- accessoirement, certains ions (ex. : ammoniums quaternaires) peuvent franchir la
muqueuse intestinale grâce à une diffusion facilitée ; mais ce processus est lent et partiel
- enfin, quelques rares médicaments sont absorbés par transport actif ; il s'agit surtout de
molécules voisines de substances physiologiques qui bénéficient de mécanismes de ce
type.

A l’inverse, les cellules intestinales peuvent constituer un barrage actif à la pénétration dans
l’organisme de certains médicaments bien qu’ils aient franchi la membrane cellulaire. Deux
mécanismes sont concernés :
- les cellules intestinales peuvent transformer (métaboliser) en général partiellement,
certains médicaments. Elles disposent pour cela d’enzymes microsomales, comme le
cytochrome CYP3A4 (voir chapitre 1.4.)
- le système de la P-glycoprotéine (voir chapitre 6.8.) constitue un mécanisme de transport
actif capable de rejeter dans la lumière intestinale soit le principe actif lui-même, soit ses
produits de dégradation. Ceci explique la faible biodisponibilité de certaines substances
lipophiles.

Après avoir traversé la muqueuse intestinale, les médicaments peuvent suivre deux chemins :
- principalement, le système porte qui les conduit au foie ; à ce niveau, ils peuvent être
transformés ou rejetés dans la bile (cf. chapitre 1.4.). Si ces phénomènes cumulés aux
niveaux intestinal et hépatique sont intenses, la substance est inactive par voie orale -
accessoirement, les vaisseaux lymphatiques ; ce passage est rarement important.
C. Muqueuse du gros intestin
Elle peut être atteinte par voie haute (voie orale) ou surtout par voie basse (voie rectale) :
- action locale : utilisée en cas d’affections rectales ou anales voire coliques - action
générale : la muqueuse du gros intestin se conduit comme celle du grêle.

L'utilisation de la voie rectale peut présenter certains avantages :

- administration de substances de goût ou d'odeur désagréables
- possibilité d'emploi de substances détruites par les sucs digestifs
- court-circuitage partiel du barrage hépatique : les veines hémorroïdales inférieures sont en
effet tributaires de la veine cave inférieure ; cependant, les médicaments remontent dans
l'ampoule rectale et gagnent les zones drainées par les veines hémorroïdales supérieures
vers la veine porte.
Notons enfin que la muqueuse colique est facilement irritée par les médicaments.

[Link]. Muqueuse buccale

Le médicament est déposé dans la cavité buccale :
- action locale : après action sur les lésions de la muqueuse, il est soit avalé, soit rejeté à
l'extérieur
- action générale : il est résorbé par la muqueuse, en particulier sous la langue d'où le nom
de voie sublinguale. La muqueuse se conduit comme une barrière lipidique. Le pH du
milieu ambiant, la salive, est de 6. L'absorption est très rapide vers les gros vaisseaux
1.3. Phase vasculaire 20

(veine jugulaire). Elle est parfois utilisée pour les urgences (TNT). Cette voie a l'avantage
d'éviter les sucs digestifs et le barrage hépatique.

[Link]. Muqueuses de la sphère O. R. L. (nez, pharynx, oreilles)

- action locale : elle est le plus souvent recherchée à ce niveau
- action générale : après résorption, la voie nasale est dans certains cas utilisée pour éviter
les sucs digestifs, mais aussi par les toxicomanes.

[Link]. Muqueuses respiratoires (larynx, trachée, bronches, alvéoles)

- action locale : médicaments à l'état gazeux ou entraînés par des gaz
- action générale : la résorption faible au niveau des bronches est forte au niveau de la
trachée et surtout de la mince muqueuse alvéolaire dont la surface est très grande.

Un gaz doit toujours être administré en même temps que de l'oxygène (ou de l'air) afin
d'éviter l'anoxie.
Le passage dans le sang, à travers la membrane alvéolaire supposée normale, dépend
essentiellement de deux facteurs : la solubilité du gaz dans le sang et sa pression partielle dans
le mélange inhalé. C'est un mécanisme passif où la membrane alvéolaire ne joue aucun rôle.
Plus la solubilité des gaz dans le sang est grande et plus la quantité de médicament qui pénètre
dans l'organisme est importante. Elle se traduit par un coefficient de partage phase
gazeuse/phase liquide (sang) caractéristique de la substance. Il varie beaucoup avec les
différents gaz. Il conditionne la répartition à l'équilibre des concentrations de part et d'autre de
la membrane alvéolaire.
La pression partielle exprime la concentration du gaz dans le premier compartiment, celui de
l'intérieur de l'alvéole ; au départ, le sang étant dépourvu de médicament, elle entraîne le
passage à travers la paroi alvéolaire jusqu'à ce que l'équilibre, fonction de la solubilité dans le
sang, s'établisse. Par la suite, il suffit de l'augmenter pour rompre cet équilibre et permettre à
une quantité de gaz supplémentaire de pénétrer dans l'organisme.

[Link]. Conjonctive
On ne recherche ici qu'une action locale en surface ou locorégionale (action sur la
musculature de l'oeil, de la pupille, ...).
De graves accidents sont cependant possibles, car :
- par le canal lacrymal, les médicaments peuvent gagner le tube digestif et y être absorbés
- la conjonctive elle-même est capable de résorber rapidement et massivement certaines
substances.

[Link]. Muqueuses génito-urinaires

On ne recherche qu'une action locale. L'absorption est inégale : forte au niveau de l'urètre,
faible pour le vagin, nulle dans la vessie ; mais en cas de lésions ou d'inflammation, la
perméabilité peut être considérablement accrue et des accidents généraux peuvent survenir.

3.1.3. Séreuses (plèvre, péritoine, synovies)

1.3. Phase vasculaire 21

En thérapeutique humaine, on y recherche uniquement une action locale après administration

in situ. Cependant, les substances ainsi introduites sont résorbées par la séreuse plus ou moins
vite (par ordre de vitesses croissantes : gaz, colloïdes, suspensions, solutions). Les
médicaments peuvent alors avoir une action générale : il faudra en tenir compte dans le calcul
des doses et la fréquence d'injection.

3.2. Voies avec absorption immédiate ou directe

On appelle « voie parentérale » l'ensemble des voies d'administration qui s'accompagnent
d'une effraction de la paroi ; en pratique, les voies sous-cutanée, intramusculaire et
intraveineuse.
La nécessité absolue d’une stérilité parfaite du matériel fait que l’on n’utilise que du matériel
à usage unique.

3.2.1. Voie sous-cutanée

Elle consiste à injecter le médicament au sein de la substance fondamentale du tissu
conjonctif lâche situé sous la peau. Elle demande une effraction de la peau par un matériel
spécial à usage unique (seringue et aiguille). Médicament et instruments doivent être
rigoureusement stériles.
Le médicament est le plus souvent sous forme de solution aqueuse qui diffuse passivement
autour du point de dépôt, puis traverse aisément les parois capillaires. On utilise parfois des
solutions huileuses (substances insolubles dans l'eau). Le produit actif diffuse habituellement
comme dans le cas précédent ; par contre, l'absorption d'un corps gras se fait par pinocytose,
elle est toujours lente.
La vitesse d'absorption peut être augmentée :
- par vasodilatation chimique (vasodilatateurs) ou mécanique (friction)
- en diminuant la viscosité de la substance fondamentale qui s'oppose à la diffusion du
médicament. On utilise une enzyme, la hyaluronidase, qui dépolymérise l'acide
hyaluronique. On peut ainsi administrer des quantités relativement importantes de liquide
(quelques centaines de millilitres en perfusions isotoniques : le procédé est utilisé chez le
nourrisson).

A l'opposé, on peut chercher à diminuer la vitesse de résorption pour avoir une action
prolongée ; on utilise pour cela :
- soit des vasoconstricteurs (adrénaline, phényléphrine… )
- soit des préparations spéciales, les « formes retard », qui diffusent lentement.

Inconvénients et dangers :
- l'infection, les abcès (faute d'asepsie)
- l'injection intra-vasculaire qui selon la nature du produit peut entraîner de graves accidents
locaux ou généraux, voire la mort ; il faut toujours s'assurer en aspirant légèrement avant
d'injecter qu'il ne vient pas de sang
- l'anoxie suraiguë des tissus, source d'escarres ou de développement de germes anaérobies
(gangrène, tétanos) due à l'emploi de vasoconstricteurs puissants et à effet prolongé.

3.2.2. Voie intramusculaire

1.3. Phase vasculaire 22

L'injection se fait au sein de la masse musculaire de la fesse, plus rarement du deltoïde

(vaccins). Elle demande également une rigoureuse stérilité du matériel (à usage unique) et des
produits. Les produits sont sous forme de solution ou de suspension dans l'eau ou l'huile. Ils
ne doivent pas être nécrosants pour le muscle ni se fixer sur celui-ci. On ne peut injecter que
de faibles quantités.
L'absorption par diffusion passive est rapide en raison de la forte vascularisation. Elle peut
être ralentie par l'utilisation de « formes retard » (suspensions de micro-cristaux, solutions
huileuses, etc.).

Inconvénients et dangers :
- l'infection
- l’injection intra-vasculaire (il faut toujours s’assurer en aspirant légèrement avant
d’injecter qu’il ne vient pas de sang)
- la piqûre d'un nerf (douleur) ou l'injection intra-nerveuse (risque de paralysie)

A la fesse, le danger c’est le sciatique !

- l'hématome : en particulier, les affections hémorragipares et l'utilisation des anticoagulants

sont des contre-indications formelles aux injections intramusculaires : il pourrait s'ensuivre
des hématomes dramatiques de plusieurs litres !

IM + anticoagulants = hématome = catastrophe

3.3. Voies avec pénétration directe

Elles court-circuitent toute la longue phase de l'absorption.

3.3.1. Voie intraveineuse

Le médicament est injecté grâce à un matériel spécial à usage unique (aiguille et seringue)
directement dans une veine ; celle-ci peut être dénudée en vue de la mise en place d'un
cathéter permettant des administrations continues et prolongées de quantités importantes
(perfusions). Un grand nombre de veines peuvent être utilisées (pli du coude, fémorale,
sousclavière, saphène).
On utilise des solutions aqueuses, isotoniques ou parfois hypertoniques, très
exceptionnellement de l'alcool dilué.

Avantages :
- rapidité : le médicament n'a pas à être absorbé, il est immédiatement répandu dans
l'organisme : c'est la voie de l'urgence
- exactitude : on est sûr que la quantité administrée est bien parvenue dans le sang, sans
perte ni destruction lors de l'absorption
- faible sensibilité de l'intima qui tolère sans douleur ni réaction bien des médicaments
1.3. Phase vasculaire 23

- contrôle : l'administration peut être instantanément arrêtée ; elle peut être accélérée ou
ralentie à volonté, surtout en cas de perfusion.

Dangers :
- l'infection est un danger majeur, car l'embolisation de germes microbiens peut être la
source de septicémies ou de greffes infectieuses à distance ; les cathéters en plastique,
difficilement stérilisables, sont assez fréquemment la source de septicopyohémies à
champignons ou à pyocyaniques qui ne cèdent qu'après leur ablation. L'asepsie doit être
draconienne
- l'embol gazeux est redoutable s'il est massif
- certaines présentations de médicament sont formellement proscrites par voie intraveineuse
: les solutions huileuses, sources d'embolies graisseuses, les suspensions, sources
d'embolies mécaniques ; les formes retard, qui appartiennent à ces catégories, ne doivent
jamais être ainsi utilisées
- le « speek-schock » : après injection rapide, un « index » (bolus) médicamenteux se
déplace dans le torrent circulatoire avant de s'y diluer. Dans ces conditions, les produits
cardiotoxiques, arrivant en forte concentration au niveau du myocarde, sont très dangereux
; les injections intraveineuses seront toujours lentes (retenez : 1 ml par minute, montre en
main !)
- les hématomes, surtout si les vaisseaux sont fragiles, si le malade coagule mal… : il faut
toujours comprimer longuement après l'injection
- l'injection sous-cutanée (avec nécrose s'il s'agit de vasoconstricteur puissant) ou
intraartérielle (parfois catastrophique, entraînant la nécrose massive des tissus en aval) :
toujours s'assurer de la couleur du sang qui vient dans la seringue (au pli du coude, à la
fémorale, il est facile de piquer l'artère !)
- l'anévrisme artério-veineux si l'aiguille embroche les deux vaisseaux (pli du coude)
- thrombose veineuse ou périphlébite dues aux produits irritants ; elles diminuent le « capital
veineux » qui doit être ménagé
- hémolyse due à des solutions hypotoniques ou à des produits hémolysants
- les perfusions exposent à une surcharge vasculaire pouvant entraîner une défaillance
cardiaque (œdème aigu du poumon) et à une réaction fébrile. Celle-ci est due à la présence
de pyrogènes, substances provenant de la lyse de bactéries contenues dans le liquide ayant
servi à la préparation (leur absence est contrôlée et cet accident est devenu rare).

En IV, le danger c’est l’artère !

En IV, il faut savoir prendre son temps !

3.3.2. Voie intra-artérielle

L'injection (ou la perfusion) dans une artère a pour intérêt d'atteindre sélectivement le tissu
visé en évitant la dilution dans la circulation générale. Une partie du médicament y reste
fixée, seule une fraction gagne le retour veineux ; ceci permet l'utilisation de doses toxiques
par une autre voie. Le procédé est surtout utilisé en radiologie vasculaire et en cancérologie.
1.3. Phase vasculaire 24

Ces injections peuvent provoquer un hématome, une compression prolongée du vaisseau est
indispensable ; elles sont contre-indiquées en cas de traitement anticoagulant ou de maladie
hémorragipare.

3.3.3. Voie intracardiaque

Son utilisation est exceptionnelle (syncope, choc anaphylactique). On utilise la montée de
sondes ou la ponction directe.

3.3.4. Voie intralymphatique

Elle demande le repérage des lymphatiques par injection de colorant dans le tissu sous-cutané
puis la dénudation. On l'utilise en radiographie, très exceptionnellement en thérapeutique
(anti-cancéreux).

3.4. Autres voies

3.4.1. Voie intra-osseuse

Les perfusions dans la cavité osseuse ont pu être utilisées chez le nourrisson (tibia).

3.4.2. Voie intrarachidienne

Elle consiste à injecter le produit directement dans le liquide céphalo-rachidien par ponction
lombaire. Elle permet ainsi de traiter les affections méningées ; elle est également utilisée en
anesthésiologie et en radiologie.
Ces injections peuvent être à l'origine de graves accidents neurologiques ; les préparations
utilisées doivent être des solutions aqueuses et neutres de médicaments non neurotoxiques. Il
ne faut utiliser par cette voie que les présentations pour lesquelles elle est explicitement
autorisée.

4. BIODISPONIBILITE

On administre une certaine quantité de médicament. Sauf en cas de pénétration directe, on

n'est pas assuré qu’elle atteindra intégralement le torrent circulatoire.
En effet :
- une partie peut être « perdue en route », éliminée sans être absorbée
- une partie peut être transformée en produit inactif au niveau d'une barrière ou du foie.

On appelle biodisponibilité
le rapport entre la quantité de médicament qui atteint le plasma et la quantité administrée.

Elle est exprimée en pourcentage. Elle est donc égale ou inférieure à 100 %.
1.3. Phase vasculaire 25

La biodisponibilité est relative à une présentation, c’est-à-dire à un principe actif, sous une
forme pharmaceutique, d’un fabricant donné ; elle dépend de :
- la substance elle-même
- l'anatomie, c'est-à-dire de la voie d'administration (cf. voies orale ou rectale…)
- la forme galénique et du processus de fabrication (très important en pratique) -
facteurs physiologiques (âge, alimentation…) - facteurs pathologiques (insuffisances
hépatiques…).

La biodisponibilité se détermine en comparant la quantité de médicament atteignant le plasma

par deux voies différentes, l'une la voie concernée, l'autre à absorption complète (voie
intraveineuse).

Exemple de biodisponibilité : la voie orale

Intestin perte par rejet dans les selles sans absorption transformation au
niveau de la paroi intestinale
rejet par la cellule endothéliale

Foie (effet de 1er passage) élimination par la bile (cycle entéro-hépatique)

transformation dans le foie (barrage hépatique)

5. FORMES PHARMACEUTIQUES

On appelle « formes pharmaceutiques » ou « formes galéniques », les présentations pratiques

des médicaments qui permettent leur administration. La nature de ces formes dépend de la
voie d’administration possible ou choisie, mais plusieurs formes sont utilisables par la même
voie. Un principe actif (un médicament) peut être présenté sous diverses formes (les
définitions exactes des termes employés et des précisions utiles, figurent dans le lexique).

5.1. Formes pharmaceutiques pour voies cutanées

On distingue schématiquement quatre grands types de formes dermatologiques, à partir
desquelles les industriels et les spécialistes raffinent pour obtenir une meilleure pénétration ou
une meilleure tolérance.

- les poudres dermatologiques sont appliquées directement à l’aide d’un tampon de coton ou
mieux d’un flacon pulvérisateur multidose. L’effet est superficiel et l’adhérence mauvaise.
Les muqueuses et les plaies sont facilement irritées par des poudres non résorbables

- les solutions sont appliquées grâce à un tampon de coton ou grâce à un conditionnement

pressurisé (spray). Les solutions aqueuses glissent sur l’épiderme mais sont bien tolérées
par les muqueuses. Les solvants volatiles, alcool surtout, éther ou acétone parfois, déposent
le produit en s’évaporant, mais dessèchent les muqueuses et les plaies à vif
1.3. Phase vasculaire 26

- les pommades sont des préparations molles contenant en proportions variables, des
poudres actives ou non, des corps gras naturels ou synthétiques et de l’eau. Le choix des
ingrédients et de leurs proportions conditionne l’adhésivité de la préparation et son pouvoir
pénétrant. C’est ainsi que l’on distingue des pommades proprement dites (maximum de 20
% de poudres), des pâtes, grasses ou à l’eau (plus consistantes car plus riches en poudres),
des crèmes (plus molles car riches en eau) et des gels fluides et pénétrants

- les dispositifs ou systèmes transdermiques (« patches »), sortes de pansements adhésifs

collés sur la peau, contiennent un principe actif imprégnant une membrane absorbante au
contact de l’épiderme ou séparé de celui-ci par une membrane dialysante. Le principe actif
diffuse à travers la peau et a une action générale. Les avantages sont d’éviter l’effet de
premier passage hépatique et en raison de la lenteur du passage, d’entraîner une
imprégnation prolongée de l’organisme

- il existe bien d’autres formes à visée cutanée, mais elles sont actuellement beaucoup moins
utilisées, comme les cérats, les onguents, les colles, les vernis, les glycérolés, les
emplâtres, les liniments, les lotions, les cataplasmes ou les sinapismes.

5.2. Formes pharmaceutiques pour voie orale

L'extrême commodité de la voie orale en fait la voie habituelle d’administration des
médicaments. Cependant, c’est une voie relativement lente, dont la biodisponibilité peut être
faible et variable selon les individus, et dont la tolérance digestive n’est pas toujours bonne.

