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PHARMACOLOGIE
SPECIALE

Par
PANDI BELEBINDA David
PharmD
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DEUXIEME PARTIE : MEDICAMENTS DE L’INFLAMMATION ET DE LA

DOULEUR

CHAP I. LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS (AINS)

ET LE PARACETAMOL Introduction
La fièvre, la douleur et l’inflammation sont des phénomènes pathologiques
complexes, mettant en jeu
• le système immunitaire,

• des processus neurobiologiques et

• des systèmes humoraux locaux et régionaux.

Les prostaglandines, interviennent dans la genèse et au maintien de ces trois

anomalies.
Elles sont ainsi la cible des médicaments antalgiques, anti inflammatoires et
antipyrétiques.
Mécanisme d’action:
Les AINS bloquent la voie de la cyclo oxygénase (cox) d’où ils empêchent la
production des prostaglandines

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

LIPOOXYGENAS

PROSTAGLANDINE LEUCOTRIÉNE
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Types d’AINS en fonction de la selectivité sur la COX

Il existe deux isoformes de COX :

• la COX-1 qui est constitutive et intervient dans plusieurs processus
physiologiques, dont la protection de la muqueuse gastrique, la
vasodilatation, le développement ainsi que le maintien de la fonction
rénale normale,
• la COX-2 qui est inductible, responsable de la majeur partie de la
formation des prostaglandines inflammatoires et dans les cancers.
Elle est aussi responsable de la formation de de la prostacycline
(PGI2) au niveau vasculaire et des prostaglandines responsbles du
developpement et du maintien d’une fonction rénale normale.
Ainsi l’on distingue parmi les AINS les inhibiteurs non selectifs de la COX
(anti-cox), c’est-à-dire ceux qui inhibent les deux isoformes et les
inhibiteurs selectifs de la COX-2 (anti-COX2). Les anti-COX exposent aux
effets indésirables liés à la suppression des rôles physiologiques de la Cox1.
Ils sont très réputés pour leurs effets ulcérogènes. Les anti-COX2 sont ainsi
classés suivant l’ordre décroissant de sélectivité : celecoxib =diclofenac =
meloxicam = etodolac < valdecoxib << rofecoxib < lumiracoxib = etoricoxib.
Ils moins d’effets gastriques mais comporte le risque d’entrainer un
infarctus du myocarde chez les sujets avec cardiopathie ischémique. En
effet, en inhibant la COX2 productrice de la prostacycline (PGI2) vasculaire,
ils entrainent un déséquilibre entre l’effet vasodilatateur et ani-aggrégant
plaquetaire de celle-ci et l’effet vasoconstricteur et agrégant plaquettaire du
thromboxane A2 (TXA2). Il y lieu de noter cependant qu’{ forte dose cette
selectivité sur le COX1 peut disparaitre. Dans ce cas des effets dûs à
l’inhibition de la COX1 peuvent survenir (comme l’effet ulcérogène).

Effets des AINS:

Effet antipyrétique: par inhibition de la production de

prostaglandines E2 qui élève le point de contrôle au niveau du centre
thermorégulateur au niveau de l’hypothalamus
Effet antalgique: par augmentation du seuil de reponse des
nocicepteurs en suprimant la formation des PG. En effet, les
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prostaglandines abaissent le seuil de réponse des nocicepteurs

périphériques.
Effet antiagrégant: inhibition de la production TXA2 qui est
vasoconstrictrice et médiateur de l’agrégation plaquetaire. C’est effet
ne se manifeste qu’avec l’aspirine parce qu’il exerce une inhibition
reversible de la COX.
Effet ulcérogène: inhibition de la production de mucus et
augmentation de la production acide au niveau des cellules pariétales
de l’estomac par inhibition de la synthèse PGE2, PGE1 et PGI2. En
effet, ces prostanoides stimulent la sécrétion du mcus protecteur de
l’estomac et inhibe la sécrétion acide.
Effet anti-inflammatoire: par inhibition de la production PGE2 et la PGI2
vasodilatatrice qui augmentent la perméabilité capillaire
Insuffisance rénale fonctionnelle : par diminution de la vasodilatation de
l’artériole afférente due aux
PGE1, PGE2, PGI2 (augmentation de la créatinémie)
Effet bronchoconstricteur
Diminuent les contractions douloureuses des règles et en retarde pour
l’accouchement
Effet de Fermeture in utero du Canal arteriel: inhibition la formation
PGE1 et PGE2 responsables de la dilatation du canal artériel
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Effets indésirables
 Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

PROSTAGLANDINES LEUCOTRIÉN

Bronchoconstriction
Inflammation
• Système cardiovasculaire : rétention liquidienne, hypertension
artérielle, oedèmes, rarement infarctus du myocarde, AVC et
insuffisance cardiaque.
• Troublse gastroi-intestinaux : douleurs abdominales, nausées,
vomissements, effets ulcérogènes et saignements.
• Troubles hématologiques (rares): thrombopénie, neutropénie ou
anémie aplastique.
• Effets pulmonaires : crises asthmatiformes.
• Troubles cutanées : éruptions cutanées, prurit.
• Autres allergies: plus fréquentes et graves pour les « pyrazolés »
(utilisation très limitée).
• Troubles rénaux : insuffisance rénale

Précaution d’emploi et contre-indication

• Craindre une anémie par saignement en cas de prescription des AINS

• Tenir compte du risque ulcérogène en cas de lésion digestive (dont

ulcère) évolutive ou d’ATCD d’ulcère en cas de prescription des AINS
• Tenir compte du risque d’insuffisance rénale fonctionnelle chez les
personnes âgées ou en cas de déshydratation
• Ne pas prescrire des AINS en fin de grossesse (Fermeture in utero du
CA, au dernier trimestre surtout).
• Ne pas prescrire les AINS pendant les douleurs d’accouchement

Pharmacocinétique
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Après administration orale, les AINS ont une bonne biodisponibilité

(de l’ordre de 70 { 80 %). Ils vont diffuser dans la plupart des tissus et
fluides de l’organisme. De même, ils diffusent dans le lait maternel
mais à des concentrations trop faibles pour qu’elles soient
cliniquement significatives lors de traitements à court terme. Par
ailleurs, la diffusion de ces substances est facilitée dans les tissus
inflammatoires.
Les AINS sont transportés essentiellement (de 60 à 100 %) sous forme
liée aux protéines plasmatiques. Ces médicaments subissent un
métabolisme hépatique avant d’être éliminés pour 1/3 dans les selles
et pour 2/3 dans les urines sous forme inactive.

Interactions médicamenteuses:
• L’association des AINS entre eux augmente le risque d’œdèmes,
aggrave d’une HTA, additionne les effets ulcérogènes
• L’association avec IEC entraine la diminution des effets de ces
derniers
• L’association avec les antivitamines K (AAS { forte dose) entraine le
saignement, en particulier le saignement digestif
• L’association avec diurétiques de l’anse et thiazidiques entraine la
diminution de la sécrétion tubulaire de ces derniers.
Indications
• Processus inflammatoires aigus ou chroniques. Les AINS réduisent
la douleur et l’inflammation mais sont incapables de freiner
l’aggravation de la pathologie lors des poussées évolutives.
• Les douleurs de moyenne importance ; douleurs post-opératoires,
douleurs de règles où intervient la libération endométriale de
prostaglandines.
• La fièvre : Tous les AINS sont antipyrétiques. Cependant, l’on préfère
utiliser le Paracetamol dans cette indication. Le choix d’un AINS au
détriment du paracetamol devrait être bien pesé (rapport
bénéfice/risque).
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• Pour l’indométacine (Indocid®) et ibuprofen: fermeture du canal

artériel chez le nouveauné, lorsqu’il est anormalement resté
perméable.
Classification chimique des AINS

Types d’AINS en fonction de la prédominance des effets

Tous les AINS sont antalgiques, anti-inflammatoires et
antipyrétiques mais avec des profils pharmacologiques parfois
différents. Antalgiques purs : ibuprofène <400mg
Antalgiques /antipyrétiques : paracétamol,
noramidopyrine (dipyrone) Antalgiques
/antipyrétieue/anti-inflammatoire : ASS Anti-
inflammatoires (classification chimique) :
• Indols : indométhacine, sulindac

• Arylcarboxyls : Ac. Tiaprofénique, alminoprofène, diclofénac,

étodolac, flurbiprofène, ibuprofène, kétoprofène, naproxène
• Oxicams : méloxicam, piroxicam, ténoxicam

• Fénamates : acide niflurique, acide méfénamique

• Sulfonanilide : nimésulide

• Coxibs : celecoxib

Dicloflenac
Toxicité
Le risque d’ulcération gastrique est moindre qu’avec les autres AINS.
A des doses supérieures à 150mg par jour, le diclofénac perturbe
sigificativement le flux sanguin rénal et le taux de filtration
glomérulaire. Des effets indésirables cardiaques semblables à ceux
produits par les coxibs peuvent survenir.
NB : le risque des EIM augmentent avec la dose et la durée : utiliser les
plus faibles doses actives pendant la durée la plus courte possible. Dose
maximale journalière : 150mg, dose maximale en une prise : 50mg.

LE PARACETAMOL
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Rappel de la cascade de la perception algique

Pharmacocinétique
Résorption digestive rapide et complète. Diffusion dans tout
l’organisme bonne, T½ courte : 2-3 heures, métabolisation hépatique :
• 60 % conjuguée avec l’acide glucuronique,
• 35 % avec le sulfate et
• 3 % avec la cystéine.
• Une faible proportion métabolisée par CYP450, en N-acétyl-
pbenzoquinone-imine (NAPQI) qui est toxique pour le foie!! Ce
métabolite qui est produit sous forme de trace aux doses
thérapeutiques est pris en charge par Gluthathion .

GLYCURONOCONJU-
SULFOCONJUGAISON PARACETAMO
GAISON

5 % CYP 45

NAPQI (toxique)

GLUTATHION Acide mercaptpurique(non toxique)

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Si le glutathion est dépassé, il y aura accumulation de métabolites

toxiques et donc hépatotoxicité ce qui est le cas lorsque les quantités
ingérées dépassent 8 g (100 { 150 mg/kg chez l’enfant) ou dans des
situations de dénutrition ou de surdosage. Cette toxicité se manifeste
par des signes associés à une importante cytolyse hépatique : nausées,
vomissements, douleurs abdominales, augmentation des
transaminases, de la bilirubinémie, de la LDH et diminution du taux de
prothrombine (dans les 12 { 48 heures après l’ingestion). Cette
nécrose hépatique est consécutive à la dénaturation des protéines
cellulaires par la NAPQI.
L’élimination du paracétamol est essentiellement urinaire sous forme de
conjugués.

Pharmacodynamique
Propriétés pharmacologiques:
Antalgique d’effet rapide, Antipyrétique
Pas ou très peu anti-inflammatoire,
Mode d’action : longtemps inconnu, ces dernières années l’on
commence à comprendre. Plusieurs théories sont proposées et un
mécanisme a été finalement accepté :

a. 1ere théorie : Action sur COX3

On pense que le Paracétamol agirait sur une cyclooxygénase différente
des deux COX connues, donc la COX3 qui est en fait une variante de la
COX1. Cela explique le fait paradoxal que le Paracétamol semblait agir
en inhibant une COX mais n’avait pas d’effet anti-inflammatoire
significatif ni d’effet ulcérogène sur l’estomac. D’autres recherches
semblent montré que le paracétamol serait plutôt un faible inhibiteur
des COX1 et 2 avec effet plus parqué sur la COX2, justifiant son
absence d’effet ulcérogène. L’absence d’effet anti- inflammatoire chez
l’homme (présent cependant chez certains animaux) serait dû à cette
faible inhibition ou { la présence d’oxydant dans le milieu
inflammatoire, qui inhibent l’action du paracétamol.
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b. Action sur les récepteurs sérotoninergiques : Certaines théories

évoquent l’action du paracétamol sur des récepteurs sérotoninergiques
avec comme conséquence un blocage des afférences douloureuses.
Cette théorie semble être prouvée par le fait que les sétrons
(antagonistes sérotoninergiques) inhibent l’effet antalgique du
paracétamol.

c. 3ème théorie : TRPA1

Une autre explication fait intervenir la protéine TRPA1 qui
intervient dans la transmission nociceptive au niveau de la moelle.
Elle a été proposée par des chercheurs britaniques et suédois en
2011 (David A Andersson, Nature Communications, November
2011). Les chercheurs ont d'abord constaté que la sensibilité à la
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douleur pouvait être réduite chez la souris par l'injection de

paracétamol mais que cet effet antalgique n’était pas constaté chez
des animaux génétiquement déficients en TRPA1. « Cette théorie
ouvre la voie { la mise au point d’autres antalgiques utilisant les
mêmes cibles que le paracétamol, sans avoir ses effets néfastes sur
le foie. Des substances issues du cannabis sont des candidats
antalgiques dans ce sens.»

Consesus actuel sur le mécanisme d’action du paracetamol

• L’implication d’une COX3 n’est pas encore justifiée au vue des

données actuelles.
• La voie sérotoninergique est justifiée, pour expliquer l’action
analgésique centrale
• L’action anti-prostaglandine centrale concourant { l’effet
analgésique n’est pas exclue.

Conclusion actuelle sur le mécanisme : Inhibiteur préférentiel de

COX2, mais action dépendant du taux de réaction d’oxydoréduction du
milieu. En effet, l’action anti-COX2 du paracétamol est inhibée par la
quantité importante des oxydants (peroxides) présents dans « le
milieu inflammatoire » et rend donc son effet anti-inflammatoire
insignifiant alors que son action anti-COX2 tissulaires, comme dans les
reins, l’endothélium vasculaire, est évident.
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Toxicité

1. Toxicité Classiquement connue : nécrose hépatique dose

dépendant.
a. Augmentation des transaminases aux doses thérapeutiques

b. Insuffisance hépatique : sup 4g/24 adulte, amplifiée par une

atteinte hépatique due { l’alcool
c. Décès à partir de 7.5g/24h. la symptomatologie est tardive.
L’antidote est la Nacétylcystéine. Elle doit être données
précocement (8 à 24h après) si ingestion des quantités
importantes.
d. au stage tardif peut survenir une nécrose tubulaire rénale et
un coma hypoglycémique
e. des facteurs qui affaiblissent la fonction hépatique favorisent
l’apparition de l’insuffisance hépatique même aux doses
thérapeutiques. Il s’agit de la malnutrition, l’amaigrissement,
le HCV, le VIH, l’alcoolisme, la prise concomitante des
indicateurs enzymatiques (rifampicine, barbituriques,
carbamazepine).
Les effets toxiques du paracétamol sur le foie en cas de surdosage
semblent avoir été sous-estimés. Une étude menée sur 7 pays
européens a montré que les cas d’atteinte hépatique nécessitant une
transplantation hépatique étaient 2 fois plus nombreux chez les
patients exposés au paracétamol que ceux exposés aux autres AINS.
L’alcoolisme favorise l’atteinte hépatique du paracétamol notamment
quand il est pris pour calmer les céphalées survenant au matin d’une
nuit de beuverie.

2. Toxicité dépendant du mécanisme d’action:

L’eulicidation du mécanisme d’action du paracétamol a conduit { la
réconsidération de sa toxicité et des études pharmaco-
épidémiologiques ont été ainsi ménées et ont démontrées l’association
entre la prise du paracetamol à long terme et les atteintes rénales ainsi
que des evenements cardiovasculaires. L’usage prolongé du
paracétamol peut donc entrainer, { cause de l’inhibition préférentielle
de la COX2:
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• Une atteinte rénale (insuffisance rénale)

• Une HTA
• Une augmentation de la prévalence d’infarctus du myocarde
NB : une étude menée chez les femmes prenant le paracétamol pendant
au moins 22 jours par moi a montré que le risque de faire l’AVC est
presque le même que celles qui prennent les AINS.

Bien que pas d’action sur la COX1, des résultats des études
épidémiologiques suggèrent que le paracétamol à une dose journalière
de 2-2.6 g augmente le risque des effets indésirables graves

3. la combinaison avec les AINS peut conduire { l’augmentation

de la prévalence des ulcérations digestive.
Posologie:
Enfant : 20 mg/kg, 4 fois par jour.
Adulte : 1 g, 4 fois par jour (dose max : 4g), sauf chez les sujets
dénutris et les sujets alcooliques (et éventuellement les autres
catégories à risque citées ci-haut), dont le foie serait lésé par des
prises inférieures à celles des autres sujets. Bébé : 10 mg/kg max:
6 fois par jour.

LA NORAMIDOPYRINE (dipyrone) : Autre antalgique-antipyrétique

A cause du risque d’agranulocytose (survenant par un mécanisme

immunoallergique), il a perdu la plupart de ses indications. C’est un
dérivé de structure chimique dite « pyrazolée » et ces dérivés sont
connus pour induire des effets indésirables hématologiques importants.
Dans nos pays pauvres, on y recourt encore pour plusieurs raisons :
seul antipyrétique présent parfois, coût faible… Il est important de ne
l’utiliser qu’en cas d’extrême urgence et si on ne dispose pas d’autre
médicament.

CHAP II. ANTI- INFLAMMATOIRES STÉROIDIENS (AIS)

Introduction
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Les corticostéroïdes naturels synthétisés par les surrénales ont soit une
activité glucocorticoïde prédominante, comme le cortisol, soit une
activité minéralocorticoïde prédominante, comme l’aldostérone. A
partir du cortisol ont été synthétisés des dérivés glucocorticoïdes
(corticostéroïdes) de durée d’action plus longue, d’activité anti-
inflammatoire plus importante et de propriétés minéralocorticoïdes
moindre que la molécule mère.
La corticothérapie générale a constitué une révolution dans la prise en
charge de nombreuses maladies. Les effets indésirables des
corticoïdes, responsables de leur mauvaise réputation, sont souvent
évitables ou peuvent être minimisés.
Le choix d’une corticothérapie se fait sur un équilibre acceptable entre une
activité anti-inflammatoire suffisante et des effets indésirables tolérables.

Pharmacodynamie: les corticoides possèdent les activités

Activité anti-inflammatoire, immunosuppressive, horonale
(minéralocoricoides et glucocorticoides) et anti-allergique.
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Profil d’effet des dérivés

Mécanismes d’action

Le récepteur des corticoïdes fait partie des récepteurs intracellulaires.

Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol variable selon la
cellule. Il est présent sous forme inactive dans le cytosol, lié à un
complexe protéique.
Seule la fraction libre du corticoïde (soit 10 à 20 %) est responsable de
l’activité pharmacologique par l’intermédiaire du récepteur intra-
cytoplasmique. La molécule libre traverse la membrane cellulaire par
diffusion passive pour se lier avec une forte affinité au récepteur. La
liaison du ligand sur le récepteur va provoquer la dissociation du
complexe protéique et l’ensemble ligand-récepteur migre dans le
noyau (translocation nucléaire) où il va provoquer la synthèse d’un
certain nombre de protéine spécifiques par activation de la
transcription de zones spécifiques de l’ADN. Ces protéines sont
responsables des effets des corticoïdes. Les corticoïdes exercent aussi
des axtions dits « permissifs » : par exemple, en l’absence de
corticoïdes, les réponses des muscles vasculaires et bronchiques à
l’action des catécholamines sont diminuées.
Effets anti-inflammatoire

L’effet anti-inflammatoire résulte des actions suivantes :

• Diminution de la transcription des cytokines pro-inflammatoires
• Diminution de la synthèse des médiateurs de l’inflammation
(prostaglandines, leucotriènes) par diminution de la formation de
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l’acide arachidonique. Ils induisent en effet la transcription nucléaire

de la lipocortine qui à son tour inhibe la PLA2 responsable de la
synthèse de l’acide arichidonique.
• Diminution du chimiotactisme et de l’afflux leucocytes au niveau du
foyer inflammatoire (inhibition d’expression des molécules
d’adhésion)
• Diminution de l’activité des monocytes, éosinophiles, basophiles
(effet anti-allergique) Diminution de la prolifération des
fibroblastes et de la production de collagène (cicatrisation).
Effets immunodépresseurs
• Diminution de la production de cytokines (notamment IL1, IL6, TNFα)

• Diminution de la production clonale de lymphocytes T

• Diminution de l’activité des lymphocytes T-helper

• Diminution de la production de complément

• Diminution de la production des immunoglobulines IgG.

Effets hormonaux
Ce sont les effets résiduels des propriétés des hormones
corticosurrénaliennes
A. Effets glucocorticoide
1. Rétrocontrôle de l’axe hypotalamo-hypophysairesurrénalien : baisse
de la cortisolémie
2. Effets métaboliques:

• Protéines : augmentation du catabolisme protidique et diminution de

l’anabolisme
• Perte musculaire (consécutive au catabolisme des protides)
• Glucides : gluconéogenèse et hyperglycémie
• Lipides : hyperlipidémie et redistribution des masses lipidiques
• Effets osseux : fragilisation de l’os résultant de l’accroissement de
l’activité des ostéoclastes de la diminution de l’activité des
ostéoblastes.
• Effets sur le système nerveux central : Troubles de l’humeur et
comportementaux, euphorie, insomnie
B. Propriétés liées { l’effet minéralocorticoïde:
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Rétention hydro-sodée, hypopokaliémie.

Pharmacocinétique
La plupart des corticoïdes sont bien absorbés par voie digestive.
L’absorption digestive (dans la partie initiale du jéjunum) de la
prednisone (Cortancyl®) est rapide, d’environ 80 % par voie orale
après dose unique. Après absorption, la prednisone est transformée
en prednisolone, métabolite actif, par 11ß hydroxylation hépatique.
Liaison aux protéines : (90 % pour la prednisone et la
prednisolone, 77 % pour la méthylprednisolone) liés { l’albumine,
(forte capacité mais une faible affinité), et la transcortine ou «
Cortisol Binding Globulin » (CBG), (faible capacité mais une forte
affinité). L’hypo albuminémie réduit le taux de fixation jusqu’{
60%. La forme libre et les effets indésirables sont d’albumine.
plus fréquents (9) d’où la nécessité de réduire les doses administrées en fonction
du taux

Les corticoïdes sont éliminés pour la plupart d’entre eux par la voie
rénale. La forme inchangée n’excède pas 5 % dans les urines, le reste
étant métabolisé dans l’organisme. La demi-vie d’élimination
plasmatique de 1,5 à 3,5 heures.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

• Hypokaliémie : Augmentation du risque d’hypokaliémie si
association à des médicaments hypokaliémiants (ex : diurétiques) .
• Augmentation des risques liés { l’hypokaliémie (torsade de pointe si
association avec des médicaments allongeant l’espace QT, digitaliques)
• Augmentation du risque d’effets indésirables du corticoïde si
association à des inhibiteurs enzymatiques (risque plus important
avec la méthylprednisolone)
• Equilibre glycémique : modification de l’effet des hypoglycémiants

• Diminution de l’effet du lithium : diminution de la lithiémie par

augmentation de la clairance rénale du lithium
Indications
A. Exploitations des propriétés anti-inflammatoires et /ou
immunosuppressives
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• Maladies inflammatoires systémiques (dans leurs formes

sévères, avec atteinte multivicérale) : Lupus érythémateux
systémique, dermato-polymyosite, polyarthrite rhumatoïde,
pseudopolyarthrite, rhizomélique, maladie de Still,
spondylarthrite ankylosante, sarcoïdose sévère, rhumatisme
articulaire aigu.
• Vascularites sévères: Périartérite noueuse, granulomatose de
Wegener, maladie de Horton, maladie de Behçet, Churg et
Strauss, vascularites allergiques systémiques.
• Dermatoses inflammatoires : Dermatoses bulleuses auto-
immunes (pemphigus, pemphigoïde bulleuse), pyoderma
gangrenosum, érythrodermie avec retentissement cardiaque,
syndrome d’hypersensibilité avec atteinte viscérale sévère,
formes graves des hémangiomes du nourrisson (pronostic
fonctionnel ou vital). En cure courte : lichen plan profus, névrite
de réversion lépreuse, acné fulminans, eczéma de contact sévère.
• Maladies néoplasiques et contexte de néoplasie: Lymphomes,
myélomes, hypercalcémie, oedème cérébral d’origine tumorale
• Atteintes inflammatoires pleuro-pulmonaires: Asthme,
bronchopathies chroniques, pneumopathie d’hypersensibilité,
Hémorragies alvéolaires, Fibrose interstitielle idiopathique,
Pleurésies et/ou péricardites non bactériennes.
• Affections neurologiques: Paralysie faciale a frigore, sclérose en
plaques, traumatismes médullaires, myasthénie grave.
• Autres indications: Colites inflammatoires, hépatite chronique
active auto-immune, prévention et traitement du rejet de greffe,
maladie du greffon contre l’hôte, glomérulopathie évolutive,
purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique
autoimmune, uvéïte, choc anaphylactique en relais de
l’adrénaline, oedeme de Quincke, thyroïdite de Quervain,
syndrome de détresse respiratoire aigu.
B. Exploitation des effets hormonaux
• Insuffisance surrénale: Insuffisance surrénale chronique
(hydrocortisone orale), aiguë (Hémisuccinate d’hydrocortisone
parentérale)
• Syndrome de cushing: pendant et après la chirurgie
 20

• Indications controversées : Urticaire aigu, Affections allergiques

ORL, respiratoires, Sclérodermie Syndrome de Gougerot-Sjögren

Effets indésirables
Ils sont Fonction de :
• Terrain (âge, antécédents pathologiques,…),

• Posologie quotidienne : une dose totale journalière en une prise,

de préférence à 8h (moment du pic de cortisolémie) évite
l’hinibition iatrogène de l’axe hypothalamohypohysaire-surrénalien
• Dose totale : les plus fortes doses sont plus susceptibles d’entainer les
effets indésirables
• Durée du traitement : à partir de 2 semaines

• Nature du corticoïde : ceux à demi-vie biologique long sont plus

susceptibles d’inhiber l’axe hypothalamo-hypohysaire-surrénalien et
causer l’hypocorticisme iatrogène)
• Voie et mode d’administration : l’administration par voie générale est
plus susceptible d’entrainer les effets indésirables que la voie locale
(dermocorticoide, corticothérapie par infiltration au niveau des
articulations)
Condition optimale pour la survenue des effets indésirables:
administration prolongée, par voie générale, d’une importante dose de
corticoïde.
Effets prévisibles (liés aux propriétés pharmacologiques):
• Hypercorticisme iatrogène:
o syndrome de Cushing, Diabète, aménorrhée, altération des
fonctions sexuelles, Hyperlipidémie, Hypercatabolisme
protidique, HTA, hypokaliémie, Ostéoporose, retard de
croissance, Myopathie cortisonique, ruptures tendineuses,
inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire,
o Effets cutanés : acné, folliculites bactériennes et autres
pathologies infectieuses cutanéomuqueuses, vergetures,
érythrose, purpura, ecchymoses, télangiectasies, atrophie
épidermique, dermique et hypodermique, troubles de la
pilosité, retard de cicatrisation, troubles de la pigmentation
 21

o Inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire par feed-

back négatif
• Accidents de « sevrage » et hypocortisolisme endogène { l’arrêt
brutal o Insuffisance surrénale aiguë :
o Reprise évolutive de l’affection initiale

o Hypertension intra-crânienne bénigne de l’enfant

• Accidents digestifs o Ulcères gastro-duodénaux, avec ou sans

ulcérations de l’oesophage, de l’intestin grêle, du colon, du rectum.
Cette toxicité digestive est cependant moins importante que pour les
anti-inflammatoires non stéroïdiens
o Pancréatite aiguë, pancréatite chronique
Immunosuppression:
Risque infectieux : bactéries de type pyogène ou à croissance
lente, tuberculose ou mycobactéries atypiques, virus : herpès,
varicelle-zona, maladie de Kaposi (HHV8); parasites : anguillulose,
pneumocystose, toxoplasmose, gale, aspergillose…

Effets imprévisibles plus rares

• Troubles neuro-psychiques : effets stimulants, insomnie, troubles
psychotiques
• Réaction d’hypersensibilité : urticaire, choc anaphylactique

• Effets oculaires : cataracte postérieure sous-scapulaire, glaucome à

angle ouvert, kératite herpétique, endophtalmie purulente
• Thromboses veineuses (liées aussi aux maladies sous-jacentes…)

Les contre-indications
Absolues
Les contre-indications absolues, indifféremment de la voie
d’administration, sont des situations infectieuses comprenant les
syndromes infectieux ou mycosiques non contrôlés par un
traitement spécifique ainsi que les viroses en évolution comme la
varicelle, l’herpès, les hépatites. De plus, des pathologies en pleine
évolution comme les ulcères gastro-duodénaux et les états
psychotiques mais également la cirrhose alcoolique avec la
présence d’ascite, la crise de goutte et la vaccination par des
 22

vaccins vivants atténués (ex : ROR, varicelle) sont des situations

contre-indiquant la corticothérapie. Il est quand même important
de préciser que si le risque vital est en jeu, malgré une situation
contre indiquant absolument les corticoïdes, aucune contre-
indication est retenue.

Relatives
Les contre-indications relatives sont surtout des situations où un
ou plusieurs effets indésirables des corticoïdes sont déjà présents
chez le patient avant sa corticothérapie. En effet, ces contre-
indications seront accompagnées de mesures adjudantes
notamment diététiques et thérapeutiques afin de ne pas aggraver la
pathologie en cours.
Ces contre-indications relatives sont le diabète insulino-dépendant et non
insulinodépendant, l’hypertension artérielle mal équilibré et l’ostéoporose.

Mesures adjuvants préventives des principaux effets indésirables

Les effets indésirables des corticoïdes en usage prolongé sont presque

inévitables et parois graves. Certaines mesures peuvent les atténuer :
Alimentaires
(diététicienne) o
Régime désodé
o Régime pauvre en « sucres rapides » o Apports

caloriques normaux, riches en protéines

Mesures médicamenteuses:
o Potassium par voie orale si nécessaire o
Prévention de l’ostéoporose par
l’administration du calcium et vitamine D.
o Traitement anti-ulcéreux : si épigastralgies,
pansement gastrique à prendre à distance

Utilisation par voie générale

 23

Les posologies sont variables d’une indication { l’autre et en fonction du

terrain
Elles varient également dans le temps, des doses les plus importantes à
l’initiation du traitement (traitement ou dose d’attaque), l’arrêt d’un
traitement long se fera toujours en diminuant progressivement la dose.
La durée de la corticothérapie est également fonction de l’indication ainsi
que de la réponse thérapeutique. Mais une longue durée expose aux effets
indésirables des corticoïdes.

Rythme des prises

En général une administration matinale (à 8h)
Parfois 2 à 3 prises quotidiennes
Traitement à jour alternés : 1 jours sur 2 (posologie double)

Cas particulier : assaut = pulse, bolus ou flash

Il s’agit d’une injection de très fortes doses de glucocorticoïdes en IV directe
Indications : pathologies très évolutives avec un risque vital ou fonctionnel à
très court terme
1000 mg de méthylprednisolone (Solumédrol®) en 1 heure, 3 jours
consécutifs. Surveillance clinique en milieu hospitalier nécessaire.
Traitement à jour alterné 1 jour sur 2 (posologie double)

Autres voies d’administration

• Collyres
• Intra/péri-articulaire
• Intra-nasal (spray)
• Intra-auriculaire
• Intra-thécale

Corticoïdes inhalés : traitement de l’asthme

Molécules utilisées : béclométasone, dexaméthasone, budésonide.
Technique d’inhalation est nécessaire : aérosol-doseur avec ou sans
chambre d’inhalation, inhalateur de poudre

Effets indésirables :
 24

• Locaux : raucité de la voix, candidose buccale. Prévention par rinçage

de la bouche, chambre d’inhalation
• Systémiques : sensiblement réduits par cette voie. Ostéoporose, retard
de croissance inhibition axe corticotrope possible si > 1500 μg/j pour
l’adulte, 400 μg pour l’enfant

Dermocorticoïdes
Ils sont répartis en 4 classes de très fort (1) à faible (4) en fonction de
la vasoconstriction cutanée corrélée { l’effet anti-inflammatoire et des
essais cliniques comparatifs. Effet recherché : anti-inflammatoire local,
parfois effet atrophiant
Multiples indications en dermatologie : dermatite atopique, dermatoses,
lichen simplex chronicus, pemphigus, dermatite séborrheique…

CHAP III. ANTALGIQUES CENTRAUX OU OPIOÏDES

III.1. Introduction

Selon l’Association internationale pour l’étude de la douleur (IASP),

"la douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle
désagréable associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle ou
décrite dans ces termes ». La douleur est une Notion subjective
qui fait intervenir des aspects physiopathologiques mais aussi
psychologiques et sociaux. Les antalgiques opioïdes ont la
particularité d’agir { la fois sur la composante sensorielle et
subjective (affective) de la douleur.
La douleur peut être aigue (souvent considérée comme un signe
servant { alerter l’organisme sur une lésion tissulaire) ou chronique
(douleur maladie).

Les opiacés sont une classe de médicaments qui, compte tenu de leur
efficacité mais aussi de leurs effets indésirables, ne sont prescrits que
si aucun antalgique d’une autre classe ne marche

Pharmacodynamie
Rappel
 25

Les opioïdes endogènes sont les enképhalines, les endorphines, les

dynorphines. leur rôle comme neurotransmetteur ou
neuromodulateur n’est pas incomplètement élucidé.
Activité sur les récepteurs
Plusieurs récepteurs opioïdes sont identifiés dans le SNC: μ (mu), κ
(kappa), δ (delta). Les médicaments qui interagissent avec ces
récepteurs opioïdes peuvent avoir « des propriétés » agonistes pleins,
ou des agonistes partiels, ou des antagonistes. Ainsi nous avons par
exemple :
Les agonistes (ou agonistes entiers): morphine, hydromorphone,
oxymorphone, methadone, pethidine, fentanyl, alfentanyl, sufentanil,
remifentanil tramadol, codéine, dihydrocodéine dextropropoxyphène,
oxycodone, hydrocodone
Les antagonistes: naloxone, naltrexone, nalmefene,
Agoniste-antagonistes mixtes: pentazocine, buprenorphine,
nalbuphine, dezocine, nalorphine. Les substances de ce groupe
combinent les propriétés agonistes pour certains récepteurs et des
propriétés agonistes partiels ou antagonistes pour d’autres
récepteurs.

Classification des antalgiques opioïdes selon l’OMS

• Les opioïdes pour les douleurs faibles à modérées, qui sont
communément appelés « opioïdes faibles » : Codéine, la
dihydrocodéine, hydrocodone, le dextropropoxyphène et le
tramadol
• les opioïdes pour les douleurs modérées à sévères ou « opioïdes
forts : morphine, l’oxymorphone, l’hydromorphone, méthadone,
pethidine, fentanyl, pentazocine, buprenorphine, nalbuphine,
dezocine l’oxycodone,
Mécanisme d’action
Les récepteurs aux opioïdes sont couplés aux protéines G avec
comme effecteurs canaux ioniques ; le canal potassique pour les
récepteurs post-synaptique et canal Calcique pour les récepteurs
pré synaptiques. La stimulation de ces récepteurs par les opioïdes
entraine :
 26

(1) Une inhibition de la voie ascendante médullaire de la

douleur par: o inhibition de la libération des médiateurs
(substance P et glutamate). Cette inhibition se fait Par la
stimulation des récepteurs pré synaptiques (μ, κ ou δ)
o et par hyperpolarisation du neurone post-synaptique par la
stimulation des récepteur «μ »
(2) Une activation de la voie supra segmentaire du contrôle de la
douleur. Elle se fait par l’inhibition du neurone gabaergique
inhibiteur de cette voie descendante. Les récepteurs
impliqués à ce niveau sont les récepteurs «μ »
essentiellement.

III.2. les Agonistes entiers : Morphine

(chef de fil) III.2.1.
Pharmacocinétique:
Toutes les voies sont utilisables :
o Voie orale : effet de premier passage hépatique très important (la
destruction du médicament est très variable d’un sujet { l’autre)
o Voie intrathécale: rare (analgésie régionale minimisant les effets
indésirables centraux)
Distribution : diffusion est satisfaisante, la morphine franchit
la BHE et la barrière placentaire Métabolisme:
essentiellement glucuronoconjugaison, avec excrétion rénale
Elimination : éliminée par toutes les sécrétions : lait, salive; par
la bile et les urines.
III.2.2. Propriétés pharmacologiques:
o Système Nerveux Central

Action analgésique: modification de la perception sensitive et affective de

la douleur
Action psychomotrice: action sédative (somnolence, obscurcissement de
l’état de conscience, parfois amnésie) ou excitatrice (pour les faibles doses
ou chez les enfants)
Action psychodysleptique: euphorie, parfois dysphorie
Actions respiratoires: Action dépressive centrale par diminution
de la sensibilité des centres respiratoires du tronc cérébral aux taux
 27

sanguins de CO2 Action anti-tussive : dépression du centre de la

toux Action sur le centre du vomissement:
— A faibles doses, la morphine stimule la C.T.Z., donc action vomitive.
— A plus fortes doses, elle déprime le
centre du vomissement o Actions
sur les muscles lisses : spasme Tube
digestif:
- Diminution du péristaltisme avec augmentation du tonus des
contractions, réalisant au maximum un spasme périodique
- augmentation du tonus du sphincter anal avec abolition du réflexe
normal de la défécation
- diminution des sécrétions gastriques (HCl) et pancréatique
Conséquence: constipation d’où on prescrire systématiquement un
laxatif pour l’éviter, et éviter que cette gêne n’oblige {
l’interruption de ces traitements
o Voies urinaires: rétention urinaire par augmentation
du tonus urétral o Action sur l’œil: Myosis par
stimulation centrale du noyau parasympathique du III o
Effets divers:
Action histamino-libératrice bronchoconstriction, la vasodilatation
capillaire périphérique, et des rougeurs cutanées parfois difficiles à
différencier d’effets allergiques

III.2.3. Principaux effets indésirables: Nausées, vomissements,

Constipation, Dépression respiratoire, Rétention urinaire (surtout en
cas d’obstacle urétro-prostatique), Dépression cardiovasculaire
(bradycardie, hypotension), Sédation ou parfois excitation, confusion
majorée par l’association { certains autres, psychotropes,
Hypertension intra crânienne III.2. 4. Indications
• Douleurs chroniques, surtout cancers mais aussi aiguës (infarctus du
myocarde, hémorragie interne)
• Des douleurs chroniques par excès de nociception (s’opposant { «
neurogènes »), lorsqu’on est arrivé au troisième palier de l’OMS, après
avoir essayé les antalgiques périphériques purs du 1e palier
 28

(paracétamol, AINS) et les associations paracétamol opioïdes faibles

(2e palier), présentant moins de effets indésirables.

III.2.5. Contre-indications ou précautions d’emploi:

• Hypersensibilité à la morphine,

• Insuffisances respiratoires décompensées;

• Insuffisance hépatique et rénale majeure;

• Syndrome abdominal aigu, si la conservation de la douleur a une utilité

(pour faire le diagnostic par exemple);
• Sujets intolérants (nausées, vomissements malgré une prévention
adaptée, tendance syncopale),
• Femme enceinte ou allaitante, « sauf nécessité impérieuse » ,

• Diverticulose sigmoïdienne (car rupture des par son action

spasmogène)

III.2.6. Autres agonistes entiers

Codéine : partiellement métabolisé en morphine par le CYP2D6 et
dihydrocodéine (Dicodin*). Il existe un polymorphisme génétique
du CYP2D6: on distingue des métaboliseurs normaux, ultrarapides
et ultra-lents.
– Ultra-rapide: risque majorés EIM morphinique

– Ultra-lent: effet analgésique insuffisant

Elle est contre-infiquée chez les enfants de moins de 15 ans (voire moins de
12 ans).

Dextropropoxyphène : quasiment pas toxicomanogène

Tramadol
Son effet antalgique résulte de son activité agoniste μ et d’une
inhibition de la recapture de monoamines (noradrénaline,
sérotonine) dans la moelle, déprimant ainsi la transmission des
impulsions nociceptives. C’est le plus efficace des opioïdes
faibles : per os, sa puissance est de l’ordre de 1/6 { 1/4 de celle de
la morphine per os. Ainsi, 100 mg de Tramadol sont équi-
analgésiques à 15-25 mg de morphine environ.
 29

Pethidine ou meperidine : (Dolosal*) moins actif, et a un métabolite

convulsivant (ce métabolite fait aussi accumuler la N-adrénaline) qui
s’accumule en cas d’insuffisance rénale.
Contre-indication de l’association { un IMAO (antidépresseur
inhibiteur de la mono-amine oxydase Hydromorphone et
Oxycodone: ce sont deux opioïdes forts réservés à la douleur
cancéreuse. Ces spécialités à libération prolongée s’administrent
toutes les 12 heures.

III.3. Agonistes partiel (agonistes-antagonistes)

La nalorphine
C’est un agoniste partiel faible (ou agoniste antagoniste). Analgésie
faible, dépression respiratoire, effets secondaires (nausées,
vomissements, excitation psychique avec logorrhée, voire
hallucinations visuelles). Longtemps prétendue non toxicomanogène, il
semble, en fait, qu’elle le soit.
Elle est utilisée principalement pour combattre les effets dépresseurs
respiratoires au cours de surdosage ou d’intoxication aiguë par la
morphine. Chez un sujet ayant reçu de la morphine, la nalorphine
exerce un antagonisme { l’égard de la plupart des actions (dépression
respiratoire, notamment). Si l’on dépasse la dose nécessaire, du fait de
l’effet agoniste, la dépression respiratoire réapparaît et s’accentue.

Buprénorphine: Etant un agoniste partiel, elle a un effet maximal

inférieur à celui de la morphine ; son effet maximal est
approximativement celui de 250 mg de morphine par jour. Le
risque de dépression respiratoire est aussi moindre que, ce qui
ferait son intérêt. Elle est utilisable comme antalgique ou, comme
traitement de substitution des toxicomanies par les opioïdes.

III.4. Antagonistes (non analgésiques)

Chez un toxicomane à la morphine, l’administration d’antagonistes
entraîne l’apparition brutale d’un syndrome de sevrage ( contre-
 30

indication absolue). Les antagonistes sont réservés aux

intoxications aigues
Naloxone (Narcan®)
• C’est un antimorphinique pur, agissant 30 mn environ.

• Traitement injectable d’un surdosage aigu (overdose) aux opiacés, en

cherchant la dose qui, sans induire de sevrage, rétablit un rythme
respiratoire suffisant pour permettre un transport vers un respirateur.

Naltrexone, (Revia®, Nalorex®)

Son effet maximal est approximativement celui de 250 mg de morphine par
jour).
— Antagoniste morphinique utilisable par voie orale.
— Administré seul, il augmente la PA diastolique, diminue la température,
diminue la fréquence respiratoire.
Utilisé comme « traitement de soutien », après une période de 7 à 10
jours de sevrage, si le sujet est prêt à le prendre régulièrement, pour
prévenir des rechutes
Interactions médicamenteuses
• L’association d’un opioïde { tout autre médicament dépresseur du
système nerveux central (benzodiazépines, neuroleptiques,
barbituriques, certains antidépresseurs et antihistaminiques H1…) ou
{ l’alcool: risque de majorer leur effet sédatif et la dépression
respiratoire.
• Éviter associations aberrantes entre agonistes purs et mixtes: les
effets sont imprévisibles et dans beaucoup de cas diminution de l’eeft
analgésique. Il faut aussi se garder donc de Co prescrire différents
opiacés, antitussifs opiacés.
• syndromes sérotoninergiques ont été rapportés en cas de prise
concomitante d’un IMAO et de certains opioïdes.

Dépendance et tolérance
Tolérance: augmentation dose pour retrouver les effets initiaux
• Mécanisme: augmentation catabolisme, diminution sensibilité
organisme, modification répartition
 31

• Profil de tolérance selon la nature d’opioïdes: plus marqué pour les

agonistes que les agoniste-antagonistes mixtes
• Tolérance croisée possible entre agonistes
• Facteurs favorisant: prises de fortes doses raprochées
• Porté de la tolérance: peut conduire à multiplier la dose par 35

Dépendance
Dépendance physique: syndrome de sevrage (anxiété, hostilité,
frisson, rhinorhée, mydriase…) Intensité: agoniste forts > agoniste
faibles > agoniste-antagonistes ; d’où la Buprénorphine est indiquée
pour la substitution chez les toxicomanes.
Dépendance psychique: recherche irrésistible des effets plaisant de la
drogue (indifférence face aux stimuli, euphorie, sensation abdominal
comparable { un orgasme sexuel,…)

Annexe : Règles de PEC des douleurs fortes durables

Pour être efficace sur des douleurs qui durent, la morphine doit être
donnée de façon préventive plutôt que curative.
Il ne faut pas se laisser obnubiler par la crainte de la tolérance
physique (limitée) ni par celle de la dépendance (d’autant moins
importante que la réapparition de la douleur est prévenue et non
attendue), ni d’une dépendance psychique apparente qui, chez un
malade qui souffre, n’est que la recherche du médicament qui
soulage.
Il faut chercher, en augmentant progressivement la dose orale, la
posologie individuelle antalgique, sans la dépasser (de 2,5 mg toutes
les 4 heures à 5, 10, 20, 30, 45, 60... mg par prise), en se rappelant que
la biodisponibilité de la morphine et la douleur elle-même sont très
variables d’un sujet { l’autre. Puis, éventuellement, passer aux formes
à libération prolongée, en répartissant alors la posologie totale de la
journée sur une ou deux prises, selon la spécialité choisie.
Il faut surveiller l’apparition d’une dépression respiratoire (tout { fait
exceptionnelle par voie orale si la plus faible dose efficace a été
recherchée) ; on peut antagoniser les effets de la morphine, par un
antimorphinique, si besoin était.
 32

Il faut prévenir, ou surveiller de très près, pour les traiter, les effets
constipants, émétisants, respiratoires etc.
La prescription initiale de morphine (en général 10mg × 6 ou 30mg × 2
si LP) doit tenir compte de l’âge du sujet (doses de départ plus faibles
chez les âgés) du terrain pathologique, des contre-indications.

IIIe PARTIE : MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX AUTONOME

SECTION I: MEDICAMENTS DU SYST PARASYMPATHIQUE

PLAN

CHAP. I. Parasympathomimétiques

CHAP.II. Anticholinergiques

CHAP.III. Médicaments agissant au niveau des

synapseS végétatives CHAP.V. les curarisants

CHAP.I. PARASYMPATHOMIMETIQUES

1. DEFINITION: Médicaments qui miment les effets de l’acéthylcholine (Ach)

au niveau des recepteurs muscariniques

2. CLASSIFICATION:

Parasympathomimétiques directs: action directe sur les recepteurs

muscariniques carbachol, métacholine, bethanechol, pilocarpine
Parasympathomimétiques indirects: action indirecte sur les recepteurs
muscariniques, par blocage de l’ACHesterase

Anticholinestérasiques réversibles: prostigmine, pyridostigmine,

physostigmine, edrophonium, ambenonium

Anticholinestérasiques Irréversibles: organophosporés (souvent

utilisés comme insecticides et armes chimiques)

3. ACETHYLCHOLINE
 33

Chimie : ammonium quaternaire

Métabolisme

• Synthese: choline acetylase (acetyltrasferase)

• Stockage: vésicules
• Libération: Influx nerveux- Couplage Ca2+/calmoduline- Migration
vésiculeexocytose
• Hydrolyse : action de l’acétylcholinestérase
Dans la fente synaptique et des
pseudocholinesterases (tube digestif, foie, plasma)

Pharmacodynamie

Effets muscariniques (sur les organes autonomes)

• Œil (iris):
• Muscle circulaire (sphincter de l’iris): contaction→(myosis) → facilitation
du drainage de l’humeur aqueuse { partir de la chambre antérieure → «
diminution de la PIO » Muscle du corps ciliaire: contraction
→accommodation

• Glandes exocrines (lacrymale, salivaires, sudoripares, bronchiques):

stimulation des secrétions
• Cœur: C-, D-, I- (plus pour les oreillettes que les ventricules)
• Muscle lisse intestinal: contraction →augmentation du tonus du
perilstatisme, relachement sphincters
• Cellules antérochromaffines de l’estomac: sécrétion acide
• Muscles lisses bronchique: contraction →bronchoconstriction
• Vessie: contraction du détrusor et relâchement de la trigone →miction
• Musles lisses des voies biliaires et uretères: contraction
• Vaisceaux: présence des recepteurs « M » sans innervation
parasympathique → pas d’effet d’acetylcholine endogène!!!

Effets nicotiniques

• Ganglionnaires: fonction du tonus dominant

• Plaque motrice: dépolarisation → contraction des muscles squeletiques
 34

Effets centraux:

• Stimulation de l’éveil
• Facilitation de la mémoire { court terme et de l’apprentissage
• Effets sur le contrôle moteur extrapyramidal : tremblements, rigidité.
• Vomissement

4. LES PARASYMPATHOMIMETIQUES DIRECTES

4. 1. Esthers de la choline : Ces sont des dérivés semi-synthétiques de
l’Ach: effets nicotiniques minimisés, pas hydrolysés par l’Achestérase

Mécanisme d’action: stimulation des recepteurs

muscariniques (Muscariniques directes) Indications :

Bethanéchol: atonie intestinale et vésicale

Carbachol: glaucome (réduction de la PIO)

N.B: effets nicotiniques résiduels plus marqués que pour le carbachol → pas
indiqué dans les atonies musculaires

Métacholine: jadis utilisée dans tachycardie sinusale

EIM: bradycardie, BAV, syncope vagale, crampes abdominales, sudation,…

Contre-indications: asthme, ulcère gastroduodénale, hypotension, BAV,

insuffisance coronaire

4.2. PILOCARPINE (alcaloide naturel)

Mécanisme d’action: stimule le recepteur « M » (muscarinique pure)

Indication: Glaucome (réduction de la PIO), Sd de goujerot sjögren (comme

sialogogue).

NB: intoxication aux champignon contenant la muscarine (amanita

muscaria, inocybe et clitocybe): salivation, larmoiement, sudation,
nausées, vomissents, céphalées, myosis, coliques abdominales,
diarrhée, bronchospasme, bradycardie, hypotension et choc.
L’atropine en est l’antidote
 35

5. PARASYMPATHOMIMETIQUES INDIRECTES

Mécanisme d’action: augmentent la concentration de l’ACh dans la fente

synaptique en bloquant les l’ACholinesterase →anticholinesterasiques,
inhibiteurs des cholinesterases. On distingue:

• Anticholinesterasiques à action reversible: La liaison avec l’enzyme

dure quelques minutes à quelques heures (max 6h)
• Anticholinesterasiques à action irreversible: la liaison dure de
centaines d’heures (10 { 15jrs pour le renouvellement de l’eneyme)
Effets pharmacodynamiques

Au niveau de la Plaque motrice Aux doses thérapeutiques: augmentation du

tonus musculaire A Forte dose: dépolarisation permanente → paralysie
flasque

Au niveau du SNC A forte dose: anxiété, convulsion, coma, dépression

centre respiratoire avec arrêt respiratoire Pour les inhibiteurs
irréversibles, ces effets apparaissent { faible dose déj{, d’où ce sont des
poisons → mort part arrêt respiratoire (paralysie des muscles
respiratoire + dépression centre respiratoire)

Indications

Les anticholinesterasiques reversibles :

• Glaucome (PHYSOSTIGMINE)
• Atonie intestinale et vésicale: NEOSTIGMINE (prostigmine®)
• Myasthéénie: NEOSTIGMINE, AMBENONIUM (metyylase®),
PYRIDOSTIGMINE (mestynon®)
• Tachycardie paroxystique: EDROPHONIUM (tensilon®)
• Test au tensilon: EDROPHONIUM (ammonium quaternaire, action: 2-
10’)
• Décurarisation post-opératoire: NEOSTIGMINE et EDROPHONIUM
• Intoxication aux atropiniques: PHYSOSTIGMINE (la seule traversant la
BHE)
 36

• Maladie d’Alzheimer: TACRINE, DONEPEZIL, RIVASTIGMINE et

GALANTAMINE

Les anticholinesterasiques irreversibles: les organophosphorés

Le seul utilisé est l’écothiopate iodure (phospholine iodide®):

antiglaucomateux de longue durée d’action. Les autres sont utilisés
soient comme pesticide (parathion, paraoxon, malathion, malaoxon)
Soient comme gaz de combat (sarin, tabun, soman)

Intoxication : se manifeste par des signes muscarinique, nicotiniques et des

effets centraux Antidote:
pralidoxime (contrathion): c’est un réactivateur de l’AChesterase, et
l’atropine.

CHAP. II. ANTICHOLINERGIQUES

1. DEFINITION: antagoniste au niveau de tous les récepteurs cholinergiques

(M et N)

2. CLASSIFICATION

A. Anticholinergiques directs

Parasympatholytiques : bloquent les recepteurs « M »

Ganglioplégiques: bloquent les recepteurs « N » ganglionnaires

Curarisants: bloquent le recepteurs « N » des muscles squeletiques

B. Anticholinergiques indirects

• Inhibiteurs de la conduction le long des fibres parasympathiques:

Anesthésiques locaux
• Tetrodotoxine
• Toxine botulique: inhibe l’exocytose du de l’ACh

3. LES PARASYMPATHOLYTIQUES
 37

Définition: antagonistes compétitifs de l’Ach sur les recepteurs « M »

• Chef de fil: atropine, d’où l’appelation « atropinique »

3.1. ATROPINE

Chimie: alcaloïde, base faible et ester d’acide tropique et du tropanol (dl-

hyoscyamine) →élimination par acidification des urines. Un autre alcalïde
proche; la scopolamine (hyoscine)

Pharmacocinétique: PO, S/C, IV, traversent la BHE (plus la

scopolamine), passage transplacentaire et dans le lait, faible
métabolisation pour l’atropine (60% éliminés S/F inchangée dans les
urirines) → substancece très toxique.

Pharmacodynamie: antimuscariniques pures: effets = ↓Pε,↑Oε

• Œil: mydriase passive

• Intestin: ↓péristaltisme (constipation)
• Vessie: miction difficile
• Bronches: bronchodilatation
• Uretère, voies biliaires: relâchement
• Cœur: effet O ε augmenté
• Glandes exocrines: tarissement des sécrétions (lacrymales, sudorales
digestives y compris HCl→ pirenzépine)
• Effets centraux: sédatif (scopolamine aux doses théra), excitation,
agitation, hallucination et coma (toutes les 2 aux doses toxiques) Effets
indésirables
• vision floue, cycloplégie, sécheresse de de la bouche, tachycardie, angor
en cas d’insuffisance coronarienne, constipation, hyperthermie, rétension
urinaire, transformation d’un glaucome chronique en un glaucome aigu
Contre-indications: Glaucome à angle fermé, adénome prostatique

Interactions:

Ne pas associer avec médicament à « effets atropiniques »:

• antiH1 de 1ère génération (promethazine, cyproheptadine,

chlorphéniramine, hydroxyzine)
 38

• Antidépresseurs tricycliques
• Neuroleptiques (chlorpromazine:largactil)
• Analgésiques morphiniques (pethidine)

Interaction avec les médicaments PO: ↑ absorptionpar la constipation

due { l’atropine, d’où danger pour les médicaments { indice
thérapeutique faible (digitaliques).

Suppression des effets des muscariniques donc antidote et aux

anticholinestérasiques

Indications :

• Bradycardies sinusales
• Léger BAV
• Prémédication en anesthésie :
o Elle previent le reflexe vagal sur le cœur, dû { la manipulation
des viscères au cours de l’intervention chirurgicale.
o Elle inhibe aussi les sécrétions bronchiques pouvant
encombrer les voies respiratoires, dues à certains
anésthesiques irritants et le bronchospasme dû au reflexe
vagal.
• Intoxication aux anticholinesterasiques
• Traitement de diarrhée (teinture de belladone)

3.2. DERIVES DE L’ATROPINE

SPAMOLYTIQUES ATROPINIQUES:

• N-BUTYLSCOPOLAMINE ou N-butylhyoscine (buscopan): coliques

néphrétiques et biliaires
• TIEMONIUM (viscéralgine): idem, dysménorrhées (antispasmodique
mixte: atropinique et musculotrope)
• IPRATROPIUM (atrovent) : Action sur les bronches pour TTT de l’asthme
• SPASMOMYTIQUES PAPAVERINIQUES= musculotropes car pas de
récepteurs connus, action sur la fibre musculaire: papavérine,
drotaverine o Mécanisme : inhibiteurs de la phosphodiesterase o
Indications PAPAVERINE: coliques abdominale ; DROTAVERINE :
 39

colique abdominale, coliques biliaires et du tractus urinaire ;

MEBEVERINE: colique abdominale (colon spastique), coliques biliaires

ATROPINIQUES CENTRAUX

Utilisés pour traitement syndrome extrapyramidal parce qu’ils

traversent la BHE (liposolubles) TRIHEXYPHENIDILE (artane),
PROCYCLIDINE, ORPHENADRINE, PROFENAMIDE,…: Anti-sécrétoire
gastrique : PIRENZEPINE

MYDRIATIQUES: (HOMATROPINE, TROPICAMIDE, CYCLOPENTOLATE)

CHAP. III. PHARMACOLOGIE DES SYNAPSES GANGLIONNAIRES

GANGLIOSTIMULANTS

1. NICOTINE

Effets physiologiques: A faible dose: effet stimulant:

Organes riches en recepteurs « M »:

• Tube digestif: peristaltisme++, diarrhée

• Glandes : hypersécretion, gastrique y compris
• Cœur: badycardie, directement contrebalancée par la décharge
d’adrénaline par la médulosurénale → tachycardie.

Organes riches en recepteurs adrenergiques :

• Vaisceux: HTA: ↑arrivée de AD et NA (absence innervation

parasympathique)
• Foie: beta-oxydation, ↑glycémie Barorécepteurs: polypnée Post
hypophyse: ↑libération d’ADH Area postrema: vomissement, nausée…
• A forte dose: dépolarisation permanente →blocage de la transmission
(effet ganglioplégique)
 40

Indication: sevrage de tabagisme, sous forme de nocopatch

2. LOBELINE Effets semblables à la nicotine: Jadis utilisée pour

stimuler le centre de la respiration chez le Nné en cas de détresse
respiratoire, mais effet rebond Actuellement; sevrage à la
cigarette (lobatox)

GANGLIOPLEGIQUES

Effet dépendant du système dominant au niveau de l’organe

• Vaisceaux:
o Vasodil par (-) tonus sympathique post-gaglionnaire

o oHypertension horthostatique (HOS) par inhibition du tonus

sympathique post-gaglionnaire
Lors des réflexes posturaux o Vessie:
retension urinaire Vésicule séminale:
éjaculation retrograde o Pénis: (-) érection

Indication: tripetaphan en anesthésie pour diminuer le saignement dans le

champ opératoire, mecamylamine pour l’hypertension artérielle
Contre indications: glaucome, vieillard (aggravation retention urinaire),
adenome prostatique.

Interaction:

• Potentialisation des effets atropiniques

• Aggravation de l’hypoglycémie si associé { l’insuline
• EIM: HOS Impuissance sexuelle Éjaculation retrograde

CHAP. IV. LES CURARISANTS OU CURARES

Deux groupes des curares : curares Acétylcholinocompétitifs et curares

Acétylcholinomimétiques

1. CURARES ACETYLCHOLINOCOMPETITIFS

Pharmacodynamie

Mécanisme d’action : Antagonistes des récepteurs N2 (=antidépolarisants)

 41

Effets pharmacologiques

Aux doses thérapeutiques : hypotonie→atonie → paralysie; Ordre

d’apparution: face, membres puis tronc (diafragme en dernier).
Récupération dans l’ordre inverse. Possibilité de réactions pseudo-
anaphylactiques par effet histaminolibérateur.

A forte dose: effet sur N1 (ganglioplégique) : Hypertension orthostatique

Chef de fil: D-tubocurarine (effet ganglioplégique et histaminolibératrice

marquée), d’où on utilise les dérivés synthétiques: pancuronium
(pavulon®), Atracurium TRACRIUM®, Cisatracurium NIMBEX®,
Mivacurium MIVACRON®, Pancuronium PAVULON®,
Rocuronium ESMERON®, Vécuronium NORCURON®.

Pharmacocinétique: ils ne traversent pas les membranes (Porteurs

d’une fonction NH4+), Donc pas PO (IV), administration possible fe
enceinte sauf Galamine et Alcuronium

Effets indésirables:

• HOS surtout si injection rapide

• Paralysie respiratoire (assistance respi)
• Réaction pseudo-anaphylactiques (Peut se manifester par un choc, une
hypotension ou un bronchospasme).

Indication: Myorelaxation (chirurgie), Tetanos, Convulsion (ne sont

plus utilisés) C Précautions: eviter l’association avec produits { effets
curariforme: aminosides (Kanamycine, streptomycine), tétracyclines,
AB polypeptides, autres myorelaxants (quinine, benzodiazépines,
procaine)

2. CURARES ACETYLCHOLINOMIMETIQUES

Pharmacodynamie

Mécanismr d’action: Dépolarisation permanente de la plaque motrice

Effets: La paralysie (précédée d'une phase transitoire de fasciculations

musculaires intéressant surtout le tronc et l'abdomen : stimulation initiale
des récepteurs).
 42

SUCCINYLDICHOLINE OU SUXAMETHONIUM (CELOCURINE®)

Pharmacocinétique:

Courte durés d’action (2-10min) parce que métabolisation plasmatique par

la pseudocholinesterase
(diagnostiqué par le test à la chincocaine). Le Sang frais est employé comme

antidote en cas d’intoxication Indication

Myorelaxation de courte durés: endoscopie, intubation…

Effets indésirables

• Risque de paralysie
• Risque d’apnée
• Hyperkaliémie (redoutable en cas d’insuffisance rénale)
• Hyperthermie maligne

Contre-indications
• Insuffisance hépatique
• Malnutrition
• Hyperkaliémie

SECTION II. MEDICAMENTS DU SYSTÈME NERVEUX ORTHO SYMPATHIQUE

INTRODUCTION

Métabolisme des médiateurs adrénergiques (voir chéma à noter)

Regulation de l’action

• Retro-inhibition: action de la Nordrénaline (NAd) sur les recepteurs pré-

synaptiques
• Recatage présynaptique par des transporteurs (90%)
• Catabolisme par des cathechol-O-methyltransferase (COMT) dans la fente
synaptique NB: action des MAO a lieu dans le bouton axonale. Elles sont
aussi présentent dans le Tube digestif et le foie.
 43

Recepteurs adrénergiques:

• α1: post-synaptique
• α2: présynaptiques, plaquettes sanguines
• β1 ,β2, β3: post-synaptiques

Effets adrénergiques

1. Œil (iris):

• Muscle radiaire de l’iris (α1): contraction→dilation pupile (mydiase

active)
• Corps ciliaire (β1): sécrétion de l’humeur aqueuse

2. Glandes sudoripares apocrines (α1) : stimulation des secrétions

3. Cœur (β1, β2): C+, D+, I+, B+ : le tissu nodal étant plus riche en recepteurs
β2.

4. Muscle lisse intestinal (β2, α): contraction →diminution du tonus du

péristaltisme, contraction des sphincters → risque de constipation

5. Muscles lisses bronchique (β2): contraction →bronchodilation

6. Vessie : relâchement du détrusor (β2) et contraction sphincter uretral
(α1) → miction difficile.

7. Prostate (α1): contraction → miction difficile

8. Vésicules séminales et canaux défférents (α): contraction →

éjaculation

9. Utérus gravide (β2) : relâchement → tocolyse

10. Vaisceaux:

• Peau, splanchniques (α1): contraction

• Muscle squelettiques et coronaires: (β2): dilatation

11. Muscles squelettiques (β2) : tremblements

12. Effes métaboliques

 44

• Foie (β2) : glycongénolyse

• Tissu adipeux (β3): lipolyse

13. Rein (β1): libération de la rénine → rétention hydrosodée

14. Plaquettes (α2): agrégation plaquettaire

14. SNC

• α2 présynaptique: diminution de la
libération de la NA → inhibition centre
orthosympatique.
• α2 post-synaptique: inhibition neuronale
(par hyperpolarisation) α1: stimlation
de l’éveil, de l’attention

CHAP I. SYMPATHICOMIMETIQUES DIRECTS

I.1. ALPHA 1 STIMULANTS DIRECTS (α1+)

Phényléphrine (adrianol): chef de fil

Pharmacodynamie

Mécanisme d’action: α1 stimulant

Effets pharmacologiques

• Vaisceux: constriction → HTA avec bradycardie réflexe

• Œil: mydriase active Intestin: relâchement
• Vessie : contraction

Effets indésirables

• Crise d’HTA,
• hypodébit cœur gauche → stase pulmonaire
• Nécrose des extrémités

Contre-indications: HTA, grossesse, choc associé { l’embolie pulmonaire

 45

Indications:
• Glaucome
• Choc par vasoplégie
• Tachycardie sinusale
• Rhinites vasomotrices (Gouttes nasales) en association avec les anti-
H1 car c’est souvent allergique Mydriatique

Autres α1+ :

1. Metaraminol: choc avec vasoplégie

2. Methoxamine: arythmies dues aux anesthésiques régionaux
(rachianésthésie)
3. Les imidazolines : décongestionnant nasaux
Xylométhazoline (otrivine®) : prolongement
l’espace QT !!! Nafazoline, oxymethazoline

I.2. ΒETA-STIMULANTS NON SELECTIFS

ISOPRENALINE

Chimie: seule cathécolamine synthétique

Pharmacodymanie

Mécanisme d’action: β1 et β2 stimulant direct

Effets pharmacologiques:

• β1: cœur: I+C+, D+, B+

• β2: relaxation muscles lisses, coronarodilatation, bronchodilatation,
tocolyse,
• β2 foie: catabolisme
• Effets indésirables: angor si coronaires malades, palpitations,
extrasystole, hyperglycémie, tocolyse

N.B: tout médicament β comporte un risque d’arythmie cardiaque,

ceux ayant un effet β1 –sélectif en possède moins.

Pharmaccocinétique: pas PO car détruit par les MAO du TD (seul

perlingual), Traverse le placenta
 46

Indications: Bradycardie extrême, syndrome d’Adams-stokes (BAV) en

attendant de placer un pacemaker : effet dromotrope

Indications désuètes: Choc cardiogénique (c+: forte demande en oxygène),

Asthme.

Interactions:

• Antagonisme avec β-
• Effets potentialisés par les autres cathécholamines et les antidépresseurs
tricycliques
• Ne pas associer aux IMAO
• Potentialisation les effets des digitaliques: Anésthésiques Généraux
chlorés sensibilisent le myocarde
à ses effets

Autres β-stimulants non spécifiques: plus 2 que 1

Isoxuprine : Non détruit par les MAO donc administrable PO. Indication :
Spasme vasculaire, tocolytique

Béméthan: vasodilatateur dans le syndrome de Raynaud

I.3. ΒETA1-1STIMULANTS SPECIFIQUES (β1+): DOBUTAMINE

Médicament de base dans le choc cardiogénique et les syndromes de bas
débit grace à ses effets I+,D+ avec moindre C+(faible augmentation de la
fréquence cardiaque), vasodilataion (légère).

Pharmacocinétique: EPPH important (methylation) →usage parentérale

Réservé { l’usage hospitalier (fl 250mg { diluer dans 20ml d’eau puis dans
du sérum glucosé →50ml.
Administrer à la seringue électrique. Effets comparables à ceux de la
dopamine à certaines doses

EIM: tachycardie et poussée tensionelle si forte dose (C+, α1), arythmie

ventriculaire (D+)

I.4. ΒETA-2 STIMULANTS NON-SPECIFIQUES (β1 et β2)

Effets pharmacologiques et indications

 47

Relâchement des muscles lisses:

• Utérin: tocolytiques (traitement ménace d’accouchement prématuré)

• Bronchiques: traitement crise d’asthme
• Effets sur les hépatocytes (catabolisme)

Médicaments : Salbutamol (vantoline®), orciprenaline, terbutaline

(BRICANYL®), fenoterol (BEROTEC®), ritodrine (prepar®)

EIM: palpitations cardiaques, tremblement, hyperglycémie.

I.5. ΑLPHA ET ΒETA STIMULANTS DIRECTS

1. ADRENALINE (AD) ET NORADRENALINE (NA)

Pharmacocinétique

Substrats des MAO: pas administrable P.O. La NA est administrée

uniquement par voie IV car c’est un puissant vasoconstricteur. Leurs effets
sont brefs parce que fortement métabolisé

Stabilité chimique: photosensible d’où usage matériels opaques.

Pharmacodynamique

Cathhécolamine α1 β1 β2 D1
Ad: 0,1- 0 + ++ ++ 0
,48ug/kg/min ++ ++ ++ 0
>0,48ug/kg/min
NA:0,1 - ++ + 0 0
0,58ug/kg/mi
Dopamine
<5ug/kg/min 0 0 0 ++

5 - 10 ug/kg/min + ++ + ++

>10 ug/kg/min ++ + + 0
 48

Indications

• Choc anaphylactique
• Arrêt cardiaque
• Hémorragie des muqueuses
• Ass. Anesthésique locaux pour en limiter la diffusion →prolonger durée
d’action et limiter la toxicité
• Glaucome aigue
• Hypoglycémie
• Mydriatique

Effets indésirables: pousée hypertensive, effets indésirables des Β+

(dont les arythmies cardiques) NB: la noradrénaline est réservée

pour le choc septique car fortement vasoconstrictrictrice!!

2. DOPAMINE

Pharmacocinétique

Substrat des MAO et COMT, durée effet 2-10min: uniquement en perfusion,

ne traverse pas la BHE, d’où

Pharmacodynamie

Effet D1: vasodilatation lit vasculaire rénale, splanchnique, coronarien

Effet β (stimulation des récepteurs récepteur plus libération de la NA).

NB : C’est effet est marqué sur le myocarde (plus riche en β1) que
sur le tissu nodal (plus riche en β2); d’où augmentation du débit
cardiaque (I+) sans arythmie (C+ négligeable). Effet α1:
vasoconstriction

Indications
 49

• Oligurie, oligoanurie
• Choc cardiogénique
• Insuffisance cardiaque en cas d'asystolie œdémateuse devenue insensible
aux tonicardiaques et aux diurétiques.

Posologie

Commencer par les doses de 2-5ug/kg/min, augmenter progressivement en

fonction des paramètres de surveillance jusqu’{ atteindre les dose de 10-
15ug/kg/min, voir 20ug/kg/min.

Effets indésirables: n’apparaissent qu’en cas de surdosage

Nausée, vomissement, vasoconstriction périphérique, trouble de rythme,

crise angineuse

AUTRES α, β- STIMULANTS DIRECTS

ETILEPHRINE (EFFORTIL), HEPAMINOL (HEPTAMYL): utilisés dans le

traitement des hypotensions (orthostatiques), collapsus cardiovasculaires,
troubles circulatoires périfériques

Mécanisme: α1+, β+ Effets indésirables:

• Ce sont des produits dopants, risque d’usage abusif exposant { des

accidents cardiovasculaires à forte dose : HTA, OAP
• Troubles de rythme, surtout si associé aux digitaliques
• Ne jamais les associer avec les IMAO

CHAP.2. SYMPATHOMIMETIQUES INDIRECTS : Ephédrine et

pseudoéphedrine

Pharmacodynamie :
Mécanisme d’action :

• Stimule la libération NA
• Elles ont en plus des effets α+, β+ directs

Effets pharmacologiques
 50

Stimulation cardiaque, augmentation PA, bronchodilatation, retention

urinaire,

Effets centraux: nervosité, euphorie, agitation

Indications

Rhinites (par voie nasale)

Indication désuète: asthme

Contre-indication: HBP, ass. IMAO, Décongestionnants nasaux, α+,

insuffisance coronarienne, HTA NB: possibilité de tachyphylaxie

SECTION II. LES SYMPATHOLYTIQUES

CHAP I. LES ALPHA-2 STIMULANTS BULBAIRES : ANTI-

HYPERTENSEURS CENTRAUX.

1. Alpha-methyldopa (aldomet*)

Mécanisme d’action :

• Il stimule les recepteurs α2 présynaptiques au niveau central,

ce qui entraine la dimunition de la sécrétion de la noradrénaline
au niveau central.
• En plus, elle est un faux substrat de la dopa-décarboxylsase : elle
entre en compétition avec la dopa est produit l’alpha-
methyldopamine qui est un faux neuromédiateur à la place de la
dopamine, ce qui entraine une dimunition de la dopamine.

Effets pharmacologiques et implications cliniques

- Au niveau bulbaire : la dimunition de la sécrétion de la noradrénaline et

par conséquent une diminution de la stimulation du centre
orthosympathique entrainant une inhibition du tonus vasopresseur en
périphérie. D’où son usage comme antihypertenseur dit d’action « central
»
 51

- Au niveau de la formation réticulée : la dimunition de la sécrétion de la

noradrénaline entraine la sédation
- Au niveau du faisceau nigro-strié (contrôle moteur extrapyramidal) :
dimunition de la dopamine entrainant un déséquilibre entre le tonus
dopaminergique et cholinergique. Ceci se traduit par un syndrome
extrapyramidal
- Au niveau de l’anté-hypophyse : la dimunition de la dopamine (PIF)
entraine entraine l’hyperprolactinémie et l’acromégalie

Effets indésirables

- Somnolence et asthénie
- Syndrome extrapyramidal
- Hyperprolactinémie et ses conséquences (gynécomastie, stérilité par
cycle anovulatoire)
- Dépression nerveuse (par diminution de la noradrénaline au nivau
central)
- Bradycardie par exhaltation du parasympathique
- Hémato et hépatotoxique
- Hypotension orthostatiqque par baisse excessive de la pression arterielle,
retension hydrosodée - Céphalée par vasodilatation

2. Clonidine (catapressan*)

Sa pharmacologie est similaire { l’alpha-methyldopa. La différence réside

sur :

- Pas d’effet sur les voies dopaminergiques

- Pas hémato et hépatotoxique
- Effet rebont en cas d’arret brutal
3. Indications o Hypertension ne répondant pas suffisamment à d’autres
médicaments. o Hypertension chez la femme enceinte pour l’aldomet*
(prouvé non tératogène)
4. Interactions

− Sédation exagérée en association { d’autres médicaments ayant un

effet sédatif ou { l’alcool − Diminution de l’effet des
 52

antihypertenseurs centraux par la plupart des antidépresseurs

tricycliques et apparentés.

CHAP I. ALPHA BLOCANTS

Les substances alpha-bloquantes qui sont utilisées sont soit alpha 1 et 2

bloquantes (phentolamine) soit alpha 1 bloquantes préférentielles
(prazosine, urapidil, alfuzosine).

ANTAGONISTES ALPHA-1

Pharmacodynamie

• Vaisseaux :
• Abaissent la pression artérielle et induit une tachycardie par mise en
jeu du baro-réflexe (plus importante avec les α-1,2)
• Hypotension orthostatique par blocage des effets alpha adrénergiques
lors du passage en position debout
• Sphincter vésical: dilatation urétrale et relaxation du col vésical →
facilite l’évacuation vésicale par (mise { profit dans la pathologie
prostatique). La relaxation du col vésical expose cependant au risque
d’éjaculation rétrograde.
• Prostate: relâchement
• Effet sédatif pour ceux qui traversent la BHE (effet α-1 dans la
formation reticulée)

Effets indésirables :

Hypotension orthostatique, rétention hydro-sodée (par stimulation du

système rénine - angiotensine), risque de syncope à la 1ere dose.

Indications thérapeutiques

Prazosine (Minipress®): maladie de raynaud, jadis insufisance cardiaque

congestive et HTA

Alfuzosine (Xatral*), doxazosine: HBP, vésie neurologique

Doxazozin, terazozin: HBP, HTA

 53

ANTAGONISTES ALPHA-2: YOHIMBINE

Indications : Hypotension orthostatique (car son action presynaptique

facilite la libération de la Noradrénaline lors de la stimulation sympathique
lors du passage en position debout).

ANTAGONISTE ALPHA-1,2: PHENTOLAMINE

Indication : phéochromocytome

ALCALOÏDES DE L’ERGOT DE SEIGLE

Propriétés communes

• Action sur les récepteurs α: agonistes partiels et parfois antagonistes →

propriétés diverses et parfois contradictoires (variant selon la
concentration, l’espèce et les tissus touchés)
• Effet utérotonique

1. ERGOMETRINE Pharmaodynamie: α1+: vasoconstriction et utéro

tonique (le plus utéro tonique). Son dérivée hydrogéné est le plus
utilisé : methylergometrine (methergin®) (atténuation des effets
vasoconstricteurs)

Indication: En obstétrique (la forme injectable est réservée { l’urgence

obstétricale) :

• Hémorragie de délivrance et du post-partum, après césarienne, après

curetage et interruption de grossesse par aspiration ou curetage ;
• Subinvolution ou atonie de l’utérus, après expulsion du nouveau-né;
2. ERGOTAMINE

Pharmacodynamie: α1+, 5-HT+ partiel: le plus vasoconstricteur

Indication: traitement de la crise de migraine

3. DIHYDROERGOTAMINE: même usage mais peut vasoconstricteur et peu

utéro tonique que l’ergotamine

4. DIHYDROERGOTOXINE (hydergine®)
 54

Pharmacodynamie: α1-, α2-: vasodilatateur, anti-aggrégant plaquettaire

Indication:

• Trouble de circulation cérébrale et périphérique (troubles de mémoire,

séquelles postraumatiques,….)
• Crises vaso-occlusives chez les drépanocytaires
• Spasmes vasculaires périphériques
4. NICERGOLINE (sermion): α1-: Trouble de circulation cérébrale et
périphérique (troubles de mémoire, séquelles postraumatiques,….)
5. ALCALOÏDES AVEC PROPRIETES PARTICULIERES:

BROMOCRYPTINE (Parlodel®): agoniste dopaminergique puissants utilisés

dans le traitement de la maladie de Parkinson et l’hyperprolactinémie)

METHYSERGIDE: antagoniste sérotoninergique (5-HT1) utilisé dans la

prévention de la crise de migraine (vasoconstricteur cérébral) et dans le
TTT médical de tumeur carcinoïde.