5.2.1. Formes solides

Les formes solides doivent obligatoirement être administrées en position assise ou debout et à
l’aide d’un grand verre d’eau, sous peine de risque de blocage dans le bas oesophage,
d’ulcération et de perforation.

- les gélules sont actuellement la forme la plus courante. Elles sont faites de deux cylindres
de gélatine opacifiée et colorée, fermés à leur extrémité par une calotte sphérique, emboîtés
hermétiquement. Elles permettent l’administration de doses unitaires de poudres (du
centigramme au gramme), parfois de granulés, de microcapsules, voire de liquides. Elles
doivent être avalées entières et sont détruites par le suc gastrique

- les comprimés, habituellement de forme cylindrique et aplatie, parfois de baguette ou de

bâtonnet, sont obtenus par agglomération sous pression de poudres, principes actifs et
excipients. On administre ainsi des doses unitaires allant du centigramme au gramme. Ils
peuvent être sécables ou multisécables. On peut les enrober de sucre (comprimés dragéifiés
ou dragées). Ils se délitent dans l’estomac, sauf s’ils sont protégés par un enrobage
résistant au suc gastrique (comprimés gastrorésistants ou pelliculés ou à délitement
1.3. Phase vasculaire 27

entérique) ; toutefois le délitement peut être variable avec les individus et le temps. Les
comprimés effervescents plongés dans l’eau se désagrègent avec un dégagement gazeux

- les sachets sont des petits sacs, hermétiquement clos, en aluminium ou en plastique,
contenant une dose unitaire de poudre, de 100 mg à quelques grammes, que l’on disperse
ou dissout dans un verre d’eau

- les granulés se présentent sous forme de grains résultant du mélange de poudres et de

sirops desséchés, en vrac ou en sachets ; ils servent à fabriquer une solution buvable

- les formes retard, qui permettent d’étaler dans le temps la libération et l’action du principe
actif, résultent de nombreux procédés souvent brevetés.
Schématiquement, on distingue des formes :
• à libération progressive par échange ionique à travers une matrice en résine, par
dialyse au travers d’une membrane, par effet osmotique, etc.
• à délitement fractionné, comprimés multicouches, granules différentes dans la
même gélule, etc.

- il existe beaucoup d’autres formes solides pour la voie orale, mais elles sont actuellement
peu ou pas utilisées, comme les pilules, les cachets, les granules, les bols, les pâtes sucrées,
les capsules ou perles (contenant un liquide), etc.

5.2.2. Formes liquides

Les formes liquides sont d’une utilisation aisée et particulièrement utiles chez le nourrisson et
l’enfant. Pour une question d’acceptabilité, elles sont le plus souvent édulcorées.
On distingue d’une part celles qui sont délivrées préparées à l’avance et celles qui sont
préparées au moment de l’emploi, d’autre part celles qui sont délivrées en doses unitaires
(formes divisées) et celles qui le sont en récipients multidoses (formes à diviser, en gouttes ou
cuillères).

- les solutions, suspensions et émulsions, sont aqueuses, à quelques exceptions près (huiles
voire alcool) ; elles sont souvent à préparer par le malade à partir de poudres, sachets ou
comprimés

- les sirops sont des solutions aqueuses fortement sucrées, préparées à l’avance en flacons
multidoses

- les ampoules buvables sont des récipients de verre scellés, cylindriques, contenant une
dose unitaire de quelques centilitres ; elles sont obligatoirement de couleur jaune et ne
doivent être injectées en aucun cas

- les tisanes constituent la forme habituelle d’utilisation des plantes en phytothérapie ; elles
sont préparées et édulcorées extemporanément (elles ne se conservent pas) à partir d’eau
potable par macération, infusion, digestion ou décoction
1.3. Phase vasculaire 28

- il existe de nombreuses autres formes liquides pour la voie orale, actuellement désuètes ou
peu utilisées, comme les potions, les limonades, les vins et vinaigres médicamenteux, les
mellites, les élixirs et les mixtures.

5.3. Formes pharmaceutiques pour voie rectale

La voie rectale peut être utile chez les enfants et les vomisseurs, mais peut se heurter à des
obstacles culturels ou psychologiques : c’est une voie d’administration typiquement
francofrançaise :
- les suppositoires constituent la forme solide faite du principe actif et d’un excipient
(polyéthylène-glycols ou glycérides plutôt que beurre de cacao)
- les lavements, forme liquide, à visées évacuatrice, locale ou nutritive, sont maintenant peu
employés, à l’exception des micro lavements exonérateurs.

5.4. Formes pharmaceutiques pour voie sublinguale

Elles sont représentées par les glossettes, petits comprimés à faire fondre sous la langue, les
dragées à noyau mou, à croquer et contenant un liquide, et des ampoules dont le soluté doit
être conservé dans la bouche, les gommes à mâcher.

5.5. Formes pour voies locales

5.5.1. Voie ophtalmologique

On utilise des pommades particulières à poudres très finement divisées et, surtout, des
collyres, solutés presque toujours aqueux, isotoniques, neutres et stériles. Attention : les
principes actifs des collyres passent dans la circulation générale !

5.5.2. Voies nasale ou auriculaire

On utilise des solutés sous forme de gouttes ou de sprays, plus rarement des poudres ou des
pommades. Il ne faut utiliser que des formes adaptées et se méfier des usages prolongés
(ulcérations, passage systémique, atteinte fonctionnelle), d’autant que l'intérêt de ces produits
est discuté. Attention aux tympans perforés !

5.5.3. Voie buccopharyngée

On utilise des tablettes, comprimés à laisser fondre dans la bouche, des sprays et des solutions
pour bains de bouche ; l’efficacité réelle de ces procédés est discutée, notamment pour les
lésions postérieures. Les gargarismes et les collutoires sont désuets.

5.5.4. Voie gynécologique

On utilise parfois des solutés pour irrigation ou des gels, mais surtout des ovules, à excipient
fusible, ou des comprimés gynécologiques.
1.3. Phase vasculaire 29

5.6. Formes pour voies respiratoires

On utilise couramment pour avoir une action générale :
- des gaz en anesthésiologie
- des aérosols, suspensions de fines gouttelettes ou de poudres entraînées par un gaz
propulseur. Il existe de multiples dispositifs, protégés par brevets, plus ou moins
commodes à utiliser. La maîtrise du processus est essentielle pour en assurer l'efficacité, la
difficulté consistant à coordonner l’inspiration et la projection du médicament. Dans les
maladies bronchiques, le produit est ainsi directement déposé au niveau de son site
d’action, ce qui permet de limiter la quantité utilisée, et, puisqu’il finit toujours par être
absorbé, ses effets systémiques et leurs inconvénients.

On utilise pour avoir une action locale au niveau de la partie haute de l’appareil respiratoire,
des sprays propulseurs d’aérosols qui pénètrent plus ou moins profondément selon la taille
des gouttelettes. Les inhalations et fumigations sont désuètes.

5.7. Formes pour voies parentérales

On emploie des solutions aqueuses, isotoniques (quelquefois hypertoniques), neutres (par
voie intraveineuse, on peut s’écarter de la normalité), apyrogènes, contenues dans des
ampoules ou flacons en verre ou en plastique compatible, ou dans des seringues préremplies
prêtes à l’emploi. La solution doit parfois être reconstituée au moment de l’injection (éviter de
le faire à l’avance !).
Il existe des formes retard par libération lente (microcristaux, solutions huileuses, fixation
hydrolysable sur un support). Les implants ou pellets sont des comprimés introduits
stérilement dans le tissu sous-cutané ; leur action peut durer plusieurs mois, mais la résorption
peut être irrégulière.
On parle d’injection lorsque l’opération est unique et brève, le volume du médicament limité ;
on utilise une seringue prolongée d’une aiguille. On parle de perfusion pour l’administration
de forts volumes, sur une longue durée, parfois en continu, au moyen d’une pompe ou de la
gravité (poches rigides ou souples, en plastique ou en verre).
On utilise des seringues et des aiguilles à usage unique qui, par définition, ne doivent pas être
réutilisées. Leur recueil et leur élimination répondent à des procédures strictes et obligatoires
que doit respecter tout médecin.

Les récipients contenant des formes injectables sont obligatoirement incolores.

Les formes retard ne doivent jamais être injectées par voie intraveineuse.
1.3. Phase vasculaire 30

CHAPITRE 1.3.

PHASE VASCULAIRE

Après avoir été absorbé, le médicament gagne le sang qui occupe une position centrale dans
l'organisme. Le sang est un tissu comme un autre ; ce qui fait son originalité, c'est son rôle de
transport et de distribution aux autres tissus.

1. TRANSPORT

Les médicaments sont transportés dans le sang, soit dissous dans le plasma, soit fixés sur les
protéines (figure 1.3.-1). Cette fixation intervient dans les possibilités de diffusion du
médicament hors du plasma.

Capillaire
Plasma Espaces Cellules
extracellulaires
Protéines Fraction Fraction Protéines
plasmatiques liée liée tissulaires

Administration Fraction Fraction Fraction

libre libre libre

Elimination

figure 1.3.-1 : équilibres - à l’équilibre, la concentration en fraction libre est la même dans le plasma,
l’eau extra-cellulaire et les cellules (cette situation est toute théorique). L’administration aboutit à
1.3. Phase vasculaire 31

augmenter la fraction libre plasmatique, l’élimination à la diminuer ; c’est à partir d’elle que se font
les passages à travers les barrières et les équilibres successifs.

1.1. Fraction libre

Le plasma étant un milieu aqueux, le médicament pour s'y dissoudre doit être hydrosoluble ;
cette fraction dissoute est dite « libre », elle est diffusible, elle peut gagner les tissus.

Seule la fraction plasmatique libre est diffusible, active et éliminable.

1.2. Fraction liée aux protéines

Beaucoup de substances chimiques sont plus solubles dans le plasma que dans l'eau pure :
elles se fixent sur les protéines plasmatiques. Cette fixation est d'une importance très variable.

On en distingue deux types :

- les substances ionisées au pH plasmatique, c'est-à-dire les acides faibles de pK compris entre
3,5 et 6, se fixent sur l'albumine avec une affinité relativement forte. Le nombre de sites de
fixation est limité. Ils sont communs à ces médicaments et à de nombreuses substances
physiologiques (bilirubine, acides gras, hormones).

L'albumine est rarement saturée aux concentrations actives. Dans les rares cas où elle l’est
(exemple : sulfamides), l’augmentation de la dose administrée est suivie d’une augmentation
disproportionnée de la fraction libre.

On peut observer parfois des phénomènes de compétition et de déplacement entre deux

médicaments. Il en résulte une augmentation de la fraction libre d'un (ou de deux)
médicament(s), donc de sa fraction diffusible, potentiellement active et/ou éliminable. Dans
certains cas, mais dans certains cas seulement, si la fixation initiale est élevée, si l'affinité des
tissus d'action est grande par rapport à ceux d'élimination et si la variation de concentration
tissulaire est suffisante pour faire varier de manière appréciable les effets
pharmacodynamiques, ceci peut entraîner des accidents. Les exemples cliniques sont
cependant peu nombreux.

Ce n’est que dans quelques cas particuliers que le déplacement d’un médicament lié à
l’albumine plasmatique, entraîne des conséquences cliniques.

Ces cas sont signalés dans les résumés des caractéristiques des produits (RCP) mis à la
disposition des praticiens ;

- les substances peu ou pas ionisées au pH plasmatique (bases faibles, acides très faibles,
molécules non ionisables) se fixent sur l'albumine avec une faible affinité, mais sur un
1.3. Phase vasculaire 32

grand nombre de sites différents des précédents. Elles se fixent également sur les
lipoprotéines. Il n'y a pas de phénomènes de compétition.

Les médicaments se fixent sur les protéines par des forces diverses, attraction électrostatique
ou forces de VAN DER WALLS. Cette fixation est labile : la fraction liée est en équilibre
réversible avec la fraction libre ; le taux de celle-ci conditionne la quantité fixée. La fraction
liée n'est pas diffusible, ne peut pas gagner les tissus ni être éliminée ; elle est inactive. Elle
constitue une réserve qui sera libérée au fur et à mesure que la fraction libre quittera le
plasma.

La durée d'action d'un médicament est en gros proportionnelle à son degré de liaison aux
protéines sanguines.

2. DISTRIBUTION

Le médicament est brassé dans le torrent circulatoire ; sa concentration y devient rapidement

homogène. Les vaisseaux le distribuent aux différents tissus. Pour quitter le sang, le
médicament doit traverser la paroi capillaire. Certains organes se comportent d'une manière
particulière.

2.1. Barrière capillaire

Le passage se fait à travers les pores ménagés entre les cellules de l'endothélium par diffusion
passive (figure 1.3.-1). Les pores ne permettant la filtration que de molécules d'un poids
moléculaire inférieur à 64 000, le médicament fixé sur les protéines reste dans le plasma,
seule la fraction libre peut traverser. L'équilibre s'établit à travers la paroi capillaire entre les
concentrations des espaces interstitiels et du plasma en fraction libre. Cet équilibre est
réversible et le passage peut se faire dans les deux sens.
Finalement, c'est la concentration en médicament libre dans le compartiment central, c'est-
àdire dans le plasma, qui fixe le sens du passage et la quantité contenue dans les tissus. A
l’équilibre, elle est la même dans tous les tissus.

2.2. Barrière hématoméningée ou hémoméningée

La barrière hématoméningée se situe entre le plasma d'une part, le système nerveux central et
les méninges d'autre part. Elle joue un rôle sélectif et empêche le passage de nombreuses
substances physiologiques ou médicamenteuses. On peut la mettre en évidence en comparant
les concentrations dans le sang et le liquide céphalo-rachidien.
Le médicament quitte le sang pour gagner soit le liquide céphalo-rachidien, soit le tissu
nerveux (neurones, névroglie, liquides intercellulaires). D'une manière générale, les
conditions du passage sont identiques du plasma vers le LCR ou le système nerveux, et une
substance qui peut pénétrer dans l'un peut ensuite gagner l'autre.

Schématiquement, la barrière hématoméningée est une barrière lipidique.

1.3. Phase vasculaire 33

Les médicaments, pour la franchir obéissent à la loi de diffusion non ionique.

Ils doivent être liposolubles et non ionisés au pH plasmatique.

Sa constitution est complexe :

- la barrière plasma-système nerveux central est due à une disposition particulière de
l'endothélium des capillaires cérébraux qui est continu et non fenêtré, donc dépourvu de
pores et à la présence d'une gaine cellulaire continue formée d'astrocytes autour des
capillaires cérébraux (figure 1.3.-2). Dans les deux cas, le médicament doit traverser une
cellule donc franchir des membranes, c'est-à-dire des barrières lipidiques
- la barrière plasma-LCR : au niveau des plexus choroïdes, les capillaires comportent des
pores, mais les cellules choroïdales sont étroitement jointives et les médicaments doivent
les traverser pour gagner le LCR.

D'une manière plus accessoire, trois phénomènes peuvent également ralentir ou empêcher le
passage des médicaments à ce niveau :
- des phénomènes enzymatiques qui dégradent certaines substances (sont présentes ici des
enzymes, telles les mono-amino-oxydases, les catéchol-o-méthyl-transférases, les
GABAtransaminsases)
- le système de la P-glycoprotéine (PGP), pompe qui rejette dans les capillaires des
substances (en particulier des anticancéreux) ayant pénétré dans la cellule
- la forte affinité d'une substance pour les protéines ; le LCR en contient peu par rapport au
plasma : à l'équilibre, les fractions libres étant égales, la fraction liée sera plus importante
dans le sang.
1.3. Phase vasculaire 34

SNC

Astrocytes

Endothélium
capillaire M

Neurone

Astrocyte

figure 1.3.-2 : barrière hématoméningée - elle est constituée essentiellement par un endothélium
capillaire non fenêtré et une gaine astrocytaire périvasculaire. Elle se comporte donc comme une
barrière lipidique puisque le passage demande le franchissement de membranes cellulaires. M
médicament, C capillaires.

A l’opposé :
- certains médicaments peuvent atteindre le système nerveux par des failles de la barrière qui
permettent un passage réduit par diffusion passive (au niveau de l’hypothalamus)
- certains peuvent bénéficier des transporteurs qui permettent le passage de nutriments,
sucres et acides aminés.

Cependant, la perméabilité de la barrière hématoméningée est accrue :

- physiologiquement à la naissance, ce qui explique que l’ictère nucléaire par passage de
bilirubine, ne puisse survenir qu'à ce moment - pathologiquement, en cas de méningite.
En thérapeutique et en milieu très spécialisé, on cherche à modifier la perméabilité de la
barrière par des perfusions intracarotidiennes de mannitol hypertonique ou d’analogues de la
bradykinine, ou encore en administrant des modulateurs de l’activité de la P-glycoprotéine.

Seules les substances capables de franchir la barrière hématoméningée sont susceptibles

d'avoir des effets thérapeutiques (ou nocifs) sur le système nerveux central.
1.3. Phase vasculaire 35

2.3. Barrière placentaire

Interposé entre l'organisme maternel et le fœtus, le placenta joue le rôle d'un (mauvais) filtre à
médicament. Passent en règle tous les produits d'un poids moléculaire compris entre 500 et
1000, à quelques exceptions près (hormones thyroïdiennes par exemple). A l'inverse, les
grosses molécules (héparine, insuline, curares) ne passent pas.
Des mécanismes divers ont été décrits, dont le principal est la diffusion non ionique à travers
la membrane du throphoblaste et l'endothélium capillaire, mais même les médicaments
fortement ionisés et hydrosolubles finissent par passer si des concentrations élevées persistent
suffisamment longtemps du côté maternel. De plus, il existe d'autres processus (affinités pour
certaines protéines (cas de l'oxygène), gradient électrochimique (cas de cations)) ; à l'inverse,
les enzymes trophoblastiques détruisent certaines molécules. Enfin, plus la grossesse avance
et plus le passage est aisé.
En pratique, il faut considérer que, sauf exceptions démontrées, tous les médicaments
traversent le placenta. Il faut s'interroger systématiquement sur leurs effets possibles sur
l'enfant in utero.

Le placenta est une passoire, pas une barrière !

3. ACTIONS ET TRANSFORMATIONS

Pour mémoire, on signalera ici les actions et les transformations des médicaments dans le
sang.

Seules certaines substances ont leur lieu d'action à ce niveau, celles qui agissent sur :
- les facteurs plasmatiques de la coagulation (exemple : héparine)
- l'osmolarité plasmatique (exemple : mannitol)
- l'équilibre acido-basique (exemple : tampons, bicarbonate de sodium) - le capital
hydro-électrolytique (exemple : sérums salés et glucosés)
- les éléments figurés (exemple : quinine).

Les médicaments transformés par les enzymes sériques sont peu nombreux. Il s'agit surtout de
certains esters (mais non tous) hydrolysés par les cholinestérases sériques
(pseudocholinestérases).
1.4. Phase tissulaire 36

CHAPITRE 1.4.