Effets indésirables:
• HTA

• Ergotisme: il survient après un surdosage réel ou relatif (en cas

association aux IMAO et inhibiteurs enzymatiques comme macrolides
(érytromycine et clarithromycine). Il se traduit par:
o Vomissement, diarrhée, soif intense o
Démangeaisons cutanées o Vasoconstriction des
extrémités des membres pouvant aller jusqu’{ la gangrène, AVC
ischémique, angine de poitrine, mort subite

La nécrose qui conduit à la gangrène est précédée par des

fourmillements et sensation d’engourdissement au niveau des
extrémités → stoppé le traitement !!!!

CHAP II. LES BETA-BLOQUANTS

Pharmacodynamie

Effets sur le cœur

 55

• Effets chronotrope négatif : Ralentissement du nœud sinusal (et autres

foyers ectopiques)
• Dromotrope négatif: Ralentissement de la conduction
auriculoventriculaire
• Batmotrope négatif: préviennent les arythmies
• Effets Inotrope et chronotrope négatifs: ↓ légère du DC, ↓ les dépenses
énergétiques cardiaques et donc
les besoins en O2,

Effets sur les vaisseaux: augmentation discrète résistances

périphériques (blocage β2). Mais chez les hypertendus: baisse de la
pression artérielle après plusieurs semaines d’utilisation. Les
hypothèses expliquant cette baisse de pression artérielle sont :

• Dimunition débit cardique

• Diminution de la sécrétion de la rénine par blocage des recepteurs β1 au
niveau de l’appareil juxtaglomérulaire
• Inhbtion tonus ortosympthique central

Effets métaboliques:

• Favorisent l’hypoglycémie, en plus ils masquent certains signes cliniques

(tachycardie, tremblement) et exagèrent d’autres (transpiration qui est
un effet α) en blocant la glycogenolyse hépatique
• Augmentation des VLDL et diminution des HDL pour les « non
cardiosélectifs» augmentant le risque des coronaropathies. Cet effet est
moins marqué pour les bétabloquants ayant une activité intrinsèque.
Effets sur les bronches: favorisent la bronchoconstriction

Effet sur l’œil: diminution de la pression intraoculaire

Effets centraux

Les effets du blocage β central sont mal connus : diminution du tonus

vasopresseur, intervention dans des manifestations neurologiques
(migraines, tremblements) ou psychiatriques (dépressions).

Autres effets (propiétés des beta-bloquants)

 56

• Activité sympathicomimétique intrinsèque (ASI): certains bêtablocant

stimulent les récepteurs sur lesquels ils se fixent. Ceci tempère leur
action antagoniste: ils sont peu bradycardisant et ont peu d’effets sur les
bronches (oxprénolol, pindolol, l’acébutolol, le cartéolol, céliprol)
• Cardiosélectivité: certains β- ont des effets plus marqués sur les
récepteurs β-1 (cardiaque) que sur les β-2. ils sont dits « cardiosélectifs
». Mais cette sélectivité n’est pas absolue!! elle permet d’épargner
relativement les bronches

Ce sont: acebutolol, aténolol, bétaxolol, bisoprolol, métoprolol, céliprolol,

l’esmolol, nébivolol

• Action stabilisant membranaire: in vitro et à de fortes doses, effet

quinidine-like ou anesthésique local. Pas d’intérêt thérapeutique pour le
moment (acebutolol, labétalol, oxprénolol, propranolol)
• Effet α1-: meilleur vasodilatateur, baissent plus vite la pression arterielle,
en dean quelques heures (le
carvédilol, le céliprolol, le labétalol et le nébivolol)

Pharmacocinétique:

β- Liposolubles: bonne diffusion dans le cerveau, effets

neuropsychiques (cauchemars), mais EPP important (faible
biodisponibilité), variation individuelles importante: labétalol,
métoprolol, oxprénolol, propranolol.

β - Hydrosolubles: pas d’EPP, demi-vie longue, délai d’action court, risque

d’accumulation en cas d’IR: aténolol, nadolol, sotalol

L’aténolol, le cartéolol, le céliprolol, l’esmolol et le sotalol sont

hydrophiles; l’acébutolol, le bétaxolol, le bisoprolol, le carvédilol, le
labétalol, le métoprolol, le nébivolol, le pindolol, le propranolol et le
timolol sont lipophiles.

Indications

• Insuffisance coronaire: traitement de fond de l’angine de poitrine

• HTA: seul ou en double association
 57

• Prévention secondaire après un infarctus du myocarde.

• Troubles de rythme (prévention { la phase aiguë d’un infarctus et
traitement): antiarythmiques de
classe II
• Glaucome: collyres (timolol, cartéolol)
• Prévention des récidives hémorragiques chez les cirrhotiques
• Varices œsophagiennes: prévention des hémorragies
• Prévention crise de migraine
• Tremblement dû { l’anxiété, idiopathique ou sénile
• Insuffisance cardiaque chronique stable : efficacité prouvée pour le
bisoprolol, le carvédilol, le métoprolol et le nébivolol.

Effets indésirables

• Bradycardie
• Aggravation ou décompensation d’une insuffisance cardiaque
• Crise d’asthme
• Hypoglycémie et modification de son expression clinique
• Autres EIM bénins: Troubles gastro-intestinaux, asthénie, cauchemars,
extrémités froides
• L’utilisation d’un β-bloquant peu de temps avant l’accouchement peut
entraîner de la bradycardie, une hypotension et une hypoglycémie chez
le nouveau-né

NB : l’arret du traitement avec les beta-bloquants, comme dans

l’angine de poitrine, est decgressive, sinon risque d’effet rebond par up
regulation. En effet, le blocage prolongé des recepteurs entraine une
augmentation de leur concentration par up regulation. L’arret brutale
du médicament expose ce grand nombre de recepteurs aux
cathécolamines et entraine un excès de tonus sympathique au niveau
du cœur pouvant entrainer une une nouvelle crise d’engor.
 58

QUATRIEME PARTIE : MEDICAMENTS DU SYSTEME

CARDIOVASCULAIRE ET DE LA CRASE SANGUINE

PLAN
Section I. médicaments agissant sur le Cœur, vaisseaux et reins
• Diurétiques

• IEC et sartans

• Vasodilatateurs

• Médicaments inotropes positifs

• Antiarythmiques

Section II. Médicaments de la crase sanguine

• Médicaments du système hématopoïétique
• Médicaments de l’hémostase

SECTION I : MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE CŒUR, LES VAISEAU ET

LES REINS

CHAP. I. DIURETIQUES

Introduction
Pour comprendre les effets des diurétiques, il est nécessaire de se
rappeller les mécanismes par lesquels le rein filtre le liquide
plasmatique pour former l’urine.
Le processus commence par la filtration à travers le glomérule
composé de capillaires spéciaux très perméables { l’eau et aux
électrolytes. Près de 20% du plasma passant par le rein est filtré.
C’est la fraction de filtration. A travers la capsule de Bawman, le
filtrat atteint le tube contourné proximal. Là comence un
processus qui ramène dans l’intersititium rénal un certain
nombre d’éléments filtrés. C’est le processus de réabsorption. La
réabsorption est très importante au niveau du TCP : A peu près,
 59

65% du sodium filtré y est réabsorpbé. La réabsoprtion ici est

isoosmotique. Le tube rénal descend vers la médullaire rénale,
devenant plus éfilées, puis se recourbe pour remonter vers le
cortex en devenant plus épais ; cela lui donne la forme d’une anse
(l’anse de Henlé). Quelques particularités { ce niveau expliquent
certains phanomènes : La branche fine de l’anse de Henlé est
perméable l’eau. L’intertitium rénal dans la medullaire étant très
hyperosmolaire, il se passe une importante réabsorption de l’eau
sans éléctolytes avec comme conséquece, l’augmentation
concentration en életrolytes dans le tubule rénal (concentration
des urines). La portion épaisse de l’anse de Henlé est
imperméable { l’eau, mais elle comporte des systèmes de co-
transport qui ramène activement du Na+, K+ et Cl- vers
l’intertitium. A peu près de 25% de la charge initiale de Na+ est
absorbée ici.
Puis vient le tube distal, lui aussi imperméable { l’eau et la
portion initiale du tube collecteur qui réabsorbent 6 à 8 % du
sodium initial grace à des transporteurs qui réabsorbent du Na+
en échange du H+ et de K+ qui sont excrétés dans les urines. Ce
transport a deux particularités :
• Il dépend de la concentration tubulaire en Na+ : Si elle est
élévée, le transport est plus important
• Il est sous le contrôle d’une hormone, l’Aldostérone qui
stimule donc la réabsorption du Na+ et excrétion de H+ et K+.
Dans le reste du tube distal, l’hormone antidiurétique ADH
secrétée par l’hypophyse peut augmenter la perméabilité par des
pores spéciaux, et ainsi augmenter la réabsorption de l’eau ce qui
diminue la diurèse.

Le bilan total est que plus de 99% du Na+ filtré finit par être
réabsorbé ; moins de 1% est éliminé dans les urines. Les
diurétiques agissent en augmentant l’excrétion du Na+, avec
entraiment de l’eau et donc augmentation du volume des urines.

Techniquement, on appelle « diurétique » un produit qui

augmente le volume des urines. Les produits augmentent
l’excrétion de l’eau sans solutés sont les « aquarétiques » (exemle
 60

: mannitol). Ceux qui aumentent l’excrétion urinaire du Na+ sont

appelés « natriurétiques » ; L’excrétion du sodium s’accompagne
d’elimination d’eau, ce qui fait que les natriurétiques sont aussi
diurétiques. Les diurétiques diminuent la volémie et la natrémie
en augmentant l’élimination urinaire de Na+, d’où leur intérêt
dans le traitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance
cardiaque.

Classification en fonction du mécanisme

• Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

• Inhibiteurs de co-transport Na+/K+/2Cl- (diurétiques de l’anse)

• Inhibiteurs de co-transport Na+/Cl+ (thiazidiques et apparentés)

• Inhibiteurs réabsorption du Na+ (diurétiques distaux ou épargneurs

potassiques)
• Diurétiques osmotiques

• Antogonistes de l’ADH

Mécanisme d’action
Effets du sodium : le sodium augmente la pression artérielle par deux
mécanismes principaux : • Augmentation de la volémie •
Augmentation de la résistance vasculaore périphérique. Ce deuxième
mécanisme fait intervenir une perturbation des échanges Na+ Ca++ au
niveau cellulaire : la surcharge intracellulaire chronique de Na+
entraine une surcharge calcique avec comme conséquance une
augmentation du tonus des artérioles et de leur réactivité vis-à-vis des
substances vasoconstrictrices (angiotensine II, catécholamines…)
Effets des diurétiques Dans l’HTA : Les diurétiques diminuent la
pression artérielle essentiellement en réduisant les réserves de
sodium de l’organisme. Au début, il y a baisse du débit cardiaque par
baisse de la volémie avec un risque d’augmentation réflexe de la
résistance vasculaire. Plus tard, (1-2mois), le débit cardiaque revient à
la normale et les résistances vasculaires périphériques diminuent.
L’effet des diurétiques est alors lié essentiellement { l’inversion ou
annulation de la surcharge calcique induite par la surcharge sodique
avec ses conséquences.
 61

Dans l’insuffisance cardiaque : Les diurétiques agissent

essentiellement en réduisant la pré-charge du fait de la diminution de la
volémie.
 62

I. 1. Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

• C02 + H20→H2C03
L'anhydrase carbonique est présente au niveau du tubule rénal, du corps
ciliaire, des plexus choroïdes, du système nerveux central, du tube
digestif. Ies inhibiteurs de l’anhydrase carboniques (AC) inhibent
l’action de l’enzyme au niveau des différenrs tissus ou elle agit. Au
niveau du tube contourné proximal (TCP) ils vont empecher la
réabsorption du sodium et du bicarbonate. Ils sont acidifiants,
hypokalémiants et hyperchlorémiants.
Acetazolamide
C’est le seul inhibiteur de l’anhydrase carbonique utilisé en thérapeutique.
Cependant, il n’est pas utilisé comme diurétique mais dans des indications
particulières :
 63

• Glaucome : car il diminue la

sécrétion de l'humeur aqueuse
• Mal des montagnes:
diminution la formation de
liquide céphalorachidien au
niveau des plexus choroïdes
(prévention oedeme cérébral)
et améliore la
ventilation pulmonaire
par abaissement du pH
plasmatique et par
augmentation de la
sensibilité des
chémorécepteurs à l'hypoxie (accumulation CO2)
• Certaines épilepsies rebelles, peut-être conservation des ions Cl-
Effets indésirables
Céphalées, vertiges, fatigue, paresthésies, somnolence et rarement
leucopénie, agranulocytose, thrombopénie et hypokaliémie, acidose
métabolique hyperchlorémique.

I.2. Diurétiquesde l’anse

Furosémide (lasix*, lasilix*), bumétanide (burinex*), Torasémide,
Piretanideac. étacrinique: Ce sont des dérivés sulfamidés, sauf l’acide
étacrinique.
Pharmacocinétique
• Résorption digestive rapide par voie orale. atteint la lumière tubulaire
rénale soit par filtration glomérulaire soit par sécrétion tubulaire.
• Les AINS réduisent leur sécrétion tubulaire et donc l’effet
diurétique.
 64

Pharmacodynamie:
• Inhibition du co-transport du NaCl dans la branche ascendante de
Henlé.
• Leur effet natriurétique est très important et de courte durée, de
quelques heures seulement.
• L’inhibition du transport actif du NaCl provoque une augmentation
associée de l’excrétion de Mg++ et de Ca+ (utilité dans le TTT des
hypercalcémies)

Effets indésirables:
• Hypovolémie, déshydratation extracellulaire, insuffisance rénale
fonctionnelle, hypotension orthostatique, vertiges
• Hyponatrémie,

• Hypokaliémie,

• hypomagnésémie,
 65

• hypocalcémie
• Ototoxicité (en cas d’insufisance rénale ou association avec les
aminosides)
• Réactions d’hypersensibilité (sulfamides)

• hyperuricémie

• Diminution de la tolérance au glucose : par diminution de la libération

d’insuline par les ilots de
Langherans et/ou diminution de l’utilisation
périphérique du glucose, Augmentation du
cholesterol et des triglycérides (↑ LDL, ↓ HDL)
Troubles de l’érection.

Indications
• Insuffisance cardiaques chronique,

• Œdème aigu du poumon,

• Œdèmes periphériques associés:

o au syndrome néphrotique o [ l’insufisance rénale chronique

o À la cirrhose hépatique et ascite
• Hypercalcémie,

• Hyperkaliémie

• HTA : leur demi-vie courte ne permet pas un bon contrôle de la

pression arterielle et des études ont démontré qu’ils ne réduisent pas
la morbidité et la mortalité. Ils sont cependaant, pour leur effet
natiurétique puissant, prescrits en cas :
o D’hypertension sévère, lorsque plusieurs antihypertenseurs
ayant un fort effet de retension hydrosodé sont administrés ;
o HTA sur une insuffisance rénale sévère (filtration glomérulaire
inferieure à 30–40 mL/min) ;
o HTA sur insufissance cardiaque ou cirrhose hépatique, où la
rentention hydrosodée est importante

Interaction et association
• Réduction de l’effet diurétique avec les AINS

• Inhibition de l’excrétion du lithium (compétition avec la réabsorption

du sodium au niveau du tube contourné distal)
 66

• Ototoxicité { fortes doses, associées { d’autres substances ototoxiques

(aminosides)
Contre-indication : contre indiqués chez la femme enceinte, pour éviter
l’hypovolémie.

I.3. Diurétiques
thiazidiques (et apparentés)
Hydrochlorothiazide (Esidrex*), chlorothiazide, chlortalidone
(Hygroton), Indapamide (Fludex*), Bendrofluméthiazide (Naturine*),
Hydrofluméthiazide (léodrine*), la metolazone,…
Pharmacodynamie
• Les thiazides inhibent le cotransport NaCl au niveau du tube
contourné distal
• l’inhibition de la réabsorption du NaCl au niveau du tube contourné
distal induit une stimulation l’antiport ca+/Na+ de la membrane
basolatérale, ce qui stimule relativement de la réabsorption du calcium
• Conséquence: diurèse chloro-sodée avec une diminution de l’excrétion
du calcium.
 67

Pharmacocinétique
: Bonne
résorption per os
• Tous sont sécrétés par le système sécrétoire des acides organiques et
entrent en compétition avec la sécrétion de l’acide urique
• Réduction de l’effet diurétique avec les AINS

Effets indésirables:
• Hypovolémie

• Insuffisance rénale fonctionnelle

• Alcalose métabolique hypochlorémique

• Hypokaliémique
 68

• Diminution de la tolérance au glucose

• Hyperuricémie
• Hyponatrémie
• Hypercalcémie
• Réactions allergiques
• Augmentation du cholesterol et des triglycérides (↑ LDL, ↓ HDL)

Précautions d’emploi:
Contre indiqués chez la femme enceinte, pour éviter l’hypovolémie.
Indications thérapeutiques:
• Hypertension artérielle,

• Insuffisance cardiaque,

• Etat œdémateux (cfr diurétique de l’anse)

• Hypercalciurie,

• diabète insipide néphrogénique.

I.4. Diurétiques distaux (appelés également épargneurs de potassium)

• Mécanisme d’action: Ces diurétiques inhibent la réabsorption de Na+ au
niveau du tube distal et collecteur du néphron en procédant par eux
mécanismes distincts :
- Anti-aldostérone: spironolactone (Aldactone*) et le
canrenoate de potassium (Soludactone*), éplérénone
- Inhibiteurs du transporteur de Na+: l’amiloride (Modamide*,
modiuretic*), le triamtérène
(Cycloteriam*)
-
Pharmacodynamie
Le tube contourné distal et les canaux collecteurs assurent
l’homéostasie potassique. La sécrétion de K+ /H+ est couplée à la
réabsorption de Na+ qui est stimulée par l’aldostérone. Les
diurétiques distaux inhibent ainsi la sécrétion de K+ et de H+ par les
tubes distaux et collecteurs. Leur effet natriurétique est inférieur à
celui des diurétiques thiazidiques de l’anse de Henlé.
 69

Effets indésirables:
• Acidose métabolique hyperchlorémique

• Hyperkaliémie

• des troubles endocrininens : gynécomastie, impuissance; insuffisance

rénale aigue ont été observés avec l’association triamtérène -
indométacine (AINS): rare
Usage
Utilisés en association avec les diurétiques thiazidiques ; les effets sur la
sécrétion potassique se neutralisent
Indications thérapeutiques:
• Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, en association avec les
diurétiques thiazidiques
 70

Spironolactone (Aldactone*)
• Traitement de choix des ascites et œdème cirrhotique

• Hyperaldostéronisme primaire

• États d’hyperaldostéronisme secondaires (insuffisance cardiaque

chronique, hypovolémie chronique…

I.5. Aquarétiques (diurétiques osmotiques): Mannitol Administration en IV

en perfusion, la diurèse provoquée est instantanée et abondante (10
ml/minute) et dure tout le temps de la perfusion.

Indications :
- d’oedème cérébral et de la pression intra oculaire (glaucome)

- Prévention d’insuffisance rénale aigue (en chirurgie cardiovasculaire)

- Maintien d’une diurèse forcée dans les situations qui abaissent brutalement
le taux de filtration glomérulaire (hémorragie importante, choc)
- Hyponatrémie de dilution

- Diurèse osmotique en cas d’intoxication

I.6. Antagonistes de l’ADH : vaptans

Inhibiteurs des recepteurs V1a et V2: Le Conivaptan (IV)
Inhibiteurs des recepteurs sprécifiques de V2: Tolvaptan, Lixivaptan, et
Satavaptan (PO)

Indications
Situations d’hypersécrétion de l’ADH : Insuffisance cardiaque congestive,
syndrome de sécrétion inappropriée de l’ADH (SIADH).

I.7.Association des diurétiques

Les diurétiques peuvent être associés entre eux :
• Thiazidiques ou diurétiques de l’anse avec les diurétiques distaux: on
prévient l’hypokaliémie
• Diurétiques thiazidiques avec diurétiques de l’anse de Henlé (dans les
cas graves d’insuffisance cardiaque): on recherche une synergie
d’effets. Synergie.
 71

CHAP. II. LES MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE

ANGIOTENSINE ALDOSTERONE
Les inhibiteurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine ont des effets très
semblables { ceux des IEC, excepté ceux résultant de l’inhibition de la
dégradation de la bradykinine
72
 73

II.1. INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE

(IEC)

Captopril (lopril*), le premier mis sur le marché),

Enalapril (Renitec*),
Périndopril (Coversyl*),
Quinapril (Acuitel*),
Lisinopril (Zestril*) Ramipril, etc…

Propriétés pharmacocinétiques
• Résorption digestive. Ils sont soit actifs directement (captopril), soit
transformés en métabolites actifs par désestérification (enalapril
transformé en enalaprilate actif). Élimination essentiellement par le
rein

Pharmacodynamie
• Baisse de la pression artérielle
 74

• Effet anti hyperthrophique ventriculaire et anti remodellage

ventriculaire •
• Réduction de la protéinurie

Effets indésirables:
• Risque d’insuffisance rénale en cas de sténose de l’artère rénale
(car dans ce cas la vasoconstriction post-glomérulaire due à
l’angiotensine II est indispensable pour maintenir une pression de
filtration suffisante);
• Hypotension artérielle;

• Toux, angioedeme, (favorisée par l’inhibition de la dégradation de la

bradykinine); hyperkaliémie;
• toxicité hématologique (neutropénie, pancytopénie)

• Foetotoxicité : l’administration au 2ème ou 3ème trimestre peut

entrainer hypoplasie pulmonaire, oligohydramnios, hypotension,
anurie, insuffisance rénale néonatale et même mort néonatale, d’où
contre-indication.

Indications
• Hypertension artérielle,

• Insuffisance cardiaque oedemateuse: o la réduction de la post charge

et de la pré-charge amélioration du pronostic à long terme des
patients insuffisants cardiaques à tous les stades de la maladie
o Prévention du remodelage et hyperthrophie ventriculaire
• Infarctus du myocarde: réduction de la post charge et de la pré-charge,
et prévention du remodelage ventriculaire

Interactions et associations :
• Associations bénéfiques: o Les diurétiques thiazidiques et
furosémide: synergique dans l’hypertension artérielle et l’insuffisance
cardiaque : ex : co-rénitec® (hydrochloriothiazide+ enalapril),
tritazide®
(ramipril+hydrochlorothiazide) o Les Bêtabloquants : En diminuant la
sécrétion de rénine, les bétabloquants renforcent l’action des IEC.
• Associations potentiellement délétères : o IEC et diurétiques
 75

distaux : risque d’hyperkaliémie surtout si insuffisance rénale o IEC et

AINS (y compris l’aspirine mais uniquement aux doses supérieures à
160 mg/j) : les AINS en inhibant la synthèse des prostaglandines dont
certaines sont vasodilatatrices antagonistes une partie des effets
vasodilatateurs des IEC et réduisent ainsi une partie de leurs effets
antihypertenseurs.

II.2. ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II

Losartan (Cozaar*), Valsartan (Tareg*), Candesartan (Atacan*), Telmisartan,
(Micardis*), Irbésartan
Seuls les effets de l’angiotensine II sont bloqués par les antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine

Pharmacocinétique
Biodisponibilité par voie orale suffisante pour une administration orale.

Pharmacodynamie:
Antagonistes soit compétitifs soit non compétitifs des récepteurs AT1 de
l’angiotensine II Effets pharmacologiques :
Ce sont ceux des IEC moins les effets d’inhibition du catabolisme de la
bradykinine. Ils induisent ainsi moins de phénomènes de toux ou
d’angiooedème.

Indications :
• Hypertension artérielle: alternative chez les patients intolérants ou

allergiques aux IEC. Insuffisance cardiaque Effets

indésirables:
• Hypotension artérielle (surtout si le système rénine angiotensine est
au préalable stimulé :
régime sans sel, déshydratation, diurétiques)
• Toux (mal expliquée, mais moins fréquente qu’avec les IEC)

Interaction et association
 76

• Risque d’hyperkaliémie en cas d’associations avec les diurétiques

distaux Contre-indication chez la femme enceinte (comme les
IEC)

II.3. LES INHIBITEURS DE LA RENINE: SKIRENS

• Molécules actuellement utilisée: alskiren, parce que non peptidique.

• Pas de réponse reactionnelle de l’ARA, d’où association possible avec

diurétiques, IEC, ARAII.
Indication: HTA
Effets indésirables
• hyperkalémie

• céphalée

• fatigue

Contre-indiction: femme enceinte

CHAP III. VASODILATATEURS

Plan
• Anticalciques ou antagonistes calciques

• Dérivés nitrés

• Hydralazine et dihydralazine

III.1. ANTAGONISTES CALCIQUES

Nifedipine (adalate*), amlodipine (amlor*), nicardipine (loxen*),
nimodipine

Introduction
Ils bloquent les canaux calciques voltage dépendants de type L (cœur et
muscles lisses). Ils n’ont donc Pas d’effet sur les types:
• type N (neurones) et

• type T (glandes sécrétrices)

•
On distingue trois groupes chimiques :
 77

• les dihydropyridines : nifédipine (Adalate®), nicardipine (Loxen®),

amlodipine (Amlor®),
• les phenylalkylamines : le verapamil (Isoptine®) ; et les
benzothiazépines : le diltiazem (Tildiem®).
Ils des vasodilatateurs mixtes, c’est-à-dire arteriolaires et veineux.

Pharmacocinétique
Résorption : digestive avec biodisponibilité suffisante, T ½
amlodipine longue (35 heures) et une longue durée d’action
permettant une administration par jour, La nifédipine au
contraire a une demi-vie courte de quelques heures
Métabolisation hépatique: Le vérapamil subit un intense métabolisme
hépatique de premier passage.

Pharmacodynamie
Mécanisme d’action : Blocage des canaux calciques voltage-dépendants
et diminution du courant calcique transmebranaire lors du potentiel
d’action, Ce qui induit :
• Au niveau des fibres cardiaques : I- Au niveau du Noeux Sinusal
(NS): C-
• Au niveau du noeud auriculo-ventriculaire (NAV) : D- Donc effets
inotrope, dromotrope et chronotrope négatifs. Au niveau des
vaisseaux: une relaxation des fibres lisses vasculaires entraînant une
baisse des résistances artérielles et donc une baisse de la pression
artérielle

Les Dihydropyridines sont les antagonistes calciques à action

vasculaire préférentielle. le Verapamil a une action cardiaque
préférentielle, le Diltiazem se situe entre les deux.

Les antagonistes calciques sont donc des anti-hypertenseurs, des anti-

ischémiques cardiaques et aussi anti-arythmiques (verapamil ou le
diltiazem).

Effets indésirables:
 78

• Hypotension artérielle (par excès d’efficacité)

• Stimulation adrenergique tachycardie pouvant aggraver un état
d’angor ne pas administrer la nifédipine ordinaire, surtout pas en
sublingual
• Œdème malléollaire
• Constipation
• Décompensation cardiaque chez l’insuffisant cardiaque par effet
inotrope négatif (surtout en cas d’association avec les beta-bloquants)
• Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-
ventriculaire avec le verapamil ou le diltiazem en cas de fragilité et
d’hypersensibilité des cellules du tissu nodal cardiaque aux effets des
antagonistes calciques.

Indications :
• Hypertension artérielle,
• Insuffisance coronarienne Comme anti-ischémiques en cas d’infarctus
du myocarde sans onde Q pour le diltiazem,
• Traitement chronique de l’insuffisance coronarienne (surtout en cas
de phénomènes de spasmes coronaires surajoutés aux lésions
athéromateuses)
• Anti-arythmiques (vérapamil, dilathiazem)

Interaction et association
Les vasodilatateurs provoquent au long cours, par la baisse de la
pression arterielle qu’ils provoquent, la stimulationreflexe du
système sympathique et du système rénine angiotensine, d’où
l’association avec les bétabloquants, les IEC ou les diurétiques pour
contre-carrer les la retension hydrosodé ; les betabloquant
empechant la liberation de la rénine, les IEC empechant la
formation de l’angitensine II et les diurétique provoquant une
natiurèse.
III.2. DERIVES NITRES
 79

Les dérivés nitrés sont utilisés pour leurs propriétés vasodilatatrices

notamment dans le traitement des crises angineuses et dans l’insuffisance
cardiaque.
Trinitrine ou nitroglycerine
Dinitrate d’isosorbide (Risordan et
Cedocard*) Mononitrate d’isosorbide
(Monitran*).

NITROGLYCERINE
Pharmacocinétique:
• T/2: 15 minutes, mais les métabolites actifs soutiennent l’effet
vasodilatateur
• Effet du premier passage hépatique important
• L’excrétion essentiellement rénale

Pharmacodynamie
Action exclusivement au niveau des cellules musculaires lisses.
Mécanisme d’action : Dénitratation en NO qui se fixe sur des
groupements sulfydryle → activation de la guanylate cyclase →
production de GMPc → relaxation de la fibre lisse par expulsion du
Ca++ hors de la cellule et inactivation des chaînes légères de la
myosine.

Effets pharmacodynamiques
Les dérivés nitrés relâchent tous les muscles lisses. L’action vasorelaxante
s’exerce { tous les niveaux :
artériel, artériolaire et veineux et entraine :
• Réduction plus ou moins brutale du retour veineux (réduction du
travail cardiaque)
• redistribution de la circulation coronaire vers les régions sous-
endocardiques les plus sensibles { l’ischémie (hypothèse)
• et une baisse de la pression artérielle
 80

Effets indésirables: Hypotension, Céphalées (par

vasodilatation), Tachycardie excessive par stimulation baro-
réflexe

Indications
• Traitement de la crise angineuse (curatif ou en préventif avant un
exercice physique) : administration sublinguale ou en spray de
trinitrine.
• Traitement chronique de l’insuffisance coronaire (efficacité limitée
et non démontrée). Les dérivés nitrés sont dans ce cas toujours
associés aux bétabloquants.
• Traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë : trinitrine en IV lors
des OAP ({ la phase aiguë d’un infarctus du myocarde en particulier).

IV. Hydralazine et dihydralazine

Pharmacodynamie
Mécanisme non élucidé
Vasodilatateurs
artériolaires Indications

• HTA et crise hypertensive

• Pré-éclampsie et éclampsie
• Insufisance cardiaque oedemateuse
EIM: risque d’angor en cas d’insuffisance coronarienne, céphalées

CHAP V. MEDICAMENTS INOTROPES POSITIFS

V.1. INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES (PPD)

Amrinone, milrinone, enoximone (= composés bipyridines)

Mécanisme de’action
 81

Inhibition de la phosphodiéstérase PPD →activation de canaux Ca2+ Vd

→augmentation de la contractilité du myocarde

Indications
Ces substances sont principalement utilisées dans les situations
d’insuffisance cardiaque aiguë (IV), et chez les patients en attente de
transplantation cardiaque.
Effets indésirables : nausée et vomissement, arythmies, thrombocytopenie,
augmentation des transaminases. Milrinone est moins toxique et le seul
utilisé actuellement.
V.2. DIGITALIQUES

Digoxine (Digoxine®), digitoxine (Digitaline®), lanatoside C, ouabaïne

Pharmacocinétique
La digoxine, (composé le plus utilisé), est résorbée pour 50 à 70 %
PO, est peu liée aux protéines plasmatiques, a une demi-vie
d’élimination plasmatique de 33 heures et est éliminée
principalement par le rein.
La digitoxine, plus liposoluble, a une biodisponibilité de plus de
90 % par voie orale, elle est liée à plus de 90 % aux protéines
plasmatiques, sa demi-vie d’élimination est de 7 jours, entretenu
par un cycle entéo-hépatique. Elle est éliminée
principalement par métabolisme hépatique.

Pharmacodynamie
Les digitaliques inhibent la Na+/ K+ ATPase par compétition avec le
K+, ce qui entraine une ccumulation du Na+ dans les celulues
myocardiques. L’élévation de la concentration intracellulaire de Na+
va réduire la "driving force" agissant sur l'échange Na+/Ca2+. Il en
résulte une diminution de l'extrusion de Ca2+ médiée par le contre-
transport Na+/ Ca2+. Cet accroissement de la quantité basale de Ca2+
va secondairement majorer le pool calcique de réticulum
sarcoplasmique. L'augmentation de Ca2+ disponible pour les
protéines contractiles va en retour améliorer la force de contraction
myocardique.
 82

Ils agissent aussi au niveau des baro-récepteurs de la crosse aortique

et du sinuscarotidien en les sensibilisant à la pression artérielle, d’où
une plus grande stimulation pour un même niveau de pression
artérielle. Ceci entraine une inhibition du tonus sympathique et
augmentation du tonus vagal entrainant des effets C- et D-.
Lorsque le niveau d‟inhibition de l‟ATPase est important, les capacités de
stockage en calcium du réticulum sarcoplasmique sont débordées, le
calcium s‟accumule dans le cytosol.
Le seuil de toxicité est alors atteint avec induction d‟arythmies cardiaques
par surcharge calcique intracellulaire.
Les concentrations purement inotropes sont ainsi très proches des
concentrations toxiques. Les digitaliques font partie des médicaments à
marge thérapeutique étroite.

Mécanisme abrégé : effet inotrope positif par blocage de la

Na+/K+ATPase aboutisant { l’augmentation de la concentration de Ca2+
intracytosolique.

Effets indésirables
Médicament bien tolérés, les effets indésirables découlent de la toxicité
digitalique au niveau des différents tissus :
• Cardiaque : troubles du rythme cardiaque : bradycardie sinusale (C-),
BAV (D-), extrasystoles, tachycardies (auriculaires ou ventriculaires,
par surcharge calcique) Digestive : o anorexie, nausées,
vomissements, Par action directe mais aussi par stimulation de CTZ o
Diarrhée : inhibition de la Na+/K+ATPase intestinale
o Plus rarement : toxicité au niveau du SNC : désorientation,
hallucinations

Précautions d’emploi
La posologie de la digoxine (en moyenne de 0,250 mg/j) doit être adaptée
en fonction de la fonction rénale (clairance de la créatinine) et donc réduite
chez le sujet âgé.
Indications thérapeutiques:
 83

• Insuffisance cardiaque, surtout associée à une fibrillation auriculaire

avec tachycardie (I+ et C-) Fibrillation auriculaire (D-)
Interaction et association
• Inhibition des effets digitaliques par l’hyperkaliémie,
cholestyramine (dimunition de l’absorption)
• Potentialisation des effets digitaliques (toxiques) par l’hypercalcémie,
par l’hypokaliémie, cathécholamines

CHAP. VI. ANTI-ARYTHMIQUES

Base physiopathologique du mécanisme d’action : Formation des

troubles du rythme
• Automatisme anormale (foyers ectopiques)

• Propagation anormale de l’influx

• Association des deux

Classification des Anti arythmiques

— Classe I : bloqueurs des canaux Na rapides (stabilisateurs de
membranes). Certains (Ia) bloquent en plus la conductance potassique
Représentants du groupe: Quinidine, disopyramide, propafénone, flécainide,
lidocaine,…
— Classe II : beta-bloquants
— Classe III : substances prolongeant le potentiel d’action (Amiodarone)
— Classe IV : antagonistes calciques
On a sous-classé les anti-arythmiques de classe I en trois groupes selon leur
action sur la durée du potentiel d’action (en relation avec une action
associée variable sur les canaux potassiques)
• Prolongation PA (Ia) : Quinidine

• Raccourcissement PA (Ib) : Xylocaïne

• Absence de modification (Ic) : Flécaïnide

Indications thérapeutiques des anti-arythmiques de classe I

• Prévention des récidives de fibrillation auriculaire

• Traitement et prévention des arythmies Supra-ventriculaires

Ventriculaires
 84

Effets indésirables
• Effet pro-arythmogène, effet inotrope négatif, effets anti-
cholinergiques, toxicité neurologique.
Anti arythmiques de classe II
Ce groupe est représenté par les beta-bloquants (voir « Les antagonistes
béta-adrénergiques »

Anti arythmiques de Classe III

Substances prolongeant la durée du PA
Le chef de file de cette catégorie de substances est l’amiodarone
(cordarone*), substance iodée.
Son action anti-arythmique a permis de réduire la mortalité suspectée
d’origine rythmique sans réduire la mortalité globale chez les patients
après un infarctus du myocarde ou chez les patients insuffisants
cardiaques.
Propriétés pharmacocinétiques
Biodisponibilité variable par voie orale (22 à 86 % selon les sujets).
Important effets de premier passage hépatique. Métabolite actif la N-
déséthyl-amiodarone. Sa demi-vie d’élimination est très longue (de 20 { 100
jours).

Effets indésirables
Effets dépendants de la dose
— Dépôts cornéens, pigmentation cutanée
— Phénomènes de photosensibilisation
— Elévation des transaminases aux fortes doses (> 600 mg/j)
— Bradycardie sinusale
— Effet pro-arythmogène (torsades de pointe)
Effets indépendants de la dose
— Dysthyroïdie de type hyper ou
hypothyroïdie (par apport d’iode) —
Neuropathie périphérique — Fibrose
pulmonaire.

Indications thérapeutiques
 85

Prévention des récidives de fibrillation auriculaire

Traitement et prévention des troubles du rythme ventriculaires
(extrasystoles, tachycardies)

5.1.2.4. Anti-arythmiques de classe IV : les antagonistes calciques

Voir anticalciques

SECTION II. MEDICAMENTS DU SYSTÈME

HEMATOPOÏETIQUE

L’Anémie est définie comme une baisse de l’hémoglobine. On estime

qu’en Afrique tropicale, près de 20% des habitants ont des taux
d’hémoglobine inférieurs { 10mg/dL.

Causes :
• Anémie par déficit de fabrication (centrale)

• Déficit en « intrants » : carence en fer, Acide folique, en Vitamine

B12

CHAP.I. LE FER

•Le fer constitue le noyau de l’Hème (Hémogmobine, Myoglobine,

Cytocromes (CYP450), catalases, peroxydases, et
metalloflavoprotéines).
• Le contenu total en fer d’un adulte sain =3,5 à 4,5 grammes o
70% sont incorporés dans l’hémoglobine, o 5% dans la
myoglobine o 0.2% dans les enzymes. o Le reste (25%) est
stocké sous forme de ferritine ou hémosidérine. o Près de 2%
(80mg) constituent le pool labile du fer et le restant, o 0.08% (3
mg) est lié à la transferrine.
Apport et PK
 86

La grande majorité du fer nécessaire { l’érythropoïèse vient du

recyclage de l’hémoglobine issue de la destruction des vieux globules
rouges (moins de 1% du fer est perdu dans ce processus), et des
apports alimentaire (1mg absorbé/j conte 10-15mg apportés).
Source et absorption du fer :
• Le fer contenu dans le viande est mieux absorbé car il reste sous forme
héminique.
• Le fer contenu dans les végétaux par contre est associé plutôt à des
molécules organiques (phosphates et phytates qui réduisent son
absorption).
• Le fer ferreux est mieux absorbé : Le fer non associé { l’hème doit être
réduit pour être absorbé en fer ferreux (Fe2+) par les entérocytes.
• L’acide chlorhydrique et ascorbique (vitamince C) augmente
l’absorption du fer.
• Absortion du fer ferreux par transport actif (duodénum et jéjunum
proximal)
• Facteurs qui réduisent l’absorption: syndrome de malabsorption, la
gastrectomie, les cyclines et le Magnésium.
Distribution
• Le Fer ferreux absorbé subit une oxydation en fer ferrique (Fe 3+) et est
transporté dans le sang, lié à la Transferrine (des cellules de stockage
aux érythrocytes en développement)
• L’excès de fer est stocké sous forme de ferritine et d’hémosidérine
dans les macrophages, les cellules hépatiques, osseuses et spléniques
et dans les entérocytes.
Élimination: pas de processus spécifique: desquamation des
entérocytes, sueur. D’où La régulation se fait par la régulation de
l’absorption

Indications : Anémie ferriprive (hypochrome microcytaire)

en curatif ou en prévention Dans la majorité des cas
l’administration orale de fer est suffisante.
• Utiliser le fer ferreux mieux absorbé : Sulfates, Gluconates, et
Fumarates ferreux
 87

Présentation Dosage Contenu en fer Dosage de

comprimé élément par journali
comprimé er
(Nombre
comprimés)

Sulfate 325mg 65mg 2-4

ferreux
hydraté

Sulfate 200mg 65mg 2-4

ferreux
non
hydraté

Gluconate 325mg 36mg 3-4

ferreux

Fumarate 325mg 106mg 2-3

ferreux

Le fer est administré en traitement préventif dans les circonstances

suivantes qui justifient un risque de carence : Augmentation des besoins
en fer (prématurés, enfants en croissance, femmes enceintes)

Il est administré en traitement curatif dans les circontances suivantes entrainant

une anémie ferriprive :

• Perte de fer (polyménorrhées, hémorragies liées aux myomes, aux

vers intestinaux, ou aux AINS),
• Carence : Malabsorption, Gastrectomie, Carence alimentaire (rare
chez l’adulte)

A considérer pour la posologie

 88

• Chez un individu en carence martial, 50-100mg de fer peuvent être

incorporé dans l’hème par jour, – Biodisponibilité du fer ferreux: 25%.
Il faut ainsi administrer entre 200 et 400mg de fer élément par jour
pour traiter le patient.
• Pour les patients incapables de tolérer de telles doses, un dosage plus
faible peut être donné mais la correction prendra plus longtemps.
• Pour corriger le déficit et reconstituer les réserves en fer, il faut
que le traitement martial soit continué 3-6 mois après correction de
la cause de l’anémie ferriprive.

Administration du fer par voie parentérale

• Pour les patients incapables de tolérer une administration orale du fer,
on peut l’administrer par voie parentérale ; mais des effets
indésirables graves peuvent survenir.
• Pour ce faire le Fer est administré sous forme de complexes, d’où il
sera libéré lentement.
• Il existe le fer dextran, le complexe gluconate sodium ferrique, le
fer sucrose

Effets idésirables
• Souvent bénins: diarrhée, nausée, douleurs abdominales,

• Certains patients peuvent tolérer un sel de fer plutôt qu’un autre.

• Le fer entraine une coloration en noir des selles pouvant être

confondue avec le signe d’une hémorragie digestive.
• Intoxication aigue : gastroentérite nécrosante avec vomissements,
douleurs abdominales et hémorragies digestives état de choc puis
léthargie. Parfois un semblant d’amélioration est observé, mais suivi
d’acidose, coma puis décès si une prise en charge adéquate n’est pas
instaurée. Traitement: irrigation complète des intestins pour
éliminer le fer non absorbé (le charbon activé n’est pas efficace ici)
puis l’administratin en IV de desferrioxamine, un chélateur du fer.
• Intoxication chronique : hémochromatose, lié au dépôt de fer dans
certains organes comme le cœur, le foie, le pancréas. La maladie est
héréditaire, liée { un excès d’absorption du fer. Le traitement fait
intervenir des phlébotomies intermittentes ou l’administration de
desferrioxamine, moins efficace dans ce cas.
 89

CHAP II. ACIDE FOLIQUE (VIT B9) ET ACIDE FOLINIQUE

Elle est importante dans la synthèse des acides des acides nucléiques.
C'est sous forme de dérivés de l'acide
tétrahydrofolique (THF) que l’acide
folique exerce son action notamment
dans la synthèse des purines.
Sources : viandes et végétaux.

Pharmacocinétique
Les besoin journalier de l’organisme en
Vit B9 50-200ug, chez la femme
enceinte 300-400ug. L’apport
alimentaire journalier aux USA est de
500-700ug.
Elle est Stockagé dans le foie: 5-20mg.
Ainsi la carence par défaut d’apport
se manifeste en déan 4 mois (1-6mois). La résorption se fait au niveau du
jéjunum proximal. L’excrétion est urinaire
L’acide folique est utilisé dans l’organisme sous forme des « folates », qui
sont apportés par l’alimentation sous forme
sous forme des polyglutamates de 5-methyl-
tétrahydrofolates en grandes quantité et sous forme de folate non
modifié en petite quantité. La première forme pour son
absorption intestinale est transformée monoglutamate 5-
methyltetrahydrofolate par l’action des conjugases au niveau des
cellules en bordure de brosse de la muqueuse intestinale par des «
conjugases » intestinales.
L’élimination est rénale.

Pharmacodynamie: cycle des folates

DHF-R DHF-R
• Acide folique→ → → →H2folate→ →→ → H4folate
 90

Vit B12
• Monoglutamate 5-CH3H4folate→ →→ → H4Folate

Utilisation cellulaire
Le tetrahydrofolate (H4folate) est converti en « Cofacteurs folates
», qui assure le transfert d’unités monocarbonés pour la synthèse de
l’ADN ; Une des ces réactions la plus importante est la formation du
dexoxythymidylate monophosphate (dTMP) nécessaire pour la
synthèse de l’ADN { partir du désoxyuridilate monophosphate
(dUMP). A l’issu don d’unités monocarbonés les cofacteurs folates
reviennent à la forme oydée de dihydrofolate (H2folate) nécessitant
une réduction en tetrahydrofolate par l’action de la déhydrofolate
réductase (DHF-R). Ainsi redeviendront-ils réutilisables dans le cycle
des folates. L’acide folique administré comme médicament est réduit
en H4folate pour entrer dans le cycle des folates et n’a donc pas
besoin de la B12 pour son utilisation dans le cycle des folates. Ainsi,
en cas de carence en B12, l’administration de la B9 peut
resoudre l’anémie sans améliorer les signes neurologiques de la
défiscience en B12 qui peuvent progresser jusqu’{ un stade
irreversible. D’où la contre-indication absolue de
l’administration de la B9 pour traiter l’anémie due { un défaut
d’absorption de la B12 { cause du déficit du facteur intrinsèque
(anémie de Biemer).

Thymidylate synthétase DHF-R

dUMP dTMP → →→ →
H2folate → H4folate Cofacteurs folates

Indications
Traitement anémie macrocytaire par carence en acide folique
Prévention des carences en acide folique chez certains à risque sujets
(diminution apport) ou ayant des besoins accrus
Réduction des apports
• Augmentation élimination rénale chez les patients sous dialyse
 91

• Alcoolisme chronique diminue le stockage hépatique

• Défit d’apport alimentaire

• Malabsorption

• Reduction absorption par interraction médicamenteuses

(contraceptifs oraux, INH, phénytoine, autres anti covulsivants) : ces
derniers inhiberaient probablement les conjugases intestinales.
• Inhibition de la réduction en H4folate par certains médicaments : les
aantifoliniques (Metotrexate, Trimétoprime, Pyrimetamine,
proguanil). Ils agissent en inhibant la DHF-R. c’est l’acide folinique
(5-formyl-tetrahydrofolate) qui est administré dans ce cas et non
l’acide folique !!!
Augmentation de besoin
• Grossesse (risque d’anomalie du tube neural)

• Enfance pendant la période de croissance accélérée

• anémie hémolytique chronique (drépanocytose, leucémies)

Posologie
• Les besoins journalier sont autour de 200 μg.

• En cas de déficience, de fortes doses (5–15 mg par jour PO) seront

administrées.
• Possibilité d’administration parentérale, (IM) si intolérance de la voie
orale. Mais 1mg/jour est suffisant pour combler les réserves et couvrir
les besoins.
• Le traitement sera administré jusqu’{ la correction de la cause de
déficit en folate Remarque importante :

CHAP III LA VITAMINE B12 OU CYANOCOBALAMINE

La Vitamine B12 est nécessaire pour l’érythropoïèse et l’intégrité

neuronale, notamment au maintien de la gaine de myéline. Elle est aussi
impliquée dans le control du métabolisme de l’acide folique et les deux
sont nécessaires pour la synthèse des nucléotides dans les cellules. La
carence en Vit B12 entraine ainsi :
 92

•
des troubles neurologiques, notamment des neuropathies
périphériques, dégénérescence subaiguë de la moelle
épinière, démence et névrite optique.
•
Une anémie mégaloblastique

Pharmacocinétique
La Vitamine B12 est exclusivement exogène car
elle ne peut être synthétisée par l’homme.
Besoins: 2–3 μg par Jour.
Son absorption dépend du Facteur Intrinsèque
qui forme avec la Vit B12 un complexe stable
bien absorbé au niveau de l’iléon terminal. Elle
est transportée vers les tissus par la
transcobalamine II (TCII). Les réserves sont
essentiellement hépatiques (1 à 10 mg) et
peuvent couvrir les besoins pendant 3 à 5 ans.
La Vit B12 est éliminée dans la bile, mais subit
aussitôt un important cycle entérohépatique. Les
pertes journalières en Vit B12 sont estimées à 0,5 –
3µg .

Pharmacodynamie
•
Cofacteur de demethylation de N5-methyltétrahydrofolate
dans le cycle des folates: elle permet donc l’utilisation des folates
alimentaires. La carence entraine une anémie macrocytaire (par
déficit de mitose due à la carence en acides nucléiques).
•
Cofacteur de de la synthèse de succinylCoA à partir de L-
methylmalonylCoA, nécessaire pour la synthèse des ac. Gras
normaux de la membrane cellulaire. La carence entraine la synthèse
des ac. Gras Aberrants (par accumulation de L-methylmalonylCoA)
dont l’incorporation dans la membrane neuronale conduit aux
 93

neuropathies périphériques, dégénérescence subaiguë de la moelle

épinière, démence et névrite optique.

Indication
Supplémentation en Vitamine B12 en cas de :
• Anémie pernicieuse : destruction des cellules pariétales de l’estomac
productrices de Facteur Intrinsèque entrainant une malabsorption de
vit B12.
• Gastrectomie (défaut de production FI)
• Syndrome de malabsorption intestinale (maladie de Crohn, résection
chirurgicale de l’iléon terminal)
• Le déficit d’apport alimentaire donne très rarement un déficit en
Vit B12 (les réserves couvrent 3-5ans).

Mode d’administration
Pour le traitement curatif l’administration se fait par injection
intramusculaire. En effet, l’administration orale est généralement
inneficace parce que les étiologies les plus probables conduisant à la
carence ont un rapport avec le défaut d’absorption. L’administration
orale n’est résrvée que pour le traitement préventif de la carence,
comme un régime comme un régime strictement végétarien (la
viamine B12 étant strictement d’origine animale).
Exceptionnellement, si l’on peut prouver qu’un état de carencce est lié
{ un défaut d’apport, comme un régime strictement végétarien
pendant des années, le traitement oral peut etre envisagé. En
conclusion, il est impérieux de déterminer l’étiologie avant de
déterminer la voie d’administration.
Posologie (IM).
• Pour reconstituer les réserves dose d’attaque : 100 -1000 µg tous les
deux jours pendant 1 à 2 semaines.
• Dose d’entretien : 100 -1000 µg par mois ad vitam
Formes chimiques du médicament
Deux formes chimiques : l’hydroxycobalamine et le cyanocobalamine.
L’hydroxycobalamine est préférée car elle est plus fortement lié aux
 94

protéines et donc a un temps de demi-vie plus long. Aussi elle est

utilisée comme antidote au cyanure.

CHAP IV. LES FACTEURS DE CROISSANCE

HEMATOPOÏETIQUES

Obtenus par génie génétique, ces facteurs de croissance sont utiles pour
traiter différentes affections impliquant un hypofonctionnement de la
moelle hématopoïétique.

IV.1. L’érythropoïétine
• Sécrétée par les cellules interstitielles du cortex rénal en réponse à une
anémie ou hypoxie tissulaire.
• Elle agit en stimulant la différenciation des précurseurs en cellules
matures de la lignée rouge. Elle stimule aussi la synthèse de l’hème.
Elle est indiquée dans les anémies liées :
• à la Maladie rénale chronique (insuffisance rénale chronique)

• aux médicaments (anticancéreux, zidovudine)

• les anémies avec myélome, ou arthrite rhumatoïde, SIDA

IV.2. Autres facteurs de croissance hématopoïétique :

• Granulocyte colony-stimulating factor (rHG-CSF; filgrastim),

• granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF;

sargramostim), …

SECTION III : MEDICAMENTS DE L’HEMOSTASE

3 étapes clés dans l’hémostase: agrégation plaquettaire, coagulation et

fibrinolyse
 95

CHAP I. MEDICAMENTS ANTI THROMBOTIQUES

Introduction
Il s’agit de médicaments pouvant traiter ou prévenir la formation des
phénomènes de thrombose, soit intra-artérielle soit intraveineuse.
Les processus { l’origine de la formation d’une thrombose sont différents
en fonction de la localisation artérielle ou veineuse. Les conséquences
sont également très différentes.
• Thrombose veineuse → embolie pulmonaire
• Thrombose artérielle→ occlusion artérielle (infarctus du
myocarde,) ou migration embolique { l’origine d’un accident
ischémique cérébral.

Rappel physiologique de l’agrégation plaquettaire

 96

Rappel de la coagulation

Classification pharmacologique des anti-thrombotiques : Trois groupes

pharmacologiques:
• Les Anti-agrégants plaquettaires : Inhibiteurs de la cyclo-
oxygénase 1 (inhibiteur de la voie du TX A2), Inhibiteurs de la
voie de l’ADP (inhibiteurs de la libération et inhibiteurs de la
fixation) et Antagonistes des récepteurs GpIIbIIIa.
• Les Anti-coagulants : héparine, héparines de bas poids
moléculaire (HBPM), antivitamine K et les inhibiteurs du
facteur Xa. et de facteur Iia.
• Les Thrombolytiques : streptokinase, urokinase, activateur
du plasminogène (rtPa) La plupart des médicaments anti-
thrombotiques ont un indice thérapeutique bas, donc risque de
complications hémorragiques.
I.1. les anti-aggrégagants plaquetaires
I.1.1. acide acetylsalicylique (ASS)
Pharmacodynamie
 97

Mécanisme d’action : empêche la synthèse de la TXA2 par inhibition

irréversible de la COX
Effet hématologique (Dose: 50 à 350mg)
Cet effet hématologique est mis à profit dans le traitement des
pathologies ischémiques et autres maladies thromboemboliques.
Mais il est aussi le soubassement des effets indésirables notamment
l’augmentation du risque de saignement avec des hémorragies
gastro-intestinales, génitales… C’est aussi la raison pour laquelle il
est constaté un effet antiagrégant plaquettaire dans les 8 jours
suivant l’arrête d’un traitement { l’aspirine { doses normales.
L’ingestion d’une dose d’aspirine (500mg Par exemple) par un sujet sain,
double le temps de saignement pour une période de 4 à 7 jours.
Pharmacocinétique
L’aspirine est rapidement absorbée après administration orale.
Elle subit un important effet de premier passage et est
désacétylée par le foie en acide salicylique, hautement liée aux
protéines plasmatiques et qui exerce aussi une action anti-COX.
Sa demi-vie est de 3 à 9 heures, variant en fonction de la dose
administrée. Elle est éliminée par voie urinaire.
Indications (aspine junior)
• Prévention des complications thrombotiques de l’athérosclérose
: prévention secondaire après un infarctus du myocarde
(prévention des récidives d’infarctus),
• Prévention des accidents ischémiques cérébraux en cas de
lésions athéroscléreuses des vaisseaux cérébraux (carotides en
particulier).
Interaction et association
• Augmentation du risque hémorragique en association avec les
Héparines et les antivitamines
K
• Une inhibition des effets bénéfiques des IEC (notamment dans
l’insuffisance cardiaque) a été discutée, mais aux faibles doses
d’aspirine, l’importance de cette interaction reste controversée.
 98

I.1.2. Dypiridamole (Persantine*)

Pharmacodynamie:
Le dipyridamole inhibe la production d’ADP par les plaquettes, ce
qui inhibe l’une des voies de l’agrégation plaquettaire. Très actif in
vitro, mais peu actif in vivo aux doses utilisables D’où son
association avec l’aspirine ou avec les AVK. Exemple :
Asasantine® (=dipyridamole 200 mg + aspirine 25 mg) utilisé dans la
prévention secondaire des accidents ischémiques cérébraux.
Effet vasodilatateur coronaire à fortes doses par inhibition de la dégradation
de l’adénosine.
Indication: prévention secondaire des AVC ischémiques

I.1.3. TICLOPIDINE, CLOPIDOGREL ET PRASUGREL

Ce sont des pro-drogues, transformés en métabolites actifs par oxydation.
Pharmacodynamie:
Elles inhibent la fixation l’ADP sur son récepteur plaquettaire).
Le clopidogrel a une efficacité légèrement supérieure { l’aspirine dans la
prévention secondaire des complications de l’athérosclérose.
Effets indesirables
• Risque hémorragique

• Rare neutropénie ou thrombocytopénie

• Troubles digestifs

• Elévation des transaminases (contre-indication en cas d’insuffisance

hépatique sévère)
Le clopidogrel qui exposerait moins au risque d’agranulocytose que sa
congénère, la ticlopidine, est plus utilisé.

Indications
• Prévention secondaire des complications de l’athérosclérose.

• Est aussi utilisé pour la prévention des complications thrombotiques

au cours des interventions d’angioplastie coronaire avec mise en place
des stents intracoronaires.
 99

NB: prasugrel: plus efficace que clopidogrel mais aussi risque hémorragique
plus élévé.

I.1.4. Abciximab (Reopro®).

Pharmacodynamie:
C’est un anticorps monoclonal inhibant la fixation du fibrinogène sur les
plaquettes, bloquant ainsi la dernière étape essentielle de l’agrégation
plaquettaire.
Indication
Prevention des complications thrombo-embolique au cours de
l’angioplasthie coronaires (en association avec l’héparine et l’aspirine)
I.2. ANTI-COAGULANTS
I.2.1. HEPARINES
Classification
• Héparine standard ou non fractionnée : héparine (héparinate de
sodium, héparinate de potassium, héparinae de calcium ou
calciparine)
• Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) : enoxaparine (Lovenox*),
tinzaparine (Innohep*), fraxiparine (Fraxodi*), nadroparine,
deltaparine (fragmine*).

Pharmacodynamie:
Mécanisme d’action: accélération (1000fois) de la capacité de l’anti-
thrombine III (ATIII)à inactivation la thrombine (IIa), du facteur Xa, et
d’autres facteurs de la coagulation (IXa, XIa et VIIa). L’activation de
l’ATIII par les HBPM la rend sélective sur le facteur Xa, ceci
entraine un moindre risque hémorragique par rapport à
l’héparine standard.
PharmacocinItique
Administration: IV ou S/C: effet immédiat si IV. Ne pas administrer par voie
IM car risque d’hématome.
 100

Distribution: Ne diffusent pas dans les tissus, ne traverse pas

la barrière placentaire (cependant déconseillée chez la femme
enceinte) Elimination:
Héparine standard:
S’élimine en grande partie part fixation sur différentes protéines de
structures (facteur 4 plaquettaire, facteur de Von willebrand,…), les
cellules endothéliales, macrophage et en petite partie par la voie rénale
→demie vie d’élimination court. La cinétique est ainsi non linéaire: {
forte dose, qui sature ces zones de pertes, la demi-vie augmente

HBPM: élimination essentiellement rénale ; c’est ainsi que leurs

demi-vie d’élimination est plus longue autorisant une { deux
administrations par jour par voie sous cutanée, tandis que
l’héparine non fractionnée doit être administrée soit par perfusion
intraveineuse (seringue électrique) soit par voie sous cutanée
toutes les 12 heures.

Effets indésirables
• Réactions allergiques

• Allopecie et osthéoporose en cas d’utilisation prologée Risque

hémorragique:
-dose dépendant
-occasionner par l’insuffisance rénale
• Thrombopénie:

o Par lyse des plaquettes (banale)

o Par aggregation plaquetaire d’origine immunoallergique

pouvant entrainer une thrombose
Cette thrombopénie immuno-allergique survient entre le 5ème
et le 15ème jour.
Elle impose l’arrêt de l’héparine si les plaquettes sont
inférieures à 100 000/mm3 ou en baisse rapide.
D’où surveillance des plaquettes toutes les 48 heures et
doit être relayé le plus tôt possible par un traitement
par antivitamine K.
Les thrombopénies immuno-allergiques peuvent survenir
avec les HBPM, mais peut-être moins fréquemment.
 101

Indications

1. Anti-coagulant
de choix pour toutes les situations d’urgence:
• Ambolie pulmonaire
• Thrombose veineuse
• Infarctus
• CIVD
2. Prevention primaire et secondaire des troubles thrombo-emboliques

Antidote: protamine (mais ne neutralise que 50% d’effet des HPBM)

I.2.2. ANTI-VITAMINES K (AVK)

Les antivitamines K étaient les seuls anticoagulants administrables

par voie orale et utilisables en traitement de longue durée avant
l’avènement des inhibiteurs directs des facteurs IIa et Xa. On
distingue deux groupes en fonction de leur structure chimique :
les dérivés coumariniques : coumadine (Warfarine),
l’acenocoumarol (Sintrom®) ; et les dérivés de
l’indane-dione : fluindione (Préviscan®).

Pharmacocinétique
Bonne absorption Per os. La fixation aux protéines plasmatiques est
importante (> 95 %) et l’élimination principalement par métabolisme
hépatique, d’où les interactions médicamenteuses multiples.
La demi-vie d’élimination est variable : courte avec l’acenocoumarol (8-
10h), longue avec la coumadine (35h) et la fluindione (30h).
Pharmacodynamie
Mécanisme d’action: empêchent la synthèse des facteurs de coagulation
II, VII, IX et X (PPBS) par inhibition compétitive de la vitamine K réductase
impliquée dans la synthèses desdits facteurs.
L’effet apparait après un temps de Latence qui dépend de la décroissance
des facteurs actifs de coagulation dépendant de la vitamine K : facteurs II,
VII, IX et X. (2 à 4 jours).
 102

L’importance de l’effet des AVK dépendant aussi du taux des

vitamines K endogène, étant donné que leur mécanisme d’action
consiste en une compétition avec la vitamine K sur la vitamine K
réductase. Ainsi, un faible taux de vitamine K endogène potentialise
les effets des AVK.
Interractions
Potentialisation des effets des AVK (risque hémorragique):
• Association avec autres anti-coagulants, fibrinolytiques ou anti-
aggrégant plaquetaires (sauf indication particulière)
• Association avec les substances pouvant les déplacer des protéines
plasmatiques: aspirine à forte dose, indomethacine, tratamadol,
diurétiques (ac. Tiélénique et ac. Étacrinique), tolbutamide, AINS, …
• Association avec miconazole (même gel orale): inhibition enzymatique

• Inhibiteurs enzymatiques dans les aliments

• AB à large spectre: par réduction de la flore intestinale productrice de
la vitamine K endogène (vit K2). Les céphalosporines de 3 e génération
inhibent en plus la vitamine k réductase. Antagonisation des effets
des AVK:
• Facteurs II, VII, IX et X; vitK (respectivement antidotes rapide et lent)
les inducteurs enzymatiques: barbutiriques et rifampicine

Effets indésirables
• Rique hémorragique, dose dépendant

• Spécifiques aux dérrivées coumariniques: allopécie, ulcération buccale

• Spcifique { la flundione: hépatotoxicité et nephrotoxicité (d’où) usage

limité

Indications
Prevention des maladies thrombo-emboliques (souvent en relais du
traitement par l’héparine) Surveillance du traitement: détermination
l’INR (international normalized ratio)

• C’est une expression du temps de quick

• Valeur de l’INR en dehors de l’anticoaguant: 1
 103

• Valeur de l’INR permettant une activité anti-coagulante moyenne: 2-3

• Au-dessus de 3 le risque d’hémorragie augmente de manière
exponentielle (valeur de 3 à 4,5 acceptable si le risque thrombogène
est élevé)
• L’INR doit être déterminée chaque 15jours ou un mois maximum

PEC d’hémorragie sous AVK :

• Interruption temporaire
• Administration de vitamine K (10 à 20 mg en i. v. lente)
• Administration de facteurs de coagulation (PPSB) 1 mg / Kg en
perfusion intra veineuse Transfusions

Contre-indications
• Impossibilité de surveillance du traitement

• Risque hémorragique trop élevé a priori

• Grossesse (1er trimestre:malformation) et 3ème trimestre

(hémorragies foetales).
I.2.3.LES INHIBITEURS DIRECTS DES FACTEURS IIA OU XA
Place en thérapeutique: alternative aux AVK dont l’usage comporte:
• Un temps de latence pour l’apparition de l’effet;

• le risque d’interaction avec beaucoup de médicaments et des aliments

(IT faible, forte liaison aux protéines plasmatiques,…);
• Plus de risque hémorragique (comparés avec ceux-ci)

• l’exigence de la surveillance de l’INR;

Il n’existe cependant pas d’antidote spécifique (dialyse ou épuration rénale

forcée comme solutions possibles)
Mécanisme d’action
• Inhibiteur direct de la IIa: dabigatran
• Inhibiteurs de la Xa: les xabans (rivaroxaban et apixaban)

Pharmacocinétique

Indications
Biodisponibilité : 6,5%(dabigatran), 50% (apixaban) à 100% (rivaroxaban
administration PO
Liaison aux protéines 35% (dabigatran) 87%(apixaban)104
à 95% (rivaroxaban
plasmatiques
Métabolisation -le dabigatran étixilate est une prodrogue métabolisée dans le plasma et le foie
en dabigatran alors éliminés sous forme inchangée
-le rivaroxaban et l’apixaban sont métabolisés par les
CYP3A4 et substrat de P-glycoprotéine
Elimination

-urinaire (85%) pour le dabigatran

-urinaire et biliaire pour le rivaroxaban et apixaban
Demi-vie Entre 7 à 14 heures

• Prévention primaire des évènements trombo-emboliques veineux chez

les patients adultes ayant bénéficiés d’une chirurgie programmée
pour prothèse totale de hanche ou de genou
• Prevention d’AVC et embolie systémique chez les patients avec
fibrillation auriculaire sans atteinte valvulaire
• Traitement des thromboses veineuses profondes et prévention des
récidives (pas de latence d’effet)

Effets indésirables
• Hémoragies: hématomes, épistaxis, hémorragie gastro-
intestinale, urogénitales, conjonctivales, gingivales, cutanées
• Effets digestifs: douleur abdominale, diarrhée, nausées, dyspepsies

• Effets hématologiques: anémies, thrombopénies

• Augmentation des transaminases

• Vertiges, céphalées, syncope (rivaroxaban), confusion (apixaban)

Tachycardie avec rivoxaban, exceptionnel infarctus du

myocarde avec dibigatran Prurit avec
rivaroxaban
Contre-indications
• Insuffisance rénale sévère (dabigatran)

• Saignement cliniquement significatif

• Insuffisance ou Atteinte hépatique grave associée à un risque de

saignement cliniquement significatif
• Lésion ou maladies à risque significatif de saignement (ex: ulcère
gastro) duédonale, varices œsophagiennes,…)
 105

• Porteur des prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un

traitement anticoagulant
• Grossesse et allaitement (parce qu’aucune données de sécurité jusque
là) Interactions
• Ne pas associer avec les autres anticoagulants, sauf en cas de relais.
• Vigilance en cas d’association avec les antiagrégants plaquettaires
I.2.3. LES FIBRINOLYTIQUES
Ce sont : la Streptokinase, l’urokinase, les activateur du plasminogène
(alteplase, reteplase) et la plasmine ou fibrinolysine. .

Mode d’action: favorisent la lyse du caillot formé en stimulant la formation

de la plasmine à partir du plasminogène

Streptokinase : protéine qui se combine avec le pro-activateur du

plasminogène.
Urokinase : enzyme physiologiquement synthétisée par le rein et qui
transforme directement le plasminogène en plasmine active.
Plasmine lyoc: poudre lyophilisée d’origine bovine pour usage parentérale.
Le plasminogène peut également être activé de façon endogène par les
activateurs du plasminogène (tPA). Le t-PA humain peut être obtenu
par génie génétique: (altéplase et rétéplase).

Pharmacocinétique
Ces substances ne sont administrées que par voie intraveineuse ou intra-
artérielle par bolus suivi d’une perfusion continue de 24 { 72 heures selon
les substances et les indications

Indications
• Oblitération artérielle récente (moins de 12h): occlusions coronaires
aiguës (perméabilisation coronaire dans les premières heures d’un
infarctus du myocarde).
• Embolie pulmonaire massive (ne nécessitant pas de chirurgie)

• Thrombose veineuses profondes (veine cave supérieure, veine ilio-

fémorale)
• CIVD
 106

• Thromboses dues aux prothèses cardiaques

• Association avec héparine dans les phlébites
Effets indésirables: risque hémorragique
Contre-indications
• Antécédent d’accident vasculaire cérébral ou de lésion sévère du SNC.
• Hémorragie en cours ou risque hémorragique,
• HTA sévère,
• Traumatisme ou intervention chirurgicale récente, etc.

CHAP II. LES ANTI-HEMORRAGIQUES

Ce sont les médicaments utilisés pour arrêter l’hémorragie en favorisant

l’hémostase primaire ou la coagulation

II.1. Médicaments qui favorisent l’hémostase primaire (hémostatiques)

II.1.1. Etamsylate (dicinone®)
Mécanisme d’action: maintien la stabilité de la paroi capillaire et corrige
une adhésion plaquettaire anormale
PK: bonne absorption PO, excrétion urinaire sous forme inchangée, passage
dans le lait
Indication: prophylaxie et contrôle des hémorragies des petits vaisseaux

II.1.2. Concentré plaquettaire

Indication: hémorragie par hypoplaquetose

II.2. Médicaments qui favorisent la coagulation

II. 2. 1. le calcium

Utilisé sous forme de CaCl2 10% en IVL, qui est une solution nécrosante d’où
il faut éviter l’extravasation.
Mécanisme d’action: le Calcium est un cofacteur d’activation de
plusieurs facteurs de coagulation Indication: hémorragie due à
l’hypocalcémie résultant d’un excès de citrate (surtout chez les
polytransfusés avec insuffisance hépatique)
 107

II.2. 2. Facteurs de coagulation

II.2.2.1. Concentré de prothrombine (avec facteur IX)
Indication: hémorragie par hypoprothrombinémie

II.2.2.2. Fibrinogène lyophilisé

Indication: hémorragie par hypofibrinogénemie congénitale ou due à
l’insuffisance hépatique

II.2. 2.3. Facteur VIII lyophilisé ou recombiné:

Indication: hémophilie A

II.2.2.4. Cryoprécipité de plasma contenant les facteurs VIII,

IX et le fibrinogène Indication: hémorragie chez les
hémophiliques.

II.2.2.5. concentré plasmatique lyophylisé des facteurs IX, X, VII, II

Indication : antidote d’action rapide en cas d’intoxication aux AVK

II. 2.2.6. Desmopressine

Mécanisme: activation du facteur VIII chez les hémophiliques modérés

II.2.4. Vitamine k
Mécanisme d’action: carboxylation des résidus glutamiques des
précurseurs de facteurs II, VII, IX et X. C’est donc un cofacteur de la
synthèse hépatique de ces facteurs; d’où inefficacité en cas
d’insuffisance hépatique.
Vitamine K1: phytoméndione (présente dans les tomates, son de riz)
Pharmacocinétique
Absorbable PO, mais requiert les sels biliaires car elle est
liposoluble. En cas des calculs biliaires il faut utiliser la forme
injectable. Le temps de latence pour l’apparition de l’effet dure 6h et
l’effet maximal est obtenu dans 24 heures
Vitamine K2: menaquinone, synthétisée par la flore bactérienne intestinale.
 108

Vitamine K3: menadione (forme synthétiques):

Hydrosoluble, mais pas utilisée en clinique car toxique: anémie
hémolytique et chez le nouveau-né elle peut entrainer un ictère
nucléaire par déplacement de la bilirubine.

Indications
• Hémorragie par hypothrombinémie

• Hémorragie liée à la malnutrition

• Hémorragie liée une antibiothérapie à large spectre

• Antidote lente { l’intoxication aux AVK

• Systématiquement chez le nouveau-né pour prévenir les hémorragies

dues à un déficit en vitamine K, surtout chez les prématurés
II.3. Les antifibrinolytiques: acide gama-aminocaproique et acide
tranexamique
Mécanisme d’action: inhibition de l’activation du
plasminogène en plasmine Indication:

• Hémorragie associée à un taux élevée de plasmine (ex: hémorragie

due au traitement avec les fibrinolytiques)
• adjuvant des traitements des hémophilies
Effets indésirables
Thrombose intravasculaire (rare)

CINQUIEME PARTIE : MEDICAMENTS DES MALADIES METABOLIQUES

SECTION I. MEDICAMENTS DES DYSLIPIDEMIES

INTRODUCTION
Cholestérol
 109

1. Origines
1/3 : apports alimentaires (beurre, fromage, œufs…)
2/3 : synthèse hépatique
3. Rôle :

Elément de structure : membrane

Base de la synthèse des stéroïdes (glucocorticoïdes, hormones sexuelles…)

Élimination : excrétion biliaire + cycle entéro-hépatique

Triglycérides
1. Origine

Alimentaire (huiles, poissons …)

Synthèse { partir des sucres ou de l’alcool par l’intermédiaire des acétyl
CoA
2. Rôle

Energétique
4. Élimination
Dégradé pour fournir de l’énergie
Excrétion biliaire

Les lipoproteines du serum

Les lipoprotéines sont des agrégats sphériques formés de lipides et
d’apopoprotéines
Roles des lipoproteines
Chylomicrons : impliqués dans le transport des triglycérides (TG) et
cholesterol estérifié alimentaires.
 110

VLDL : transporte les TG vers les tissus périphériques, et certains

cholestérols estérifiés. Il est Précurseur des LDL
LDL : principal transporteur du cholestérol extrait de la circulation pour
être incorporée dans la plaque ; c’est donc une lipoprotéine pro
athérogène
HDL : responsable du transport retour du cholestérol des tissus
périphériques vers le foie; c’est une lipoprotéine protectrice face au risque
athérogène.

MEDICAMENTS QUI REDUISENT L’ABSORPTION DES GRAISSES

I.1. Orlistat (Xenical®): Gélules 120 mg graisses

Mécanisme d’action : inhibition des lipases intestinales diminution
des triglycérides et une perte de poids, par diminution d’absorption
 111

Indiqué dans le traitement de l'obésité.

EIM : troubles digestifs, selles huileuses, suintement anal.

I.2. Stérols végétaux sitostérol et le sitostanol (huile de soja) réduisent

l'absorption intestinale de cholestérol. Ils sont utilisés sous forme
d’aliments enrichis en stérols végétaux.

I.3. Ezetimibe (EZETROL®)

Mécanisme d’action: inhibe la protéine NPC1L1 impliquée dans le
transport actif du cholestérol lors de son absorption.
Diminution de LDL cholestérol par captation hépatique (expression
hépatique des récepteurs de LDL pour approvisionner le foie en substrat
(cholesterol).
Il est souvent associé aux statines dans le traitement des états
d’hypercholestérolémie.

MEDICAMENTS AGISSANT PAR SEQUESTRATION DES SELS BILIAIRES

(RESINES)
Cholestyramine (Questran®)
Mécanisme d’action : Elle fixe les sels biliaires dans la lumière intestinale et
empêche leur réabsorption →
• réduction de l’absorption du cholesterol → Expression
hépatique des récepteurs de LDL Réduction des sels biliaires →
augmentation synthèse de ces derniers par catabolisme du
cholesterol dans le foie
Indications
• Elle doit être prise en 2 ou 3 fois par jour au cours des
repas.
• Indiqué dans les hypercholestérolémies (sauf
hypercholesterolémies familiale homozygote)
• L'association cholestyramine et des statines est d'une très
grande efficacité pour faire chuter le cholestérol en cas
d'hypercholestérolémie majeure.
 112

Interactions médicamenteuses
• Non spécifique: empêche l’absorption d’autres
médicaments à fonction acide: Diurétiques,
Antivitamines K,
Digitalliqes
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et
• Vitamines A, D, E, K, dont l'absorption est favorisée par les
sels biliaires.
En principe, la cholestyramine ne pas doit être prise en même temps
que les autres médicaments (plutôt 2 à 4 heures après).