PHASE TISSULAIRE

Le passage du médicament des vaisseaux dans les tissus constitue sa diffusion.

Selon les phénomènes qui vont s’y dérouler, on distinguera des passages réversibles vers les
lieux d’action et les lieux de stockage et des passages irréversibles vers des lieux de
transformation et des lieux d’élimination.

1. DIFFUSION

Après avoir franchi la barrière capillaire, le médicament se trouve dans les espaces
interstitiels extracellulaires. Pour pénétrer à l'intérieur des cellules, il doit franchir la
membrane cellulaire qui se comporte comme une barrière lipidique : le passage se fait par
diffusion non ionique, à l’exception de certaines substances qui traversent grâce à un
transporteur. A l'intérieur de la cellule, les médicaments peuvent rester dans le cytoplasme, se
fixer sur certaines protéines, sur le noyau ou sur l'une des organelles.
En règle générale, tous ces processus sont réversibles : la fraction fixée sur les cellules est en
équilibre réversible avec la fraction libre contenue dans le tissu ; elle augmente et diminue
selon les variations de celle-ci (figure 1.3.-1). Or, cette fraction tissulaire libre est elle-même
en équilibre avec la fraction plasmatique libre à travers la barrière capillaire. On a une cascade
d'équilibres : lorsque la concentration augmente ou baisse dans le plasma, le médicament
gagne ou quitte les cellules.

1.1. Distribution
La quantité de médicament contenue dans chaque tissu dépend de trois facteurs :

- l'affinité tissulaire : le concept d’affinité tissulaire exprime l'importance de la fraction liée

et l'intensité de cette liaison.
Cette notion reste largement théorique. Ce que l'on mesure (chez l'animal ou chez l'homme
dans des prélèvements opératoires), ce sont des concentrations tissulaires. Celles-ci sont la
résultante des différents facteurs de distribution et pas seulement de l'affinité. Ce n'est qu'à
l'équilibre que le rapport des concentrations entre les tissus est le rapport des affinités

- la vascularisation : on classe les tissus au point de vue de leur vascularisation, en 4 groupes

:
• tissus richement vascularisés : coeur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines
1.4. Phase tissulaire 37

• tissus moyennement vascularisés : peau, muscles

• tissus peu vascularisés : moelle, tissu adipeux
• tissus très peu vascularisés : os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanères
La vitesse de pénétration dans le tissu dépend de l’importance de sa vascularisation. Un excès
de médicament par rapport à l'état d'équilibre (atteint lors d'administrations prolongées)
peut s'observer momentanément dans le premier groupe, un déficit dans le dernier.
Une baisse du débit régional, quelle qu'en soit la cause, entraîne une moindre fixation du
médicament dans l'organe intéressé

- le volume : plus un tissu est volumineux, plus la quantité totale de médicament qu'il
contient sera élevée.

Volumes tissulaires (en l/Kg)

Eau totale 0,6

Eau extra cellulaire 0,2
Sang 0,08
Plasma 0,04
Graisses 0,2 à 0,35
Os 0,07

Volumes (en l/Kg) Débit sanguin (en ml/mn)

Corps 70 5 400
Muscles 34 840

Foie 2,9 1 600

Cerveau 1,4 800

Reins 0,3 1 100

Myocarde 0,3 250

Graisses 14 à 24 250

On aboutit à une répartition hétérogène du médicament dans le sang et les tissus, régie à tout
moment par la concentration plasmatique libre. Ce n’est que si celle-ci est constante, ce qui
est l’exception (perfusions continues), que la répartition l’est. Si elle augmente, le
médicament pénètre dans les tissus ; si elle diminue, il en sort.

1.2. Redistribution
Dans certains cas, la distribution relative dans les différents tissus peut se modifier avec le
temps. Il en est ainsi entre deux tissus, l’un de forte vascularisation et de faible affinité, l’autre
1.4. Phase tissulaire 38

de faible vascularisation et de forte affinité. Le premier est favorisé au début, le second

ensuite. Tout se passe comme si le médicament quittait le premier pour gagner le second.

1.3. Cas particuliers

- fixation irréversible : la substance se fixe sur les cellules par des liaisons chimiques fortes
ce qui la rend insensible aux variations de concentration du milieu extérieur : la durée de la
fixation est illimitée (ex. : fixation des métaux lourds sur la peau et sur les phanères). Ceci
concerne plus les toxiques que les médicaments

Une substance qui se fixe irréversiblement dans les tissus ne peut pas faire un (bon)
médicament, mais peut faire des dégâts !

- la fixation difficilement réversible (accumulation) : le tissu possède une grande affinité

pour la substance et la concentre fortement par rapport au milieu ambiant ; il la libère
lentement, même si les concentrations plasmatiques sont faibles. Si les administrations se
répètent trop rapidement, les entrées sont supérieures aux sorties et le produit s'accumule
dans le tissu ; il peut provoquer des accidents toxiques.

Les produits qui s’accumulent dans un tissu nécessitent des précautions particulières, telles
des fenêtres thérapeutiques.

2. LIEUX D'ACTION

Dans une première catégorie de tissus, le médicament provoque des modifications spécifiques
: il agit. Ce n'est pas forcément au niveau des organes où sa concentration est la plus forte :
seule une faible fraction de la quantité administrée est habituellement active.

L'action des médicaments sur l'organisme fait l'objet de la deuxième partie.

3. STOCKAGE

Un médicament pénètre en général dans de nombreux tissus et n'agit que sur un nombre
restreint d'entre eux. Il peut se fixer sur un organe sans y provoquer de modifications. Il y est
simplement stocké, d'où le nom de « lieu de réserve », sans profit pour les effets
thérapeutiques, d'où l'appellation de « lieux de perte ».
1.4. Phase tissulaire 39

La plupart des tissus peuvent jouer ce rôle. Le tissu adipeux est cependant le lieu de perte le
plus important car il représente une masse quantitativement importante, 10 à 50 % du poids
du corps, et beaucoup de médicaments sont liposolubles, parfois fortement. Sa vascularisation
est cependant relativement faible : le stockage sera long à se produire, mais inversement, le
tissu adipeux jouera ensuite un rôle de réservoir.

Le tissu osseux est capable de fixer fortement un certain nombre de substances. Cette fixation
n'est que très lentement réversible. Elle peut continuer à partir du plasma, même après l'arrêt
des administrations. Une fois fixées, certaines substances peuvent altérer localement l'os.
D’autres cas particuliers peuvent être à l’origine d’effets indésirables (exemples : mélanine
rétinienne et chloroquine ; dents et tétracyclines).
4. TRANSFORMATIONS

Les substances chimiques que sont les médicaments, sont susceptibles de subir dans
l'organisme des transformations constituant leur métabolisme.

4.1. Résultats des transformations des médicaments

L’importance de ces transformations varie selon les substances :
- tout ou partie n'est pas transformé et est donc éliminé sous forme intacte. Cette fraction est
d'autant plus importante que le corps est plus hydrosoluble et comporte moins de fonctions
ayant une réactivité chimique. Certaines substances traversent ainsi l'organisme sans avoir
été modifiées
- une fraction du médicament, d'importance variable, est transformée. Une substance peut
ainsi donner naissance à un ou plusieurs métabolites (parfois plusieurs dizaines) ; ceux-ci
peuvent être à leur tour catabolisés. Si certains cas sont simples, le métabolisme d'un
médicament est en général une chose fort complexe. Il est souvent difficile de repérer et
identifier tous les produits
- à l'extrême, une fraction de la dose administrée peut être entièrement détruite, les atomes la
composant étant éliminés sous forme de gaz carbonique pour le carbone, d'eau pour
l'oxygène, d'ammoniac pour l'azote, etc. ; ils ne sont identifiables que par marquage
isotopique.

4.2. Phases du métabolisme des médicaments

Les transformations d'un médicament sont classées en deux phases de nature et de
signification différentes (figure 1.4.-1).
1.4. Phase tissulaire 40

MEDICAMENT

PHASE 1

METABOLITES

PHASE 2

Métabolites Métabolites Médicament Médicament

libres conjugués conjugué inchangé

figure 1.4.-1 : les phases des transformations des médicaments - phase 1 : métabolisation, phase 2 :
conjugaisons.

4.2.1. Phase 1
Au cours de la phase 1, des réactions chimiques biologiques transforment la substance initiale
en métabolites. La signification de cette phase est variable :
- le métabolite formé peut être pharmacologiquement actif. C'est un processus d'activation. Il
contribue à tout ou partie de l'action thérapeutique du produit. Son pouvoir est plus ou
moins grand par rapport au composé initial. Certaines substances (précurseurs ou pro
drugs), inactives par elles-mêmes, sont ainsi transformées en molécules actives in vivo
- le métabolite formé peut être dangereux pour l’organisme qui le fabrique. On parle de «
métabolite réactif ». Il s’agit surtout de radicaux libres doués d’une forte réactivité
chimique, capables de se fixer sur les protéines tissulaires et d’être ainsi à l’origine
d’accidents thérapeutiques (hépatites en particulier) ou même de cancers ; d’autres peuvent
être allergisants ou photosensibilisations
- les métabolites formés peuvent être inactifs (inactivation) ou moins actifs (désactivation)
que la molécule initiale. C'est le cas le plus fréquent. Outre des modifications structurales
qui peuvent ne pas être favorables, ceci est dû à l'accroissement de l'hydrosolubilité ; par
apparition de groupements polaires, l'aptitude de la substance à pénétrer dans les cellules
est diminuée et l’élimination rendue plus aisée.

Métabolisation ne veut pas (forcément) dire inactivation.

4.2.2. Phase 2
La phase 2 est constituée par les processus de conjugaison, c'est-à-dire par l’union du
médicament et d'une molécule ou d'un radical provenant du métabolisme intermédiaire. Les
conjugaisons aboutissent, sauf exception, à l'inactivation de la substance. Les conjugués sont
en règle des acides (plus rarement des bases) forts, ionisés, hydrosolubles et facilement
éliminés.
1.4. Phase tissulaire 41

La composition entre elles de ces deux phases aboutit à proposer à l'élimination quatre types
de molécules : le médicament intact, des métabolites libres (phase 1), le médicament conjugué
(phase 2), des métabolites conjugués (phase 1 + 2). Les métabolites étant susceptibles d'être
nombreux et les conjugaisons multiples, on peut aboutir à un tableau d'une grande complexité.
En général, cependant, une ou deux voies de métabolisme prédominent pour chaque
médicament.

4.3. Processus de transformation

4.3.1. Phase I
[Link]. Oxydations
L’oxydation constitue le mode le plus fréquent de catabolisme. La fixation d'oxygène ou de
radicaux hydroxyles polaires, augmente l'hydrosolubilité du dérivé. Elle est surtout mise en
œuvre au niveau du réticulum endoplasmique par le système des oxydases non spécifiques
ainsi dénommées car elles agissent sur des structures chimiques variées, donc sur de
nombreux médicaments. Certains processus d'oxydation peuvent cependant avoir d'autres
localisations (cytosol du foie, mitochondries).

A. Oxydation des cycles aromatiques Les cycles

aromatiques sont oxydés en phénols.

-OH φ
φ

B. Oxydation des chaînes alkylées

Les chaînes alkylées sont oxydées avec formation d'alcools. Il peut en être de même d'un
cycle saturé. Eventuellement, l'alcool primaire formé pourra être à nouveau oxydé en acide.

1. R - CH2 - CH3 R - CH2 - CH2 OH

R - CH2 -
COOH

2. R - CH2 - CH3 R - CHOH - CH3

R R 3.
R’ CH R’ C - OH
R’’ R’’

CH C - OH 4.

C. Désamination oxydative
La désamination oxydative concerne les amines primaires. Elle entraîne le départ du radical
aminé sous la forme d'une molécule d'ammoniac avec oxydation de la partie restante de la
molécule en aldéhyde. Celui-ci sera éventuellement oxydé ensuite en acide.
1.4. Phase tissulaire 42

Ce processus fait partie des modes de dégradation de substances physiologiques importantes ;

il intéresse aussi ces mêmes substances et leurs dérivés, utilisés comme médicament. Il se
produit dans le tissu nerveux mais aussi dans le foie, les reins, l'intestin, au niveau des
mitochondries grâce à des enzymes, les amino-oxydases.

R - CH2 - NH2 R - CHO + NH 3

D. Désalkylation oxydative
La désalkylation oxydative élimine les radicaux alkyls (surtout CH3) fixés sur un atome
d'azote (N–désalkylation), d'oxygène (O–désalkylation) ou de soufre (S–désalkylation). Elle
aboutit au départ d'un aldéhyde (surtout d'aldéhyde formique) et à la création d'une fonction
amine, alcool, ou sulfhydrile.

R - NH - R' R - NH2 + R' - OH

R - O - R' R - OH + R' - OH
R - S - R' R - SH + R' - OH

E. N et S oxydation
L'oxydation peut se faire sur un atome d'azote (appartenant à une amine) ou sur un atome de
soufre. Dans le premier cas, il se forme une hydroxylamine et dans le second, un sulfoxyde
(ou une sulfone).

RNH2 R - NH - OH
N RR' - NH RR' - N - OH
RR'R" - N RR'R" - NO

S >S > SO SO2

F. Remplacement de S par O
Un atome de soufre fixé par une double liaison sur un atome de carbone ou de phosphore peut
être remplacé par un atome d'oxygène :

P=SP=O
C=SC=O

G. Epoxydation
Ce processus consiste à fixer un atome d'oxygène en pont entre deux carbones unis par une
double liaison aromatique qui est ainsi supprimée. L'époxyde formé est très réactif et
habituellement il ne s'agit que d'une étape intermédiaire dans le catabolisme du médicament.

CH CH CH CH
1.4. Phase tissulaire 43

[Link]. Réductions
Les réductions des médicaments sont moins fréquentes que les oxydations. Elles se produisent
dans les microsomes hépatiques et accessoirement dans d'autres tissus (reins, poumons, cœur,
cerveau).

A. Réduction des dérivés nitrés

Les dérivés nitrés, portés par un cycle aromatique, peuvent être réduits en amines, grâce à une
nitroréductase.

R - NO2 R - NH2

B. Réduction des azoïques

Les azoïques (double liaison unissant deux atomes d'azote) sont réduits avec formation de
deux amines primaires. Cette réaction se produit dans les microsomes du foie grâce à une
azoréductase ; elle est aussi possible dans d'autres tissus et dans l'intestin sous l'action des
colibacilles.

R - N = N - R' R - NH2 + R' - NH2

C. Réduction des cétones et des aldéhydes

Certaines cétones (et exceptionnellement des aldéhydes) peuvent être réduites en alcool
secondaire :

R - CO R - CH2 OH
R - CHO R - CH2 OH

[Link]. Hydrolyses
Les hydrolyses intéressent les esters et les amides. Un très grand nombre de médicaments
comportent ces fonctions chimiques. Les enzymes des hydrolyses sont largement répandues
dans l'organisme.
A. Hydrolyses des esters
Par hydrolyse, les esters régénèrent l'acide et l'alcool qui les composent. Les hydrolyses sont
dues à des estérases que l'on trouve dans pratiquement tous les tissus et en particulier dans le
foie (cytosol), le plasma (pseudocholinestérases), le tissu nerveux (cholinestérases) ; on y
ajoutera les estérases des bactéries intestinales. Certaines sont ubiquitaires, d'autres au
contraire sont très spécifiques de certains esters particuliers (par exemple : cholinestérases
vraies, pratiquement spécifiques de l'acétylcholine). Elles sont très actives et les esters sont
facilement clivés dans l'organisme.

R - CO - O - R' R - COOH + R' - OH

B. Hydrolyse des amides

1.4. Phase tissulaire 44

Par hydrolyse, les amides donnent l'acide et l'amine qui les composent. Cette réaction est
effectuée par des amidases, surtout dans le foie. Chez l'homme, ces enzymes sont relativement
peu actives et les amides sont beaucoup plus difficilement hydrolysées que les esters. Pour
avoir un dérivé d'action prolongée, on a souvent intérêt à préférer l'amide à l'ester
correspondant.

R - CO - NH - R' R - COOH + R' - NH2

C. Hydrolyse des protéines et des peptides

Est le fait de protéases et de peptidases présentes dans le sang et de nombreux tissus.

[Link]. Décarboxylation
La décarboxylation supprime une fonction acide par départ d'une molécule de gaz carbonique.
Elle est due à des décarboxylases plasmatiques ou tissulaires.

R - CH2 - COOH R - CH3 + CO2

[Link]. Epimérisation
L'épimérisation est une stéréo-isomérisation : un radical change de valence sur l’atome de
carbone où il est fixé, ce qui l'amène en position différente par rapport au reste de la molécule.
Lorsqu'il est fixé sur un cycle, il change de côté par rapport au plan de la molécule.

4.3.2. Phase 2
Les conjugaisons réalisent l'union des médicaments ou de leurs métabolites avec un agent
conjuguant provenant du métabolisme physiologique. Le produit formé, appelé conjugué, est
inactif et facilement éliminé. Le siège des conjugaisons est essentiellement hépatique. Il en
existe six types, plus quelques processus propres à certaines substances.

[Link]. Glycurono-conjugaison
La glycurono-conjugaison est la conjugaison la plus fréquente chez l'homme. L'agent
conjuguant est l'acide glycuronique (ou glucuronique), métabolite lui-même du glucose. Les
substances intéressées sont surtout des alcools, des phénols, des acides organiques, mais aussi
des amines, des amides, des thiols, soit de très nombreux médicaments et substances
physiologiques.
La glycurono-conjugaison prend place surtout dans le réticulum endoplasmique du foie, mais
existe au niveau des reins et de l'intestin. Elle est catalysée par une glycuronyl-transférase.
Les conjugués formés (glucuronides) sont des acides forts (par la fonction acide de l'acide
glycuronique), polaires et hydrosolubles. Ils sont éliminés par les urines ou la bile. Dans ce
dernier cas, il est fréquent d'observer un cycle entéro-hépatique par hydrolyse du conjugué
dans l'intestin.

La glycurono-conjugaison peut être déficiente dans deux circonstances :

1.4. Phase tissulaire 45

- chez le nouveau-né (et a fortiori chez le prématuré) le foie est immature et le taux d'acide
glycuronique et de glycuronyl-transférase bas. Il en résulte une accumulation dans
l'organisme des substances qui doivent normalement être conjuguées pour être éliminées et
il peut s'ensuivre une intoxication
- en pathologie dans les hyperbilirubinémies constitutionnelles à bilirubine non conjuguée,
l'accumulation de la bilirubine responsable de l'ictère est due à un déficit héréditaire en
glycuronyl-transférase. Le déficit peut être partiel (maladie de GILBERT) ou total
(maladie de CRIGLER-NAJAR).
La glycurono-conjugaison peut être bloquée par un antibiotique, la novobiocine. Elle peut être
augmentée par diverses substances inductrices.

[Link]. Sulfo-conjugaison
Dans la sulfo-conjugaison, l'agent conjuguant est l'acide sulfurique (sous forme d'ions
sulfate). Elle intéresse les phénols surtout, les alcools parfois, donnant naissance à un ester
sulfurique ; rarement des amines aromatiques sont converties ainsi en sulfamates. La réaction
est catalysée par une sulfokinase.
Les phénols peuvent être donc glycurono ou sulfoconjugués et il existe un certain
balancement entre les deux processus selon l'espèce ; chez l'homme, sauf cas particulier
(morphiniques), le premier est le plus important.

[Link]. Acétylation
L'acétylation est la conjugaison avec une molécule d'acide acétique (sous forme d'acétate).
Elle intéresse les amines secondaires. C'est un processus important car de nombreux
médicaments sont porteurs de cette fonction. A la différence de la règle générale, le conjugué
est souvent moins hydrosoluble que le corps initial. Elle fait intervenir des acétylases dont le
taux est soumis à des variations génétiques (cf. chapitre 2.4., annexe 1).

[Link]. Méthylation
La méthylation est la fixation d'un radical méthyle (celui-ci provient d'un donneur, la
méthionine) ; la réaction est catalysée par les méthyltransférases. La fixation du méthyle peut
se faire sur un azote (N-méthylation des amines), un oxygène (O-méthylation des phénols), un
soufre (S-méthylation des sulfhydrile).

R - NH2 R - NH - CH3
R - OH R - O - CH3
R - SH R - S - CH3

[Link]. Glycyl-conjugaison
Dans la glycyl-conjugaison, l'agent conjuguant est le glycocolle ou glycine. Elle se fait par la
fonction amine avec un acide aromatique, avec formation d'une liaison amide. La fonction
acide du glycocolle reste libre. Le conjugué est donc un acide, auquel on donne le
suffixeurique (par exemple : l'acide salicylique est conjugué en acide salicylurique) ;
fortement soluble dans l'eau, il est facilement éliminé par les urines.
1.4. Phase tissulaire 46

[Link]. Glutathion-conjugaison
Dans la glutathion-conjugaison, l'agent conjuguant est la N–acétyl–cystéine qui dérive du
glutathion. La conjugaison se fait par la fonction sulfhydrile tandis que la fonction acide reste
libre. Le conjugué est donc un acide fort, hydrosoluble, dénommé acide mercapturique. Cette
conjugaison a un siège essentiellement hépatique. Elle a une capacité limitée. Elle est
débordée en cas d'afflux massif de métabolites à conjuguer. Ceux-ci restent alors libres et
peuvent léser le foie (l’exemple principal est celui de l’intoxication aiguë par le paracétamol,
voir chapitre 4.24.).

4.4. Systèmes enzymatiques de transformation des médicaments

Le catabolisme des médicaments s'effectue principalement grâce à des systèmes
enzymatiques, ceux qui participent à la physiologie et ceux dont le rôle est de dégrader les
molécules étrangères à l'organisme (xénobiotiques) qui peuvent accidentellement y pénétrer.
Ces substances sont non alimentaires, c'est-à-dire non susceptibles de fournir de l'énergie à
l'organisme. Les médicaments ne représentent qu'un cas particulier de corps chimiques
exogènes ; bien que leur structure n'existe en général pas dans la nature, ils sont dégradés par
des enzymes préexistantes, non par quelque « prémonition » finaliste, mais parce qu'ils «
ressemblent », au sens physicochimique, aux substances naturelles avec lesquelles les
organismes vivants ont toujours été en contact.
A noter, pour ne pas y revenir, qu’exceptionnellement un xénobiotique peut être métabolisé
par un processus non enzymatique.

4.4.1. Systèmes
[Link]. Système microsomal
Le principal système enzymatique est situé au niveau du réticulum endoplasmique (lorsqu'on
sépare les constituants cellulaires par centrifugation différentielle, ce réticulum se rompt et on
obtient des fragments, appelés « microsomes »; on parle ainsi d'« enzymes microsomales »). Il
a été surtout étudié au niveau du foie, mais il est similaire au niveau du placenta, de la
muqueuse intestinale, des lymphocytes, de la peau, des poumons, des reins. Son
fonctionnement est complexe.

Les oxydations non spécifiques utilisent une molécule d'oxygène. L'un des atomes sert à
hydroxyler le médicament, l'autre à générer de l'eau. Les électrons nécessaires sont fournis par
le NADPH/NADP à travers une chaîne de transporteurs, des hémoprotéines appelées
cytochromes dont le plus important est dénommé P450.
Ces oxydations concernent un nombre considérable de processus physiologiques et de
xénobiotiques. Elles interviennent dans la biosynthèse et le métabolisme des stérols (acides
biliaires, hormones stéroïdiennes, vitamine D), dans le métabolisme des acides gras et des
écosanoïdes (thromboxane, prostaglandines, leucotriènes) et d’une manière générale dans
toutes les oxydations.
Chacun de ces cytochromes et tout particulièrement le P450, existe dans l’organisme en de
nombreuses variantes, les « iso-enzymes » ou « isoformes ».
Les cytochromes P. 450 constituent une « super famille » dénommée CYP. La nomenclature
indique ensuite la famille (1 à 4), la sous-famille (A à F), l’iso-enzyme (numéro ou
éventuellement lettre) et enfin l’allèle (numéro). L’isoforme principale de tout le système est
1.4. Phase tissulaire 47

ainsi appelée CYP 3A4. Elle contribue au métabolisme d’environ 25 % des médicaments.
Chaque substrat est concerné plus particulièrement par certaines isoformes.

Isoformes du cytochrome P450 et médicaments (exemples)

• CYP-1A2 : caféine, théophylline, imipramine, 17-bêta-œstradiol. Induit par le tabac.

CYP-2C9 : phénytoïne, sulfamides hypoglycémiants, ibuprofène, warfarine, diclofénac, losartan,

• tolbutamine.

CYP-2C19 : oméprazole, diazépam, imipramine.

•
CYP-2D6 : codéine, dextrométorphane, certains antidépresseurs (imipramine, desipramine,
• clomipramine, paroxétine, etc.), neuroleptiques, bêta-bloquants (propranolol, métoprolol, etc.),
halopéridol, propafénone. Inhibé par la quinidine.

CYP-2E1 : halothane.
•
CYP-3A4 : testostérone, cortisol, progestérone, nifédipine, ciclosporine, érythromycine, lidocaïne,
• statines (simvastatine, lovastatine, etc.), quinidine, amiodarone, terfénadine, tamoxifène,
éthyniloestradiol, midazolam, clozapine, antagonistes des canaux calciques, etc. Inhibé par les
imidazolés et les macrolides.

Chacune de ces isoformes correspond à un gène qui peut présenter une variabilité allélique.
Chaque individu possède donc son propre équipement enzymatique. Cette variabilité est à
l'origine de différences individuelles dans le métabolisme des médicaments. C’est ainsi, par
exemple, que le facteur de variabilité du CYP3A4 est de 10 % chez le sujet sain.
L'activité du système peut être appréciée par plusieurs tests : demi-vie plasmatique
d'élimination de l'antipyrine (cette substance est oxydée et sa disparition est d'autant plus
rapide que l'activité enzymatique est grande), oxydation de la débrisoquine (CYP 2D6),
élimination urinaire du 6 β-hydroxy-cortisol (métabolite mineur oxydé du cortisol),
élimination urinaire de l'acide D-glucorique. Malheureusement, ces substances ne rendent
compte chacune que de l'activité de certaines isoformes et n'ont pas une valeur générale.

Le système microsomial est également capable d'intervenir dans les désalkylations, les
désaminations, les déshalogénations, les époxidations (par contre, les glucorono et
sulfoconjugaisons ne font pas appel à lui).

[Link]. Enzymes non microsomales

Des enzymes non microsomales sont réparties dans un grand nombre de tissus.
Les principales sont des oxydases (alcool-déshydrogénase), la xanthine-oxydase, les
monoamino-oxydases, les enzymes des conjugaisons et les estérases.

4.4.2. Variations de l'activité des systèmes enzymatiques

[Link]. Facteurs de variation
1.4. Phase tissulaire 48

L'activité du réticulum endoplasmique est influencée par de nombreux facteurs :

- les uns sont innés :
• espèce : la nature et l'activité des enzymes diffèrent avec l'espèce et parfois au sein de
l'espèce animale avec la souche considérée. Ceci entraîne des variations dans le
métabolisme des médicaments qui rendent difficiles les extrapolations d'un animal à
l'autre et en particulier la prévision du comportement d'une substance chez l'homme à
partir des résultats de l'expérimentation animale
• sexe : chez le rat, une partie de l'activité des enzymes microsomiales est sous la
dépendance de l'hormone mâle. L'existence de phénomènes analogues chez l'homme,
n'est pas certaine
• génétique : de nombreux systèmes enzymatiques varient selon les allèles présents chez
l'individu.
C’est ce facteur génétique qui, pour un être humain donné, est le plus important. Comme nous
l’avons vu, le nombre des isoformes des enzymes qui métabolisent les médicaments est
extrêmement élevé. L’identification des allèles d’un individu permettrait théoriquement de
prévoir la manière dont il métaboliserait le médicament que l’on souhaite lui administrer, d’en
adapter la posologie et, dans certains cas, de l’éviter si des réactions nocives étaient possibles.
La technologie en développement des micropuces génomiques pourrait être utilisée dans ce
but. Il s’agit cependant là de prospective. Il n’est d’ailleurs pas assuré que le procédé soit utile
en routine, sauf cas particuliers.
C'est cependant l'expression phénotypique qui compte en pratique. De fait, actuellement, c’est
le phénotype que l’on détermine pour certains médicaments (voir chapitre 2.5.) plutôt que le
génotype.
On distingue ainsi des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs
lents accumulent la molécule, sont plus sujets aux effets toxiques et moins sensibles aux effets
thérapeutiques des médicaments administrés sous forme de précurseurs. Les métaboliseurs
ultra rapides, à l’inverse, peuvent ne pas présenter de réponse thérapeutique. Cette notion est
cependant à nuancer car elle est relative à une isoforme et aux substances qu’elle métabolise.
Un individu donné peut être métaboliseur rapide pour un médicament et lent pour un autre. Le
polymorphisme génétique du métabolisme oxydatif comprend trois phénotypes : les
métaboliseurs lents, les métaboliseurs intermédiaires ou rapides et les métaboliseurs ultra
rapides.
A titre d’exemple, une isoforme du cytochrome P450, dénommée CYP2D6, est contrôlée par
un gène autosomique dont un allèle récessif entraîne une inactivité enzymatique en cas
d’homozygotie présente chez 5 à 10 % des caucasiens (métaboliseurs lents). Or, cette enzyme
déméthyle la codéine en morphine, métabolisme indispensable à son effet antalgique. Chez
ces patients, la codéine se montre peu ou pas efficace contre la douleur.

- les autres sont acquis :

• âge : le réticulum endoplasmatique est immature à la naissance. Dans les premiers jours
de vie, le nouveau-né n'est pas capable de métaboliser correctement certains
médicaments et substances physiologiques qui risquent de s'accumuler et d'atteindre des
concentrations dangereuses
• facteurs pathologiques : malnutrition et hépatopathie
• la grossesse, la saison, la composition qualitative de l'alimentation paraissent également
intervenir
• l’administration de substances chimiques ou de médicaments peut accroître (induction)
ou diminuer (inhibition) l'activité enzymatique.
1.4. Phase tissulaire 49

En pratique, l’induction et l’inhibition enzymatiques nécessitent une attention particulière.

[Link]. Induction enzymatique

L'administration d'une substance étrangère à l'organisme peut être suivie d'une synthèse
accrue de l'enzyme qui la dégrade. La substance est alors catabolisée plus rapidement. C'est
l'induction enzymatique. Ceci concerne les enzymes microsomales. Seules certaines
substances sont inductrices : médicaments, mais aussi insecticides, pesticides, hydrocarbures
carcinogènes... Le phénomène est très général et la vie moderne expose en permanence au
contact avec de tels dérivés, même en dehors d'un traitement médical.

L'inducteur augmente inégalement les activités des différents isocytochromes : certains

beaucoup, d'autres peu, d'autres pas du tout. Chaque inducteur a ainsi un profil d'induction.
Avec un même inducteur, l'intensité de l'induction est variable. Le système est plus ou moins
sensible selon différents facteurs : les uns constitutionnels (génétique, âge), les autres acquis
(grossesse, alimentation), les autres environnementaux (saisons).

Lorsque l'activité d'une forme de cytochrome augmente, toutes les substances qu'il dégrade
voient leur catabolisme accéléré.

On a cherché à apprécier l'importance de l'induction par la pratique des tests mentionnés

cidessus (demi-vie de l'antipyrine, éliminations de l'acide glucorique ou du 6ß
hydroxycortisol). Etant donné ce qui précède sur les profils et la relative (non) spécificité de
l'induction, les résultats dépendent du cas particulier et ces tests n'ont pas une valeur générale.
Finalement, seule la mesure des paramètres d'élimination de la substance avant et après
induction, rend compte de l’induction.
L'induction enzymatique est progressive et réversible ; elle disparaît lorsque cesse le contact
avec l'inducteur.

L'intérêt du phénomène est considérable (cf. chapitre 2.5.). Deux phénomènes importants
peuvent, dans certains cas, s'expliquer ainsi :
- la répétition des administrations d'un inducteur entraîne sa disparition plus rapide de
l'organisme et donc diminue la durée et l'intensité de ses effets. C'est un phénomène de
tolérance
- si deux médicaments sont administrés ensemble, l'induction peut expliquer certaines
interactions entre eux. Supposons que l'un deux, A, soit un inducteur ; l'induction étant non
spécifique, il est possible que le catabolisme de l'autre, B, soit accéléré ; deux cas sont
envisageables :
• si le catabolisme de B se traduit par une inactivation, l'efficacité du médicament B sera
diminuée
• si au contraire ce catabolisme conduit à des métabolites actifs, l'administration simultanée
des deux substances entraîne un accroissement des effets de B, et parfois de sa toxicité
(métabolites réactifs nécrosants ou cancérigènes) !

L'induction enzymatique en soi n’est pas un phénomène favorable ou défavorable. Il pourra

aussi bien faciliter la disparition d'un médicament que d'un toxique ou l'apparition d'une
nécrose que de radicaux cancérigènes. Tout dépend de l'inducteur, de son profil et des
1.4. Phase tissulaire 50

substrats. De plus, chaque sujet possède constitutionnellement un taux de base de chacun des
isocytochromes, ce qui pourrait expliquer certaines susceptibilités individuelles.

PRINCIPAUX INDUCTEURS ENZYMATIQUES

d’activité démontrée chez l’homme

Anticonvulsivants Phénobarbital ++
Phénytoïne +
Carbamazépine

Anti-inflammatoires Aminopyrine
Phénylbutazone

Antifungiques Griséofulvine

Antibiotiques Rifampicine +

Anticoagulants Warfarine

Stupéfiants Alcool +
Marijuana

Produits industriels Diphényls polychlorés et polybromés

Dioxane

Hormones Progestérone

Pesticides D. D. T. +

Hydrocarbures polycycliques Tabac +

Coaltar (goudrons)
Viandes grillées (barbecues)
Choux

Tranquillisants Méprobamate

Hypnotiques Barbituriques ++
Méthaqualone
Glutethémide

Analeptiques Nicétamides

Diurétiques Spironolactones (?)

Anticholestérolémiants Oméprazole
1.4. Phase tissulaire 51

Antirétroviraux Ritonavir

[Link]. Inhibition enzymatique

Si de nombreux médicaments sont des inhibiteurs d’enzymes diverses, l'inhibition des
enzymes du catabolisme des substances étrangères à l'organisme est peu intéressante en
thérapeutique. Elle peut être produite par certaines substances chimiques dont le chef de file
est le SKF 525 A, mais aussi par certains médicaments. Elle est toujours partielle et ne porte
1.4. Phase tissulaire 52

que sur certaines enzymes variables avec l'inhibiteur. Elle est souvent suivie d'une phase plus
brève de rebond pendant laquelle l'activité enzymatique est accrue.

Lorsqu'un médicament est administré en même temps qu'un inhibiteur de son système de
dégradation, deux cas peuvent se présenter :
- si son catabolisme se traduit par une inactivation, ses effets seront augmentés et prolongés
(il peut même devenir dangereux !)
- si au contraire, il est actif par ses métabolites, ses effets seront diminués.

INHIBITEURS ENZYMATIQUES
d’activité démontrée chez l’homme

Antibiotiques Macrolides

Antihistaminiques Cimétidine

Jus de pamplemousse

[Link]. Compétition
Soient deux médicaments (ou deux substances) dégradés par une même enzyme. S'ils sont
administrés en même temps, l'un d'entre eux, celui qui a l'affinité la plus grande pour l'enzyme
ou la concentration la plus forte, est catabolisé en priorité. Les effets de l'autre sont alors
prolongés. Il y a compétition.

Xénobiotiques, aliments, médicaments modifient l’activité enzymatique et peuvent influencer

le métabolisme d’un médicament donné.
L’induction ou l’inhibition enzymatiques peuvent (mais pas toujours) entraîner des
modifications de l’activité d’un médicament ayant des conséquences cliniques.

Consultez la documentation !
1.5. Elimination des médicaments 53

CHAPITRE 1.5.

ELIMINATION DES MEDICAMENTS

Les médicaments sont éliminés par l'organisme suivant divers émonctoires qui forment les «
voies d'élimination » des médicaments. La substance initiale et chacun de ses métabolites sont
éliminés séparément.

N.B. : le terme de disparition sera utilisé ici pour l’ensemble formé du métabolisme et de
l’élimination des médicaments. C’est ce que l’on entend parfois par élimination qui est alors
l’ensemble du métabolisme et de l’excrétion.

1. ELIMINATION RENALE

Les reins sont les principaux organes d'élimination. La condition essentielle de passage dans
les urines, milieu aqueux dépourvu de protéines, est l'hydrosolubilité. La plupart des
transformations que subissent les médicaments (oxydations et conjugaisons en particulier)
augmentent celle-ci et accroissent leur aptitude à être rejetés par voie urinaire. Les
mécanismes d'élimination urinaire des médicaments sont similaires à ceux des substances
physiologiques (figure 1.5.-1).

Urines M

Réabsorption Sécrétion Filtration

tubulaire tubulaire glomérulaire

figure 1.5.-1 : élimination rénale. - M médicament.