Effets indésirables
Principalement constipation et sensation de ballonnement

MEDICAMENTS QUI INHIBENT LA SYNTHESE DU CHOLESTEROL

(Inhibiteurs de l’HMG Co A reductase) : LES STATINES
Simvastatine (Zocor®), Pravastatine (Elisor®, Vasten®), Fluvastatine
(Lescol®), atorvastatine (Tahor®), lovastatine

Mécanisme d’action: Ils inhibent le fonctionnement de

l'hydroxy-méthyl-glutarylcoenzyme-A réductase (l’HMG Co A
réductase) qui contrôle la synthèse hépatique de cholestérol en
transformant l’hydroxy-methyl glutarylcoenzyme A en acide
mévalonique précurseur des stérols.
→ réduction de synthèse hépatique de cholestérol

Effet pharmacodynamique
 113

Augmentation des récepteurs à haute affinité des LDL et

l’extraction par le foie des LDL et VLDL plasmatiques
circulants. Il en résulte une baisse des LDL et une baisse
modeste de VLDL plasmatiques. Une légère diminution des
triglycérides et une modeste augmentation des HDL.
Pour la lovastatine et la simvastatine, ce sont les métabolites qui
sont actifs. Tous sont métabolisés par le foie et subissent un
important effet de premier passage hépatique

Effets indésirables

Toxicité hépatique : augmentation des transaminases pouvant nécessiter

l’arrêt du traitement chez environ 2 % des patients
Toxicité musculaire : myalgie, augmentation des CPK sériques. Survenue très
rare de rabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë

Indications
Ils considérés comme les plus actifs des hypolipemiants
• Hypercholestérolémies
pures ou mixtes
Infarctus du myocarde :
o Prévention secondaire après un infarctus du myocarde quel que
soit le niveau de cholestérol
o Prévention primaire chez les patients présentant une
hypercholéstérolémie
 114

• Ils sont inactifs pour les

hypercholestérolémies
familiales homozygotes,
absence des récepteurs aux
LDL.

DERIVES DE L’ACIDE FIBRIQUES : LES FIBRATES

Ce sont : fénofibrate, gemfibrozil, ciprofibrate et bézafibrate.
Fenofibrate (Lipanthyl®), clofibrate (Lipavlon®)

Chlofibrate

Pharmacocinétique : Bonne résorption PO, forte liaison aux protéines

Pharmacodynamie
Mécanisme d’action: Ils activent les PPAR-α (Peroxisome
Proliferator Activating Receptors) qui régulent au niveau du
noyau la transcription des gènes impliqués dans le
métabolisme des lipoprotéines

Effets pharmacodynamiques
Il y aura augmentation Lipoprotéine lipase (LPL),
augmentation de HDL. L’augmentation de LPL entraine une
augmentation de la lipolyse hépatique et dans les muscles
striés des lipoprotéines riche en triglycérides, d’où la
réduction plasmatique de VLDL.

Effets indésirables:
• Myalgies diffuses, rarement rabdomyolyse parfois sévères, réversibles
{ l’arrêt du traitement. Troubles digestifs, rashes cutanés,
élévation des transaminases
Indications
Hypertriglycéridémies et hypercholestérolémies
(type Ia). Interactions médicamenteuses
 115

• Potentialisation de l’effet des antivitamines K (déplacement de ses

liaisons aux protéines plasmatiques)
• Risque majoré de rabdomyolyse en association avec les inhibiteurs de
l’HMG Co réductase (association déconseillée).
AUTRES MEDICAMENTS UTILISES AU COURS DES TRAITEMENTS DES
HYPERLIPIDEMIES
• Acide nicotinique : il abaisse le LDL-cholestérol, augmente le HDL-
cholestérol, diminue Lp(a), abaisse les triglycérides, par des
mécanismes complexes. Acide nicotinique : NIASPAN® LP,
Comprimés à 375, 500, 750 et 1000 mg
• Probucol (Lurselle®) = anti oxydant
• Maxepa* (Huiles de poisson) = apport d’acides gras poly-insaturés
• Tocophérol (Vitamine E) = anti oxydant (Toco 500®) Leur efficacité
vis-à-vis des complications cardiovasculaires { long terme n’est pas
démontrée.

SECTION II. MEDICAMENTS DU DIABETE SUCRE

CHAPITRE I. INSULINE

I.1. Chimie
L’insuline est une hormone peptidique produite par les cellules beta
des ilots de Langerhans, d’où son administration exclusivement par
les voies parentérales (IV, IM et S/C). Elle est soit extraite des
pancréas des porc ou de bœuf (allergisant chez certaines
personnes), soit produit par génie génétique (recombinant de
l’insuline humaine)

I.2. Sécrétion de l’insuline

↑glycémie→ entrée glucose dans la cellule beta des ilots de Langerhans par
le transporteurs GLUT2→
↑ATP par le cycle de krebs → fermeture des canaux
K+ATPdépentant →dépolarisation de la cellule →ouverture des
canaux Ca2+VD →entrée de Ca2+ puis migration des vésicules
contenant l’insuline vers la membrane cellulaires puis exocytose.
 116

I.3. Pharmacocinétique
Après sa libération par le pancréas endocrine, l’insuline passe par le foie.
Près de 60% de la quantité sécrétés est dégradée au niveau du foie avant
d’atteindre la grande circulation.
(Chez les cirrhotiques, l’insuffisance de cette destruction est
responsable de l’hyperinsulinisme avec hypoglycémie), contre 35-
40% au niveau des reins. La situation est inversée pour l’insuline
exogène. Le temps de demi-vie de l’insuline est très court (autours
de 3-5 minutes). Au niveau rénal l’insuline est excrétée par filtration
glomérulaire. Elle peut aussi être dégradée au niveau des reins et
des muscles.

I.4. Récepteur et effet de l’insuline

Le récepteur de l’insuline est un récepteur { activité tyrosine kinase .La
fixation de l’insuline induit une cascade de réactions incluant :
• la migration des canaux GLUT4 qui subissent une
translocation vers la membrane plasmique devenant
ainsi capable de laisser entrer le glucose dans la
cellule. Sans l’intervention de l’insuline, ces
 117

transporteurs sont strictement intracellulaires. Par

ce mécanisme, l’insuline assure la captation du
glucose par les cellules cibles(1).
• La migration des transporteurs des AA vers la
membrane cellulaire

• L’insuline produit aussi une inhibition du

métabolisme dépendant de l’adényl cyclase (lipolyse,
protéolyse, glycogénolyse) et active des enzymes. On
aura ainsi selon les tissus cibles: o Foie :
 Inversion des manifestations cataboliques
du déficit en glucose
• Inhibition de la glycogénolyse par inhibition de la
phosphorylase (2)
• Inhibition de la néoglucogenèse (3)
• Inhibition de la cétogenèse

 Action anabolique

• Activation de la glycogénèse par l’activation

glycogène synthétase
• Synthèse des TG et de VLDL

 Diminution de l’AMPc et augmentation captationdu

potassium
 118

Muscl
es
 Inhibition de la glycogénolyse (2)

Activation de la glycogénèse (4)



 Augmente de la synthèse des protéines par :

• Augmentation du transport des AA

• (+) de l’activité ribosomiale (synthèse des protéines)

o Tissus adipeux
 Libération des triglycérides (TG) à partir des
lipoprotéines par induction et activation de la LPL, ce qui
permet leur captation par le tissu adipeux
 Transport du glucose dans la cellule (5) →formation du
glycérol →synthèse des TG { partir des acides gras
 Inhibition de la lipase intracellulaire

Bref, l’insuline:
• Augmente la captation du glucose par les organes cibles

• augmente le stockage du glucose (inhibe la glycogénolyse, stimule la

glycogénèse)
• Permet le stockage des graisses (inhibe lipolyse intracellulaire, stimule
la captation et synthèse TG)
• Permet la croissance cellulaire (stimule la captation AA, inhibe
gluconéogenèse, stimule ribosome)
• Empêche la cétogenèse (inhibe la transformation des AA et acides gras
en corps cétoniques)
• Diminue l’AMPc et augmente la captation du potassium

• La baisse de la glycémie peut s’expliquer par (1), (2), (3), (4) et (5).

I.5. Indication
 119

• Diabète du type I
• Diabète du type II avec signes de dégénérescence (néphropathie,
neuropathie et rétinopathie,…)

Indications temporaires
• Coma hyperglycémique sur diabète du type II

• Diabète du type II chez la femme enceinte

• Diabète du type II associé à un stress (infection, chirurgie)

Autre indication
L’insuline, associé au glucose est aussi indiqué dans la prise en charge
de l’hyperkaliémie sévère. On administre 10 unités d’insuline rapide +
50 ml de glucose 50% à perfuser pendant 30 minutes. La kaliémie
baissera de 0.6-1.0 mmol/L en 15 minutes et cette réduction peut
durer environ une heure. Il est important de doser la glycémie avant,
pendant et après instauration de ce traitement.

I.6. Effets indésirables

• Hypoglycémie dose dépendante

• Allergie

• Lipodystrophie au site d’injection S/C

• Œdème insulinique après traitement d’une hyperglycémie sévère

• Réaction de somogyi: hyperglycémie post-hypoglycémique par

production réactionnelle des hormones hyperglycémiant, faisant suite
à une baisse trop rapide de la glycémie par un traitement intensif par
l’insuline

I.7. Interactions médicamenteuses

• Diurétiques hypokaliémiants: augmentation du risque d’hypokaliémie

• Digitaliques : potentialisation des effets des digitaliques

• Beta-blocants: potentialise l’hypoglycémie insulinique et en masque

les signes cliniques
• Quinidine et quinine: potentialise l’hypoglycémie insulinique chez les
diabétique du type II
I.8. Classification des insulines
 120

En fonction du delai d’apparition et de la durée de l’effet en S/C on

distingue:

Insuline à durée d’action brève et rapide (insuline ordinaire)

• Latence: 10-30min

• Pic: 2-5h

• Durée de l’effet: 6-8h

• marques: Actrapid®, Umiline rapid®

• Type de préparation: solution, donc administrable en IV possible

• Rôle: antagoniser le pic glycémique post-prandiale. A administer

environ 30 min avant le rapas à cause de la latence
Insulines à action retardée
• Insuline { durée d’action intermédiaire (insuline semi-lente) o
Latence 45-90min o Pic: 5-12h o Durée: 10-24h o Marques:
insulatard HM®
• Insuline { durée d’action longue (insuline lente et ultra-lente) o
Latence: 4h o Pic: 10-20h o Durée: jusqu’{ 36h
o Forme de préparation: suspensions
NB; les insulines { dur2e d4action retarde n’antagonismes pas le pic
glycémique postprandiale remplacent plutôt la sécrétion basale
I.9. Dosage de l’insuline

L’insuline est dosée en Unités. Une unité d’insuline corespond { la

quantité nécessaire pour réduire { 45mg/dL la glycémie d’un lapin
à jeun. Les préparations homogènes d’insuline humaine contiennent
25-30 Unités/mg d’insuline. Les préparations commerciales sont
fournies { une concentration de 100U/ml (±3,6mg d’insuline /ml).
I.10. Conservation de l’insuline

• Entre 2-8° (détruite à 0°)

• Reste stable jusqu’{ 1 mois à 25°

CHAP II. LES ANTI-DIABETIQUES ORAUX

Introduction
 121

Ce sont les médicaments utilisés pour le traitement du diabète sucré du

type II. Le diabète du type deux implique deux mécanismes:
• Une résistance tissulaire { l’insuline (souvent influencée par
l’obésité)
• et une diminution de la sécrétion de l’insuline { cause d’une
réponse insuffisante des cellules beta des ilots de Langerhans au
glucose

II.1. LES INSULINOSECRETAGOGUES

II. 1.2.
LES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS
1e génération: tolbutamide (dolipol®), tazolamide, acetoxamide,
chlorpropamide (diabinèse®)

Sont de moins en moins utilisés actuellement par rapport à ceux de

la 2e génération: les 3 premiers sont peu actifs par rapport à la 2e
génération et le dernier est plus toxique (particulièrement
hyponaytrémie de dilution)

2e génération: glibenclamide (daonil®à, glimepiride

(minidian®, glibenèse®), gliclazide (diamicron®), glimepiride
(amarel®)

Mécanisme d’action
Stimulent la sécrétion de l’insuline par blocage des canaux K+ATP-
dépendants.
Le chlorpropamide stimule en plus la sécrétion de l’ADH et potentialise son
effet sur ses récepteurs.

Pharmacocinétique
• Métabolisation hépatique

• Forte liaison aux protéines plasmatiques (+80%): d’où possibilité

d’interactions par déplacement
• Elimination rénale

Indications
 122

• Diabète du type II, si le régime seul ne suffit pas à maintenir la

glycémie
• Diabète insipide: chlorpropamide (ajuster minitueusement la
posologie)

Effets indésirables
• Risque d’hypoglycémie, favorisée par l’insuffisance rénale,
l’insuffisance hépatique, dénutrition, le déplacement des liaisons aux
protéines plasmatiques, l'âge avancé (plus de 65ans)
• Effet antabuse chez des personnes prédisposées (glibenclamide,
glipizide, chlorpropamide)
• Prise de poids modérée
• Troubles digestifs, des hépatites cholestatiques (rare).
• Exceptionnellement : allergie cutanée parfois grave, thrombopénie
auto-immunes, anémie hémolytique, agranulocytoses.
Contre-indication
• Insuffisance rénale,

• Insuffisance hépatique

• Allergie aux sulfamides,

• Grossesse (passer { l’insuline)

• Utiliser avec prudence les sulfamides très hypoglycémiants chez les

personnes âgées ou avec maladies cardiovasculaires Posologie
• Glibenclamide (Daonil®) comprimés de 5mg. T1/2: 4 - 11 h : en
général 2-3 prises/jour
• Gliclazide (Diamicron®) comprimés de 80 mg. T1/2: 12 h. 2
prises/jour
• Glipizide (Glibenèse®) comprimés de 5mg. T1/2: 3 - 7 h. 2 - 3
prises/jour
• Glimépiride (amarel®) comprimés de 1, 2, 3, et 4mg : peut être
administré en une dose journalière malgré son temps de demi-vie
autour de 7 heures.
Interactions médicamenteuses
 123

• Les sulfamides antibactériens (notamment le cotrimoxazole):

potentialisation des effets Miconazole, fluconazole, phenylbutazone:
inhibiteurs enzymatiques
• IEC : ils potentialisent l’effet hypoglycémiant des sulfamides par
amélioration de la tolérance au glucose.
• Les hormones hyperglycémiantes (corticoïdes, Hormones de
croissance...) sont naturellement antagonistes.
• Augmentation de la fraction libre (augmentation de l’effet
hypoglycémiant) : phénylbutazone, anti-inflammatoire non stéroidien
(AINS), dextropropoxyphène
• Effet antabuse en cas d’association avec l’alcool (glibenclamide,
glipizide, chlorpropamide)
• L’effet diabétogène du danazol (Danatrol®), de la chlorpromazine
(Largactil®), des glucocorticoïdes et des progestatifs macrodosés
diminuent l’effet des sulfamides hypoglycémiants
• Les Bêta-blocants peuvent masquer les signes d’hypoglycémie

II.1. 2.
LES GLINIDES: RIPAGLINIDE
Mécanisme d’action: stimule la sécrétion de l’insuline par blocage des
canaux K+ATPdépendants
Pharmacocinétique: demi-vie plus courte que les sulfamides (1h), d’où
moins de risque d’hypoglycémie.
Avantages
• n’étant pas des sulfamides ils offrent l’avantage d’etre
utilisés chez les allergiques aux Mieux utilisés chez
les vieillards et les insuffisants rénaux
Désavantages
• Diminution de l’effet hypoglycémiant au long court

• Pas assez de recul: peu d’évidence sur sa balance

bénéfice/risque Usage: seul ou en association avec la
metformine

II.2. LES BIGUANIDES: METEFORMINE

 124

Mode d’action
Activation des protéines kinases dépendant de l’AMPc:
o Stimule la glycogenèse musculaire par
activation du glycogène synthétase o Stimule la
glycolyse anaérobique o Stimule lipolyse
• Augmente la sensibilité tissulaire { l’insuline
• Inhibe la gluconéogenèse hépatique
• Diminue l’absorption du glucose
Pharmacocinétique
Élimination rénale (50-85%), réduite en cas d’insuffisance rénale.
La posologie doit être ajustée en fonction des résultats de la
glycémie 10-15 jours après le début dutraitement, puis en fonction
du taux d’HbA1c le reste du temps.
Avantages
• N’est pas hypoglycémiantes: elle est anti-hyperglycémiante

• C’est le médicament de choix pour les diabétiques avec surpoids.

Effets indésirables
• Troubles digestifs

• Acidose lactique dose dépendante, rare mais mortelle, Favorisée par:

o L’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque o

des situations favorisant l’hypoxémie et donc
aggraver l’acidose lactique
Contre-indications
• Affection entraînant une hypoxie tissulaire (insuffisance cardiaque,
respiratoire…)
• Insuffisance hépatocellulaire, alcoolisme

• Diabète acido-cétosique, pré-coma diabétique (arrêt immédiat du

traitement) Allaitement, grossesse.

Interactions médicamenteuses
• Produits de contraste iodés : risque d’insuffisance rénale
• Alcool : risque d’insuffisance hépatique
• Danazol et progestatifs macro dosés pour leurs effets diabétogènes
 125

• Chlorpromazine à forte posologie (augmente la glycémie)

• β2 sympathomimétiques, diurétiques et glucocorticoïdes en raison de
leurs effets hyperglycémiants.
• Antiviraux: des cas d’acidose lactique mortel ont été rapportés avec
l’association metformin avec un régime contenant didanosine,
stavudine, ou tenofovir.

Précautions d’emploi
• Le médicament est mieux toléré par le tube digestif s’il est pris au
cours ou à la fin des repas.
• Un régime alimentaire adapté doit accompagner le traitement par
metformine.
• Il est nécessaire d’évaluer au préalable puis régulièrement la fonction
rénale.
• La metformine administrée en monothérapie ne provoque pas
d’hypoglycémie. En association aux sulfamides hypoglycémiants ou à
l’insuline, le risque d’hypoglycémie est par contre augmenté.
• La survenue d’une insuffisance rénale nécessite une adaptation
posologique et même l’arrêt du traitement lorsque la clairance { la
créatinine est < à 60mL/min. Posologie
• La posologie est de 1 comprimé de 500 ou 850 mg 2 à 3 fois/j (à
adapter en fonction de la glycémie au bout de 2 semaines (dose
maximale tolérée : 3 g/j). Il est recommandé de prendre le
médicament au milieu ou en fin de repas.
 126

La metformine peut être administré en association avec les

autres antidiabétiques oraux notamment le glibenclamide .

II.3. LES INCRETINOMIMETIQUES

Rappel physilogique
Les incrétines sont des peptides libérés au début des repas qui
stimulent la sécrétion d'insuline. C'est le repas qui déclenche leur
libération. On a :
• Le GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) qui est sécrétées par
l’intestin en réponse au passage du bol alimentaire. Il stimule
la sécrétion d'insuline, inhibe la sécrétion du glucagon, ralentit
la vidange gastrique et induit une sensation de satiété.
• L’autre peptide est le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic
Peptide).
Ces deux peptides ont un effet insulion-sécréteur. Mais elles sont
naturellement et rapidement inactivées par la dipeptidyl peptidase-4
(DPP-4/ hydrolase).
Les incrétinomimétiques sont des médicaments qui miment l’action
des incrétines de manière directe ou indirecte.

I.3.1. AGONISTES DES RECEPTEURS DE GLP-1 :

1. Exenatide (Byetta®)
Peptide hypoglycémiant de 39 acides aminés analogue du GLP-1,
ayant l’avantage d’être résistante { la DPP-4.
Il augmente plus la sécrétion si la glycémie est élevée et de moins
lorsque la glycémie est normale: d’où le faible risque
d’hypoglycémie comparé aux sulfamides. Les études montrent que
les agonistes des récepteurs du GLP-1, en particulier l'exénatide,
utilisés pendant au moins 20 semaines entraînent une perte de
poids d'environ 3 Kg tant chez les diabétiques que les non-
diabétiques, une diminution de la pression artérielle et du
cholestérol total. Il réduit l’HbA1c de 0,1-2%
Il est limination rénale par filtration glomérulaire; d’où contre-
indication si CL créatinine <30ml/min .Il est toujours associé à la
 127

metformine ou à un sulfamide hypoglycémiant car les doses

maximales tolérées ne permettent pas le contrôle suffisant de la
glycémie. Le médicament doit être conservé au réfrigérateur (sans
être congelé). Le stylo doit être protégé de la lumière et ne doit pas
être exposé à des températures supérieures à 25°C

Posologie
L’exenatide est administrée en sous-cutanée à la dose de 2X5
microgrammes par jour au début du traitement.
La dose peut être amenée à 2 x 10 microgrammes après un mois de
traitement.
Depuis février 2012, une exématide { longue durée d’action
(Bydureon®) a été mise sur le marché aux USA. Elle s’administre en
Une seule injection de 2mg par semaine.

Effets indésirables :
Nausées,
vomissements
• IR aigue (rare)
• Pancréatite (association possible avec exenatide selon
certaines données de surveillance) Les effets à long termes ne
sont pas encore connus et une pharmacovigilance active est de
mise.
2. Liraglutide
C’est un analogue du GLP-1 à demi-vie longue ou à libération
prolongée. Le Liraglutide, a 97% d’homologie avec la GLP-1
humaine. Sa dégradation par la DPP-4 est réduite notamment grâce
{ la présence d’un acide gras dans sa structure chimique. Demi-vie
de 13 heures. Il réduit l’HbA1c plus que l’exenatide
1.3.2. LES GLIPTINES : INHIBITEUR DE LA DDP-4
Il s’agit de la Sitagliptine (Januvia®, Xelevia®), la Vildagliptine
(Galvus®) et le plus récent, la Saxagliptine (Onglyza®). Sont
administrés seuls ou en association avec metformine ou sulfamides.
 128

En inhibant la DPP-4, ils devraient potentialiser les effets des

incrétines (stimulation de la sécrétion de l’insuline glucose
dépendante, inhibition de la vidange gastrique, sensation de satiété…)
L’élimination rénale: réduction de la posologie en cas d’insuffisance
rénale et la Métabolisme important via le CYP3A4/5 pour la
saxagliptine: réduction de la posologie en cas d’association avec les
inhibiteur de CYP3A4/5 (ketoconazole, atazanavir, clarithromycin,
indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
and telithromycin).

Les inhibiteurs de la DPP-4 n'ont pas d'effet sur le poids corporel.

Etant donné le risque limité d'hypoglycémie, leur peut être envisagée
chez les patients chez qui les hypoglycémies représentent un risque
particulier (p. ex. les chauffeurs professionnels). Leur influence sur les
complications à long terme du diabète n'est pas connue. Cependant,
des récentes études mettent en lumière des effets indésirables
graves, notamment des troubles graves pancréatiques, y compris
des cancers, des troubles cutanés, hépatiques, rénaux et
musculosquelettiques.
Une pharmacovigilance particulièrement active s’impose. Il est
important de peser les bénéfices par rapport aux risques d’utilisation
de ces nouvelles molécules !

II.4. LES GLITAZONES (ROZIGLITAZONE ET PIOGLITAZONE)

NB : Le rosiglitazone a été retiré du marché européen en 2010 et de la

Nouvelle Zélande en 2011à cause des événements cardiovasculaires,
notamment l’insuffisance cardiaque congestive, des infarctus, et des
AVC qui accompagnaient son utilisation. Le rapport bénéfice-risque
ayant été jugé peu en faveur des risques, le médicament a vu sont
AMM suspendue puis retirée. Ce médicament continue cependant à
être utilisé aux USA mais avec des mises en gardes renforcées et un
avertissement sur la boite concernant le retrait de ce médicament en
Europe et en Nouvelle Zélande

Pharmaodynamie
 129

Mécanisme d’action
Ce sont des agonistes sélectifs des récepteurs nucléaires PPARγ
(récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes).
Cette activation aboutit entre autre à la captation des lipides par
les adipocyte, { l’activation de la voie de transduction des
récepteur d’insuline et ainsi la réduction l’insulinorésistance
périphérique (tissus adipeux, muscle squelettique, foie). Effet
pharmacologiques
• modification de la répartition des graisses: diminution de
la graisse intra-viscérale et intrahépatique, augmentation
de la graisse sous-cutanée et une diminution des acides
gras libres.
• Ils réduisent en plus la production hépatique du glucose

La diminution maximale de la glycémie à jeun est obtenue au bout de 8

semaines de traitement.
La réduction des triglycérides plasmatiques totaux et
l’augmentation du HDL cholestérol sont plus marquées avec le
pioglitazone (interaction avec le PPARγ et PPARα) que le
roziglitazone (interaction avec le PPARγ)
NB : les thizolidinediones ont l’avantage de ne pas provoquer
l’hypoglycémie lorsqu’ils sont associés avec la metformine.
Pharmacocinétique et interactions
Métabolisation hépatique, la rifampicine réduit leur action par
induction enzymatique et la gimfibrosil les augmente par inhibition
enzymatique.
Élimination rénale: 2/3 pour roziglitazone et 50% pour la pioglitazone
contre rspectivement 1/3 et 50% par voie hépatique.
Usage: seuls ou en association avec les sulfamides ou la metformine
Effets indésirables et évènements cliniques associés
• Rétention hydrique dose dépendante (en particulier lors des
associations avec l’insuline) qui peut aggraver une insuffisance
cardiaque congestive. Une augmentation des accidents
coronariens sous traitement a été observée aux Etats-Unis.
Prise de poids (2-3 kg) dépendante de la dose (fréquent)
(augmentation de la graisse
 130

souscutanée mais diminution des graisses viscérales et intra-

hépatiques)
• Troubles oculaires (risque d’oedème maculaire) (fréquent)
• Trouble du métabolisme et de la nutrition (trouble du bilan
lipidique, prise de poids, hypoglycémie) (fréquent pour la
rosiglitazone). Le risque d’hypoglycémie est augmenté lorsque
les glitazones sont utilisées en association avec d’autres
substances hypoglycémiantes (en particulier avec les sulfamides
hypoglycémiants)
• Affections hématologiques et du système lymphatique
(anémie par hémodilution, leucopénie) (fréquent pour la
rosiglitazone)
• Troubles hépatiques (augmentation des enzymes hépatiques
ALAT) (rare)

Contre-indications
• Insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance
cardiaque
• Insuffisance hépatique

• Acidocétose diabétique pour la pioglitazone

• La rosiglitazone est contre-indiquée en association avec

l’insulinothérapie
• Insuffisance rénale sévère (<30mL/mn) pour la rosiglitazone

• Grossesse et allaitement (passage transplacentaire et dans le lait

maternel).
Précautions d’emploi et principes d’observance
Une vigilance particulière doit être apportée chez la femme pré-
ménopausée où une reprise de l’ovulation peut être observée. La
patiente doit être informée de ce possible effet indésirable.
L’administration des glitazones se fait en 1 ou 2 prises journalières,
indépendamment des repas (1 prise pour la pioglitazone).

II. 5.
INHIBITEURS DES ALPHA-GLUCOSIDASES
Acarbose (glucor) et miglitol (daistabol®)
 131

Mode d’action
Diminue la résorption digestive du glucose en empêchant le
métabolisme intestinal des oligo/polysaccharides. Conséquence :
troubles digestifs (flatulence, diarrhée).
C’est un traitement secondaire (disconfort digestif et effet modeste
sur le baisse de la glycémie)
II.6. Les glifozines
Les gliflozines sont la dernière classe pharmacologique apparue. Ce
sont des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2
(SGLT2) au niveau rénal. Ce transporteur est présent uniquement
au niveau du rein et est responsable de la réabsorption de 90% du
glucose filtré. Son inhibition entraine la réduction de la
réabsorption du glucose et augmentent la glycosurie. Leur effet
étant conditionné par la fonction rénale, leur efficacité est faible en
cas d’insuffisance rénale. La glycosurie provoquée augmente le
risque d’infections urinaires et génitales (notamment mycotiques)
On a aussi noté une augmentation du risque de de cancer
notamment du sein et de la vessie (observé avec la dapagliflozine).

Effets indésirables
• Troubles gastro-intestinaux.

• Candidose vulvo-vaginale, infections des voies urinaires.

• Polyurie, déshydratation, hypotension.

• Aggravation d’une insuffisance rénale.

• Hypoglycémie, surtout en association à un sulfamidé

hypoglycémiant ou { l’insuline Une toxicité cardio-vasculaire
n’est pas exclue.
Un risque accru d'acidocétose diabétique a été rapporté avec les
gliflozines, même en présence d’une glycémie modérément élevée
Représentants du groupe:
• Canagliflozine (invokana®) : 100 à 300mg en une prise

• Empagliflozine (Jardiance®) : 10-25mg par jour en une prise

Dapagliflozine (Farxiga®)

Il existe des asssociations avec d’autres antidiabétiques oraux :

 132

• Canagliflozine et de metformine (Invokamet®)

• Dapagliflozine + metformine (Xigduo®)
• Empagliflozine + linagliptine (Glyxambi®)

Interactions médicamenteuses
• Le risque d’hypoglycémie est augmenté lorsque les glitazones
sont utilisées en association avec d’autres substances
hypoglycémiantes (en particulier avec les sulfamides
hypoglycémiants)
• Les inhibiteurs (gemfibrosil, trimetoprime) ou les inducteurs
(rifampicine) du CYP2C8 modifient considérablement le
métabolisme des glitazones et donc leurs effets L’association {
des anti-inflammatoires non-stéroidiens majore la rétention
hydrique.

CHAP III. EDULCORANTS: SUCRES POUR

DIABETIQUES

Principe: ce sont des substances non glucidiques avec un pouvoir

sucrant

III.1. Cyclamate de sodium ou de potassium (sucaryl®)

125mg équivalent à 5g de glucose
Il est produit un métabolite cancérigène chez le rat; d’où sa contre-
indication chez la femme enceinte et ou le controverse de son
utilisation (interdit dans certains pays dont l’Angleterre). Il a été ré-
autorisé actuellement après réévalution.
III.2. Saccharine (sucrette®): jusqu’{ 400fois plus sucrant que le
saccharose. Des études ont montré un effet cancérigène au niveau
de la vessie chez le rat, mais à des doses nettement supérieure à
celles utilisées chez l’homme.
III.3. Aspartame p1930 (canderel®): 200fois plus sucrant que le sucre
de table.
 133

Une association entre l’aspartame et la survenue de tumeur du

cerveau a été suggeré mais rejetée par le FDA en 1997

SIXIEME PARTIE: MEDICAMENTS DU SNC

Section I. LES NEUROLEPTIQUES = ANTIPSYCHOTIQUES

Quelques concepts
• Délire: Distorsion importante de la relation de l’individu avec
le monde extérieur liée { la présence d’idées ou de croyances
s’opposant aux faits montrés par la réalité et le sens commun,
auxquelles il adhère avec conviction,
• Paranoïa: délire systématisé hallucinatoire ou interprétatif.

• Démence: Détérioration intellectuelle par déficit global des

fonctions supérieures.
• Manie: Désordre mental, une euphorie pathologique, une
hyperactivité, des idées de grandeur et d’omnipotence et une
hypersexualité. Peut apparaître comme un trouble isolé ou
comme une phase de la psychose maniaco-dépressive
caractérisée par une excitation psychomotrice,
• Autisme : Phénomène psychopathologique caractérisé par la
tendance à se désintéresser du monde extérieur, avec repli sur
soi-même. S’observe dans la schizophrénie et chez l’enfant
(autisme infantile) apparaissant dans les premières années de
la vie
• Catatonie : Ensemble de trouble psychomoteurs caractérisé
par l’inertie et le négativisme avec absence totale de réaction
aux stimulations. Elle peut être associée à des contractions de
certains groupes musculaires entraînant des attitudes figées,
paradoxales. Elle s’observe essentiellement au cours de la
schizophrénie.
Schizophrénie: maladie caractérisée par une dissociation
psychique, une dépersonnalisation, des troubles du cours de la
pensée, un autisme, des altérations psychomotrices (catatonie),
 134

des, troubles de l’affectivité (ambivalence), des troubles

sensitivo-perceptifs (hallucinations) et un délire paranoïde. Elle
évolue par accès et conduit parfois à un état démentiel.
Trouble bipolaire: alternance des épisodes maniaques et
dépressifs

Introduction
Les psychoses : Affection mentale grave caractérisée par une
atteinte générale de la personnalité avec altération des capacités
mentales, de la perception de la réalité et désorganisation du
comportement affectif et social.
-
Les troubles à base psychotique sont: Schizophrénie, trouble
psychoaffectif, trouble délirant.

-Les affections pouvant impliquer des symptômes psychotiques :

Manie, dépression, troubles cognitifs, malade d'Alzheimer
Les symptômes sont: altérations des capacités mentales, des
réponses affectives, de la perception de la réalité et des relations
sociales. Ces symptômes sont regroupés en :
• symptômes positifs (excès de fonctions normales) : délire,
hallucinations, distorsion ou exagérations du langage et de la
communication, désorganisation du discours, agitation
• symptômes négatifs (réduction des fonctions
normales) : émoussement affectif
(appauvrissement des émotions, retrait), alogie (diminution
du discours, de la pensée), aboulie (réduction d'actes visant un
but), anhédonie (incapacité à ressentir du plaisir), déficit de
l'attention
• Symptômes cognitifs : trouble de la pensée, langage incohérent,
relâchement des associations; trouble de l'attention, trouble du
traitement de l'information. Aussi : atteinte de la fluidité verbale,
troubles d'apprentissage, troubles de la vigilance lors de tâches.
• Symptômes agressifs et hostiles (psychomotricité):
agressivité; perte du contrôle de l'impulsion (également
autoagressivité)
 135

• Symptômes dépressifs anxieux (humeur) : humeur

dépressive, culpabilité, irritabilité.

Les neuroleptiques sont des sédatifs majeurs, à action antipsychotique

symptomatique ; ils provoquent une neuroplégie, c’est-à-dire une mise
au repos du SNC. Selon Delay et Deniker (1957) les neuroleptiques, du
moins les premières générations dits « neuroleptiques typiques » ont
les proporiétés suivantes :
• Création d’un état d’indifférence psychomotrice
• Diminution de l’agressivité et de l’agitation
• Réduction des psychoses
• Production d’effets neurologiques et végétatifs
• Action sous corticale dominante

Bases biologiques de la schizophrénie :

Les hypothèses biologiques permettant de comprendre à la fois la
physiopathologie de la schizophrénie et l’action des médicaments
actuellement utilisés sont :
1. hypoyhèse dopaminergique
4 voies dopaminergiques : la dopamine assurent la
trasmission dans les voies suivantes : a) Voie méso limbique
Du tronc cérébral (tegmentum ventral) vers le système
limbique (noyau accumbens, amygdale): l’hyperactivité
mésolimbique serait responsable des symptômes positifs
(délire, hallucinations) et agressifs, hostiles. D’où l’action des
antidopaminergiques sur les symptomes positifs
b) Voie méso corticale

• Du tronc cérébral (tegmentum ventral) vers le cortex

cérébral (surtout le cortex frontal): l’hypoactivité
mésocorticale serait responsable des symptômes négatifs
(retrait social, anhédonie, apathie, indifférence). Ceci
expliquerait l’exacerbation des symptomes négatifs par les
antidopaminergiques.
c) Voie nigrostriée
 136

• Du tronc cérébral (substance noire) vers les ganglions de la

base et le striatum : Cette voie participe au Contrôle de la
motricité. L’hypoactivité entraine une rigidité des muscles
squelletiques, une hyperactivité (hyperkinésie). Ceci
explique les manifestations extrapyramidales causées par
les antidopaminergiques.
d) Voie tubéro-infundibulaire

• De l’hypothalamus vers l’hypophyse antérieure. Cette voie

assure le contrôle inhibiteur de la production de prolactine.
L’hypoactivité entraine une hyperprolactinémie. Ceci
explique l’hyperprolactinémie causée par les
antidopaminergiques.

2. Hypothèse sérotoninergique
Il existe des recepteurs sérotoninergiques présynaptique au niveau
des synapses domaminergiques corticales, limbiques et striatales Leur
stimulation entraine une diminution de l’activité dopaminergique, qui
pourrait expliquer. Leur inhibition pourrait expliquer :
• Au niveau de la voie nigro-strié : une aténuation des

manifestations extrapyramidales Au niveau la voie meso-

cortical : une inhibition des symptomes négatifs.
• Au niveau de la voie tubero-infundibilaire : pas
d’hyperprolactinémie

Les anciens antipsychotiques, appélés aussi antipsychotiques typiques,

ont un effet antidopaminergique (anti-D2) et les nouveaux
antipsychotiques (antipsychotytiques atypiques) ont en plus un effet
antiserotoninergique (anti 5-HT2A).

Actions thérapeutiques des neuroleptiques

• Action sédative

Les neuroleptiques présentant cet effet à faible posologie sont

parfois dénommés anxiolytiques. A des doses faibles l’effet
sédatif lié au blocage des récepteurs alpha-adrénergiques et/ou
histaminiques survient sans blocage des récepteurs
 137

dopaminergiques donc sans effets antipsychotiques ou les effets

secondaires correspondants.
• Action antipsychotique ou anti-productve productive

C’est l’action qui est exploité dans le traitement des psychoses. Il

traite les symptômes de type productif : délire, hallucinations,
agitation. Les neuroleptiques anti-productifs n’améliorent pas les
symptomes déficitaires ou négatifs ; ils les provoquent memes
comme effets indésirables.
• Action anti déficitaire (efficacité par la diminution des
symptômes négatifs)
Il survient seulement chez certains neuroleptiques à posologie plus
faible que l’effet précédent. Il traite les symptômes de type
déficitaire.