1.1. Filtration glomérulaire

1.5. Elimination des médicaments 54

C'est une simple diffusion passive par filtration. Les molécules d'un poids moléculaire
inférieur à 64 000 passent dans le filtrat. C'est le cas de la fraction libre des médicaments dans
le plasma (la fraction liée aux protéines n'est pas filtrée, donc plus la molécule est liée, plus la
filtration est lente).
Ce phénomène est fonction de l'état du glomérule et du flux sanguin rénal ; il est mesuré par
la clairance de la créatinine endogène. En pratique, on se contente du dosage de la créatinémie
et on calcule la clairance par la formule de COCKCROFT qui tient compte de l’âge :
clairance (ml/mn) = (140 - âge) × poids/créatinémie (micromoles/l) × A

A = 0,80 chez l’homme A

= 0,85 chez la femme

1.2. Sécrétion tubulaire

Au niveau du tubule proximal, deux systèmes indépendants peuvent rejeter dans l'urine
certains médicaments par transport actif :
- le système d'élimination des acides forts (anions) : l'élimination par cette voie peut être
inhibée par compétition. Les « uricoéliminateurs » (type probénécide) sont des substances
qui présentent une très forte affinité pour ce système qui les élimine en priorité :
l'élimination des autres anions est entravée, ils persistent plus longtemps dans l'organisme -
le système d'élimination des bases (cations).
L’élimination tubulaire rénale active fait appel au système de la P glycoprotéine (P gp) et à des
« transporteurs d’efflux apicaux ».

1.3. Réabsorption tubulaire

Le tubule rénal peut réabsorber certains médicaments selon deux mécanismes d'importance
très inégale, diffusion non ionique surtout, diffusion facilitée ou transport actif
accessoirement.

1.3.1. Diffusion non ionique

La diffusion non ionique intéresse les acides et les bases faibles. La paroi tubulaire se conduit
comme une barrière lipidique pouvant être traversée par des molécules liposolubles et non
ionisées. En raison de la filtration glomérulaire préalable, le gradient de concentration et le
passage transpariétal s'établissent toujours dans le sens urine-plasma.

Si le plasma présente un pH quasi-constant, le pH urinaire est susceptible de fortes variations.

Or, il conditionne le pourcentage d'ionisation des acides et bases faibles ; plus celui-ci sera
élevé et moins le médicament sera susceptible d'être réabsorbé. Par exemple : un acide faible
en milieu alcalin est fortement ionisé ; la fraction ionisée ne peut pas franchir la paroi
tubulaire, reste dans l'urine et est éliminée : donc, l'alcalinisation des urines favorise
l'élimination des acides faibles et inversement, l'acidification l'entrave (figure 15-2). A
l'opposé, l'élimination des bases faibles est accrue par l'acidification des urines tandis qu'elle
est diminuée par leur alcalinisation.

On peut modifier largement le pH urinaire en administrant des acidifiants (chlorhydrate

d'arginine, acide phosphorique) ou des alcalinisants (bicarbonate de sodium), donc influencer
1.5. Elimination des médicaments 55

l'élimination de ces médicaments (essentiellement acides et bases de pKa compris entre 5 et

8). Ces notions sont utilisées dans le traitement de certaines intoxications.
A l'inverse, les molécules polaires ne sont pas réabsorbées et sont éliminées.
1.3.2. Diffusion facilitée et transport actif
De nombreuses substances physiologiques (glucose, acides aminés, acide urique) sont ainsi
réabsorbées par le tubule rénal. Quelques rares médicaments sont capables d'utiliser ces
mêmes systèmes.

AH

AH AH
pH = 8

– –
A A

AH

AH AH
pH = 4

A– A–

figure 1.5.-2 : élimination urinaire, influence du pH urinaire (exemple) - cas d’un acide faible.
L’alcalinisation des urines favorise l’élimination, son acidification l’entrave.

En pratique, l’état fonctionnel du rein s’apprécie grâce à la clairance de la créatinine

endogène.

Chez l’insuffisant rénal, la posologie des médicaments éliminés par voie rénale dépend de la
valeur de la clairance de la créatinine endogène.
Consultez la documentation !

2. ELIMINATION BILIAIRE

Le médicament est éliminé par le foie dans la bile sous forme intacte ou bien souvent après
avoir été métabolisé ou conjugué. Parvenu dans l'intestin, il peut entrer dans un cycle
entérohépatique.

2.1. Conditions
1.5. Elimination des médicaments 56

L'élimination biliaire n'est en règle que partielle (exceptions : vert d'indocyanine,

rifamycines).
Il faut que :
- le poids moléculaire soit important, au minimum 300
- la molécule soit amphipathique, c'est-à-dire qu'elle comporte à la fois une partie polaire
fortement hydrosoluble et une partie lipophile.
2.2. Mécanismes
Les étapes successives du passage du médicament du plasma dans la bile sont complexes.

En règle générale, le médicament traverse l'hépatocyte :

- au pôle vasculaire de la cellule hépatique, les processus de captation sont multiples

(diffusion non ionique ou, pour certains produits, diffusion facilitée et transport actif)

- dans l'hépatocyte, le médicament peut être stocké ; la possibilité de fixation sur les
protéines cytoplasmiques expliquent que certaines substances se concentrent fortement
dans le foie. Le médicament peut être aussi métabolisé ou conjugué. Il peut revenir dans le
plasma par un processus inverse de la captation. Il peut enfin être transporté d'un pôle à
l'autre de la cellule, dans certains cas grâce à des protéines de transport

- au pôle biliaire, le médicament est rejeté dans le canalicule par des mécanismes actifs (la
concentration biliaire est habituellement supérieure à la concentration parenchymateuse),
tels le système de la P glycoprotéine (Pgp). On décrit quatre types :
• le mécanisme de transport des sels biliaires (ce phénomène est à la base de la
majeure partie de la cholérèse par effet osmotique) et des stéroïdes en général
• le mécanisme de transport des acides forts (anions) d'un pK inférieur à 5 ; il
intéresse de nombreuses substances dont les glycurono- et sulfo-conjugués
• le mécanisme de transport des bases fortes (cations) intéressant, par exemple, les
ammoniums quaternaires
• le mécanisme de transport des glucosides neutres (exemple : ouabaïne). Des
phénomènes de compétition sont possibles

- dans le canalicule, puis au niveau de la vésicule et des voies biliaires :

• des phénomènes de réabsorption partielle ne sont pas exclus
• des transporteurs d’efflux apicaux, le système de la P glycoprotéine peuvent rejeter
des substances ou leurs métabolites.

2.3. Cycle entéro-hépatique

Les substances éliminées par la bile gagnent l'intestin.

Elles peuvent ensuite :

- soit être éliminées dans les selles directement ; c'est le cas des substances les plus
fortement polaires
- soit être réabsorbées lorsqu’elles remplissent les conditions de l’absorption intestinale.
1.5. Elimination des médicaments 57

Cas particulier : les conjugués sont souvent hydrolysés par des enzymes d'origine bactérienne,
libérant ainsi les substances initiales moins hydrosolubles et capables donc de refranchir la
barrière intestinale. Dans ce cas, apparaît un cycle entéro-hépatique qui prolonge la présence
du médicament dans l'organisme (figure 1.5.-3).

L’existence d’un cycle entéro-hépatique augmente la durée d’action d’un médicament.

M VEINE CAVE

m
M

foie

CHOLEDOQUE
MC

VEINE
M PORTE

MC

M+C

figure 1.5.-3 : cycle entéro-hépatique - M médicament, m métabolite, C conjugué, MC médicament

conjugué.

3. ELIMINATION RESPIRATOIRE

L'élimination respiratoire des médicaments concerne les substances volatiles (c'est-à-dire à

forte tension de vapeur) qui sont rejetées dans l'air expiré. Il peut s'agir du médicament
luimême ou d'un de ses métabolites ; il n'est pas forcé qu'il ait été administré par voie
pulmonaire ni sous forme gazeuse.

L'élimination se fait par diffusion passive à travers la paroi alvéolaire en fonction des
différences de pressions partielles entre le plasma et le gaz alvéolaire. L'expiration rejetant la
vapeur médicamenteuse à l'extérieur, sa pression partielle dans l'alvéole tend constamment à
diminuer et l'équilibre à se rompre. Suivant le gradient, le médicament est ainsi rejeté à
l'extérieur. Le processus peut être long pour les produits très solubles dans le plasma.
1.5. Elimination des médicaments 58

4. ELIMINATION PAR LES GLANDES MAMMAIRES

L'élimination des médicaments par les glandes mammaires présente des risques particuliers :
- en cas d'allaitement, les médicaments ainsi rejetés peuvent intoxiquer le nourrisson
- les produits administrés au bétail en médecine vétérinaire peuvent être insidieusement
absorbés par l'homme avec les produits laitiers.

Le passage du plasma dans le lait se fait par filtration à travers les pores de la membrane
épithéliale pour les substances d'un poids moléculaire inférieur à 200 (urée, alcool, nicotine...)
et par diffusion non ionique pour les autres. Le lait étant légèrement plus acide que le plasma
(pH = 6,5, dans l'espèce humaine), les bases faibles ont tendance à s'y concentrer, à l'inverse
des acides faibles. La forte teneur du lait en matières grasses explique de plus que les
substances très lipophiles s'y dissolvent en grandes quantités.

5. AUTRES VOIES D'ELIMINATION

Les autres voies d'élimination des médicaments n'ont, sauf cas d'espèce, que peu d'importance
pratique. Les quantités rejetées sont toujours faibles.

Les glandes salivaires éliminent électivement les métaux (liséré de BURTON de leurs
intoxications chroniques), certains alcaloïdes (diagnostic du dopage des chevaux de course),
certains antibiotiques (macrolides). Ces substances peuvent être ensuite avalées.

Les prélèvements de salive ne sont pas invasifs et peuvent être facilement répétés. Il est donc
très tentant de les utiliser pour le contrôle des traitements. Pour cela, il faut qu'il y ait une
corrélation étroite entre les taux plasmatiques et salivaires chez tous les sujets.
Malheureusement, pour de multiples raisons, il en est rarement ainsi.

Les glandes sudoripares, lacrymales, bronchiques, génitales, éliminent le même type de

substances mais en faibles quantité ; les glandes bronchiques éliminent les iodures.

Les phanères concentrent certains métaux et métalloïdes (arsenic) ainsi qu'un antibiotique
(griséofulvine).

L'estomac rejette les bromures et certains alcaloïdes (morphine).

Le gros intestin élimine certains métaux lourds, ce qui peut entraîner des rectites. On trouve
en outre dans les selles des substances administrées par voie orale et non absorbées ainsi que
des métabolites éliminés par la bile.
 59

II PARTIE

EFFETS DES MEDICAMENTS : PHARMACODYNAMIE

REPONSES AUX MEDICAMENTS

Ce que les médicaments font à l’organisme

CHAPITRE 2.1.

EFFETS PHARMACODYNAMIQUES

1. NOTION D'EFFET PHARMACODYNAMIQUE

On appelle effet pharmacodynamique une modification mesurable et reproductible,

fonctionnelle ou organique, provoquée par un médicament dans un système biologique
appelé « effecteur ».

Un médicament provoque un ou plusieurs effets pharmacodynamiques, pour des doses qui

peuvent être différentes.

Un médicament possède :
- un effet principal, utilisé en thérapeutique
- des effets secondaires (latéraux), qui sont utiles ou indifférents ou gênants ou nuisibles.

Un même effet pharmacodynamique peut être provoqué par plusieurs médicaments ;

l'ensemble de ces médicaments constitue une famille pharmacologique (figure 2.1.-1).
 Une famille pharmacologique est constituée par l’ensemble des médicaments ayant un effet
pharmacodynamique commun.

FAMILLE EFFETS
PHARMACOLOGIQUE SECONDAIRES

M1
EFFET E1 E2
PRINCIPAL M2 E3

M3

M4 E4

figure 2.1.-1 : familles pharmacologiques - Les membres d’une famille pharmacologique ont en
commun l’effet principal tandis que les effets secondaires peuvent différer selon les substances. M1…
médicaments, E1… effets pharmacodynamiques.

2. MECANISMES D'ACTION

Les structures sur lesquelles les médicaments agissent sont appelées « cibles ».

2.1. Action par fixation spécifique

Les médicaments agissent en général par fixation dans l'organisme : corpora non agunt nisi
fixata (EHRLICH). Cette fixation est spécifique du médicament et de son effet. Elle dépend
étroitement de sa structure et de ses propriétés chimiques.
La structure moléculaire sur laquelle se fixe le médicament est appelée « récepteur ».
Remarque : le terme de récepteur est ambigu. Il est pris ici dans une acception large, celle d’une molécule qui
fixe un médicament, quelle qu’elle soit chimiquement ou fonctionnellement.

2.1.1. Fixation sur une protéine

Dans la plupart des cas, la fixation s’effectue sur une protéine. Il peut s’agir de :

- récepteurs : les récepteurs (cf. 3.1.) sont des protéines particulières qui font partie des
systèmes physiologiques de communication intercellulaire (transmission de l’information).
Remarque : le terme récepteur est pris ici dans son sens restrictif

- enzymes : les médicaments peuvent :

• activer ou inhiber le fonctionnement de l’enzyme (activateurs enzymatiques et
inhibiteurs enzymatiques). Leur action peut être réversible ou irréversible
• détourner l’activité enzymatique. C’est le cas des anti-métabolites, faux substrats
qui ressemblent au substrat physiologique et qui prennent sa place, mais les
produits de la réaction sont inactifs
- transporteurs : les transporteurs sont des protéines qui font passer les ions et les petites
molécules physiologiques à travers les membranes cellulaires. On distingue :
• des transports passifs (transporteurs, pour un ion ou une molécule dans un sens ;
symporteurs, pour plusieurs ions ou molécules ; antiporteurs, pour des échanges
d’ions ou de molécules)
• des transports actifs, avec dépense d’énergie (pompes). C’est la cible de
médicaments qui activent ou inhibent leur fonctionnement
- canaux ioniques : les canaux sont des protéines transmembranaires permettant le passage
sélectif de certains ions (Na+, K+, Ca++, Cl-) suivant le gradient électrochimique. Ils peuvent
être ouverts ou fermés. Leur ouverture peut être provoquée par un ligand (excitation) ou
par un potentiel d’action. Les effets peuvent être la naissance d’un potentiel d’action, une
contraction, une sécrétion ou inversement une inexcitabilité cellulaire

- protéines de la structure cellulaire : comme la tubuline, rarement.

2.1.2. Fixation sur le génome

Des médicaments peuvent se fixer sur le génome (ADN, ARN, protéines associées).
Ils peuvent moduler l’expression génétique. Certains peuvent empêcher la prolifération
cellulaire. Cette fixation peut être aussi responsable de l’effet mutagène ou cancérigène de
certains d'entre eux.

2.1.3. Autres sites de fixation

Certains rares médicaments se fixeraient ailleurs que sur des protéines ou des nucléotides, par
exemple sur les lipides membranaires ou les sels de calcium de la trame osseuse.

2.2. Sans fixation dans l'organisme

Ces médicaments agissent grâce à leurs propriétés physiques (volume, pouvoir couvrant, etc.)
ou en modifiant celles du milieu extra cellulaire (pouvoir osmotique, équilibre acido-basique,
équilibre électrolytique, etc.). Les structures chimiques peuvent être très différentes pour un
même effet.

2.3. Action sur des organismes étrangers

Certains médicaments agissent sur des organismes pathogènes (bactéries, virus, parasites,
champignons). Les mécanismes d’action sont semblables à ceux énumérés ci-dessus.

3. THEORIE DES RECEPTEURS

3.1. Définition

On appelle « récepteur pharmacologique », une structure chimique fonctionnelle sur

laquellela fixation spécifique d'une molécule médicamenteuse
provoque un stimulus qui est à l'origine de l'effet pharmacodynamique.
La notion de récepteur est généralisable à toute substance pharmacologique, physiologique ou
xénobiotique qui se fixe sur une structure fonctionnelle de l’organisme. Ces substances sont
des « ligands » dont les médicaments sont un cas particulier.
Dans ce qui suit le terme de récepteur est pris dans son sens étroit, donc pour des protéines
qui jouent un rôle physiologique dans les systèmes de communication de l'organisme. Mais, il
peut être généralisé à d’autres protéines « réceptrices » (enzymes, transporteurs) ou liées à des
structures comme des canaux.

Dans tous les cas, le médicament est porteur d’une information qu’il transmet au récepteur.
Celui-ci déclenchera alors l’effet cellulaire.

Un récepteur est une structure moléculaire qui reçoit, traite et transmet de l’information.

3.2. Stimulus et effet

En se fixant sur le récepteur, le ligand provoque une modification de celui-ci appelée «
stimulus ».

Effet Processus biochimique

Médicament Récepteur pharmacodynamique
Fixation Stimulus Couplage

Entre le stimulus, dû à la fixation du médicament sur son récepteur et l’effet

pharmacodynamique que l’on constate, la liaison est faite par un processus appelé « couplage
» ou transduction.

Les substances qui en se fixant sur un récepteur entraînent sa stimulation sont appelées
agonistes de ce récepteur.

3.3. Liaison et site actif

La liaison entre l’agoniste et le récepteur est due à des forces de faible intensité. Elle est labile
et réversible.
Elle a lieu au niveau d’une partie particulière de la macromolécule (récepteur), le « site actif
». Les configurations (structures, fonctions chimiques, charges électriques) de l’agoniste et du
site actif se correspondent, ce qui assure la spécificité de la fixation (figure 2.1.-2).

Selon l’image classique :

 site actif = serrure principe
actif = clé
site actif + principe actif = clé dans la serrure

- +
R
M
SA

-
figure 2.1.-2 : récepteur et site actif - Un récepteur
est une macromolécule dont le site actif constitue la partie
à laquelle se lie le principe actif comme « la clé dans la
serrure ». R récepteur, SA site actif, M principe actif.

La fixation entraîne une modification structurelle de la macromolécule, une « perturbation

moléculaire », qui correspond au stimulus (figure 2.1.-3).

M SA

figure 2.1.-3 : stimulus - La

fixation du principe actif sur le 3 site
actif (1) entraîne une
modification conformationnelle du
récepteur (2) qui rend celui-ci capable d’initier un processus biochimique, le couplage (3).

Remarque : la spécificité est souvent une notion relative. Si on augmente la concentration du médicament, il
arrive qu’il se fixe aussi sur d’autres types de récepteurs.
3.4. Théorie de l'occupation

3.4.1. Affinité et efficacité

Soit :
A : le médicament
R : le récepteur
[R] : le nombre total de récepteurs
[RL] : le nombre (« concentration ») de récepteurs restant libres
[RA] : le nombre (« concentration ») de récepteurs « occupés » par le médicament [A] : la
concentration du médicament au contact des récepteurs (dans la « biophase »). La fixation
étant réversible à tout moment, on peut appliquer la loi d'action de masse qui régit toutes les
réactions chimiques réversibles :

[RL] + [A] k2 [RA] KA =

k1 k1 k2

= KA
et avec :

[
R] = [RL] + [RA] [RA[R]] = 1 +1 KA = [A][ A+] KA

[A]

Ces équations ne sont évidemment valables qu'à l'équilibre, ce qui n'est vrai que dans des
conditions quasi-expérimentales.
La constante d'équilibre KA est caractéristique du médicament et du récepteur ; elle a les
dimensions d'une concentration : elle est égale à la concentration en médicament nécessaire
pour occuper 50 % des récepteurs.
L'inverse de la constante d'équilibre, 1/KA est appelé affinité : plus elle est importante et plus
l'aptitude du médicament à se fixer sur le récepteur est grande, plus l'équation est déplacée
vers la droite, plus à concentration égale il y a de médicament fixé. La valeur de l’affinité
varie de 0 à l’infini.
Le nombre de récepteurs occupés dépend donc de la concentration du médicament dans la
biophase et de son affinité pour ce type de récepteur.
L’affinité d’une substance pour un récepteur est mesurée expérimentalement en déterminant
son pourcentage de fixation grâce à l’emploi de molécules marquées (« binding »).

On fait l'hypothèse fondamentale que :

l'intensité de l'effet est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés.

L’intensité de l’effet est notée {E}. Lorsque tous les récepteurs R sont occupés, l'effet E est
donc d'intensité maximale, {Emax}. D'où :

= .
Soit maintenant un deuxième médicament A' agoniste du même récepteur. Sa fixation
entraîne le même effet E, mais il n'est pas forcé que ce soit avec la même intensité.

On peut écrire pour A′ : [RA'] {E'}

et si tous les récepteurs sont occupés par A′ : [R] {E’max}

On supposera que A entraîne une intensité d'effet qui ne peut pas être dépassée. On peut alors
écrire : {E'} = α {E} 0 < α < 1

α est appelé « efficacité ». α varie de 0 à 1.

si α = 1, on a affaire à un agoniste parfait (ici A)
si α < 1, on a affaire à un agoniste partiel (ici A')

Affinité et efficacité caractérisent les rapports d’un principe actif et d’un récepteur.
Affinité + efficacité = agoniste.

3.4.2. Courbes doses/effets

En mesurant les modifications (c’est-à-dire les effets) apportées à un système biologique par
une substance à différentes concentrations, on peut établir une courbe. Ces courbes sont
connues en pharmacologie comme des courbes doses (en abscisses)/effets (en ordonnées).
L’intensité de l’effet peut être exprimée en valeur absolue ou en pourcentage de l’effet
maximum.

L'équation d'équilibre est connue en chimie comme l'équation de HILL-LANGMUIR (figure

2.1.-4). C'est mathématiquement une hyperbole rectangulaire que l'on peut transformer en
sigmoïde si on prend des coordonnées semi-logarithmiques (logarithmes des concentrations)
(figure 2.1.-5).

Les doses qui donnent un effet mesurable ou doses efficaces sont comprises en pratique entre
la dose seuil et la dose qui donne l’effet maximum (pour la substance en cause).
Mathématiquement, c’est zéro et l’infini, ce qui explique que leur détermination est
approximative ou arbitraire (par exemple, on prend pour le seuil la dose qui donne un certain
pourcentage de l’effet maximum).

La dose qui permet d’obtenir 50 % de l’effet maximum est la DE50 , dose efficace 50 ; elle
correspond au point d’inflexion de la sigmoïde en coordonnées semi-logarithmiques. Elle
caractérise la puissance d’un médicament : plus elle est petite et plus le médicament est
puissant.

Ces courbes peuvent être établies, dans des conditions expérimentales, sur des systèmes
(relativement) simples (par exemple : organes isolés, muscles lisses, cœur, bronches…). Elles
ne peuvent cependant pas servir à mesurer l’affinité car l’intensité de l’effet ne dépend pas
que de celle-ci, mais aussi de la concentration dans la biophase au contact du récepteur (et
non pas de la concentration mesurée dans le milieu où baigne le système biologique) et du
processus complexe désigné ci-dessus par le terme de couplage. Même si les courbes doses/
effets ressemblent mathématiquement aux courbes de fixation sur les récepteurs, elles ne
peuvent pas être confondues biologiquement.

[E] [E]

[Emax]

1/K = 1, α = 1

1/2 Emax

[A] Log [ A]

DE 50

figure 2.1.-4 : courbe doses/effets, hyperbole de figure 2.1.-5 : courbe doses/effets, coordonnées
LANGMUIR - [A] doses, [E] intensité de l’effet, semi-logarithmiques - Log [A] doses, [E] intensité
[Emax] intensité maximale de l’effet. de l’effet, [Emax] intensité maximale de l’effet, DE
50 dose efficace 50 ou puissance = CE 50
concentration efficace 50, 1/K affinité, α efficacité.

[Emax]
[E]

B A C

A 1/K = 1

B 1/K > 1 α=1

C 1/K < 1
 Log [A]

figure 2.1.-6 : courbes doses/effets - 1/K affinités ; A, B, C principes actifs, efficacité.

[Emax ]

A 1/K = 1, α = 1

[E’max]
D 1/K = 1, α = < 1

figure 2.1.-7 : courbes doses/effets, efficacité - A, D, principes actifs ; 1/K affinités, α efficacité.

Par rapport à une substance de référence d'affinité 1/KA et d'efficacité α = 1, cette courbe se
modifie (figures 2.1.-6 et 2.1.-7).
- si 1/KA'> 1/KA la courbe est parallèle mais déviée à gauche* (*si l’affinité est supérieure, la
fraction fixée d’une même dose est plus importante et l’effet est plus grand
- si 1/KA '< 1/KA la courbe est parallèle mais déviée à droite** (**inversement si l’affinité
est inférieure la fraction fixée d’une même dose est moins importante et l’effet est plus
petit)
- si α < 1 la courbe est aplatie*** (***l’effet maximum ne peut pas être atteint).

3.4.3. Antagonismes compétitifs

Soit une substance B ayant une affinité pour les récepteurs R mais dont l'efficacité est nulle (β
= 0). La substance est inactive, les récepteurs sont perdus (la fonction physiologique est
neutralisée). Cela bloque la possibilité pour le ligand physiologique ou pour un autre
médicament de se fixer (un récepteur ne peut être occupé que par une molécule à la fois) et
d'agir. Ces substances sont des antagonistes ou bloquants.
Mais la fixation est réversible : il peut y avoir déplacement en vertu de la loi d'action de
masse (l’antagonisme est « surmontable »). En présence de deux substances, A, agoniste
physiologique ou pharmacologique, et B, antagoniste, la proportion de récepteurs occupés par
A et B, dépend de leurs affinités respectives : il y a compétition, B est un antagoniste de
compétition.

Affinité sans efficacité = antagoniste compétitif.

L'effet observé EAB dépend du nombre respectif de récepteurs occupés par A ou B et de
l'efficacité de chacun. A, "/B, # { E AB} = "[RA] + #[RB]
{Emax} [R] [R]
Un antagoniste compétitif déplace la courbe doses/effets vers la droite (figure 2.1.-8). Pour
une dose donnée de B, il faut plus de A pour occuper le même nombre de récepteurs (avoir le
même effet), mais on peut obtenir l'effet maximal en y mettant le prix par déplacement de
toutes les molécules de B (l’effet est semblable à une baisse de l’affinité de A).
Les antagonistes compétitifs sont utilisés en pharmacologie expérimentale pour identifier et
classer les récepteurs d'un agoniste donné.

Remarque 1 : si 0 < β < 1

si B seul : B est un agoniste partiel B
si A (α = 1) et B ensemble : B est un antagoniste partiel.

Remarque 2 : un antagoniste de compétition bloque le récepteur pour tout ligand pharmacologique, mais aussi
physiologique.

[E]

effort de compétition
[Emax]

A A + B

DE 50

Log [A]

figure 2.1.-8 : courbes doses/effets, antagonisme compétitif - A agoniste, B antagoniste compétitif,

[A] doses de A, [E] intensité de l’effet dûe à A, [Emax] intensité maximale de l’effet dû à A. L’effort de
compétition est l’augmentation de [A] nécessaire pour déplacer B et récupérer l’effet maximal de A.

3.4.4. Rapports stimulus-effet

La proportionnalité entre l’occupation des récepteurs et l’intensité de l’effet peut être en
défaut.
Seuil : il faut qu'un nombre suffisant de récepteurs soit occupé pour avoir un effet. Pour des
doses faibles (peu de récepteurs occupés), il n'y a pas d'effet.
Réserve de récepteurs : l’effet atteint son maximum avant que tous les récepteurs soient
occupés. Ce phénomène est d'importance variable, parfois l'occupation de 1 % des récepteurs
suffit. Cette réserve peut être aussi comprise comme une sécurité : un trouble pathologique ou
un échec de traitement ne peuvent apparaître que si les lésions sont importantes.
3.4.5. Désensibilisation et supersensibilité
Le nombre de récepteurs présents n’est pas constant. Il est soumis à une régulation. Ces
variations entraînent évidemment des variations dans l’importance de la réponse. Deux états
opposés méritent l’attention :
Désensibilisation (état réfractaire) : en cas de stimulation prolongée par un agoniste, la cellule
ne répond plus ou répond moins. On invoque plusieurs mécanismes possibles
(phosphorylation et inactivation du récepteur, invagination du récepteur dans la cellule,
diminution de la synthèse du récepteur). Cet état de non-réponse peut avoir des conséquences
cliniques graves (exemple : bêtastimulants et asthme) ; c’est un des mécanismes de la
tolérance aux médicaments (voir chapitre 2.5.).
Supersensibilité (hyperactivité) : à une sous stimulation ou à une neutralisation prolongées
peut succéder une période de réponses fortes pour des stimulations faibles. Ceci peut avoir
des conséquences cliniques (exemple : traitement prolongé par β bloquants). Une synthèse
accrue de récepteurs pourrait en être la cause.

3.4.6. Pathologie des récepteurs

Certaines affections peuvent être provoquées par des anomalies pathologiques des récepteurs
ou du couplage.
- Des mutations peuvent intéresser les récepteurs ou les protéines G. Elles peuvent entraîner
:
• des résistances aux ligands physiologiques ou pharmacologiques
• une stimulation permanente, à l’inverse (exemple : certaines pubertés précoces).
- Des processus immunologiques peuvent provoquer l’apparition d’auto-anticorps, qui
entravent le fonctionnement des récepteurs (l’exemple principal est celui de la myasthénie,
voir chapitre 4.8.).

3.5. Théorie des configurations

Si la théorie classique de l’occupation permet la compréhension de la majorité des
phénomènes, elle ne constitue qu’une représentation approchée de la réalité. On sait, par
exemple, que même en l’absence d’agonistes, certains récepteurs sont stimulés (activation
structurelle). Ceci peut s’expliquer par la théorie des configurations (« two state model »)
(figure 2.1.-9).
Un récepteur existe sous deux configurations moléculaires en équilibre réversible entre elles,
la configuration active qui est la source de stimuli et d’effets, et la configuration inactive.
Une substance ayant une affinité particulièrement forte pour la configuration active déplace
par sa fixation l’équilibre en faveur de celle-ci (donc accroît l’importance des stimuli et des
effets). On parle d’agoniste entier (à différencier de l’agoniste parfait).
Une substance ayant une affinité simplement préférentielle pour la configuration active a des
effets semblables, mais de moindre importance ; c’est un agoniste partiel (par opposition à
l’agoniste entier, comme l’agoniste partiel α < 1 peut être opposé à l’agoniste parfait).

Une substance qui a une affinité comparable pour les deux configurations ne modifie pas
l’état de base, mais empêche la fixation d’autres substances et d’agonistes en particulier ;
c’est un antagoniste de compétition.
Une substance ayant une affinité pour la configuration inactive, fait disparaître, par sa
fixation, la configuration active et empêche la fixation des agonistes. Elle diminue ou fait
disparaître les effets de la stimulation structurelle de la configuration active, ce qui conduit à
observer un effet opposé (et un effet opposé à celui de l’agoniste classique) ; d’où leur nom
d’agonistes inverses (exemple : récepteur GABA-A et benzodiazépines, chapitre 3.7.). On
peut considérer, en termes de la théorie classique, que ceux-ci ont une efficacité négative,
inférieure à 1.
A

R
1

CONFIGURATION ACTIVE

R1

CONFIGURATION INACTIVE
R2

figure 2.1.-9 : théorie des configurations - R1, R2 récepteurs en

configuration 1 et 2, A et B agonistes, respectivement des
configurations 1 (active) et 2 (inactive). R2

4. STRUCTURE ET CLASSIFICATION DES RECEPTEURS

Les récepteurs sont donc des protéines :

- sur lesquelles des substances physiologiques et/ou des médicaments se fixent, fixation qui
est à l'origine de leurs effets (ligands physiologiques endogènes, agonistes, antagonistes
compétitifs)
- qui font partie des systèmes de communication chimique de l’organisme.

De plus en plus de récepteurs sont identifiés sans que l’on connaisse forcément leur rôle
physiologique. Leur classification peut être abordée de trois façons :
- en pharmacologie, les récepteurs sont caractérisés par les molécules qui se lient avec eux,
agonistes et surtout antagonistes. Cette classification est fondée sur des effets
pharmacologiques et sur les substances qui les provoquent, et non sur des structures. Son
intérêt est d’être fonctionnelle
- une deuxième classification peut être basée sur la nature du couplage entre stimulus et
effet. Cette classification est biochimique
- à l’heure actuelle, un nombre de plus en plus grand de récepteurs sont isolés, purifiés et
clonés. Une classification moléculaire est donc possible. Mais on constate de nombreuses
variations minimes qui conduisent à multiplier les sous-types.

Il est devenu indispensable d’élaborer une nomenclature internationale à révision annuelle.

Elle est volumineuse, extrêmement complexe, imparfaite et en évolution continuelle. Elle
n’est utile qu’aux spécialistes de la réceptologie. On ne gardera donc ici que ce qui est
nécessaire pour la compréhension des effets des médicaments et leur utilisation.
On distingue 4 types de récepteurs (superfamilles), qui diffèrent en termes de structure
moléculaire et de mécanisme de traduction du stimulus (couplage) (figure 2.1-10).
Dans chacune de ces superfamilles, les différences moléculaires, mises en évidence par le
clonage, sont nombreuses. Elles ont parfois une signification pharmacologique (exemple : les
récepteurs nicotiniques ganglionnaires et musculaires, voir chapitre 3.3.).

Type 1 2 3 4

Localisation membrane membrane membrane noyau

enzyme
ou canal transcription gène
Effecteur canal enzyme

Couplage direct protéine G direct via DNA

DE
Exemples MEDIATEURS MEDIATEURS FACTEURS HORMONES
RAPIDES LENTS CROISSANCE R. des stéroïdes et des
R. nicotiniques R. muscariniques R. de l'insuline hormones
gaba-récepteurs R. adrénergiques R. des cytokines thyroïdiennes vitamine
hormones ANF D ac. rétinoïque

figure 2.1.-10 : les quatre types de récepteurs.

4.1. Type 1
- ils sont situés sur la face externe de la membrane cellulaire (figure 2.1.-11)
- les agonistes physiologiques de ces récepteurs sont des médiateurs rapides ; l’échelle des
temps est celle des millisecondes
- les récepteurs sont couplés directement à un canal ionique situé dans la membrane
cellulaire
- leur stimulation entraîne la dépolarisation ou l’hyperpolarisation de la membrane.

Les canaux sont des protéines transmembranaires permettant le passage sélectif de certains
ions (Na+, K+, Ca++, Cl-) suivant le gradient électrochimique. Ils peuvent être ouverts ou
fermés. Leur ouverture peut être provoquée par un ligand (excitation) ou par un potentiel
d’action. Les effets peuvent être la naissance d’un potentiel d’action, une contraction, une
sécrétion ou inversement une inexcitabilité cellulaire.

- les canaux liés aux récepteurs des neurotransmetteurs

La fixation d’un neurotransmetteur excitateur (acétylcholine, GABA, sérotonine, etc.)
provoque leur ouverture dans un laps de temps de l’ordre de la milliseconde (cf. troisième
partie) ; d’où l’augmentation de la perméabilité au Na+ et au K+, la dépolarisation de la
membrane et la naissance d'un potentiel d'action. On connaît en pharmacologie des
agonistes, des antagonistes et des régulateurs allostériques

- les canaux voltage dépendant

Leur ouverture est activée par les potentiels d’action (dépolarisation de la membrane
cellulaire). Ils sont spécifiques d’un ion. Ils peuvent être bloqués par des antagonistes
(exemples : canaux Ca++ et anticalciques, canaux Na+ et anesthésiques locaux)

- les canaux ATP dépendant et les canaux Ca++ dépendant

 Le taux intracellulaire régule le fonctionnement. Leur ouverture entraîne une
dépolarisation ou une hyperpolarisation de la membrane. Elle peut être provoquée par des
agonistes (exemple : nicorandil) et bloquée par des antagonistes (exemple : sulfamides
hypoglycémiants).

IONS
A
C

Dépolarisation ou
hyperpolarisation

Effets

figure 2.1.-11 : récepteurs, type 1 - R récepteur, A agoniste, C canal.

4.2. Type 2
Ce type est caractérisé par l’intervention de protéines appelées protéines G.
Ces récepteurs sont parfois appelés « récepteurs métabotropiques ».

4.2.1. Couplage
Le couplage est indirect (figure 2.1.-12) :
- le récepteur est situé sur la face externe de la membrane cytoplasmique
- une protéine « G » située dans la membrane cellulaire s'interpose entre le récepteur et
l'effecteur (enzyme ou canal ionique).

1. L'activation du récepteur entraîne une modification de la protéine G (« activation ») 2.

La protéine G modifiée agit sur sa cible (enzyme, canal ionique)
3. Une hydrolyse restitue la protéine G initiale.

L'échelle des temps est celle des secondes. Ce système est amplificateur :

molécules

1 récepteur action sur n effecteurs

protéine G

Les protéines G sont multiples. Une même cellule peut posséder plusieurs types de protéines
G. Chacune peut répondre à plusieurs récepteurs et réguler plusieurs effecteurs.
Inversement un récepteur peut réguler plusieurs protéines G et un effecteur peut répondre à
plusieurs protéines G. Bref, il s'agit d'un système complexe. La réponse enregistrée est l'«
intégration » par la cellule des stimulations qu'elle reçoit.

4.2.2. Effecteurs
Les effecteurs sont de nature variée : trois types sont à distinguer :

[Link]. Système Adénylcyclase AMP cyclique

ATP enzymes
protéines kinases
Protéine G Adénylcyclase métabolisme cellulaire
division cellulaire
Gii = inhibitrice AMP cyclique différentiation cellulaire
Gs = excitatrice transport ionique
excitabilité neuronale
Phosphodiestérases contractibilité muscle lisse

5 AMP

IONS

C
E

+ +
- G G -

Modifications
+ ou - de
l'excitabilité Second
messager

++
Ca Protéines Autres

Libération Phosphorylation

EFFETS

figure 2.1.-12 : récepteurs, type 2 - R récepteur, G protéines G, E enzyme, C canal.