Indications thérapeutiques des neuroleptiques

• Psychoses aiguës et comportement perturbé de toutes origines :
Effet rapide sur l’agitation, ensuite effet sédatif et enfin, effet anti
productif.
o Bouffées délirantes (p. ex. toxiques) o Accès maniaque

o Crises d’agitations chez les psychopathes o Crises

dépressives agitées
• En chronique : schizophrénie et délires chroniques

• Sédation en urgence (neuroleptiques à demi-vie brève) à faible

dose, certains sont utilisés comme anxiolytiques.
• antiémétiques car ils bloquent la CTZ

• En anesthésiologie (neuroleptanalgésie: dropréridol+fentanyl) :

Analgésie obtenue par administration associée d’un
neuroleptique et d’un analgésique puissant. On obtient une
analgésie complète, accompagnée d’une indifférence psychique
et d’une certaine somnolence.
 138

LES ‘ANCIENS’ ANTIPSYCHOTIQUES(Conventionnels)

Mécanisme d’action classique : Blocage des récepteurs D2 post-

synaptiques.
L’effet thérapeutique dans les psychoses résulte principalement du
blocage au niveau de la voie méso limbique, prévenant les
symptômes positifs.
Bases pharmacologiques des effets indésirables des neuroleptiques
classiques
• Les neuroleptiques classiques ne montrent pas de sélectivité
pour les récepteurs D2 de la voie méso limbique →Effets
inévitables de blocage simultané des autres voies
dopaminergiques :
• méso corticale: accentuation des symptômes négatifs =
émoussement affectif accentué, (troubles cognitifs)
• nigrostriée : symptômes extrapyramidaux:

o Akinesie, tremblement, réactions dystoniques aigues

(opisthotomos, torticolis) o Akathisie (agitation
incontrôlée: syndrome des jambes sans repos, jour et nuit.)
o Dyskinésie:
 Précoce

 tardive : le blocage prolongé de cette voie entraîne

un « up régulation » des récepteurs D2 post-
synaptiques, { l’origine d’épisodes d’hyperactivité
motrices. Souvent irréversibles. C’est l’effet
indésirable le plus important.

La plupart des neuroleptiques classiques bloquent également :

• les récepteurs muscariniques M1 : constipation, vision floue,
bouche sèche, somnolence, rétention urinaire, augmentation
PIO, trouble de mémoire, confusion
• les récepteurs adrénergiques α1 : hypotension artérielle, vertige,
somnolence,
• les récepteurs H1 (formation réticulée) et 5-HT (centre de la
faim: prise de poids, somnolence
 139

Les neuroleptiques bloquent en plus les recepteurs D2 au niveau du

centre de la chemoreceptrice trigger zone (CTZ) entrainant ainsi un
effet antiémétique exploité en thérapeutique.

Effets indésirables des neuroleptiques classiques

• Nerveux : somnolence, apathie, agitation, convulsions, vertige,
céphalée, confusion (effet antiM à forte dose), syndrome
extrapyramidal, dyskinésies, torticolis spasmodique, dyskinésies
tardives
• Digestifs : troubles gastro-intestinaux + prise de poids

• Symptômes anti-muscariniques (pour certains) : sécheresse de la

bouche, constipation, rétention urinaire, tension oculaire
• Cardiovasculaires : hypotension, tachycardie, arythmies

• Endocriniens : aménorrhée -galactorrhée, gynécomastie,

l'impuissance et infertilité
• Hématologiques : agranulocytose et la leucopénie (6e et 18e jour,
réversible { l’arret, fréquente sous clozapine, rare sous
phénothiazines)
• Photosensitisation, sensibilisation et éruptions de contact, ictère
cholestatique
• Syndrome malin des neuroleptiques (met en jeu le pronostic
vital). Il se présente comme suit : o Rigidité: signe initiale
o Hyper pyrexie, stress→ réaction hyper leucocytaire
pouvant être confondue à un syndrome infectieux
o Augmentions de la CPK et myoglobine qui signe une
atteinte musculaire →insufisance rénale
o Il s’en suit une forme grave de syndrome extrapyramidale

o des troubles neurovégétatifs, sueurs, dysrégulation de la

pression artérielle, { l’extrême, le décès.
o Prise en charge: antiparkinsoniens, myorelaxant et
enveloppement humide.
 140

Classification chimique des neuroleptiques

• Phénothiazines (peu actifs comme anti -psychotic, effet

extrapyramidal modéré, effet sédatif et végétatifs marqués) :
o Chlorpromazine Largactil ® o Lévomépromazine
Nozinan® o Cyaménazine Tercian ® o Propériciazine
Neuleptil ® o thioridazine, fluphénazine Modecate ® o
perphénazine Modecate ® , pipotiazine Piportil ®
sont surtout utilisés comme « neuroleptiques sédatifs »

• Thioxanthène (effet anti-psychotic marqué, effet

extrapyramidal et sédatifs modérés): zuclopenthixol,
flupentixol,
• Butyrophénones : effet anti-psychotic et extrapyramidal
marqués. Ce sont : halopéridol, melpérone, dropéridol,
pipampérone, benpéridol, brompéridol
• Diphénylpipéridines : fluspirilène, pimozide, penfluridol

Pharmacocinétique des neuroleptiques classiques

• Administration orale et parentérale

• Métabolisme au 1er passage hépatique important avec nombreux

métabolites
• Passent la barrière hémato-encéphalique

• Indice thérapeutique large

• Élimination lente : demi-vie assez longue o Phénothiazines : 15-

30 h o Thioxanthène : 15-30 h o Butyrophénones : 15-30h
o Diphénylpipéridines 30-50 h (voir plus)
• Il existe des formes (chimiques et non galéniques) de
neuroleptiques retard (dépôts musculaires), permettant une
seule administration tous les 15 à 30 jours:
o décanoate de zuclopenthixol
(thioxanthène) o palmitate de
pipotiazine (phénothiazine) o
décanoate d’halopéridol
 141

(butyrophénone o
décanoate de brompéridol
(butyrophénone)
Ces formes ont comme avantage de garantir la couverture en
médicament pendant une longue période pour les patients non
observants, mais ils ont pour inconvenient l’impossibilité de
moduler la dose ou de contrôler l’absorption en cas d’effet
indésirable grave.

Contre-indications des neuroleptiques

• Troubles hépatiques

• Troubles rénaux

• Troubles cardiovasculaires

• Maladie de Parkinson

• Épilepsie

• Dépression

• Hypertrophie prostatique

• Glaucome (y compris antécédents familiaux)

• Veiller aux hypotensions orthostatiques chez les personnes âgées

• Veiller aux hyper et hypothermie saisonnières (surtout

personnes âgées)

LES ‘NOUVEAUX’ ANTIPSYCHOTIQUES (atypiques)

Par leur effet anti-serotoninergique HT2A (agonistes inverses) sur

les hétérorecepteurs présynaptiques au niveau des voies
dopaminergiques citées ci-haut, en plus de leur effet anti-D2,
ces antipsychotiques peuvent avoir un effet anti déficitaire,
anti productif, avec peu d’effet extrapyramidal, peu ou pas
d’hyperprolactinémie. Ces médicaments sont :
• Benzisoxazole : Rispéridone, Sertindole,

• Benzamide : sulpiride, amisulpride

• Dibenzoazépine : Clozapine, asenapine, olanzapine, quetiapine,

paliperidone, ziprasidone, zotepine, et aripiprazole
 142

La clozapine occupe une place à part : en raison du risque

d'agranulocytose (environ 1% des traitements), elle est strictement
réservée aux schizophrénies chroniques sévères, évoluant depuis
au moins 2 ans, résistantes (non modifiées malgré la prescription
d'au moins deux neuroleptiques différents prescrits à posologie
élevée) ou aux cas d'intolérances neurologiques sévères et
invalidantes aux neuroleptiques, impossibles à corriger par un
meilleur ajustement posologique ou à l'aide des médications
correctives habituelles.

SECTION II : LES ANTIDEPRESSEURS

Introduction

Dépression : trouble affectif, trouble de l’humeur

• Symptômes émotionnels :

o Misères, apathie, pessimisme

o Sous-estime de soi, sentiment de culpabilité,

d’inutilité, de laideur o Indécision, perte
de la motivation Symptômes
biologiques :
o Lenteur de pensée et d’action o Perte de la
libido
o Insomnie et perte de l’appétit

• Bases biologiques : elles résultent des observations

expérimentales o Hypothèse monoaminergique : déficit des
transmissions Noradrénergique (NA), Sérotoninergique (5HT) et
dopaminergique au niveau cortical et limbique serait à la base de
la dépression. Les substances qui augmentent la disponibilité des
monoamines au niveau synaptique soigent la dépression. Mais
cet effet apparait tardivement. o Hypothèse neurotrophique :
Il existe des preuves substantielles que les facteurs de croissance
nerveuse tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau
(BDNF : brain derivative neurotrophic factor) sont essentiels
dans la régulation de la plasticité neurale, de la résilience et de la
neurogenèse. Des preuves suggèrent que la dépression est
associée à la perte de soutien neurotrophique et que les
 143

thérapies antidépressives efficaces augmentent la neurogenèse

et la connectivité synaptique dans les zones corticales telles que
l'hippocampe.
Base du traitement : augmenter les transmissions
monoaminergiques, en augmentant la disponibilité de la NA et de la
5HT endogènes. Ainsi deux approches sont envisageables :
o Inhiber leur recapture (inhibiteurs de
recapture de NA / de 5HT) o Inhiber leur
dégradation (inhibiteur de la monoamine
oxydase)

CHAP I. LES INHIBITEURS DE MONOAMINE

OXYDASE (IMAO)
• Les MAO-A catabolisent la noradrénéline, l’adrénaline et la
sérotonine Les MAO-B: Catabolisent la dopamine

Ils catabolisent en plus la tyramine alimentaire lors du premier

passage hépatique. La tyramine étant un sympathomimétique
indirect

IMAO classiques (irréversibles et non-sélectifs IMAO-A/IMAO-B):

L’irréversibilité a pour conséquence le défaut de dégradation de la
tyramine alimentaire →risque de crise hypertensive, d’hémorragie
cérébrale en cas de la consommation fromage ou bière qui
constituent des sources de tyramine. Ils ont quasiment disparus de
l’éventail thérapeutique actuel. Ce sont :
• Iproniazide - désuet (analogue chimique de l’isoniazide,
antituberculeux)
• Phénelzine

• Tranylcypromine

IMAO sélectifs et réversibles

Les « IMAO A » sont plus spécifiques de
noradrénaline et sérotonine, Les « IMAO B »
sont plus spécifiques de la dopamine.
 144

Ils comportent donc peu de risque de toxicité lié { l’irreversibilité

d’action.
L’effet apparaitre après 2-3 semaines
IMAO-A sélectifs
Moclobémide
IMAO-B sélectifs : ne sont pas des antidépresseurs. Utilisés
comme préventif de maladies neurodégénératives (Sélégiline:
maladie de Parkinson)

Effets secondaires :
• Hypotension orthostatique

• Insomnie, irritabilité, agitation : effet amphétamine like.

• Anorgasme

• Hypertension par « effet fromage » (plus fréquent avec

phénelzine). Elle est en plus hépatotoxique: d’où ouvent utilisé
que lors d’échec avec les autres antidépresseurs

Précautions :
• Danger de toxicité des amines (cfr tyramine). Régime alimentaire
évitant les aliments contenant la tyramine obligatoire.
• Signe d’intoxication aiguë : crise hypertensive, vomissements,
céphalée sévères etc…
• Prudence en cas d’association (déconseillée) avec autres
antidépresseurs de type inhibiteurs de recapture
• Interdiction de tout sympathomimétique (ex : décongestionnant
respiratoire)
• Après traitement IMAO irréversible (phénelzine), respecter un
délai de 2 semaines entre son arret et le passage aux autres
antidépresseurs.

CHAP II: LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DES

MONOAMINES
Les médicaments ici regroupés ont en commun l’effet sur la
recapture des monoamines au niveau central et en particulier des
 145

noyaux gris centraux (hippocampe, système limbique…), { savvoir

la noradrénaline ou la sérotonine ou les deux à la fois. Cependant,
pour certains d’entre eux ce mécanisme n’est pas le support
principal de l’effet antidépresseur, il pourrait plutôt etre
relativement contributeur. D’autres molécules peuvent meme etre
totalement dépourvues de ce mécanisme, mais elles se retrouvent
ici par regroupement avec leurs congenèrent de la classe chimique
avec lesquels elles partageraient certaines propriétés communes.
En plus un accens est mis sur des propriétés particulières de chaque
groupe et qui justifie leur profil pharmacologique global.
II.1. CLASSIFICATION ET MECANISME D’ACTION

1. Antidépresseurs tricycliques (imipraminiques)

Imipramine, Désipramine, Clomipramine, Amitryptiline, Nortryptiline,
Doxepine

Mécanisme: Inhibition de la recapture de la noradrénaline (NA) et

de la sérotonine (5-HT). Ceci entraine au niveau central une
augmentation de la disponibilité synaptique de ces amines biogènes
et de la stimulation des récepteurs.
Propriétés particulières: effet anti-M, anti-H1, alpha bloquant

2. Antidépresseurs tétracycliques
Miansérine, Maprotiline, amoxapine, mirtazapine

Mécanisme : idem
– Propriétés particulières:
• Effet anti-M, anti-H1, alpha bloquant: ceci concerne Maprotiline
et amoxapine.
• Effet anti- D2 modéré: amoxapine. Ceci lui confère une propriété
anti-psychotique.
• Mirtazapine o Effet anti-H1 supérieure aux tricycliques

o Pas d’effet sur la recapture des monoamines; l’effet anti-

dépresseur est plutôt due { la propriété antagoniste α2
présynaptique qui entraine une augmentation de la
 146

libération de la noradrénaline et de la sérotonine. Elle a

aussi un effet antagoniste 5-HT2 et 5-HT3.

3. Antidépresseurs monocyclique: bupropion

Mécanisme : Augmente la libération de la NA et dopamine et en
inhibe la recapture à un moindre dégré. D’où la majeure partie de
l’effet anti-dépresseur est attribuable à la libération de la
noradrénaline.
Il possède un métabolite acti : l’hydroxybupropion

4. Inhibiteurs non sélectifs de la serotonine et de la

noradrénaline (IRNS ou SNRI) venlafaxine, desvenlafaxine
Mécanisme: idem
• Propriétés particulières: pas d’effet anti-M, anti-H1ni alpha
bloquant

5. Les inhibiteurs (sélectifs) de la recapture de la

sérotonine (IRS): fluoxétine, fluvoxamine,
Paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram)

Mécanisme: inhibition de la recapture de la 5-HT

Propriétés particulières: affinité presque nulle pour les récepteurs
M, H1 et alpha adrénergique

6. Les modulateurs des récepteurs 5-HT2:

trazodone, Nefazodone

Mécanisme:
• Inhibiteurs faibles de la recapture de 5-TH et NA

• Alpha bloquant modérée

• Inhibiteurs des récepteurs 5-HT2A o présynaptiques:

 augmentation de la libération de la sérotonine

(trazodone via sont métabolite): effet
antidépresseur
 147

Augmentation de la libération de la dopamine (méso

corticale) : antipsychotique (anti déficitaire)
o post-synaptique : effet
anxiolytique Propiétés particulières:
 Effet anti-H1 et alpha bloquant pré synaptique
modérés pour la trazodone  pas d’effet anti-
Muscarinique
II.2. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Effet antidépresseur comme effet principal.

Autres effets pharmacologiques :

Anti-muscariniques :
 Périphérique: effets indésirables sur l’oeil, tube digestif, vessie,
tachycardie et les conséquences les contre-indications qui en
découlent
 central: trouble de mémoire, confusion Antihistaminique H1:
effet sédatif, gain de poids q Bloqueur adrénergique alpha:
 central: sédatif

– NB: ceux dépourvu d’effet alpha bloquant ont des effets

stimulants centraux: insomnie, agitation, anxiété
 périphériques : hypotension, majorée par l’orthostatisme,
parfois très sévère, surtout { l’instauration du traitement,
éjaculation rétrograde Effets cardiovasculaires:
Ceux dépourvu d’effet alpha bloquant augmentatent PA et
provoquent la tachycardie, tandis que ceux qui sont alpha bloquants
diminution PA avec tachycardie reflexe. Les immipraminiques ont
en plus un effet quinidine-like.

Effet antalgique: douleurs neuropathiques

II.3. Effets thérapeutiques
• Effets précoces : Sédation + amélioration du sommeil

• Effets retardés (après 2-3 semaines) : Amélioration de l’humeur,

Correction des troubles de l’appétit, Activation du
comportement, Diminution de l’anxiété
 148

• Autres intérêts thérapeutiques : Effet antalgique (douleur

chronique), Énurésie nocturne
II. 4. Indications thérapeutiques
• dépressions endogènes
• dépressions névrotiques et réactionnelles
• états dépressifs survenant chez les schizophrènes
• énurésie infantile
• maladie de Parkinson : baisse de l’akinésie
• Douleurs neuropathies et dépression associée aux douleurs
chroniques (douleurs cancéreuses)
• Malaise pré-menstruel
• Sevrage à la nicotine: bupropion

Effets indésirables
II.5.

Effets Liés à la maladie (tous donnent lieu à ces effets):

• Dans les 10 à 15 premiers jours: le ralentissement
psychomoteur est amélioré avant que l’effet sur l’humeur
dépressive et l’angoisse ne soit obtenu : on risque alors un
passage { l’acte suicidaire. D’où nécessiter d’associer avec un
neuroleptique sédatif !!!
• Risque d’inversion de l’humeur (c’est { dire passage à un état
maniaque), d’un délire
• Risque d’exacerber un délire préexistant chez un schizophrène
déprimé.

Effets liés aux effets parasympatholytiques: concernent les

imipraminiques (imipramine, amitriptylline > desipramine and
nortriptyline).
En périphérie : bouche sèche, constipation, rétention urinaire,
•
crise de glaucome, vision floue, tachycardie donc augmentation
du débit cardiaque, donc du travail cardiaque ; Au niveau
central : troubles de la mémoire, confusion.
Effets liés au blocage des récepteurs H1 de l’histamine
(concernent : Mirtazapine >imipraminiques) :
 149

sédation, prise de poids

Liés au blocage adrénergique de type alpha (concernet les
imipraminiques)
• Central : sédation

• périphérique : hypotension, majorée par l’orthostatisme,

éjaculation rétrograde,
• L’hypotension concerne aussi nefazodone et trazodone (dose-
dépendant)

Cardiovasculaires :
• Tachycardie et palpitations: concernent les IRNS et
imipraminiques
• augmentation PA: concerne les IRNS (pas d’effet alpha bloquant)

• Bradycardie et BAV: concernent imipraminiques (effet quinidine

like)

Gastro-intestinaux (concernent IRS, IRNS et imipraminiques :

↑sérotonine) : Nausée, vomissement, satiété, diarrhée (amendement
après la première semaine) liés à laugmentation de la sérotonine au
niveau de l’intestin et central (centre de la faim, CTZ…)
Effets sexuels : concernent les IRS, imipraminiques (clomipramine
surtout car 5-HT>NA),
Il s’agit de l’augmentation de la sérotonine au niveau central qui
entraine une baisse de libido, un retard d’orgasme

Contre-indications Absolues :
II.6.

• Glaucome, adénome prostatique

• Troubles cardiaques graves

• Association avec les IMAO non sélectifs (risque de syndrome

sérotoninergique) RESPECTER délai de deux semaines entre
arrêt IMAO et prise d’imipraminiques
Relatives
• Insuffisance hépatique, alcool (métabolisme hépatique) femme
enceinte et vieillard,
 150

• Dépressions mélancoliques et dépressions graves en raison, du

risque de suicide dû au fait de la levée précoce de l’inhibition
psychomotrice par rapport { l’amélioration de l’humeur.
• Etats psychotiques (schizophrénie) : possibilité de réactivation
de l’état psychotique avec hallucinations et délire
• Psychose maniaco-dépressive avec parfois inversion de
l’humeur.
• Association IMAO sélectif, IRS (augmentation des concentrations
plasmatiques avec risque effet indésirable majoré)

II.7. Choix des antidépresseurs: fonction du profil de toxicité

3e ligne: les IMAO
2e ligne : les imipraminiques
1ere ligne: les ISRS ou les autres
II.8. Antidépresseurs et interactions médicamenteuses

• Certains Antidepresseurs tricycliques (ex : clomipramine,

imipramine) sont métabolisés par les CYP450 1A2 et CYP450
2D6. Certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine (ISRS; ex : fluvoxamine, paroxétine) sont des
inhibiteurs puissants des CYP450 1A2 et CYP4502D6. Doncil y
a risque de toxicité lors de l’utilisation combinée ou successive
des ISRS et AD tricycliques.
• Risque de toxicité des autres médicaments métabolisés par ces
enzymes Théophylline, caféine,
...
• Les ISRS fluoxétine et fluvoxamine sont des inhibiteurs puissants
du CYP450 3A4 qui est fortement impliqué dans la dégradation
de divers médicaments SNC : benzodiazépines, carbamazépine,
phénytoïne : Risque de toxicité. Idem pour d’autres substrats du
CYP450.

NB : le traitement dure environ 6 mois et l’arret des médicaments est

dégressive sur plusieurs semaines.
 151

Section III. LES ANXIOLYTIQUES (SEDATIFS) / HYPNOTIQUES

Généralités
Les anxiolytiques-hypnotiques (tranquillisants-hypnotiques ou
sédatifs-hypnotiques): sont des substances des structures
chimiques différentes qui ont en commun la propriété de réduire ou
de supprimer l’angoisse (anxiété) et d’induire le sommeil. Les deux
groupes de médicament impliquent une dépression de l’activité du
SNC. Pour les sédatifs, la dépression est moins profonde, tandis que
pour les hypnotiques, elle est suffisamment profonde pour
entrainer le sommeil. Les deux effets peuvent être obtenus par les
mêmes médicaments simplement en variant la posologie. Plus faible
: effet sédatif, plus forte, effet hypnotique. En augmentant la dose,
on peut passer d’un effet Sédatif puis Hypnotique, puis
Anesthésique et enfin un état de Coma. Cependant, des
particularités de certains médicaments font que certains peuvent
être sédatifs sans être hypnotiques par exemple.
L’anxiété est une émotion normale lorsque l’on est menacé. Elle est
issue de la réaction de survie « se battre ou fuir » qui survient chez
les animaux lorsqu’ils se sentent menacés. L’anxiété inadaptée est
cependant un trouble psychiatrique, qui consiste en une sensation
d’insécurité, une grande inquiétude, une crainte d’un danger
imminent et souvent inconnu. C’est un symptôme cardinal de
nombreuses maladies psychiatriques et un composant presque
inévitable de plusieurs situations médicales et chirurgicales.

Les signes physiques de l’anxiété: exacerbation de la vigilance, de la

tension musculaire et hyperactivité du système nerveux autonome
(dyspnée, tachycardie...)

Sur le plan clinique on distingue : L’anxiété généralisée, les troubles

obsessifs - compulsifs, les troubles phobiques (la phobie sociale), les
troubles paniques, syndromes post-traumatiques. Les troubles
obsessifs compulsifs (TOC) comportent un parasitage du schéma
d’action par l’absence de passage { l’acte. La sérotonine serait
 152

impliquée dans le contrôle du passage { l’acte. (Inhibition du passage à

l’acte: 5-HT post-synaptique)

Bases de l’Effet anxiolytique: effet sédatif + euphorie + perte de la

maitrise de soi
• Effet sédatif (effet calmant): inhibition de l’exacerbation de la
vigilance, de la tension musculaire et hyperactivité du système
nerveux autonome (dyspnée, tachycardie...)
• Perte de la maitrise de soi: désinhibition du passage { l’acte

• Euphorie: inhiberait la peur du danger imminent

Groupes des anxiolytiques-hypnotiques

Ce sont les Benzodiazépines, barbituriques, carbamates,
imidazopyridines, les nouveaux hypnotiques et les autres
hypnotiques. Ils sont qualifiés d’anxiolytiques purs sont également
appelés « tranquillisants mineurs », par opposition aux
neuroleptiques qui sont des « tranquillisants majeurs».

CHAP I. LES BENZODIAZEPINES (BDZ)

I.1. Pharmacodynamie
Mécanisme d’action
Les BZD augmentent l’affinité du récepteur Gabaergique { son agoniste
le GABA, ce qui augmente la fréquence d’ouverture des canaux Cl- : en
se fixant sur son site allostérique du récepteur GABAergique , les BZD
provoquent l’expulsion d’une protéine, la GABA-moduline, ce qui
résulte en la transformation des récepteurs GABA en une forme plus
sensible au GABA.
Rappelons que le GABA joue un rôle inhibiteur (principal
neuromédiateur inhibiteur) du SNC.
On distingue deux sous types de récepteurs: BZD1 et BZD2; le
récepteur BZD2 serait à la base des effets myorelaxants et
anticonvulsivant (d’où le zolpidem qui est sélectivement actif
 153

sur le récepteur BZD1 est dépourvu d’action

anticonvulsivante et myorelaxante)
Effets pharmacologiques
Action sédative-anxiolytique (Récepteurs corticaux et limbiques):
• Apparaissent aux doses usuelles (doses les plus faibles)

• Effet sédatif: diminution de la capacité de réponse pour à un

niveau constant de stimulation, avec réduction de l’activité
spontanée et de l’idéation
• Effet anxiolytique: inhibition de l’anxiété; elle exploite l’effet
sédatif.

Effets hypnotiques
• Réduction de la durée de l’apparition du sommeil et
prolongement de la durée du sommeil (prolongation de la durée
du sommeil lent)
• Réduction du temps de sommeil paradoxal Effets
Anesthésiques:
On exploite les effets sédatifs, amnésiant, anxiolytique en
prémédication anesthésique. Le midazolam et le diazépampeut être
utilisé pour induire une anesthésie générale.

Activité anticonvulsivant (Récepteurs corticaux)

Certains BZD exercent un effet anti-epileptique sans dépression
marquée du SNC, bien que certaines fonctions psychomotrices
soient affectées. Il s’agit du diazepam, clobazam, clonazepam et
nitrazepam, lorazepam et clorazepate.

Activité myorelaxante (Récepteurs médullaires): diminution du

tonus musculaire et de la coordination.

Amnésie antérograde

Effet sur la respiration et la fonction caiovasculaire (plus

manifestent lors des administrations IV)
 154

• Effet sur la respiration (à des doses hypnotiques): risque de

dépression respiratoire par dépression du centre respiratoire
bulbaire, chez les patients avec bronchopneumopathie
obstructive (cause plus fréquente de decès par surdosage aux
sédatifs-hypnotiques) Effet sur le système
cardiovasculaire:
o A des doses usuelles: Risque de dépression
cardiovasculaire par dépression du centre vasomoteur
bulbaire, chez les patients avec hypovlémie, insuffisance
cardiaque ou autres pathologie détériorant la fonction
cardiovasculaire
o A des doses toxiques:dépression myocardique et du
tonus vasculaire à la fois centrale et
périphérique→collapsus circulatoire
Tolérance et dépendance: lors des prises sur une longue durée (1
à 2 semaines):
• Tolérance: nécessité d’augmenter la posologie pour obtenir les
mêmes effets initiaux, Existence de la tolérance croisée partielle
entre différents groupes de sédatifs-hypnotiques, et aussi avec
l’alcool.
Les mécanismes possibles de cette tolérance sont :
o Augmentation du métabolisme: tolérance métabolique
(plus pour les barbituriques) o Réduction de la
sensibilité du SNC aux médicaments: tolérance
pharmacodynamiques
Dépendance physique: modification de l’état physiologique qui
nécessite l’administration continue du médicament pour prévenir
l’apparition d’un syndrome d’abstinence ou de sevrage.
Manifestation: anxiété, insomnie, excitation croissante du SNC pouvant
aller jusqu’{ des convulsions.
Facteurs déterminant l’importance du syndrome de sevrage:
o Arrêt brutal du médicament; d’où nécessité d’un arrêt
progressive après une prise chronique
o Plus forte dose lors de l’arrêt o Courte demi-vie du
médicament utilisé
 155

I.2. Pharmacocinétique
Certains BZD se transforment en métabolites actifs qui peuvent
participer { l’effet thérapeutique. A l’extrême, certaines BZD sont
des pro-médicaments, c’est-à-dire qu’elles ne sont pas actives mais
sont transformées en métabolites actives. Ex : chlorazepate
(Tranxène®). En ce qui concerne la durée de l’action, il faut tenir
compte de la demi-vie de la substance mère, mais également des
métabolites. Le métabolite actif le plus fréquent est le
desméthyldiazépam dont la demi-vie est de 70 heures. Il est
important de noter que la demi-vie d’élimination du diazepam est
très variable en fonction de l’âge.
 156

Patient T½ du Diazepam

•
Prématuré :75 ± 37 heures

•
Nouveau-né à terme :32 heures
•
Enfant :20 heures

•
Adulte :18 ±60 heures

•
Personne âgée :100 heures

I.3. Indications
• Formes orales :
 157

o Anxiolytiques: anxiété excessive, anxiété des

psychotiques, états névrotiques, o Hypnotiques:
insomnies d’endormissement,
o Sédatifs: manifestations psychosomatiques, procédures
médicales et chirurgicales o symptômes de sevrage
alcoolique (en cure courte),
o Myorelaxant: symptômes extrapyramidaux précoces de
type akathisie et akinésie dus aux neuroleptiques,
tremblements essentiels – Epilepsie o
• Formes injectables : Crise d’angoisse aiguë, o États
d’agitation et d’agressivité,
o Delirium tremens, o Prémédication anesthésique
(sédatifs, anxiolytiques, amnésiant et anticonvulsivants)
o Tétanos: clorazépate (dans les pays pauvre on
utilise plutôt le diazepam en raison de son faible cout.
o Etat de mal épileptique et autres états convulsifs

I.4. Effets indésirables: les effets dose-dépendants consistent en la

dépression du SNC:
• A des doses usuelles:

o Somnolence, trouble de jugement, diminution des aptitudes

manuelles, amnésie antérograde,
o Dépression cardiovasculaire et respiratoire dans les

différents contextes à risque décrits A forte dose:

o léthargie, état d’épuisement,

o désinhibition du comportementale, excitation

(manifestations psychotiques, agressivité): plus avec
le triazolam
• Surdosage ou intoxication: la dépression cardiovasculaire et
respiratoire constituent les troubles majeurs
Antidote: flumazénil
I.5. Considérations thérapeutiques
• Débuter le traitement par les doses les plus faibles possibles et
ne les augmenter que progressivement
 158

• Prévenir le patient que les effets peuvent être potentialisés par

l’alcool et les autres substances sédatives
• Prescrire pour une durée de temps la plus courte possible : pour
les insomnies 1-2 semaines ; pour l’anxiété, 8-12 semaines, y
compris la période de baisse progressive de la posologie.
• Avant de renouveler la prescription, prendre en considération les
autres moyens thérapeutiques existant et prévenir le patient du
risque de dépendance lié à la prolongation du traitement.
• Arrêt progressif du traitement en prévenant le patient du risque
d’effet rebond (réapparition transitoire de ses symptômes
initiaux).
• Ne pas prescrire les BZD en cas de myasthénie ou d’insuffisance
respiratoire Les BZD peuvent masquer les signes cliniques
d’une dépression.
• Les patient sous BZD doit éviter de conduire ou manipuler des
machines dangereuses. (A cause du risque de somnolence)
• Prudence chez les enfants de moins de 6 mois, car il n’y a pas de
donnée probantes sur l’efficacité et l’innocuité du Diazepam pour
cette tranche d’âge.
• Eviter de prescrire le Diazepam chez les femmes enceintes :
Risque malformatif non encore exclu, risque d’hypotension, de
détresse respiratoire de de syndrome de sevrage chez le
nouveau-né.

I.6. Interactions médicamenteuses

• Potentialisation des effets dépresseurs centraux par l’alcool
(déconseillé en cours de traitement), dépresseurs du SNC, les
autres psychotropes neuroleptiques
• Potentialisation des effets myorelaxants par les dépresseurs
neuromusculaires (myorelaxants, curarisants)

LE DIAZEPAM: CHEF DE FIL

Posologie et mode d’administration

L’administration doit être progressive: commencer par de faibles
doses et augmenter progressivement jusqu’ { l’obtention de l’effet
 159

recherché. Doses décroissantes pour arrêter le traitement s’il a été

de longue durée. L’administration en IV doit être lente (0,5 { 1
ml/min) car une administration trop rapide peut provoquer de
l’apnée. Pour l’administration en perfusion, utiliser au maximum
20mg dans 250 ml de solution glucosé à 5 ou 10% ou bien solution
saline (NaCl 0,9%). Il faut éviter d’utiliser pour la perfusion du
matériel plastique contenant du PVC car celui-ci peut adsorber le
diazépam, réduisant sa concentration jusqu’{ 50%. Il est
recommandé d’utiliser des récipients en polypropylène (PP) ou en
verre.
• Adultes : Dose initiale : 5 à 10 mg. Selon la sévérité des
symptômes : 5 à 20 mg/jour. Ne pas dépasser 10 mg par prise.
des doses supérieures à 250mg/j peuvent être utilisées pour les
contractures musculaires associées au tétanos.
• Personnes âgées et débilitées : donner la moitié de la posologie
des adultes et augmenter par paliers selon les besoins et la
tolérance.
• Enfants de plus de 6 ans : 0,1 à 0,3 mg/kg/jour.

Indications
Pour toute indication anxiolytique ou hypnotique, il ne faut prescrire
le Diazépam que lorsque les mesures non pharmacologiques n’ont pas
pu résoudre le problème (anxiété, insomnie).
• Etat de mal épileptique, convulsions fébriles chez l'enfant.

• Tétanos.

• Etats d'anxiété nécessitant un traitement médicamenteux

• Prévention ou traitement du syndrome de sevrage, y compris

alcoolique.
• Contractures musculaires liés à une affection neurologique ou
musculaire;
• Dans l’éclampsie le Diazépam peut être administré si le sulfate de
magnésium n’est pas disponible ou si les crises persistent malgré
l’administration de sulfate de magnésium.
• Prémédication et sédation basale :

o des anesthésies générales et locorégionales

 160

o des endoscopies, des explorations cardio-vasculaires

et des autres examens nécessitant une sédation
Anesthésie générale :
o induction et potentialisation de l’anesthésie

o réalisation d'une narco-analgésie en association aux

analgésiques habituels

Effets indésirables :
• Troubles nerveux : ataxie, somnolence, hypotonie musculaire,
amnésie antérograde.
• Troubles psychiatriques : confusion, émotion figée, vigilance
réduite, dépression, augmentation ou diminution de la libido.
• Troubles gastro-intestinaux : nausées, sécheresse de la bouche,
hypersalivation, constipation et autres troubles gastro-
intestinaux
• Dépression respiratoire y compris insuffisance respiratoire

• Autres : vertiges, insuffisance cardiaque, rétention urinaire…

• En cas de surdosage le traitement consiste à évacuer le produit

par lavage gastrique, perfusion IV de soluté massif, et
oxygénothérapie. L’atidote est le Flumazénil ( =
ANEXATE)
Les autres benzodiazépines

•
Alprazolam: Xanax®
Zolipdem: stilnox®

•
Bromazepam: lexomil®
Triazolam

•
Clorazepate: tranxène® Oxazepam:
seresta ®
 161

•
chlorodiazepoxide+clinidium: librax®
Nordazepam:

•
Clobazam: urbanyl®
Nitrazepam: mogadon®

•
Clotiazepam: veratran®
Loprazolam

•
Estozolam: nuctalon®
Midazolam

•
Lormetetrazepam

LES NOUVEAUX AGONISTES DES RECEPTEURS DE BZD: zolpidem,

zopiclon et zapelon

Pharmacodynamie:
• Action sélective sur les récepteur BZD2: pas d’effet
anticonvulsivants ni myorelaxant
• Overdose similaire aux BDZ et traitable par le flumazenil

• Potentiel de tolérance et de dépendance physique initialement

jugé faible par rapport aux BZD, mais les études post-market ont
prouvé que ce risque est le même s’ils sont pris sur une longue
durée et à forte dose,

CHAP II. LES BARBITURIQUES: PHENOBARBITAL (chef de fil)

Mécanisme d’action:
 162

• Fixation sur le un site allostérique du récepteur GABA-ergique

entrainant la prolongation de l’ouverture des canaux chlorures
• Réduction de la réponse excitatrice glutaminergique (plus par
diminution de la libération du glutamate que le blocage des
récepteurs AMPA): ce second mécanisme peut justifier l’effet
anesthésique d’apparition précoce par rapport aux
benzodiazépines, c’est*{-dire que les barbituriques on effet
dépresseur central plus élevés que les benzodiazépines.

Propriétés pharmacodynamiques
Effets dépresseurs sur tous les tissus excitables et particulièrement
sur le S.N.C:
• Anticonvulsivant

• Sédatif (effet anxiolytique inférieur aux BZD),

• hypnotique: même effet sur le sommeil que les BZD

• Anesthésie

• dépression respiratoire (dose supra-thérapeutique).

• l'excitation paradoxale (par dépression de centres inhibiteurs),

• Action cardiovasculaire : dépression cardiaque et hypotension à

fortes doses.
Action sur le métabolisme : diminution du métabolisme basal et de
la thermogenèse
Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage lors
des traitements prolongés (plusieurs mois)
Le phénobarbital possède un effet inducteur enzymatique:
particulièrement des enzymes d'oxydation ; son propre
métabolisme est peu influencé.

USAGE:
Sédatif à faible dose
Hypnotique
Antiépileptique (voir antiépileptiques)
Anesthésiques généraux

Intoxications :
 163

• Aiguës : les barbituriques sont fréquemment mis en cause ; la

dose létale varie selon la structure du dérivé et son mode
d’absorption. On observe : dépression respiratoire, coma
barbiturique avec hypothermie. Toute intoxication barbiturique
impose le transport à l’hôpital du malade. Après lavage de
l’estomac, le traitement s’effectue par oxygénothérapie, la
perfusion de solutés massifs bicarbonatés (alcalinisation) et de
stimulants cardiorespiratoires.
• Chroniques : elles conduisent à la toxicomanie, caractérisée par
les signes cliniques neurologiques (ataxie locomotrice) et
psychiques (ébriété, manque de concentration, amnésie, délire).
Le sevrage peut conduire à des crises comitiales.

Certains barbituriques sont associés en vue d’obtenir un effet { la fois

rapide et prolongé tels que :
• BINOCTAL (amobarbital + sécobarbital)

• SONUCTANE (vinylbital + sécobarbital)

• REPOSAL (éthylocényl malonylurée + sécobarbital)

• Le Thiopental (barbiturique soufré) qui a une très courte durée

d’action (30 minutes { 1 heure) est réservé { l’anesthésiologie.
Considérations particulières
Selon la dose on peut passer d’effet sédatif, hypnotique, anesthésique
au coma: la relation dose-effet suit courbe linéaire pour les
barbituriques et une courbe hyperbolique avec les BZD. Ainsi l’effet
anesthésique est atteint plus précocement pour les barbituriques
que les BZD.
Le barbituriques possèdent un profil de sécurité faible par rapport aux
BZD:
• Le risque de coma est extremement plus élevé pour les
barbituriques que pour les BZD, qui ont une courbe hyperbolique
(qui atteint presque un plateau aux doses anesthésiques)
Contrairement aux barbituriques, les BZD dispose d’un antidote:
le flumazénil
 164

CHAP III. LES CARBAMATES: MEPROBAMATE

(EQUANIL)

Ce sont les premiers anxiolytiques synthétisés (en 1950) mais ils

ont été supplantés par les benzodiazépines qui présentent moins
d’effets indésirables et n’ont pas de toxicité majeure. Ce sont des
esters de l’acide carbamique ou uréthanes. Leur mécanisme d’action
est encore sujet de recherche. Ils agiraient aussi sur le récepteur
Gabaergique
Actions pharmacologiques
• Anxiolytique

• Sédatif et myorelaxant

• Effet hypnotique à fortes doses

• Effet inducteur enzymatique modéré

• Dépression des systèmes respiratoires et cardio-vasculaires aux

doses élevées.
Indications thérapeutiques
• Tension nerveuse, anxiétés psycho fonctionnelles, névroses
d’angoisse
• Troubles du sommeil, contractures musculaires

NB : Les carbamates sont moins efficaces et plus toxiques que les

benzodiazépines. Tout Médecin devrait décourager
particulièrement leur usage en automédication (méprobamate)
pour diverses indications (fatigue, céphalées…)

Posologie : 400-800 mg/24 H V.O. Ad.