Certaines protéines G agissent sur une enzyme, l’adénylcyclase. Les unes la stimulent (Gs),
les autres l’inhibent (Gi).
L’adénylcyclase a pour effet la formation, à partir de l’ATP, d’une substance appelée «
second messager », l’AMP-cyclique. Selon les cas, la stimulation du récepteur entraîne donc
l’accroissement ou à la diminution de la formation du second messager.
L’AMP-cyclique est capable d’activer des protéines kinases, ce qui aboutit, selon
l’équipement cellulaire, à la division ou la différentiation de la cellule, à des transports
ioniques, à la modification de l’excitabilité neuronale ou de la contractibilité musculaire ou
du métabolisme, etc.
L’échelle des temps est celle des minutes.
L'AMP-cyclique est inactivée par transformation en AMP non cyclique grâce à des enzymes,
les phosphodiestérases dont il existe plusieurs isoformes.
[Link]. Système phospholipase C/inositol phosphate
libère Ca++
IP3 intracellulaire effets
Phospholipase C
Protéine GDAG
prot. kinase effets
Phospholipase A2

eicosanoïdes

Certaines protéines G activent ou inhibent des enzymes qui agissent sur des phospholipides
membranaires :
- lorsque l’enzyme est la phospholipase C, le second messager est l’inositol tri-phosphate
(IP3). Celui-ci entraîne la libération de calcium intracellulaire qui est responsable, selon
les cas, de la contraction du muscle lisse ou du myocarde, de sécrétions exocrines ou
hormonales. La protéine G est activatrice (Gq) ou inhibitrice (Gi)
- dans d’autres cas, le second messager est le diacétylglycérol (DAG) qui active des
protéines kinases, responsables selon les cas, d’activation ou d’inhibition de libération
d’hormones ou de neuromédiateurs, de contraction ou de relâchement de muscles lisses ou
de substances jouant un rôle dans l’inflammation
- lorsque l’enzyme est la phospholipase A2, le second messager est le GMC ; une « cascade
» de réactions, aboutissant à la formation d’hormones locales, les eicosanoïdes (voir
chapitre 4.25.).

[Link]. Canaux ioniques

Dans ce cas, la protéine G agit directement, sur un canal ionique, sans l’intermédiaire d’un
second messager.
La protéine Go entraîne l’ouverture de canaux calciques, la protéine G celle de canaux
potassiques, aboutissant dans les deux cas à l’hyperpolarisation de la cellule.

4.3. Type 3
Les récepteurs de type 3 sont situés sur la face externe de la membrane cellulaire et sont
associés à une enzyme intracellulaire à travers la membrane (figure 2.1.-13) : ce sont des
récepteurs-enzymes. La fixation de l'agoniste entraîne une réaction enzymatique (récepteurs
catalytiques).

Type 3
L'enzyme est une tyrosine-kinase : elle phosphoryle des protéines cibles sur des résidus
tyrosine. Ces protéines peuvent être à leur tour des protéines de structure, des protéines de
régulation, des enzymes, etc. Elles interviennent dans la croissance et la différenciation
cellulaire et aussi dans la régulation de la transcription des gènes. Exemples : insuline,
facteurs de croissance.

Type 3 bis
L'enzyme est la guanylate-cyclase qui synthétise un « second messager », le G.M.P. cyclique,
à partir du guanidyl triphosphate (G.T.P).
Exemple : facteur natriurique atrial (ANF).
 E tyrosine-kinase protéines kinases
phospholipases

PROTEINE croissance
PHOSPHORYLATION
différentiation
cellulaire

EFFETS métabolisme

figure 2.1.-13 : récepteurs, type 3 - R récepteur, E enzyme (tyrosine-kinase).

4.4. Type 4
Le récepteur est une protéine intranucléaire (le ligand doit donc pénétrer dans les cellules,
puis dans les noyaux) (figure 2.1.-14). Sa stimulation peut être suivie de la transcription de
gènes, donc de la synthèse de protéines, de leur modulation ou de leur inhibition. L’effet est
lent à se manifester, l’échelle des temps est celle des heures.
Exemple : hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, acide rétinoïque, vitamine D ; certains
hypocholestérolémiants et antidiabétiques.
C’est aussi la mise en jeu de récepteurs de ce type qui entraîne une synthèse accrue des
enzymes de métabolisme du médicament au cours du phénomène de l’auto-induction
enzymatique (voir chapitre 1.4.).

CELLULE
NOYAU

DNA

Synthèse
m. RNA

PROTEINE
Synthèse

EFFETS

EFFETS

figure 2.1.-14 : récepteurs, type 4 - M médicament.

CHAPITRE 2.2.

EFFET PLACEBO

1. DEFINITION

Les médicaments entraînent deux sortes de réponses qui s’opposent schématiquement, les
effets pharmacodynamiques et les effets placebo :

Effet pharmacodynamique Effet placebo

- réponse organique ou fonctionnelle dépendant - réponse indépendante de la nature de la

de la nature de la substance substance et de ses propriétés physiques ou
chimiques

- liée à une interaction physique - lié à l'intervention de phénomènes psychiques

ou chimique (individuels)

- reproductible - non reproductible (aléatoire)

- spécifique - non spécifique

- dose dépendant - dose indépendante

L’effet placebo (« je plairai ») ne peut donc s’observer que chez un être humain (chez
l’animal ?) et non dans un système biologique. On devrait donc parler de réponse placebo et
non d’effet placebo. Il n’a de sens qu’en thérapeutique.
L’effet placebo ne doit pas être confondu avec le placebo. Celui-ci est un médicament, c’està-
dire une substance, une préparation ou une spécialité pharmaceutique, dépourvue de tout effet
pharmacodynamique mais présentée comme possédant des propriétés thérapeutiques ou plus
généralement ne possédant pas les propriétés pharmacologiques correspondant aux propriétés
thérapeutiques présentées comme siennes.
L’effet placebo est une réponse pharmacologique ou thérapeutique de l’individu, le placebo
est un objet.
Cependant, tout médicament est un placebo potentiel soit dans son indication (effet
pharmacodynamique et effet placebo) soit dans d’autres indications (effet placebo).

5. REPONSES CLINIQUES PLACEBO

 L’effet placebo est favorable et/ou défavorable.

5.1. Effet placebo favorable

L’effet placebo influence des troubles où le psychisme prend part, qu’ils constituent tout ou
partie de la pathologie.

En pratique, toute situation, hormis celle de l’urgence non psychiatrique, peut comprendre
une part de psychisme (« réaction » à la maladie somatique) d’où la grande banalité de l’effet
placebo.
Stricto sensu, l'effet placebo se manifeste par une amélioration de troubles morbides de
caractère psychique ou subjectif, tels que sensations (douleur, faim, fatigue, etc.),
perturbations de l’humeur (morosité, anxiété, etc.), ainsi que des troubles psychosomatiques
(asthme, ulcère gastro-duodénal, etc.). Il peut de plus se traduire par un état de bien-être,
voire d'euphorie.

5.2. Effet placebo défavorable ou effet nocebo

Inversement, l’effet placebo peut se manifester sous forme de troubles morbides ; on parle
alors d’effet nocebo. Sa fréquence est très élevée (mais il est rarement grave) : les études
cliniques le chiffre de 19 à 25 % des patients. Il s’agit de :
- somnolence, fatigue, troubles digestifs, difficulté à se concentrer, céphalées, bouffées de
chaleur, insomnie ou hypersomnie, tremblements, congestion nasale, agitation, anorexie,
irritabilité, etc.
- phénomènes psychosomatiques (crise d'asthme, etc.).
L'effet nocebo peut dans certains cas, être extrêmement puissant en raison du pouvoir prêté au
produit et se rapprocher des « sorts » ou des envoûtements.
En pratique, l'effet nocebo peut avoir des conséquences graves en influençant l'observance du
traitement.

6. MECANISMES

C'est le fait même d'administrer le médicament qui compte, et tout ce qui l'accompagne
(indépendamment de la nature du produit).

L’effet placebo est lié à l’administration du médicament et non au médicament lui-même.

L'effet placebo est rapporté à l'intervention de mécanismes psychiques inconscients ; les
explications avancées sont multiples :

Théories cognitives :
- on le rapproche des phénomènes de suggestion (de séduction) et d'autosuggestion. Par
suggestion, on entend « l'influence affective d'un homme sur un autre, par des paroles ou
des actes tendant à diriger ses impressions dans une direction donnée ». Cette influence
peut s'exercer à travers des supports matériels (publicité). L'autosuggestion prend
naissance dans une image extérieure ; elle en est la répétition intérieure et automatique,
jusqu'à ce qu'elle devienne opérationnelle
- en Sciences Humaines, on décrit sous le nom de prophéties autoréalisatrices « des
assertions qui induisent des comportements de nature à les valider ». Selon la confiance
qu’ils placent dans une thérapeutique, le comportement du médecin et du malade peut
contribuer à créer les conditions nécessaires au succès du traitement.

Conditionnement :
Parfois, l'effet placebo peut s'expliquer par un réflexe conditionné ; il résulte de la répétition
de circonstances (injection, etc.) que le malade pense devoir influencer d'une manière
favorable les phénomènes morbides qu'il présente. La réduction de l’anxiété est présente chez
tout malade.

L’effet placebo résulte de phénomènes purement psychiques

et non d’effets pharmacodynamiques (spécifiques, reproductibles).

Bien évidemment, ces phénomènes d’origine psychique s’accompagnent au niveau du

cerveau de la mise en jeu de circuits neuronaux et de neurotransmetteurs.

7. FACTEURS CONDITIONNANTS

De nombreux facteurs conditionnent l'effet placebo :

- la personnalité du malade conditionne sa réceptivité. Il existe des sujets placebo-sensibles

et des sujets placebo-résistants. Les tentatives pour les distinguer a priori ont été
décevantes

- la confiance du malade dans le médicament : plus le malade est persuadé que le

médicament qu'on lui prescrit est un « bon médicament » ou est « le » bon médicament
dans son cas, et plus l'effet placebo est fort. Cette opinion peut provenir de ce que le
malade a lu ou a entendu dire du médicament, ou de ce que lui en dit le médecin. C'est la «
foi qui guérit ». Inversement, le malade prévenu de la possibilité d'effets secondaires
subjectifs, en présentera volontiers (voir l’influence de la notice)
- la confiance du médecin dans sa prescription : de cette confiance résulte la manière dont le
médecin présente, ne serait-ce qu'inconsciemment, sa prescription. Il ne revient pas au
même de dire « ce médicament va vous soulager, j'en suis sûr » ou « on peut toujours voir
ce que cela va donner ». La bonne connaissance des propriétés d'une substance entraîne en
général de l'assurance et de l'efficacité. Par contre, la crainte des effets secondaires peut se
traduire par des réticences inconscientes perçues par le malade

- la relation médecin-malade : sa qualité est primordiale. L'efficacité sera directement

proportionnelle à la confiance du malade dans le médecin (avec la même thérapeutique, le
résultat dépend du médecin prescripteur)
- le conditionnement : le conditionnement, les prospectus ne sont pas indifférents comme le
savent bien les fabricants (et les publicistes). Par exemple, un tranquillisant est plus actif
en dragées vertes, couleur apaisante, qu'en dragées rouges, couleur agressive

- la voie d'administration : les voies parentérales qui nécessitent l'appel à une personne
extérieure, à un cérémonial d'exécution, à l'effraction de l'individu marquée par la douleur,
sont plus efficaces que la voie orale, les médicaments étant pris sans y penser avec le repas

- le rituel de la prise : qui fait qu’il ne s’agit pas d’un simple acte mécanique, mais que le
malade intériorise le fait qu’il prend le médicament

- la nouveauté du traitement : avec la répétition des administrations, le malade s'habitue à

son traitement ; il n'y porte plus attention. L'effet placebo diminue

- la mode : les mass-média, amplifiées par les conversations de bouche à oreille, mettent
souvent en vedette le dernier médicament (malgré l'interdiction de la publicité auprès du
public). Dans certains domaines, comme celui des tranquillisants, se créent ainsi des
modes. Les malades attendent ou demandent la prescription, et l'effet placebo est
important. Puis, l'oubli vient, les malades savent que c'est un « vieux médicament » et
l'efficacité décroît. « Hâtez-vous d'en prendre tant qu'il guérit » (exemple des
antidépresseurs et anxiolytiques, « pilules du bonheur », successivement Equanil, Valium,
Prozac)

- l’exotisme : qui peut facilement virer au charlatanisme, ce qui n'implique pas un effet
placebo nul ou dépourvu d'intérêt.

De tous ces facteurs, le plus important est sans nul doute la relation médecin-malade.

8. MISE EN EVIDENCE

Toute administration de médicament comportant un effet placebo, le problème est de savoir si

l'effet observé est dû à un effet pharmacodynamique ou à un effet placebo, et, le cas échéant,
dans quelle proportion. Ceci ne peut être vu évidemment que chez l'homme. L'effet placebo
étant par définition individuel, cette distinction ne peut se faire que chez un nombre suffisant
de malades.

On neutralise l'effet placebo en constituant deux groupes de patients ; le premier reçoit le

médicament complet (que l’on appelle le « verum »), le second le médicament dépourvu de
principe actif (que l’on appelle « le placebo ») :
- groupe A : effet observé = effet pharmacodynamique + effet placebo
- groupe B : effet observé = effet placebo
- donc, groupe A - groupe B = effet pharmacodynamique.

La manière de procéder est dite en « double aveugle ou double insu » : ni le médecin, ni le

malade ne savent si le traitement administré contient le principe actif (A) ou le placebo (B).
Ils ne peuvent donc pas être influencés (voir chapitre 5.2.).
Le problème technique est de réaliser un placebo dont l’apparence est en tout point semblable
à celle du médicament (y compris la couleur, l’odeur, le goût, etc.), ce qui n’est pas forcément
aisé ni parfois possible.
L’éthique restreint l’usage du placebo au cas où il n’existe pas de traitement reconnu ou aux
pathologies bénignes et rapidement guérissables.

9. EFFET PLACEBO ET THERAPEUTIQUE

La réponse thérapeutique résulte à la fois des effets pharmacodynamiques et des effets

placebo.

Toute thérapeutique comporte une part d'effet placebo sur les symptômes sensibles. En
dehors de ses effets pharmacodynamiques, tout médicament du seul fait qu’il est prescrit et
administré, a un effet placebo, variable avec les individus, qui contribue à son utilité. Même,
si dans les cas extrêmes, organiques (antibiotiques, anticancéreux), l'effet placebo est sans
effet sur la maladie (encore que...), il peut influencer certains symptômes (céphalées, troubles
digestifs, névroses, etc.).

En pratique médicale courante, l’effet placebo est omniprésent, constant et inévitable. Le

médecin doit favoriser et utiliser au mieux l'effet placebo et prévenir ou limiter l'effet nocebo.
Il arrive même que l'on utilise en thérapeutique un produit inactif ; il s'agit là de « placebo
thérapie délibérée » ; c'est rare. Mais, l’utilisation de produits d’efficacité non démontrée ou
douteuse s’en rapproche. Cette pratique, extrêmement répandue, est justifiée par le caractère
pragmatique de la médecine dont le but est de soulager les malades.
CHAPITRE 2.3.

REPONSES AUX MEDICAMENTS

EFFETS THERAPEUTIQUES

Remarque : ce court chapitre est un essai de clarification du vocabulaire. Il est fondamental quant à la
compréhension des rapports entre pharmacologie et thérapeutique.

On appelle effet pharmacodynamique une modification mesurable et reproductible,

fonctionnelle ou organique, provoquée par un médicament dans un système biologique
appelé « effecteur ».

Ce terme « d’effet pharmacodynamique » doit être réservé à l’action du médicament aux

niveaux élémentaires, tels molécules ou cellules. Il est le support du mécanisme d’action du
principe actif. Il est à la base de la classification pharmacologique des médicaments qui est
une classification par effets élémentaires et mécanismes d’action. C’est le domaine de la
pharmacodynamie (voir chapitre 2.1.).

On appelle réponse une modification, fonctionnelle ou organique, provoquée par un

médicament dans un organisme.

Traditionnellement, et dans la littérature, la distinction entre effet pharmacodynamique et

réponse n’est pas toujours absolue, ce qui ne fait que compliquer la compréhension.
L’effet pharmacodynamique principal est responsable de la réponse dans la mesure où il
constitue le mécanisme d’action qui aboutit aux modifications de l’organisme qui nous
intéressent. Ce que nous constatons chez le patient est la résultante de ces modifications, mais
aussi de celles qui résultent des autres effets pharmacodynamiques du principe actif (effets
secondaires), ainsi que des réactions de l’organisme à ces modifications. La réponse est le
fruit de leur intégration.

Les rapports entre effet pharmacodynamique et réponse sont comparables à ceux qui existent en génétique entre
génotype et phénotype.
 On appelle effet thérapeutique ou effet clinique l’impact d’un médicament sur un état
pathologique.

L’effet thérapeutique découle évidemment de l’effet pharmacodynamique principal et de la

réponse de l’organisme, mais aussi de l’effet placebo.
2.3. Réponses aux médicaments, effets thérapeutiques

L’effet pharmacodynamique ne constitue donc pas d’effet thérapeutique. Il ne suffit pas qu’il
existe pour qu’il y ait effet thérapeutique. Effets pharmacodynamiques et effets
thérapeutiques ne doivent pas être confondus.

De même, la réponse peut impliquer une action sur un état pathologique sans être pour cela
exploitable en clinique (en raison, par exemple, d’effets secondaires).

Le point fondamental est donc que seule la constatation de l’existence de l’effet thérapeutique
chez l’homme malade, justifie l’utilisation du médicament en clinique.

La mise en évidence et la mesure des effets pharmacologiques, des réponses et des effets
thérapeutiques se fait de manière indépendante :
- la pharmacologie fondamentale (ou expérimentale) ou pharmacodynamie étudie des effets
pharmacodynamiques chez les systèmes biologiques
- la pharmacodynamie clinique étudie les réponses aux médicaments chez l’homme
- les essais cliniques (thérapeutiques) étudient les effets thérapeutiques chez l’homme
malade.

La pharmacodynamie clinique et les essais thérapeutiques font partie de la pharmacologie

clinique (étude des médicaments chez l’homme) par opposition à la pharmacologie
expérimentale.

Dans les monographies de médicaments (résumés des caractéristiques du produit, RCP), les
effets pharmacodynamiques et les réponses figurent habituellement à la rubrique «
pharmacodynamie, PP », les effets thérapeutiques à la rubrique « indications ».
CHAPITRE 2.4.

INTERACTIONS ET INCOMPATIBILITES

1. INTERACTIONS

1.1. Définition
On entend par interactions les effets de l'administration simultanée de plusieurs substances.
Dans un cours de pharmacologie, on traite essentiellement des associations de principes actifs
dans un même médicament ou résultant de l'emploi concomitant de deux médicaments (les
mêmes notions peuvent être étendues aux associations de médicaments avec des aliments, des
xénobiotiques ou des substances physiologiques). On raisonnera pour simplifier dans le cas de
deux produits.

1.2. Types d'interactions médicamenteuses

Soit un effet E, d'intensité {E}.
On peut obtenir cet effet, et cette intensité, par l'administration d'une substance A, à la dose
[A]. On cherche ce qui se passe lorsqu'on administre en même temps une autre substance B.

1.2.1. B ne provoque pas l'effet E

La substance B est incapable d'entraîner l'effet E que provoque A. Lorsqu'on donne B, à la
dose [B], cherchons la dose [A]' de A qui donne l'effet E avec la même intensité {E} que la
dose [A] administrée seule.
[A] {E}
[A]' + [B] {E}

Considérons le rapport R = [A]' .

[A]

[Link]. Indépendance
Si R = 1, [A]' = [A]
La substance B n'interfère à aucun moment avec A, ni au point de vue pharmacocinétique, ni
au point de vue pharmacodynamique. Il est donc indifférent d'administrer A et B isolément ou
ensemble ; leurs effets ne sont pas modifiés par l'association.
Il faut être très prudent avant d'affirmer que deux médicaments sont indépendants.
L'interaction peut être difficile à déceler.
Par exemple, une purge et un tonicardiaque n'ont apparemment rien en commun ; cependant,
la première peut provoquer une perte excessive de potassium qui sensibilisera le coeur aux
effets du second.
[Link]. Potentialisation (non réciproque)
Si R < 1, [A]' < [A]
Pour obtenir le même effet, la dose nécessaire est plus faible. B a « potentialisé » A. Cette
potentialisation est non réciproque, puisque A ne peut pas accroître les effets de B, qui est
inactif pour l’effet E.
Cette notion de potentialisation peut être étendue aux autres caractéristiques de l'action du
médicament, rapidité et durée. On dit donc que la substance B potentialise le médicament A
quand elle augmente la rapidité, la durée ou l'intensité de ses effets.
Remarque : les dénominations de synergie, synergie potentialisatrice, synergie renforçatrice, peuvent
prêter à confusion avec les cas suivants.

[Link]. AntagonismeSi R > 1, [A]' > [A].

Pour obtenir un même effet, une dose supérieure de A est nécessaire. On dit qu'il y a
antagonisme. Celui-ci est parfait si B diminue ou supprime tous les effets de A, imparfait si B
ne diminue ou supprime qu'une partie des effets de A.
D'une manière générale, la substance B antagonise le médicament A lorsqu'elle diminue la
rapidité, la durée ou l'intensité de ses effets.
Un cas particulier de l'antagonisme est l'antidotisme qui concerne les substances qui
s'opposent aux effets des produits toxiques.

1.2.2. B provoque l'effet E

Les deux substances A et B sont capables d'entraîner l'effet E.
[A] {EA}
[B] {EB}
[A] + [B] {EAB}.

[Link]. Additivité
{EAB} = {EA} + {EB}.
Les effets des deux substances s'ajoutent. Il n’y a pas d’interaction à proprement parler entre
A et B. B ne modifie pas l’effet de A et réciproquement.
Ce type d'association est fréquemment utilisé en pratique. Son intérêt vient de ce que
l'addition porte sur l'effet principal, tandis que les effets secondaires et indésirables sont
indépendants. La même efficacité peut être obtenue avec des doses moindres de chacun des
constituants, ce qui améliore la tolérance.
Remarque : la dénomination de synergie additive peut prêter à confusion et est à éviter.
[Link]. Synergie (réciproque)
{EAB} > {EA} + {EB}
L'efficacité de l'association est supérieure à celle de chacun des constituants pris séparément.
On peut donc ainsi améliorer les résultats thérapeutiques sans augmenter, et même parfois en
diminuant, les doses et les inconvénients.
La potentialisation est ici réciproque puisque les deux composants sont actifs pour l’effet E.
Remarque : les dénominations de synergie potentialisatrice, potentialisation (réciproque) peuvent
prêter à confusion.

[Link]. Antagonisme
{EAB} < {EA} + {EB}
L'efficacité de l'association est inférieure à la somme des effets de chacun des constituants
pris séparément. C'est un cas défavorable qu'il convient d'éviter. On a intérêt à administrer les
médicaments séparément et non ensemble.

1.3. Mécanismes des interactions médicamenteuses

1.3.1. Interactions chimiques

Les deux substances A et B se combinent chimiquement molécule à molécule (figure 2.4.-1).
En règle, elles se neutralisent, il y a antagonisme.

1 A R-E

A R
2

figure 2.4.-1 : interaction chimique - A agoniste, B deuxième substance, R récepteur, R-E récepteur
stimulé, 1 A seul, 2 A+B.

Exemple : héparine (A) et protamine (B).

1.3.2. Interactions physiologiques

Les deux substances A et B agissent sur des fonctions physiologiques différentes dont les
effets s'ajoutent ou se contrarient (figure 2.4.-2).

EA EB

RA RB
 A B

figure 2.4.-2 : interaction physiologique - A et B principes actifs, RA et RB récepteurs de A et de B

respectivement, EA et EB effets de A et de B.

[Link]. Potentialisation physiologique (ou indirecte)

B supprime une fonction physiologique qui contrarie les effets de A.
Exemple : l'adrénaline (A) provoque une hypertension ; celle-ci est limitée par un réflexe
vagal qui entraîne une bradycardie ; l'atropine (B) bloque le pneumogastrique (ou nerf vague),
accroît ainsi l'hypertension et potentialise l'adrénaline.

[Link]. Antagonisme physiologique

B inhibe une fonction physiologique, ce qui empêche A de manifester ses effets.
Exemple : la strychnine (A) provoque des convulsions en agissant sur la moelle épinière ; les
curares (B) les suppriment en paralysant les muscles striés.

1.3.3. Interactions cinétiques

La substance B modifie la pharmacocinétique de A.
Les paramètres décrivant celle-ci vont être modifiés : constante d'absorption, biodisponibilité,
Cmax, tmax pour la phase d'absorption ; pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques,
concentrations en médicament libre et lié ; demi-vie d'élimination, volume de distribution,
clairances pour la phase d'élimination. Ces variations peuvent être immédiates ou plus ou
moins retardées (induction, inhibition). On étudie expérimentalement chez l'homme ces
interactions en déterminant chez le même sujet recevant A, les paramètres précédents avant et
après l’administration de B.
Les modifications constatées n'ont pas forcément des conséquences pratiques. Bien au
contraire, il existe beaucoup plus d'interactions expérimentales que cliniques. Seule la
constatation de taux plasmatiques devenus trop élevés ou trop faibles, d'accidents toxiques ou
d'inactivité, justifient l'intérêt du praticien pour l'interaction.

[Link]. Absorption
B peut augmenter la vitesse d'absorption ou la quantité absorbée de A ; il y a potentialisation
(non réciproque).
Exemples : l'héxamétaphosphate de sodium (B) augmente l'absorption intestinale des
tétracyclines (A) ; les laxatifs (B) diminuent l'absorption digestive des antivitamines K (A) ;
les vasoconstricteurs ralentissent l'absorption sous-cutanée.

[Link]. Transformation
1er cas : potentialisation : B peut ralentir le catabolisme de A, et en général, retarder ainsi son
inactivation ; B est le plus souvent un inhibiteur d'enzymes. Exemples :
- inhibition d’enzymes microsomiales : cimétidine (B) + antivitamines K (A), macrolides
(B) + théophylline (A)
- inhibition d’enzymes non microsomiales : acétylcholine (A) + anticholinesterasiques (B).
Remarque : dans le cas où la transformation de B correspond à une activation (métabolite actif), B
est au contraire un antagoniste de A.

2ème cas : synergie : elle peut résulter, par exemple, d'une compétition pour les enzymes
inhibiteurs.
C'est le cas de deux antituberculeux le P.A.S. et l'isoniazide : le P.A.S., le moins actif, a la
plus grande affinité pour les enzymes qui dégradent les deux produits ; l'effet de l'isoniazide
est ainsi accru.

3ème cas : antagonisme : B augmente la vitesse de transformation de A.

C'est le cas, très important, des inducteurs des enzymes microsomiales du foie. L'effet de A
est donc diminué et surtout raccourci.
Exemple : les barbituriques (B) augmentent par ce mécanisme la destruction des
antivitamines K (A).
Remarque : si la transformation de A entraîne l'apparition d'un métabolite actif, il y a au contraire,
potentialisation.

Les interactions par induction ou inhibition enzymatiques constituent 30 à 50 % des

interactions médicamenteuses. Ces interactions portent sur la phase I du métabolisme des
médicaments (les enzymes des phases II ne sont pas concernées). Les interactions par
inhibition enzymatique sont à effets immédiats.
Les interactions par induction enzymatique sont à effets retardés. Elles demandent en effet la
mise en route d’un processus de synthèse protidique.
La connaissance des isoformes des enzymes microsomiaux (voir chapitre 1.4.) a permis
l’établissement de banques de données d’inducteurs et d’inhibiteurs autorisant des prédictions
semi-quantitatives des variations dans le métabolisme de substances transformées par la
même isoforme.

[Link]. Stockage : lieux de perte

1er cas : B empêche la fixation de A dans un tissu où il est mis en réserve Il peut s'agir de
l'inhibition d'un mécanisme de transport actif qui capte A dans le milieu et le concentre dans
des organelles de stockage.
Exemple : la cocaïne (B) empêche le stockage des catécholamines (A) dans les terminaisons
nerveuses.

2ème cas : B peut « chasser » A de ses lieux de pertes. A est capable de se fixer sur les
récepteurs actifs R et sur les lieux de perte R' entre lesquels il se partage s'il est donné seul. B
se fixe sur R' et empêche A de le faire ; tout A est désormais disponible pour agir sur R. Les
lieux de perte peuvent être le tissu adipeux, les protéines sanguines, etc. C'est ainsi que l'on
explique l'activité parfois supérieure de certaines préparations galéniques par rapport aux
produits actifs purs.
Ce mécanisme a été largement étudié et discuté pour les protéines plasmatiques. Attention :
l'interprétation n'en est pas toujours évidente. Le déplacement des molécules liées aux
protéines plasmatiques entraîne une diminution de la fraction liée et une augmentation de la
fraction libre. L'augmentation de la réponse pharmacodynamique dépend de cette dernière.
Or, le produit libéré est également disponible pour l'élimination : la clairance augmente ; si
elle augmente suffisamment, la concentration libre peut ne pas changer : il n'y a pas
potentialisation. De plus, pour que le phénomène ait une importance clinique, il faut encore
que l'accroissement de la réponse corresponde à une augmentation de l'efficacité
thérapeutique intéressante ou à l'apparition de la toxicité (ce qui n'est le cas que pour les
produits de marge faible entre les taux efficaces et les taux toxiques).
Exemple : les antivitamines K (A) sont chassées de leur fixation sur les protéines sanguines
(R') par certains anti-inflammatoires (B), ce qui accroît leur action sur le foie (R).

[Link]. Elimination
B peut faciliter ou entraver l'élimination de A. Dans le premier cas, il y a antagonisme, dans
le second, potentialisation.
Exemples : l'alcalinisation ou l’acidification des urines selon le cas, permet l'élimination plus
rapide de A au cours d'une intoxication ; le probénécide (B) empêche l'élimination urinaire
des pénicillines (A).

1.3.4. Interactions pharmacodynamiques

Ici, l'interaction se produit au niveau des récepteurs et/ou du couplage.

[Link]. Interactions compétitives

Soient deux substances A et B capables de se fixer sur le même récepteur R, ce qui provoque
l'effet E. Lorsque A, d’efficacité α, est administrée à la concentration [A], elle occupe [RA]
récepteurs ; B, d’efficacité β, à la concentration [B], occupe [RB] récepteurs. Lorsqu’elles
sont administrées simultanément à ces concentrations, elles entrent en compétition pour R
(figure 2.4.-3).

L'intensité de l'effet observé alors dépend de la proportion des récepteurs occupés

respectivement par A et B et de l'efficacité de chacun d'eux :

=" +#

Pour simplifier, nous supposerons que α = 1, donc que A est un agoniste parfait.

A B

figure 2.4.-3 : interaction compétitive - A et B substances, R récepteur, E effet.

1er cas : si β = 0, antagonisme compétitif total
B est inactif, les récepteurs qu'il occupe sont totalement perdus, A ne peut plus s'y fixer.
Mais si on augmente la concentration [A], A en fonction de la loi d'action de masse, chasse B
des récepteurs, l'effet maximum pourra être atteint, mais pour des doses plus fortes (les
courbes doses/effets sont parallèles et déviées vers la droite (figure 2.4-4)).
Ces antagonistes ont souvent une partie de leur structure commune avec celle des agonistes,
ce qui explique leur affinité pour le site actif. Mais ils sont habituellement plus volumineux,
ce qui leur permet de se fixer également sur des zones avoisinantes ; ils masquent ainsi le site
actif à l'attaque de l'agoniste et la perturbation moléculaire qu'ils provoquent, est différente,
non spécifique et n'entraîne pas de stimuli.

[E]
[Emax]

0 x 2x 4x

Log [A]

figure 2.4.-4 : interaction compétitive, courbes doses/effets - [A] doses de l’agoniste A, [E] intensité
de l’effet due à A, [Emax] intensité maximale de l’effet due à A, [B], x, 2x, 4x doses de l’antagoniste B.

2ème cas : si β < 1 antagonisme compétitif partiel

B est actif, mais moins puissant que A, β < α ; les récepteurs qu'il occupe, le sont moins
efficacement que par A. À nombre égal de récepteurs occupés en tout, l'effet diminue lorsque
B remplace A sur l'un d'entre eux.
Les substances B de ce type sont actives lorsqu'elles sont seules, ce sont des agonistes ; mises
en présence d'un agoniste plus puissant, elles se comportent pour celui-ci comme un
antagoniste. On parle d'agonistes (ou d'antagonistes) partiels.

3ème cas : β = 1
A et B ont la même efficacité. L'effet est le même quel que soit celui qui occupe le récepteur.
On a une simple addition d'effets.

[Link]. Interaction par blocage irréversible des récepteurs

Certaines substances peuvent s'unir avec les récepteurs par des liaisons fortes de type
covalent, irréversibles ou tout au moins difficilement réversibles. Elles empêchent alors d'une
manière prolongée la fixation de l'agoniste A et donc la possibilité d'action pharmacologique.
Cette interaction est non compétitive car il n’y a pas de déplacement possible (elle n’est pas
soumise à la loi d’action de masse). Ces corps sont rarement utilisés en thérapeutique.
Exemple : les halogéno-éthylamines (B) bloquent « irréversiblement » certains récepteurs (α)
des catécholamines (A).

[Link]. Interactions allostériques

A se fixe sur un site actif RA et provoque l'effet E. B se fixe sur un autre site RB du même
récepteur, différent de RA, mais sans entraîner E (figure 2.3.-5). La perturbation moléculaire
provoquée par la formation du complexe RB, modifie le site RA (figure 2.4.-6). Si cette
modification le rend plus apte à interagir avec A, il y a potentialisation ; dans le cas inverse, il
y a antagonisme, qui sera qualifié de non compétitif.
E
R

RA RB

A B
 B

RB
1 RA

B
2 RB
RA RB

figure 2.4.-5 : interaction allostérique - A agoniste, B deuxième substance, RA site actif du récepteur,
RB site allostérique du récepteur, E effet, 1 potentialisation, 2 antagonisme.

[Link]. Interactions fonctionnelles

E
SB
SA

RA RB

A B
figure 2.4.-6 : interaction fonctionnelle - A et B substances, RA et RB récepteurs de A et B
respectivement, E effet, SA et SB stimuli.

Les substances A et B se fixent sur des récepteurs distincts, RA et RB, provoquant des stimuli
SA et SB ; elles mettent en jeu le même organe effecteur à travers le couplage C, dont la partie
terminale est commune à leurs deux modes d'action (figure 2.4.-7). Elles n'influencent donc
pas leur fixation sur leurs récepteurs respectifs, mais leur interaction se situe à un stade
ultérieur de la relation stimuli-effet. Selon les cas, on pourra avoir addition ou potentialisation
réciproque. A la différence des interactions physiologiques, les interactions fonctionnelles
concernent des substances agissant sur la même fonction physiologique.
 [E]

[Emax] A

[E'max] A + B

log [A]

figure 2.4.-7 : antagonisme non compétitif, courbes doses/effet - log[A] doses de l’agoniste A, [E]
intensité de l’effet due à A, [Emax] intensité maximale de l’effet due à A, B antagoniste, [E’max] intensité
maximale de l’effet due à A en présence de B ; doses croissantes de B.

On peut également envisager que l'intervention de B vienne contrecarrer le couplage C ; ce

blocage empêche que la fixation de A sur les récepteurs RA se manifeste par l'effet E sans
que la fixation soit entravée. B est un antagoniste non compétitif de A. Exemple : la
papavérine empêche la contraction des muscles lisses provoquée par le chlorure de baryum.
Remarque : l'antagoniste non compétitif peut ainsi entraver l'action des différents agonistes A1, A2,
A3, ... qui se fixent sur les récepteurs différents R1, R2, R3... entraînant cependant le même effet E par
un couplage ayant une partie commune que bloque B.

Les courbes doses/effets (figure 2.4.-7) sont caractérisées par leur aplatissement progressif au
fur et à mesure de l'augmentation de la concentration en antagoniste, ce qui traduit la
paralysie progressive, proportionnelle à cette dernière, de la transmission du stimulus à
nombre égal de récepteurs occupés.
Remarque : les interactions allostériques et fonctionnelles sont toutes deux non compétitives, mais
dans le premier cas le mécanisme ne concerne qu’un seul récepteur avec deux sites actifs, tandis que
dans le second deux récepteurs distincts sont en jeu.

[Link]. Inversion d'action

Le médicament A utilisé seul donne l'effet E. Administré après la substance B, A produit
l'effet opposé - E.
L'exemple classique est celui de l'adrénaline ; on explique ceci par l'existence de deux
populations de récepteurs pour A, dont la stimulation donne des effets opposés
(vasoconstriction/vasodilatation). La stimulation simultanée entraîne un effet dominant
(vasoconstriction). Si B supprime les effets résultant de la stimulation de cette population,
l'effet dominé est démasqué (vasodilatation).

2. INCOMPATIBILITES

2.1. Définition
Il y a incompatibilité entre les composants (principes actifs et autres composants inactifs)
d'une préparation lorsque cette préparation est inadministrable (par la voie choisie), inefficace
ou dangereuse. Ce mélange de constituants a lieu hors de l'organisme.

2.2. Dans l'industrie

A priori, les spécialités pharmaceutiques sont dépourvues d'incompatibilités.

2.3. A l'officine
Les incompatibilités doivent être évitées dans les préparations magistrales (peu fréquentes
actuellement !). C'est un problème de prescripteur et surtout de pharmacien.

2.4. Chez le malade

Il peut y avoir incompatibilité lors de l'administration concomitante de deux médicaments.
Elle peut aussi résulter d'un mélange impromptu de médicaments, par déconditionnement,
procédé courant et condamnable.
Enfin et surtout, les malades procèdent parfois de leur propre chef à des associations
imprévisibles.

2.5. Par le médecin ou l’infirmière

Il ne faut pas prescrire ou administrer ensemble des médicaments incompatibles. Il existe des
tableaux de comptabilités et incompatibilités, en fait peu usités, et elles sont, en principe,
signalées dans la notice.
Exemples : injection : phénobarbital et seringues en plastique ; pénicilline G et sérum glucosé
en perfusion.

Incompatibilités : consultez la documentation !