Pharmacocinétique
• Absorption : rapide par voie orale, CMS 1 à 2 H. Passage dans le
placenta et le lait maternel.
• Métabolisme : au niveau du foie.

• Excrétion : urinaire { 90 % sous forme d’hydroxyméprobanate et

d’un glycuroconjugué. Demi-vie plasmatique : 10-12 H.

 165

Contre-indications : myasthénie, porphyrie aiguë, allergie aux

carbamates
Effets indésirables : ataxie, myasthénie, somnolence, vertiges,
hypotension artérielle
Interactions médicamenteuses : potentialisation par l’alcool,
psychotropes, autres médicaments dépresseurs du SNC
Précautions d’emploi:
• Ils entrainent une dépendance physique et psychique (en cas

d’excès d’utilisation) Eviter chez l’enfant au-dessous de 6

ans, femme enceinte et allaitante Insuffisance rénale et
hépatique, épilepsie.

CHAP IV. AUTRES ANXIOLYTIQUES

HYDROXYZINE = ATARAX®

Propriétés pharmacologiques
C’est un antihistaminique de type H1 qui a également des effets
antimuscariniques. L’Hydroxyzine est sédative et anxiolytique mais
son efficacité est peu documentée. Elle n’induit pas de dépendance
mais on observe un syndrome de sevrage { l’arrêt du traitement.
Elle est indiquée dans le traitement des anxiétés excessives mais
aussi comme les antihistaminiques H1 dans les réactions
allergiques avec prurit, éruptions cutanées et urticaires
cholinergiques. Posologie: 50-100 mg/24 H V.O. Ad.
Effets indésirables : somnolence diurne, effets atropiniques surtout à
fortes doses, troubles oculaires avec augmentation de la pression
intra-oculaire et risque de poussée aiguë de glaucome.
Contre-indications : glaucome, grossesse au cours du premier
trimestre et allaitement
BUSPIRONE
Mécanisme: agoniste partielle 5-HT1A
Propriétés pharmacologiques
 166

Elle a activité anxiolytique sans effet sédatif important, ni

myorelaxant, ni anticonvulsivant, parce qu’elle n’interagit pas avec
le système GABA-ergique. Il ne produit pas non plus d’euphorie. Il
n’entraîne aucune dépendance, ni réaction de sevrage { l’arrêt du
traitement. On note aussi une légère augmentation de l’activité des
neurones noradrénergiques (production d’un métabolite actif {
activité alpha 2 bloquant). L’effet anxiolytique s’observe 3 { 4
semaines de latence pour l’apparition de l’effet: pas adapté dans les
états anxieux aigus comme la panique.

Indication
Elle est indiquée dans les états anxieux généralisés à dose de : 15
mg/24 H PO Contre-indications : insuffisance rénale et
hépatique, allergie.
Précautions d’emploi : dépression, allaitement, grossesse,
conducteurs d’engin.
Effets indésirables : nausées, sensations vertigineuses, céphalées,
nervosité. La sédation semble moins importante que pour certaines
BZD, mais existe néanmoins.

Section IV: LES ANTI-EPILEPTIQUES

Généralités

Rappel physiopathologique
L’épilepsie est une affection chronique caractérisée par des crises
récurrentes. Les crises sont des épisodes, limités dans le temps, de
dysfonctionnement du cerveau, dus à une décharge anormale des
neurones cérébraux

Etiologie
Maladie essentielle dont l’étiologie n’est pas connue dans 70 { 80 %
des cas. Chez les autres sujets on peut retrouver une cause originelle :
• Prénatale (rubéole)
 167

• Tardive (lésions cérébrales suites de traumatismes,

d’encéphalopathies)
• Contemporaine (infectieuse, éthylique, tumorale)
On a prouvé dans quelques sous-groupes, que l’hérédité constituait un
facteur favorisant majeur (anomalies génétiques des canaux ioniques
voltage-dépendants et récepteurs Gabaergiques)

De nombreuses classifications de l’épilepsie ont été proposées. On

distingue :

Le grand mal (ou crise épileptique généralisée)

C’est la forme la plus fréquente de l’épilepsie humaine. Elle est
caractérisée par une perte brutale de la conscience avec convulsions
toniques puis cloniques, s’accompagnant de modifications de l’EEG.
Ces perturbations peuvent être en rapport avec des modifications
de neuromédiateurs au niveau des foyers épileptogènes. Elles
seraient dues à une altération diencéphalique se communiquant à
l’ensemble du cortex. Le grand mal peut évoluer vers un état de mal
épileptique, caractérisé par une succession de crises convulsives,
sans retour à la conscience. Le pronostic vital de ces sujets est
réduit, en l’absence de traitement.
Le petit mal
La crise survient sans signes prémonitoires. On observe une perte
de conscience avec mouvements oculaires désordonnés ; il est
souvent associé au grand mal. Il peut se présenter sous trois formes
différentes :
• l’absence : perte transitoire de la conscience

• la myoclonie : secousses musculaires des membres supérieurs

• l’akinésie : perte du tonus musculaire au niveau de la tête et des

membres inférieurs.

Epilepsie psychomotrice : mauvaise coordination des mouvements

et comportement confusionnel associés à des troubles psychiques.
 168

Myoclonie bilatérale : secousses incontrôlées de la tête ou des bras,

se produisant par séquences de 4 à 5 secondes.

Autres états convulsifs : hypoglycémie, coma hépatique, carence en

vitamine B6, déshydratation du nouveau-né. Toutes ces formes de
convulsions ne sont pas judiciables d’un traitement antiépileptique.
Par contre, le delirium tremens et les convulsions hyperthermiques
du nouveau-né sont traités aux antiépileptiques.

Les crises convulsives semblent avoir leur origine dans le cortex

cérébral. Elles seraient provoquées par « des décharges
occasionnelles, soudaines, excessives, rapides et localisées de
matière grise ». Elles correspondent donc à des troubles de
l’excitabilité neuronale.

Principaux mécanismes d’action des antiépileptiques

Les antiépileptiques sont des médicaments empêchant l’apparition
des crises convulsives ou d’autres manifestations de l’épilepsie
humaine. Ils peuvent également modifier l’allure de la crise ou les
composantes psychiques qui l’accompagnent. La médication
antiépileptique est donc purement symptomatique, suspensive
et/ou préventive des crises, mais non curative. Les principaux
mécanismes d’action des anti-épileptiques concernent les canaux
ioniques voltage-dépendants et les fonctions synaptiques
excitatrices et inhibitrices:

1. Blocage de canaux Na+ volatage –dépendant. Ceci Prolonge de la

durée l’état inactif de ces dernier et donc la période réfractaires
et des canaux Ca2+ voltage (canaux du type T, présent aussi dans
lessuppression ainsi de la naissance de potentiel d’action répétitif
2. Blocage glandes) dépendants au niveau thalamique; réduction du
courant calcique { l’origine des « absences »
3. Potentialisation de la transmission Gabaergique inhibitrice par:
• Augmentation de l’ouverture des canaux chlorures
• Prolongation de l’ouverture des canaux chlorures
 169

• Augmentation de la synthèse du GABA par stimulation de l’acide

glutamique décarboxylase
• dimunition de la dégradation par inhibition de GABA
transaminase et succinic semialdehyde dehydrogenase
• diminution de la recapture du GABA par inhibition de GAT-1
4. Réduction de la transmission glutaminergique stimulante par
blocage des récepteur AMPA ou NMDA, diminution de la libération
du glutamate

CHAP I. LES BARBITURIQUES

Phénobarbital Gardenal®
Mécanisme d’action: concentrations thérapeutiques
• Fixation sur le un site allostérique du récepteur GABAergique

Entrainant la prolongation de l’ouverture des canaux chlorures

• Réduction de la réponse excitatrice glutaminergique (plus par
diminution de la libération du glutamate que le blocage des
récepteurs AMPA)

Indications:
• Traitement toutes les formes d’épilepsies (est encore très
largement utilisé dans le traitement du grand mal; son
utilisation dans le Petit mal est discutée).
• Etat de mal épileptique (par voie intraveineuse lente)

Pharmacocinétique
• Résorption digestive: bonne ; pic plasmatique : 1/2 H à 4 H et
biodisponibilité absolue environ 100 %
• Diffusion: lente dans le S.N.C. (donc pas un traitement en
urgence), passage transplacentaire
• Elimination: Chez l'adulte, demi-vie très longue après
administrations répétées et variable: selon les sujets (60-120 H)
chez les enfants la demi-vie est courte et plus longue chez le
nouveau-né (supérieure à 500 heures !) Métabolisation par les
 170

microsomes hépatiques puis élimination urinaire pH-

dépendante du principe actif.

Propriétés pharmacologiques
Effets dépresseurs sur tous les tissus excitables et particulièrement
sur le S.N.C:
• Effet anti-épileptique
 171

Dépression S.N.C: sédation, sommeil, anesthésie, l'excitation

paradoxal (par dépression de centres inhibiteurs), dépression
respiratoire (dose supra-thérapeutique).
• Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage lors
des traitements prolongés (plusieurs mois)
• Effet inducteur enzymatique: particulièrement des enzymes
d'oxydation ; son propre métabolisme est peu influencé.

Effets indésirables
• Effets centraux: sédation qui peut s'estomper avec le temps et
excitation paradoxale d’origine idiosyncrasique et donc rare
(enfant - vieillard)
• Anémie mégaloblastique (réduit l’absorption des folates
alimentaires par inhibition des conjugases)
• Effets liés au pouvoir inducteur :

o Ostéomalacie (nécessitant l’administration de fortes

doses de vitamine D) o Hémorragies néonatales (mère
traitée) nécessitant un traitement préventif chez la mère
(vitamine K).
On peut noter aussi les atteintes cutanées ont été décrites (jusqu'aux
syndromes de Lyell et deStevensJohnson), des arthralgies, «
rhumatisme gardénalique »

Posologie
La posologie en 1 prise (vu la longue T1/2), Chez l'adulte : environ 2
mg/kg/jChez l'enfant : 3 à 4 mg/kg/j
Le « steady-state » n'est obtenu qu'après 15 à 20 jours, il faut donc en
tenir compte lorsqu'on discute d’un réajustement posologique.
Dose de charge parfois utilisée pour permettre d'obtenir plus
rapidement des taux plasmatiques « thérapeutiques ». Dose utilisée =
dose quotidienne × 2 pendant 3 à 4 jours. Autres barbituriques:

Primidone mysoline®
 172

Est très proche du phénobarbital, est en partie transformée dans

l'organisme en deux métabolites actifs dont le principal est le
phénobarbital. Mais, la primidone elle-même possède des
propriétés anticonvulsivants en bloquant les canaux sodiques
voltagedépendants.
Indication: grand mal et crises partielles

Le profil d’effets indésirables est pareil au phénobarbital, mais on peut

aussi rencontrer :
vertiges, nausées, vomissements, ataxie, diplopie, nystagmus,
syndrome lupique, lymphadénopathie, réactions psychotiques aiguës.

Méphobarbital
C’est le N-méthylphénobarbital. Il est métabolisé en phénobarbital au
niveau du foie.
Mêmes propriétés pharmacologiques, toxicité et indications que le
phénobarbital. Cependant, son absorption après administration
orale est incomplète, et la dose recommandée est environ le double
de celle du phénobarbital.

CHAP. II. Les HYDENTOINES: La Phénytoïne (Dihydan®)

Mécanisme d’action: aux concentrations thérapeutiques
Blocaquage des canaux Na+ voltage dépendant et ainsi
suppression de la naissance de potentiel d’action
répétitif

Effets pharmacologiques
• La phénytoïne a une action anticonvulsivante sans entraîner
d'action dépressive sur le S.N.C.
• anti-épileptique

• Inducteur enzymatique
 173

Hyperglycémie et glycosurie seraient dues à une inhibition de

la sécrétion d'insuline et inhibition de la libération d'ADH
(inhibition du courant calcique des canaux du type T
glandulaires)
• Anti-arythmique (troubles du rythme liés à un surdosage
digitalique notamment).
Pharmacocinétique:
• Bonne résorption digestive, mauvaise absorption
intramusculaire { cause de la formation des dépots→voie non
recommandée Distribution :
o Fortement liée aux protéines
plasmatiques (90%) o
traverse la BHE, le placenta
et passe dans le lait
o S’accumule dans les cerveaux, le
tissu graisseux, le foie et les
muscles; elle se fixent sur le
réticulum endoplasmique des
cellules de ces tissus
• Métabolisation : Hépatique par hydroxylation qui est « saturable
», suivi de la glucuronoconjugaison:
aux doses thérapeutiques (concentration dans la zone
thérapeutique) la capacité maximale de la métabolisation est proche
d’être atteinte. Ainsi, toute augmentation de la posologie, même
relativement petite, peut alors produire des changements
importants dans la concentration plasmatique et risque
d’intoxication (le plateau de concentration est différé très loin).
• Excrétion rénale sous forme inchangée en très petite fraction
seulement et des métabolites « inactifs » – Inducteur
enzymatique Indications:
• le Grand mal épileptique

• Etat de mal epilleptique (IV)

• Crises partielles
 174

• Troubles de rythme cardiaque (aussi lié { l’intoxication aux

digitaliques) La névralgie faciale. Effets indésirables
Neurologiques: nystagmus (25 à 30 ug/ml), ataxie (30 à 40 ug/ml)
(sydrome cérébelleux est caractéristique d'un surdosage, il est
réversible et disparaît à la diminution de posologie), neuropathies
(diminution du reflexe tendineux des membres inférieurs).
• troubles du métabolisme de la vitamine D et baisse de la
résorption intestinale du calcium avec ostéomalacie
• Gastro-intestinaux: nausées, vomissements, douleur
épigastrique, anorexie.
• Hyperplasie gingivale (irréversible) et hirsutisme

• Nouveau-né : possibilité de syndrome hémorragique par baisse

de la prothrombinémie, dans les 24 premières heures de la vie
chez le nouveau-né de mère traitée (prévention par vitamine K
dans le mois qui précède la naissance et apport adapté à la
naissance).
• Hématologiques : thrombopénies et granulocytopénies (rares).

• Effets allergiques: éruptions cutanées pouvant évoluer vers un

syndrome de Stevens- Johnson, syndrome lupique, nécrose
hépatique, lymphadénopathie bénigne (diagnostic différentiel
avec la maladie de Hodgkin (rare mais nécessitant l'arrêt du
traitement).
Interactions médicamenteuses
• Phénytoïne (inducteur enzymatique) baisse de
l'activité du médicament associé
(estroprogestatif et progestatif, AVK...).
• INH diminue la transformation hépatique de la phénytoïne ; ceci
se traduit par une augmentation de la concentration plasmatique
de phénytoïne avec apparition d'effets indésirables, en
particulier neurologiques.
• acide valproïque : augmentation de la fraction libre de
phénytoïne (signe de surdosage).
 175

.diazepam : variations imprévisibles (augmentation, stabilité,

baisse des taux de phénytoïne) carbamazépine : réduction
réciproque des taux.

Conséquences pratiques:
difficile à manier : la prescription doit s'aider des dosages
plasmatiques (15 jours et 1 mois après la mise en route du
traitement) dose adulte : 3 à 4 mg/kg/j (comprimé à 100 mg).
dose enfant : 4 à 6 mg/kg/j
• 1 prise possible par jour (mais 2 prises préférables)

• Attention ! toute augmentation posologique intempestive risque

de saturer les capacités de biotransformation et d'entraîner
l'apparition de signes toxiques.

Doxénitoïne = GLIOR
Produit réduit de la phénytoïne • Posologie: 400-600 mg/24 H V.O.
Ad.
La phénytoïne et la doxénitoïne présentent moins d’effets indésirables
que le phénobarbital et la primidone.

CHAP. III. VALPROATE DE SODIUM= dépakine® .

Mécanisme
Aux concentrations thérapeutiques:
• blocacage des canaux sodiques voltage-dépendants

• Petite reduction du courant calcique des canaux du type T au

niveau des neurones thalamiques, probablement par blocage
NMDA (concentration legèrement supérieure à celle nécessaire
pour le premier effet)
• Une augmentation de la transmission gabaergique
contribuerait en plus { l’activité anti-convulsivante
Indications
• Toutes les formes d’epillepsie
 176

• Psychose maniaco-dépressive (trouble bipolaire) et dans la

prévention des rechutes troubles de comportement liés à
l’épilepsie
Pharmacocinétique
• Bonne résorption orale (>80%), mais le pic plasmatique
(<2heures) peut etre retadée par la prise concomitante d’un
repas et par des formes galéniques gastro-resistante (préferée
par certains malades): ceci réduit la toxicité digestive.
• Forte liaison aux protéines plasmatiques (90%), totalement
ionisé au pH plasmatique→faible Volume de distribution
(0,15l/Kg)
• Métaolisation hépatique, excrétion rénale sous-forme inchangée

<5% passage placentaire et dans le lait; demi-vie : 10-20

heures.
Effets
indésirables
Effets dose-
dépendants:
• Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements, brulures
d’estomac (les plus fréquents, souvent transitoires et début de
traitement).
• Etats confusionnels, tremblements et alopécies – Stimulation de
l’appetit et prise de poids (rarae)
Effets idiosyncrasiques:
• Hépatite fulminante (réversible dans certains cas si le
médicament est arrété): complication rare, idiosyncrasique
mais fréquemment fatal. Les sujets les plus exposés sont les
enfants de moins de 2 ans prenant autres anti-epilleptiques. La
plupart des cas fatals sont survenus à moins de 4 mois après le
début de traitement. Cette nécessite une surveillance étroite de
la fonction hépatique au début du traitement. Les Premiers
signes éventuels (modifications du comportement, apathie,
 177

anorexie, subictère, hépatomégalie) imposent l'arrêt immédiat

du traitement.
• Trombopémie (sans évidence des troubles de saignement
rapportés)
Tératogénicité: anomalie du tube neural, malformations cardiaque,
orofaciales et digitales rapportées Posologie:Depakine®
comprimés à 200 et 500 mg, soluté buvable sirop 200 mg par
cuillermesure • Adulte : 20 mg/kg/j et Enfant : 30-40 mg/kg/j
répartie en 3 à 4 prises
 178

CHAP. IV. CARBAMAZEPINE: TEGRETOL®

Mécanisme d’action: aux concentrations
thérapeutiques blocacage des canaux
sodiques voltage-dépendants

Indications anti-
épileptique psychotrope
indiqué dans :
• le Grand mal

• l’epilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire

• Traitement de la névralgie faciale (très active)

• Prévention des psychoses maniaco-dépressives (structures

similaires aux imipraminiques) Traitement des états

d'excitation maniaques ou hypomaniaques.

Pharmacocinétique
Résorption orale lente et irrégulière, uniqement disponible par voie
orale • inducteur enzymatique et auto-inducteur

Effets indésirables:
• Diplopie et ataxie, dose-dependantes

• cutanés allergiques et digestifs

• hématologiques (leucopénie, thrombopénie)

• neurologiques (somnolence, vertiges)

• sécrétion inappropriée d'ADH→ hyponatrémie de dilution

Posologie
• Dose de charge impossible car signes « toxiques », à type de
sédation et troubles visuels.
• Dose adulte 6 à 12 mg/kg/j à répartir dans la journée (3 à 4
prises/jour) Il existe également Tégrétol® LP, Tégrétol® LP 200
et Tégrétol® LP 400
 179

CHAPV. OXCARBAZEPINE
Pharmacocinétique
Demi-vie: 1-2h
métabolisation: métabolite hépatique actif (10-hydroxy metabolite),
T1/2:8-12h est le support de l’essentiel de l’activité du médicament
Pharmacodynamique
• Même mécanisme et mêmes indication que la
carbamazépine
• Moins actifs que la carbamazépine: la dose active doit être
50% de plus que la dose de carbamazépine Effets indésirables
Meilleure profil de tolérance que la carbamazépine: Moins de
réactions allergiques mais un peu plus de cas d’hyponatrémie.

CHAP VI. GABAPENTINE ET PREGABALINE

Ce sont des Acides aminés anlogues du GABA

Mécanisme: blocage des canaux calciques du type N au niveau pré-
synaptique→ inhibition du courant calcique et de la libération axonale
du glutamate
Pharmacocinétique: élimnation rénale sous
forme inchangée Indications
• Adjuvant de traitement de grand mal et crises partielles

• Douleurs neuropatiques (douleurs post-herpetique, fibromyalgie,

névralgie périphérique diabétique)
Effets indésirables: somnolence, vertiges, ataxie, maux de
teteet tremblement

CHAP VII. FELBAMATE

Mécanisme: inhibition des recepteurs NMDA et potentialisation des
recepteurs Gabaergique similaire aux barbituriques
Indications: Actives sur les crises partielles et les crises dans le
syndrome de Lennox-gastaut
Très toxique: anémie aplasique et hépatite sévère, d’où médicament
de 3e ligne
 180

CHAP VIII. PROGABIDE

Mécanisme: gaba mimétique directe
Indications: crises partielles, grand mal, crises dans le
syndrome de lennox-gastaut. Effets indésirables: atteintes
hépatiques pouvant aller jusqu’{ une hépatite mortelle; d’où
usage dans des cas rebelles aux autres médicaments.
CHAP IX.
LAMOTRIGINE Mécanisme :
• Blocage des canaux sodiques voltage dépendants…

• Blocage des canaux calciques du type N et Q/P (efficacité dans les

crises d’absence)
Indications
• Crises partielles

• Crises d’absence (enfants)

• Crises myocloniques (enfants)

• Contrôle de crises dans le syndrome de Lennox-Gastaut (enfants)

Troubles bipolaires

Effets indésirables
• vertiges, maux de tête, diplopie, nausée, somnolence
Eruption cutanée:
• Réaction d’hypersensibilité typique (idosyncrasique),
minimisable par une introduction des doses progressive
• La population pédiatrique est la plus vulnérable (1-2%
développeront certainement une dermatite mettant en jeu le
pronostic vital)

CHAP X. TIAGABINE

Mécanisme
Inhibition de la recapture du gaba par blocage du transporteur
GAT-1 dans le cerveau Indication: crises partielles
Effets indésirables
 181

•Nervosité, tremblement, vertige, difficulté de concentration et

dépression
• Une confusion excessive, ataxie et somnolence peuvent nécessiter
l’arret du traitement.
Pharmacocinétique:
• Métabolisation hépatique

• Elimination rénale (25%) et hépatique (65%): réduire la dose en

cas d’insuffisance hépatique.

CHAPXI. VIGABATRIN
Mécanisme d’action: Antiépileptique GABA-ergique, dérivé vinylique
du GABA. Il inhibe la dégradation du GABA par neutralisation de la
GABA-transaminase grâce à son groupe vinyle.

Effets indésirables:
• Vertige, prise de poids, agitation, confusion, psychoses

• Après utilisation à long terme: Réduction non du champ visuel

par lésion de la rétine (30 à 50% des patients)
Indications : réservé aux épilepsies rebelles et les crises partielles
CHAP XII. ETHOSUXIMIDE
Mécanisme: inhibition des canaux calcique du type T au niveau des
neurones thalamiques
Pharmacocinétique: totalement métabolisé
Indication: petit mal
(très actif) Effets
indésirable
Nausée, vomissement, douleur épigastrique,
minimisables par réduction de dose Effets
transitoires: léthargie, maux de tête, euphorie, vertige,
hoquet, fatigue XIII.

CHAP XIII. XAZOLIDINEDIONES:

trimethadiones, dimethadiones et
paramethadiones
Mécanisme: blocage canaux calcique du type T
 182

Indication: médicaments de la crise d’absence

Pharmacocinétique
Métabolisation: trimethadione est transformée en dimethadione qui
a un T1/2 de 240h, responsable de l’essentiel de l’effet
anticonvulsivant

Effets indésirables
• sédation (effet dose dépendant le plus fréquent)

• Syndrome néphrotique

• Atteinte hématopoïétique: peu aller d’une diminution des cellules

hématopoéitique jusqu’{ une pancytopénie fulminante
(trimethadione)
• Syndrome myasthénique (immunoallergique)

Contre-indication: grossesse
CHAP XIV. BENZODIAPEPINES
Les benzodiazépines sont toutes anticonvulsivantes. Seules, quelques-
unes d'entre elles sont utilisées comme antiépileptiques.
Mécanisme: fixation sur un site allostérique du recepteur
GABA→augmente la fréquence d’ouverture des canaux chlorure lors
de la fixation du GABA (augmente l’affinité du GABA).
Les benzodiazépines utilisées sont :
– le diazépam (Valium®):
Médicament de choix dans l'état de mal épileptique par voie
intraveineuse directe lente : 0.2 à 0.3 mg/kg
Dans le traitement et la prévention des convulsions fébriles chez
l'enfant : Valium® par voie intrarectale : 0.5 mg/kg sans dépasser 10
mg (seringue canule de 10 mg) dans le traitement d'urgence de la
crise convulsive.
Le clonazépam Rivotril® et le le clobazam Urbanyl®
Clonazépam = RIVOTRIL
Benzodiazépine antiépileptique la plus active ;
l’un des anti-epilleptiques les plus actifs (actifs aussi sur les crises
d’absence)
 183

Clobazam = URBANYL : peu sédatif, pas d’avantage clinique avéré,

actifs sur plusieurs type de crises
Autres : nitrazepam, lorazepam et clorazepate dipotassique

Limites: effet sédatif (chez les enfants parfois hyperactivité paradoxale)

et tolérance.

SEPTIEME PARTIE : LES MEDICAMENTS DU SYSTEME DIGESTIF

Les médicaments qui agissent sur l’appareil digestif concernent

différentes

Classes thérapeutiques dont certains ont déjà été

traités par ailleurs. Ce chapitre concerne plus
précisément les médicaments suivants:
• les antiacides et antiulcéreux

• les stimulants et inhibiteurs du vomissement

• les modificateurs de la motricité du tractus digestif

• les laxatifs et les purgatifs

• les anti-diarrhéiques

CHAP I. ANTIACIDES GASTRIQUES ET ANTIULCEREUX

Rappel physiologique
• L’estomac sécrète de l’acide chlorhydrique et du pepsinogène qui
se transforme en pepsine.
 184

dépendance de trois stimuli : l’histamine, l’acétylcho line, la gastrine.

• La sécrétion d’acide chlorhydrique (HCl) par la cellule pariétale

gastrique est sous la

La transmission intracellulaire de l’ensemble de ces stimulations se

déroule par l’intermédiaire de l’AMPc et de Ca++. Le processus final
est la stimulation d’une pompe ATPasique sécrétant des ions H+,
située au pôle apical de la cellule. Les mécanismes intimes d’action
et les interrelations entres ces différents stimuli sont encore
imparfaitement
 185

Connus. L’interrelation entre ces trois stimuli est toutefois certaine

car si l’on bloque un des récepteurs, la réponse { la stimulation des
autres est diminuée.
Diverses maladies ont des rapports avec l’acidité de l’estomac (ulcères
gastro-duodénaux, oesophagite peptique, maladie de Biermer).
Cependant la sécrétion acide ne joue pas un rôle unique dans
l’étiopathogénie des ulcères gastroduodénaux puisque plus de la
moitié des ulcéreux (gastriques ou duodénaux) ont une sécrétion
acide normale ou diminuée. Il existe donc d’autres facteurs
physiopathologiques qui agissent certainement au niveau de la
cytoprotection de la muqueuse gastroduodénale. Parmi ceux-ci on
peut retenir :
• Les facteurs qui majorent l’agression de la muqueuse gastro-
duodénale
(Pepsine, sels biliaires, enzymes pancréatiques),
• les facteurs qui diminuent les mécanismes de défense (anomalie
la sécrétion du mucus, défaut de sécrétion bicarbonatée, défaut de
vascularisation),
• des facteurs divers (agression médicamenteuse : aspirine,
antiinflammatoires, facteurs génétiques, rôle des facteurs
psychosomatiques, rôle de facteurs infectieux : Helicobacter
pylori).

Le traitement de l’ulcère gastroduodénal est dirigé selon 4 grands axes :

• Lutter contre l’hypersécrétion, facteur fondamental de
l’ulcérogenèse, tant par l’acidité (HCl) que par l’activité
protéolytique (pepsine). On peut soit diminuer la sécrétion, soit la
neutraliser,
• Lutter contre le spasme douloureux,

• Protéger la muqueuse gastrique grâce à des pansements

gastriques
• Instaurer un traitement antibactérien dirigé contre l’Helicobacter
pylori

I.1. LES ANTIACIDES

 186

Ce sont des substances alcalines capables de fixer les ions H+ du

contenu gastrique acide par neutralisation. Ils élèvent le pH du
contenu gastrique au-dessus de 4, en réduisant ainsi le caractère
corrosif. Ils sont également antiseptiques et bien qu’étant
administrés en vue de leur effet local, en réalité ils sont
partiellement absorbés par la muqueuse digestive et peuvent
provoquer des effets généraux. On utilise des sels des métaux
alcalins.

1. Selsde sodium
Ils sont potentiellement dangereux, car résorbés.

Bicarbonate de sodium
Réaction de neutralisation : NaHCO3 + HCl H2O + NaCl + CO2
Son effet antiacide est bref. Il entraîne un rebond de sécrétion acide
gastrique.

Indication : hyperacidité gastrique (alcalinisant occasionnel)

Posologie : 2-8 g/24 H V.O AD (après le repas)
Contre-indications : insuffisance cardiaque (rétention hydro sodée),
hypertension artérielle, insuffisance rénale
Effets secondaires : alcalose métabolique, rétention sodée,
alcalinisation des urines Précaution : mise en garde contre une
automédication abusive.

2. Selsde magnésium
Ils sont laxatifs, on les alterne ou les associe en générale avec des sels
d’aluminium qui sont constipants.
Hydroxyde de magnésium = AZYM
Trisilicate de magnésium
Carbonate de magnésium

3. Sels
d’aluminium
Leur usage prolongé expose au risque d’ostéoporose par carence
phosphorée (sauf avec le phosphate d’aluminium) ; ils peuvent être
 187

responsables d’encéphalopathies { l’aluminium chez les insuffisants

rénaux lors d’utilisation prolongée.
Ils provoquent aussi une constipation.

Phosphate d’aluminium (algedrate)= PHOSPHALUGEL®

Action antiacide lente et sans rétention des phosphates alimentaires
(absence des risques de déplétion phosphorée)
Indications : gastrites, ulcères gastro-duodénaux, dyspepsie.
Posologie : 1 à 2 sachets (11 à 22 g) 2 à 3 fois/24 H V.O. Ad

Hydroxyde d’aluminium = dans GASTRALUGEL®

Indications : hyperacidité, gastralgies
Posologie : 1 à 2 comprimés avant ou après chaque repas et au moment
des crises

Carbonate d’aluminium
Silicate d’aluminium

4. Sels
de calcium : carbonate de calcium
Il donne lieu { l’effet rebond comme le bicarbonate de sodium. Il
entraine en plus une hypercalcémie transitoire.

5. Associations

Ce sont les plus répandus des antiacides

GASTROPULGITE ®= algeldrate et carbonate de magnésium +
actapulgite Mormoiron activé
GÉLUSIL® = algeldrate + trisilicate de magnésium
MAALOX® = algeldrate + hydroxyde de maagnésium

GAVISCON®, DIMALAN®, BEDELIX®, MUCIPULGITE®, SMECTA®,

PECTIGELS®, MUTHESA®, MUCAL®, RENNIE®

Considérations thérapeutiques
 188

Les antiacides restent peu de temps (30-40 min) dans l’estomac :

plusieurs prises par jours sont nécessaires pour avoir un effet
thérapeutique sans dépasser 4 prises par jour. Cependant le repas
peu prolonger leur durée d’action jusqu’{ 2-3 heures. En plus, le
repas { lui seul est capable d’augmenter le pH de { 5 pendant une
heure. La forme suspension a un meilleur effet antiacide que la
forme comprimé. Pour ce dernier il est conseillé de macher.
Quoiqu’utilisés en principe comme médicament symptomatique, la
diminution de l’acidité gastrique peut avoir en soi un effet
thérapeutique : en effet, le traitement efficace de la maladie
ulcéreuse nécessite 6-8 semaines de traitement par antiacides.

Les antiacides alcalinisent les urine, ce qui entraine une

augmentation du pH d’environ 1 unité → l’élimination des
médicaments acides augmente (salicylés) → l’élimination des
médicaments basique diminue (éphédrine, quinidine, nicotine)
Il est recommandé aux cliniciens de considérer la composition des
médicaments et non de prescrire par nom de marque
uniquement!!!

Interactions médicamenteuses: diminution de l’absorption de

certains médicaments:
• Par modification du pH gastrique (ex: ketoconazole)

• Par chélation par les ions polyvalents qu’ils contiennent (ex:

cyclines)
• Compétition sur le transporteur intestinal: c’est le cas du fer dont
l’absorption est réduite par les sels de magnésium
D’où espacer de 2 heures la prise des antiacides avec les autres
médicaments
I.2. LES PANSEMENTS GASTRIQUES
Ils réalisent une protection mécanique de la muqueuse par leur pouvoir
couvrant.

1. Sels de Bismuth
 189

Couvrants, antiacides, antiseptiques, antiseptiques, ils peuvent dans

certaines conditions (cures prolongées, constipation) provoquer des
graves encéphalopathies
2. Sucralfate = ULCAR*

Complexe d’hydroxyde d’aluminium et de saccharose sulfaté. Il

forme en milieu acide un complexe avec les protéines au niveau de
la surface ulcéreuse ; la muqueuse est ainsi protégée de l’action de
l’acide chlorhydrique, de la pepsine et des acides biliaires, ce qui
peut être utile dans le traitement des lésions gasrto-duodénales
dues à un reflux biliaire pendant 6h, donc minimum 4 prises/jour,
protège contre l’acidité.
Effets
indésirables

Constipation
(Al)
• Nausée, sécheresse de la bouche

• Déplétion de phosphore

• Si insuffisance rénale : risque d’accumulation → encéphalopathie

Il peut provoquer de la constipation et en raison de son pouvoir

adsorbant, empêcher la résorption de certains médicaments
notamment des tétracyclines et de la phénytoïne. Etant donné la perte
d’une grande partie de son activité lorsque le milieu n’est pas acide, il
est déconseillé de l’administrer en même temps que des antiacides ou
des inhibiteurs de la sécrétion acide gastrique.

3. Diméticone et seméthicone
Absorbants des gaz gastrointestinal, ils empeche la formation des
mousses et réduisent donc le reflux gastro-oesophagien (RGO) utilisée
en association avec les antiacides

POLYSILANE® = diméticone + hydroxyde d’aluminium +

trisilicate d’aluminium CARBOSYLANE® = diméticone + charbon
activé
 190

I.3. LES ANTISECRETOIRES GASTRIQUES

Les anti sécrétoires peuvent agir :
• en bloquant les récepteurs membranaires dont la stimulation
augmente la sécrétion gastrique (récepteurs de l’acétylcholine, de
la gastrine, de l’histamine),
• en bloquant le mécanisme de sécrétion (prostaglandines,
inhibiteurs de la “pompe { protons”).

I.3.1. LES INHIBITEURS DES RECEPTEURS H2 DE L’HISTAMINE

(Cimétidine, ranitidine, famotidine, nizatidine)
Entrainent une inhibition de la sécrétion gastrique induite par :
histamine, pentagastrine, caféine, aliments
Pharmacocinétique
Leur absorption orale est réduite par les anti-acides. L’élimination est
rénale: Il faut réduire la dose en cas d’insuffisance rénale en fonction de
la clairance.

Indications :
• Ulcères duodénaux et gastriques (traitement d’attaque et
d’entretien)
• Syndrome Zollinger-Ellison

• Oesophagite par reflux

Cimétidine
Le premier de la classe (n’est pas très utilisé en RDC) inhibe le
métabolisme hépatique d’autres médicaments (anticoagulants
oraux !), modestement anti androgène et inhibe l’hydroxylation
de l’estradiol, augmente la prolactinémie. L’usage { long terme de
fortes doses entraine comme effets indésirables : gynécomastie,
diminution du sperme, impotence sexuelle chez l’homme et
galactorrhée chez la femme.
Dose d’attaque : 1 (unité de dose)
Dose d’entretien (prévention des rechutes) : 1/2 (unité de dose) à
prendre le soir : pour inhiber la sécrétion d’acide gastrique nocturne
qui culmine au petit matin
 191

Ranitidine (Azantac®) : le plus utilisé en RDC.

Dose d’attaque : 300 mg/j, dose d’entretien : 150 mg/j

Effets indésirables du groupe

• Gastro-intestinaux

• Elévation des transaminases rarement

• SNC : confusion, delire, hallucinations, trouble de langage, maux

de tete lorsque donnés en IV chez le viellards ou les insuffisants
rénaux
• Cardiaques : bradycardie

• Hématologiques (dyscrasie sanguine dont la thrombocytopénie)

I.3.2. LES PROSTAGLANDINES

Mécanisme d’action et effets pharmacologiques
• L’activité anti sécrétoire s’exerce au niveau de la cellule pariétale
de l’estomac en empêchant la formation de l’AMPc qui a pour role
d’activer la pompe { proton via les protéines kinases activées.
• Les prostaglandines E1, E2, I2 ont un effet “protecteur” gastrique
et intestinal:
o Elles inhibent la sécrétion
gastrique acide, o stimulent
la sécrétion de mucus,
o augmentent la résistance de
la muqueuse aux agressions
– et accélèrent la cicatrisation
des ulcères digestifs.
La suppression de la synthèse des prostaglandines par le anti-
inflammatoires serait responsable des effets ulcérogènes de ces
médicaments.

Misoprostol = CYTOTEC
 192

Analogue de synthèse stable de la PG E1. Activité anti sécrétoire

inférieure { celle des anti H2 ; sa faible durée d’action oblige {
l’administrer en 4 prises par jour.

Enprostil = FUNDYL, GARDRINE

Dérivé de synthèse de PGE2. Son activité anti sécrétoire est semblable à
celle des anti-H2.
Pharmacocinétique
Absorption : orale rapide (30-60 min)
Fixation : protéines plasmatiques, Misoprostol : 81-84 % ; Enprostil : 51
%.
Demi-vie : Misoprostol : 90 min ; Enprostil : 30 min.
Excrétion : urinaire (73 % ; 54 %) et fécale (15 % ; 30 %).
Indications
Protecteur de la muqueuse gastrique sous
traitement par les A.I.N.S. ulcère gastro-
duodénale
Posologie
Misoprostol: 800 mcg (4
comp.)/24 H V.O Ad •Enprostil :
70 mcg (2 caps.)/24 H V.O Ad
Durée : 4-8 semaines.

Contre-indications : allergie, grossesse, femme en période d’activité

génitale sans contraception efficace, insuffisance rénale et hépatique.
Effets secondaires : diarrhée, nausée, flatulences, douleurs
abdominales, céphalée, vertiges.

I.3.3. LES INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS (IPP)

Mécanisme d’action
 193

Ils agissent au niveau de la cellule pariétale de la muqueuse gastrique

en inhibant sélectivement, l’enzyme H+/K+ ATPase ou pompe {
protons, responsable de la sécrétion acide.
Effets pharmacologiques
L’inhibition de la sécrétion acide qui en découle est très efficace et
dose-dépendante. Elle est de longue durée (une seule dose quotidienne
suffit). L’inhibition est spécifique, la sécrétion de pepsine étant peu
modifiée. On note cependant une hypergastrinémie réactionnelle qui
reste modérée.

Indications
• ulcères duodénal et gastrique évolutifs

• œsophagite par reflux gastro-oesophagien

• syndrome de Zollinger-Ellison

• Prévention des ulcères gastro-duédonales dus aux AINS

Les médicaments

Rabeprazol (produit une inhibition de la sécrétion acide plus rapide

que les autres IPP)
Oméprazole = MOPRAL
Posologie : 20-40 mg /24 H V.O Ad (4 à 6 semaines)
Lansoprazole = LANZOR, OGAST
Pantoprazole = PANTOZOL
Esomeprazole

I.3.4. ERADICTION D’HELICOBACTER PILORI

Si l’helicobacter pylori est mis en évidence dans le cas d’un ulcère

gastro-duodénal, il faut s’efforcer de l’éliminer afin de prévenir les
récidives.

Critère de guérison: absence de rechute sans traitement

Objectifs du traitement
 194

Prévenir les rechutes avec le traitement

Prévenir les complications (hémorragie, sténoses, transformation
maligne: gastrique)

Recommandations
• L’éradication d’hélicobacter pylori diminue les rechutes, facilite
la guérison. Un traitement par antibiotiques est indiqué pour tous
les patients contaminés par H. pylori (avec fibroscopie positive).
• Schéma actuel: quadrithérapie o IPP+3 AB: amoxicilline+nitro-
imidazolé+claritromycine
o Si allergie aux penicillines: IPP+sel de
bismuth+tetracycline+nitro-imidazolé o Un traitement
séquentiel est parfois proposé comme suit: un IPP est
administré deux fois par jour pendant 10 jours, en
association avec 1 g d’amoxicilline deux fois par jour
pendant 5 jours, puis, pendant les 5 jours suivants, avec
500 mg de clarithromycine + 500 mg de métronidazole
deux fois par jour. Il ne semble pas y avoir de différence
d’efficacité pour l’éradication de l’H. Pylori entre une
quadrithérapie et un schéma séquentiel.
• La durée de traitement antibiotique est de 10 jours actuellement.

• Le traitement avec un inhibiteur de la pompe à proton devra

durer plus longtemps (jusqu’{ 4 semaines pour ulcère duodénale
et 8 semaines pour ulcère gastrique)
• Il faut prendre en compte les effets indésirables des antibiotiques
utilisés dans le schéma thérapeutique.

Rôle des IPP dans l’éradication d’Hélicobacter pylori.

Les IPP agissent directement et indirectement sur H. Pylori :
• Directement : l’élévation du pH gatrique, entraine, en présence de

l’urée une lyse de H. pylori Indirectement :

o En réduisant la sécrétion acide, les IPP réduisent le volume
du suc gastrique ce qui augmente la concentration des AB
dans ce suc.
 195

o En réduisant la destruction des AB acido-labiles comme la

Clarithromycine et l’amoxicilline, du fait de l’élévation du pH
o Cependant, au vu des résistances qui se développent,
notamment à la clarithromycine et au Métronidazole, il est
recommandé, chaque fois que possible de recourir à
l’antibiogramme pour identifier les antibiotiques adaptés
pour l’éradication de Hélicobacter pylori.
NB: la réduction de l’acidité gastrique augmente le risque d’infection
digestive et respiratoire (Salmonella, Shigella, Escherichia coli,
Campylobacter et Clostridium difficile)

CHAP II. LES STIMULANTS ET LES INHIBITEURS DU

VOMISSEMENT

NOTIONS DE PHYSIOPATHOLOGIE
Le vomissement est un arc réflexe complexe qui aboutit à
l’expulsion brusque et convulsive du contenu gastrique. Il est
produit par des spasmes de l’antre et du pylore avec béance du
cardia et par des contractions du diaphragme et des muscles
abdominaux, l’estomac ne jouant plus qu’un rôle passif. L’arc réflexe
se compose :
• d’une voie afférente passant par le nerf glossopharyngien ou par
le nerf vague
• d’un centre bulbaire
• d’une voie efférente constituée par les nerfs qui se rendent aux
muscles diaphragmatiques et abdominaux.
• Stimulation du centre bulbaire du vomissement :

II.1. LES EMETISANTS

 196

On peut distinguer 2 types d’émétisants : centraux et mixtes

III.1.1. LES EMETISANTS CENTRAUX

Ils excitent la Trigger-Zone.
Type : Apomorphine
Dérivé chimique de la morphine, dépourvue de propriétés analgésiques
Mécanisme : Stimulant dopaminergique central en S.C. : 1/10 mg chez
l’enfant ; 1 { 5 mg chez l’adulte. Elle agit très rapidement, mais danger
de collapsus.

2. LES ÉMETISANTS MIXTES

Les extraits d’ipéca et l’alcaloïde extrait de cette plante, l’émétine. A
faible dose, l’ipéca est expectorant et est retrouvé dans des
nombreux sirops antitussifs. La dihydroémétine est utilisée comme
amoebicide. Le sirop d’ipéca peut être utilisé comme vomitif chez
l’enfant.

Indications
• Evacuation du contenu gastrique en cas d’intoxication (on
préfère actuellement le lavage gastrique)
• Création des réflexes conditionnés au cours d’une cure de
désintoxication alcoolique.
 197

Contre-indications
• En cas d’ingestion de caustiques, de détergents moussants ou de
solvants (afin d’éviter un deuxième passage œsophagien)
• En cas de troubles de la conscience

II.2. LES ANTIEMETIQUES

Nausées et vomissements peuvent être le témoin d’une maladie
générale extradigestive, aussi une enquête stricte étiologique s’impose
pour rechercher :
Une affection neurologique: méningite, hypertension intracrânienne ;
Un désordre métabolique (hyponatrémie, hypercalcémie) ;
- une maladie abdominale organique
(occlusion, péritonite) ; - une maladie
infectieuse.
Les médicaments symptomatiques ne pourront être utilisés qu’après
diagnostic, en cures courtes ; la déshydratation et l’hypokaliémie dues
aux vomissements doivent être traitées.
Des médicaments de mécanismes d’action très variés sont utilisés pour
lutter contre les vomissements.

II.2.1. LES PARASYMPATHOLYTIQUES: Scopolamine = VAGANTYL

Mécanisme: (-) M1 au niveau du système vestibulaire, CTZ et du noyau
du tractus solitaire Indication:
mal de transport

II.2.2. LES NEUROLEPTIQUES

Mécanisme d’action
Ils dépriment l’area postrema en bloquant les récepteurs
dopaminergiques. Tous les neuroleptiques possèdent cette
propriété, c’est ainsi qu’ils sont employés comme antiémétiques {
faibles doses. Ils ont en plus des effets anti-M1 et/ou anti-H1,
contribuant { l’effet anti-vomitif

A. Phénothiazines:

• Chlorpromazine = LARGACTIL
 198

•Acépromazine = PLÉGICIL
• Prochlorpérazine = TEMENTIL

• Triflupromazine = PSYQUIL

• Perphénazine = TRILIFAN

• Métopimazine = VOGALÈNE

• Fluphenazine

• Thiéthylpérazine = TORECAN

Ces phénothiazines sont utilisées dans le traitement des états nauséeux,

les vomissements sévères, ainsi que le hoquet irréductible.
B. Butyrophénones Halopéridol = HALDOL
• Dropéridol = DROLEPAN

Indications : nausées et vomissements, hoquet.

Effets indésirables : effets neurologiques (spasmes musculaires),
effets endocriniens (aménorrhée, galactorrhée)

Benzamides
C.

Métoclopramide = PRIMPERAN et Dompéridone = MOTILIUM

Mécanisme d’action
Blocage des récepteurs dopaminergiques à la fois au niveau :
• Central : au niveau du CTZ

• et périphérique : stimulation de la libération de l’acétylcholine

par blocage d’un hétéro récepteur dopaminergique (récepteur
dopaminergique présynoptique de la synapse cholinergique dont
la stimulation blocage la libération de l’acétylcholine)
Actions pharmacologiques (en rapport avec leurs effets
thérapeutiques) :
• Inhibition du réflexe de vomissement Effet
gastroprocinétique:
o augmentation du tonus du sphincter inférieur de
l’oesophage Accélération du temps de vidange gastrique
o ccélération du péristaltisme intestinal (effet apparemment
insignifiant)
 199

Pharmacocinétique
Rapidement résorbé (en l’absence de vomissement), le pic
plasmatique est atteint après environ 1 heure ; il existe des
différences individuelles dues au 1er passage hépatique.
L’élimination s’effectue en 2 { 5 heures, ralentie par l’insuffisance
rénale. Il traverse la BHE et est excrété par le lait maternel.

Dompéridone = MOTILIUM
Même mécanisme que le métoclopramide
Ne traverse pas la BHE

Indications des
benzamides Reflux
gastro-oesophagien
Difficulté de vidange
gastrique:
• Gastroparesie diabétique

• Post-opératoire

• Dyspepsie non ulcéreuse

• Vomissements

Le dompéridon est parfois recommandé pour promouvoir la lactation

Effets indésirables
Le metoclopramide est neuroleptique ayant un passage important de la
barrière hématoencéphalique (BHE) d’où effets centraux notamment:
• Manisfestattions psychiatrique (surtout les personnes
âgées): Somnolence, Insomnie, anxieté et agitation
• Manifestations extrapyramidales: syndrome parkinsonien,
crises dystoniques et akathisie. Il est actuellement contre indiqué
chez les patients de moins de 18 ans. (Selon le communiqué de
l’afssaps de Février 2012).
 200

• Dyskinésie tardive, parfois irréversibles après une prise

prolongée, surtout chez les personnes agée (d’où éviter de
l’administrer sauf si nécéssaire)
Le dopéridon est mieux toléré parce qu’il ne traverse pas la BHE.
Tous les deux peuvent causer une hyperprolactinémie entrainant
gynecomastie, galactorrhée, impuissance sexuelle et troubles
menstruels.

Note sur le métoclopramide et le dompéridone

Le metoclopramide est actuellement conte-indiqué chez les patients
de moins de 18 ans cependant, des inquiétudes demeurent quant à
son utilisation chez les autres patients, notamment les personnes
âgées. De même, le dompéridone présente des risques qui attirent
de plus en plus l’attention des scientifiques et des autorités de
régulation. La Revue Prescrire dans son numéro de mars 2014
suggère le retrait pur et simple du dompéridone du marché. On lui
concédait l’avantage de produire moins de dyskinésies aigues
faciales { cause de sa faible traversée de la BHE. L’on s’est cependant
rendu compte que la dompéridone, en bloquant certains canaux
potassiques, pouvait allonger l’espace QT ({ l’ECG) et provoquer des
arythmies ventriculaires mortelles. Surtout en cas de surdosage,
interaction médicamenteuse ou troubles de la kaliémie… Le même
numéro de « prescrire souligne que des épidémiologiques,
néerlandaises et canadienne, ont montré que l’exposition au
dompéridone multipliait le risque de mort subite de 1,6 à 3,7 fois.
L’ANSM et l’EMA ont imposé des restrictions { l’usage de ce produit.
Il nous parrait utilse de recommander au médecin congolais de ne
recourir { ces produits qu’en dernier recours.

AUTRES GASTROPROKINÉTIQUES

Cisapride = PREPULSID
Agoniste 5–HT4 au niveau du muscle gastroduodénal :
gatroprocinétique Indications :
RGO et gastroparésie
Effets indésirables : Cardiotoxiques (arythmies ventriculaires)
 201

Agonistes des récepteurs à la motiline

Macrolides (erythromycine). La motiline (hormone
gastrointestinale) qui stimule la motilité gastrointestinale
directement ou indirectement (via libération d’acetylcholine)
Indication : gastro parésie (3mg/kg)

II.2.3. LES ANTIHISTAMINIQUES

Faible effet anti-émetique mais spécialement actifs dans le mal de
transport. Ils présentent l’inconvénient d’être également sédatifs et
parasympatholytiques. Ils passent la barrière hématoencéphalique.
Mécanisme d’action:
Blocage des recepteurs H1 et M1 au niveau du cervelet: Ils inhibent
les voies labyrinthiques en bloquant les influx du labyrinthe vers le
cervelet. Ils inhibent aussi les recepteurs H1 au niveau du noyau du
tractus solitaire.

Cyclizine = MARZINE
Indications : mal des transports, vertiges d’origine labyrinthique,
nausées et vomissements
Contre-indications : grossesse, enfants de moins de 5 ans
Précautions : conducteurs d’engins (somnolence, absorption d’alcool)
Flunarizine = SIBELIUM
Indication : Vertiges d’origine vestibulaire
Diphénhydramine = BÉNADRYL
Antihistaminique, antinauséeux et antivertigineux, entraînant de la
somnolence.
Pour contrer l’effet sédatif des antihistaminiques, certaines
spécialités associent un stimulant du SNC à l’antihistaminique :
Diphéhydramine + chloro-6 théophylline = DRAMAMINE •
Diphénhydramine + acide théophylline acétique = NAUTAMINE ;
AUTAMINE , BROMANAUTINE
 202

II.2.4. LES ANTISEROTONINERGIQUES

Ondansetron = ZOPHREN, ANSET

I.V. et relais per os. Granisetron =
KYTRIL I.V. seulement Mécanisme
d’action:
• Blocage des récepteurs HT3 centraux: CTZ, noyau du tractus
solitaire
• Blocage des récepteurs 5-HT3 périphériques au niveau gastro-
intestinal

La libération de la sérotonine { la suite d’une cytolyse des cellules de la

muqueuse digestive est { l’origine des vomissements d’origine
digestive.
Cette cytolyse peut-être causée par: les agents cytotoxiques
(chimiothérapie anti-cancéreuse)), les pathogènes, radiations
(radiothérapie). D’où efficacité limitée aux vomissements chimio-
induit, radioinduit et postopératoire. Ils répondent aussi aux
nausées et vomissement de la femme enceinte, mais pas au mal de
transport ni au vomissement du { l’anticipation.

Indications
• Prévention vomissement induit par la chimiothérapie (1)

• Traitement et prévention de vomissement post-opératoire

• Traitement et prévention de vomissement induit par la

radiothérapie

Effets indésirables : Bien tolérés

• Maux de tete, constipation, vertige

• Allongement de l’onde QT avec dolasetron

Benzodiazépines (lorazepam):
Administrés avant l’initiation de la chimiothérapie anti-
cancéreuse: Ils inhibent le vomissement dû { l’anticipation ou {
l’anxiété
 203

Les corticoïdes (methylprednisolone, dexamethasone)

Mécanisme non élucidé
En association avec les setrons dans l’indication (1).

Antagonistes des recepteurs des neuro-kinines (NK1):

Aprepitan(P.O) et Fosaprepitant (infusion)
Mécanisme: blocage de recepteurs NK1 au niveau du noyau du tractus
solitaire

NB: échelle d’efficacité anti-vomitif:

Anti-H1, anti-M1, benzodiazépines < anti-D2, corticoides < anti 5-HT3

CHAP.III. LAXATIFS

III.1. Laxatif de lest : Fibres

Un régime riche en fibre (cellulose), légumesessentiellement et fruit, a
un effet préventif et curatif
Certaines fibres sont utilisées comme des médicaments :
methylcellulose, polycarbophile

Mécanisme d’action
Les fibres ne sont pas digérées ni pas absorbées, retiennent de
l’eau + électrolytes dans le côlon (effet osmotique); elles forment
une masse mucilagineuse augmentent ainsi le volume du bol
fécale qui distend le colon et stimule le péristaltisme.

Effets indésirables
Facilitent la multiplication des bactéries qui catabolisent certains
composants; formation de gaz et ballonnements

III.2. Laxatifs osmotiques

Mécanisme: retiennent l’eau et de ce fait stimule le peristaltisme
 204

laxatifs salins: sulfate de Mg, hydroxide de Mg, citrate de Mg

et phosphate de sodium Sucres non digestibles: Lactulose
(duphalac®), sorbitol, mannitol
Polyethylenglycol (PEG) ou macogol (3350 et 4000)
Effets indésirables
Les sucres sont catabolisés par bactéries du colon et produisent des
flatulence et crampes

Indications:
• Prevention et traitement de constipation chronique: les sucres

• Traitement de constipation aigue et prevention de constipation

chronique: les sels
• Purgatifs: laxatifs salin et macrogol à fortes doses (souvent pour
la préparation d’une coloscopie)

Particularités
Laxatifs salins
• Aux doses puragatives des laxatifs salins il faut une hydratation
suffisante du patient pour compenser les pertes d’eau fécales
• Le lactulose est en plus indiqué dans l’encephalopathie due { une
insuffisance hépatic. En effet, les sucres non resorbables sont
transformés en acide gras à chaines courtes par les bactéries
colonic, et la dimunition du pH qui en résulte ionise l’amoniaque
produit par les bactéries coliques, le rendant ainsi peu
absorbable.

Macrogol
Utilisé sous forme d’un mélange contenant le sulfate de sodium,
chlorure de sodium, bicarbonate de sodium et chlorure de
potassium, solution isotonique, pour prévenir la fuite en electrolyte
aux doses purgatives. Dans le traitement de constipation, de formes
non associées aux electrolyte sont aussi disponibles. Il a l’avantage
de ne pas produire de de manière significative de flatulence ni de de
crampes comme les sucres (disaccharides) non résorbables
 205

III.3. Laxatifs stimulants

Mécanisme d’action: pas clairement elucidé; inclurait une stimulation
de la motilité intestinale par stimulation du système nerveux antéric+
inhibition d’absorption d’eau et d’électrolytes
Les anthraquinones ou anthracenosides
Ce sont des dérivés des plantes: rhubarbe, senné (sennosides) et
cascara et aloe

Phramacocinétique
Non absorbé, on observe une latence d’effet de 6-12h P.O: les
médicaments agissent sous forme de métabolites actifs formé dans le
colon. Par voie rectale la latence est de 2 heures
Effets indésirables
• Un usage chrnoique (au moins 4 à 9 mois) entraine:

• Mélanose colique

• Colite réactionnelle

• dépendance

• Ulcération de la muqueuse colique suivie d’un trouble

electrolytique (hypokaliémie)

Derivativé diphenylmethane: bisacodyl (dulcolax®)

Mécanisme : Activation intestinale (par des estérases endogènes):
Latence d’effet 6-12h PO, 3060min par voie rectale
Ne pas prendre pendant plus de 10jours consécutifs, sinon risque
d’atoniie colic (dépendance) Huile de ricin
Libère par hydrolyse l’acide ricinoique qui agit au niveau de l’intestin
grêle en stimulant la sécrétion d’eau et d’électrolyte et augmente la
vitesse de transit
Usage: purgatif, mais on y recourt de plus en plus rarement à cause de
son mauvais gout et sont effet toxique potentiel sur l’épithélium
intestinal et le système nerveux entérique

Agents tensioactifs
Mécanisme d’action
 206

• Favorisent la pénétration d’eau et lipides dans la masse fécale

• Facilitent la sécrétion d’eau et électrolytes vers la lumière du
colon Lubrifient le bol fécal

Laxatifs lubrifiants et
tensioactifs Huile
de paraffine, glycérine
• Usage: prévention de l’impaction fécale

• En cas d’utilisation { long terme il y diminution de l’absorption

des vitamines lipophiles (ADEK)

HUITIEME PARTIE : MEDICAMENTS DU SYSTEME

RESPIRATOIRE

CHAP I. LES ANTITUSSIFS

INTRODUCTION
La toux, qu’elle soit d’irritation ou de production, est un phénomène
réflexe permettant le dégagement des voies respiratoires.
Lorsqu’elle est productive, elle est utile et ne doit pas être
supprimée { tout prix. L’irritation des voies aériennes supérieures
(pharynx, larynx, trachée) peut également induire une
bronchoconstriction génératrice de la toux.
CLASSIFICATION DES ANTITUSSIFS
• Trois qualités sont demandées à un antitussif :

• une bonne marge de sécurité,

• pas d’accoutumance,

• peu d’effet dépresseur respiratoire

I. 1. LES SEDATIFS DE LA TOUX

I.1.1. les dérivés de l’opium, dépresseurs respiratoires
Ils ont une activité dépressive sur le centre de la toux. Ils sont
utilisés grâce à leurs propriétés analgésiques centrales et
 207

antitussives. Ils sont en plus spasmolytiques, dépresseurs

respiratoires, toxicomanogènes (physique et psychique),
euphorisants. Ces trois dernières propriétés font qu’ils ne sont
pratiquement plus utilisés.

Codéine
Alcaloïde naturel d l’opium, déérivé méthylé de la morphine. Par
rapport à la morphine, elle est :
• moins analgésique et moins sédative,

• moins dépressive respiratoire,

• peu toxicomanogène,

• aussi dépressive sur le centre de la toux

Il a comme effets secondaires majeurs : constipation, nausées,

vomissements, vertiges.

Codéthyline = CODÉTHYLINE, TUSSIPAX, QUINTI-SUPPOS

Dérivé hemi-synthétique, elle a une activité comparable à celle de la
codéine.

I.1.2. Dérivés de l’opium non dépresseurs

respiratoires Noscapine = BRONCHO-
TULISAN, TELETUX,
Dextrométhorphane = ROMILAR, NODEX, DEXIR, AKINDEX

I.1.3. Dépresseurs du centre de la toux non

opiacés Phénothiazines antihistaminiques

Effets pharmacologiques
• Antagonistes comptitifs de l’histamine au iveau des rcepteurs H1,
ils ont des effets très importants sur les muscles lisse bronchiques
et intestinaux.
• action sédative centrale

• action antiprurigineuse et anesthésique locale

• Ce sont des médicaments bien absorbés per os

Indications
 208

• Réactions d’anaphylaxie
• Rhinite allergique
• Piqûres d’insectes • Toux
Effets secondaires
• Somnolence par action sédative centrale

• Effets anticholinergiques (sécheresse de la bouche, trouble de

l’accomodatin)

Principaux dérivés
• Alimémazine = THÉRALÈNE
• Oxomémazine = DOXERGAN, TOPLEXIL, RECTOPLEXIL
• Prométhazine = PHÉNERGAN
• Dexclhormphéniramine = POLARAMINE
• Méquitazine = PRIMALAN
• Bromphéniramine = DIMEGAN
- Divers
• Clobutinol = SILOMAT
• Zipéprol = RESPILÈNE
• Pentoxyvérine = ATUSSIL
• Dibunate de sodium = BÉCANTEX
• Diméthoxanate = COTRANE

I.2. LES BRONCHODILATATEURS

Médicaments supprimant la bronchoconstriction et facilitant
l’évacuation des expectorations sans toux. Ils sont surtout en
association avec des antitussifs vrais

Ephédrine = dans PULMOPHÉDRYL, COQUELUSÉDAL, RECTOSEPTAL

Beta 2-stimulants

I. 3.
MEDICAMENTS DIMINUANT L’IRRITATION
Ce sont généralement des anesthésiques locaux. Ces substances
réduisent la réactivité des récepteurs de la toux
 209

• Bromoforme
• Butoforme
• Chlorhydrate d’amyléine
• Aconitine

I.4. MEDICAMENTS SUPPRESSEURS DE LA CAUSE DE L’IRRITATION

• antihistaminiques (antiallergiques)
• antibiotiques (anti-infectieux) o Xibornol = NANBACINE (actif
contre staphylocoque, streptocoque et H. influenzae) o
Biclothymol = dans HEXAPNEUMINE (antiseptique utilisé
comme ingrédient des préparations antitussifs)
o Clofoctol = OCTOFÈNE (actif contre le staphylocoque et
streptocoque)
• antiseptiques pulmonaires
• sédatifs

I.5. LESMODIFICATEURS DES SECRETIONS BRONCHIQUES

Un film liquidien recouvre le pôle apical des cellules épithéliales
bronchiques. Cette sécrétion est déglutie et n’est rejetée par la
bouche que si elle devient pathologique. Les expectorants,
fluidifiants et mucolytiques permettent l’élimination des
sécrétions bronchiques selon divers mécanismes :
• Stimulation de la sécrétion fluide des cellules de la muqueuse
trachéo-bronchique
• dépolymérisation des mucopolyosides responsables de la
viscosité par réduction des liaisons disulfures
• facilitation de l’évacuation par augmentation des mouvements
des cils vibratiles
•
a) les mucolytiques vrais :
agents réducteurs Ce sont des
dérivés de la cystéine à thiol libre :
 210

• N-acétylcystéine = MUCOMYST, FLUIMUCIL.

• Cystéine mercapto 2 éthane = EXOMUC, MUCOFLUID • Cystéine
éther diéthylique = FLUDIXAN, ÉTHYLCYSTÉINE enzymes
protéolytiques
• Chymotrypsine = ALPHACHYMOTRYPSINE, CHYMORAL,
CHYMALGYL, .LIOTRYPSIL
• Alpha-amylase = MAXILASE 3000
• Bromelaïne = EXTRANASE
• Ribonucléase = RIBATRAN

b) les
mucorégulateurs ce
sont les dérivés à thiol
bloqué :
• Carboxycystéine = RHINATHIOL, MUCICLAR, FLUDITEC
• Letostéine = VISCOTIOL
• N.S. diacétylcystéinate de méthyle = MUCOTHIOL
c) Substances tensioactivees ou agents mouillants
Elles diminuent l’adhésivité des sécréétions mucoïdes sur
l’épithélium
• Bicarbonate de sodium
• Polyéthylèneglycol Tween 20 = dans FLUISEDAL
d) Substances hydratantes
Ce sont des solutions salines qui agissent par action
osmotique
• Dérivés du gaïacol :
o Guaiétoline = GUETHURAL .

o Guaifénésine = DIMÉTANE, EUTUXAL, PULMOFLUIDE

• Dérivés de l’essence de térébénthine = OZOTINE

• Dérivés de la terpine = TERPONE
• Solutions salines de chlorure d’ammonium ou d’iodure de
potassium
 211

Agents { l’action stimulante directe sur la sécrétion bronchique

:
• Iodure de potassium, baume de Tolu, Benjoin
• Ipéca, Eucalyptol, Menthol, Benzoate de sodium

e) Mucomodificateurs divers

• Bromhexine = BISOLVON
• Eprazinone = MUCITUX

Intérêt clinique des mucolytiques administrés par voie orale

• Les mucolytiques administrés per os possèdent peu d’avantages
et des incovénients :
• ils agissent sur des composantes subjectives de la toux,
• ils ont peu d’effets indésirables,
• par contre leur effet clinique en monothérapie n’a pas été
démontré clairement par des tests objectifs ; ils sont souvent
associés à des antibiotiques,
• enfin le prix de certains est élevé.

CHAP II. LES MEDICAMENTS DE L’ASTHME

RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
L’asthme est une maladie inflammatoire chronique localisée au niveau
de l’arbre bronchique. Il apparaît comme une anomalie de la réactivité
bronchique provoquée par des agents divers.
• La crise associe trois composantes, contribuant simultanément
et/ou successivement { l’obstruction bronchique :
• une inflammation (œdème et infiltration cellulaire)

• une bronchoconstriction (spasme de la musculature lisse)

• une hypersécrétion bronchique (glandes sous-muqueuses, et

cellules sécrétrices de l’épithélium).
Deux caractéristiques essentielles commandent à la survenue de
la crise : – Le terrain : il intervient par une hypersensibilité de la
paroi bronchique qui peut être d’origine allergique ou non :
 212

allergique par réaction à un allergène précis (pollen, plume,

poil) non allergique (variations atmosphériques, effort ,
tension psychique).
• Le support biochimique : les plasmocytes sanguins lors d’un
contact avec l’allergène, entraînent la production
d’immunoglobulines IgE qui se fixent sur des sites spécifiques des
mastocytes.

A ce stade, le sujet est sensibilisé. Par suite d’un nouveau contact

avec le même allergène , celui-ci se fixe abondamment sur les IgE
mastocytaires, déclenchant des réactions cellulaires, qui
conduisent à la libérationn massive de substances pro-
inflammatoires et spasmogènes :
• histamine, sérotonine, kinines, prostaglandines

• leucotriène C,PAF-acéther; responsables de la crise asthmatique

• les éosinophiles jouent un rôle important dans la chronicité de

l’asthme
• les cellules leucocytaires sont responsables du caractère
irréversible de l’asthme La motricité bronchique est sous la
dépendance des systèmes nerveux sympathique et
parasympathique. Deux types de récepteurs sont connus pour le
système sympathique :
• alpha : broncho constricteurs

• beta 2:vasodilatateurs

L’augmentation de l’activité sympathique due { l’hypoxie ou au

stress, provoque chez le sujet normal une bronchodilatation. Chez
l’asthmatique, déficient en récepteurs beta2 bronchiques, l’action
des substances spasmogènes produit des effets vasoconstricteurs.

PRINCIPAUX ANTIASTHMATIQUES

MEDICAMENTS PREVENTIFS DE LA CRISE D’ASTHME

Ils s’opposent au déclenchement de la crise d’asthme par les
mécanismes suivants :
• Inhibition des complexes allergène-IgE (désensibilisation)
 213

• inhibition de la libération des substances mastocytaires

(histamine, sérotonine, kinines, leucotriène C (SRSA), PAF-
acéther.

Cromoglycate de sodium = LOMUDAL

Mécanisme d‘action et effets
• Il s’oppose { l’entrée du Ca2+ au niveau des mastocytes et
empêche ainsi la libération de l’histamine et des autres
constituants mastocytaaires, prévenant ainsi le bronchospasme.
• Il présente également un effet bronchodilatateur direct, utilisée
dans le traitement de l’asthme d’effort.
Pharmacocinétique
• Résorption diffuse dans l’arbre bronchique après aspiration
buccale
• diffusion dans tout l’organisme (rapide) avec passage
transplacentaire et dans le lait maternel (faible)
• excrétion sous forme d’acide cromoglycique non métabolisé, par
voie fécale essentiellement
Indications
• Prophylaxie de l’asthme bronchique , asthme d’effort Asthme
extrinsèque, sinusites.
Posologie
• 2 à 4 capsules à 20 mg/24 H Ad (Spinhaler : appareil permettant
l’aspiration transbronchique de la poudre)
• Précautions : 1er trimestre de la grossesse

Effets indésirables
• toux et bronchospasmes transitoires par irritation

• troubles gastro-intestinaux : nausée, vomissement, urticaire,

vertiges.

Kétotifène = ZADITEN
Mécanisme
 214

Inhibiteur de la pénétration des ions Ca2+ dans le mastocyte

empêchant ainsi le déclenchement de la crise d’asthme allergique,
selon le même mécanisme d’action que le cromoglycate. La parenté
structurale avec la cyproheptadine lui confère des propriétés
antihistaminiques H1.
Pharmacocinétique
• Absorption par voie orale bonne et rapide.

• Fixation aux protéines plasmatiques : 75 % • Elimination

urinaires des métabolites Demi-vie plasmatique : 20 H.

Indications
• Asthme bronchique d’origine allergique (prophylaxie), anti
anaphylactique. Posologie : 1-2 mg/24 H V.O. Ad
Contre-indications : enfants de moins de 3 ans
Effets indésirables : somnolence, sécheresse de la bouche, nausée,
vomissement.

Nédocromil = TILADE
• Anti-inflammatoire bronchique spécifique dans l’asthme.
Posologie : 2 x 2 mg en inhalations/24 H Ad.
Glucocorticoïdes
Ils sont utilisés pour leurs propriétés anti-inflammatoires, anti-
oedémateuses dans les syndromes allergiques. Ils diminuent la
synthèse des prostaglandines et des leucotriènes ainsi que la
libération des autacoïdes à travers la membrane mastocytaire.
Corticoïdes retard Acétonide de triamcinolone = KENACORT
retard Posologie : 40 – 120 mg I.M. 3 – 6 semaines Ad.
Corticoïdes locaux (inhalation buccale)
• Dexaméthasone = AUXISONE

• Béclométhasone = BÉCOTIDE

• Acétonide de triamcinolone = KENACORT retard

MEDICAMENTS DE LA CRISE ASTHMATIQUE

 215

Beta2-stimulants adrénergiques
Mécanisme d’action et effet pharmacologique
Ils stimulent de façon sélective les récepteurs 2 adrénergiques du
muscle lisse bronchique. Leur activité est liée à une activation de
l’adénylcyclase et { l’augmentation de l’AMPc qui en résulte. Ils
provoquent une bronchodilatation très puissante et rapide (1-2
minutes si le produit est utilisé en aérosol et 20 – 30 minutes si le
produit est utilisé per os, l’action durant environ 8 heures.
Cependant leur action est limitée par un effet rebond de
bronchoconstriction. Les effets cardiaques sont restreints, une
tachycardie fonctionnellement gênante apparaît à des fortes doses
(90 à 110 battements/min).

Salbutamol = VENTOLINE
Orciprénaline =
ALUPENT Terbutaline =
BRICANYL
Pirbutérol = MAXAIR
Fénotérol = BEROTEC
Ces dérivés sont employéés par voie orale ou en aérosol.
Indications : asthme bronchiqque, bronchites obstructives.
Posologie : 200 – 800 mcg
Contre-indications :
• Hypertension artérielle, insuffisace cardiaque et
coronarienne
• diabète, asthme à dyspnée continue, associations
aux IMAO, thyréotoxicose Effets secondaires :
tachycardie, vasodilatation, tremblements des
extrémités

Parasympatholytiques
Mécanisme d’action
Dans une crise d’asthme, le système cholinergique est mis en jeu par
la stimulation, sous l’influence des médiateurs de l’allergie, des
récepteurs { l’irritation, situés dans les voies aériennes. Les effets
de dits de la réaction immuno-allergique (histamine, leucotriènes,
 216

thromboxane, …). L’existence d’un tonus parasympathique

bronchoconstricteur permet d’envisager l’utilisation des
parasympatholytiques dans le traitement de la maladie
asthmatique, entraînant une bronchodilatation. Cependant
l’importance du parasympathique est sujette { variation chez
l’asthmatique, les parasympatholytiques n’ont qu’un effet partiel
sur les syndromes obstructifs d’origine allergique; de plus l’action
antisécrétoire des anticholinergiques peut entraîner des effets
secondaires gênants (sécheresse de la bouche, irritation de l’arbre
respiratoire). Ils constituent néanmoins un traitement d’appoint de
cette affection. L’atropine n’est pas utilisée en raison de ses effets
systémiques

Ipratopium =
ATROVENT Oxitropium
= TERSIGAT
Ces deux dérivés entraînent moins d’effets secondaires atropiniques.

Théophylline et dérivés

Mécanisme d’action
• Inhibition de la phosphodiestérase (enzyme de dégradation de
l’AMPc) entraînant une élévation du taux intracellulaire de l’AMPc
• Inhibition de la dégranulation mastocytaire

• Inhibition de la synthèse des prostaglandines, interaction sur le

métabolisme des catécholamines
• Interaction avec l’adénosine au niveau des récepteurs
purinergiques (l’adénosine a un effet histamino-libérateur et
conduit selon le type de cellule à une augmentation ou une
diminution de synthèse de l’AMPc).
Action pharmacologique
• Action relaxante sur les fibres lisses bronchisques :
bronchodilatation importante
• Stimulation cardiorespiratoire

• Action diurétique

• stimulation du SNC
 217

Pharmacocinétique
• Absorption intestinale rapide, incomplète et variable selon les
individus de 70 à 90 % ; rectale plus faible te irrégulière.
• Diffusion dans tous les tissus, le placenta, le lait maternel et le
LCR
• Fixation aux protéines plasmatiques : 10 – 20 %

• Métabolisme: hépatique en métabolites inactifs (80 – 90 %) chez

l’Adulte. Cependant chez le nouveau-né on peut observer la
formation de caféine.
• Elimination: Excrétion urinaire inchangée (10 – 5 %),
métabolites inactifs (85 – 90 %).
• Demi-vie plasmatique : 6H (Ad et Enf de 4-12 ans), 4H (Enf de 1-
4 ans), 30 H (prématurés, nouveau-nés).

Indications :
• Asthme, bronchospasme aigu : voie I.V. avec relais rapide par voie
orale
• Bronchospasme chronique : voie orale ou rectal Posologie : 5 – 20
mcg/ml de plasma (valeurs limites).
• Traitement de la crise : 4 – 6 mg/kg Ad. et 4 mg/kg Enf en I.V

(lente) Traitement de fond :

• Ad : 8 – 10 mg/kg/j à dose progressive

• Enf : 10 – 12 mg/kg/j répartis en 2 ou plusieurs prises à dose

progressive
Il faut faire un suivi par détermination de la théophyllinémie chez
l’enfant au-dessus de 30 mois.
Contre-indications
• Insuffisance coronarienne, hyperthyroïdie antécédents
d’épilepsie, insuffisance hépatique.
Effets indésirables
• stimulation du SNC (irritabilité, agitation, insomnie)

• troubles digestifs : nausée, vomissement, anorexie •

augmentation de l’acidité gastrique par voie orale
 218

• polyurie (nouveau-né et jeune enfant).

• A dose thérapeutique : vasodilatation périphérique et
vasoconstriction cérébrale modérée A dose toxique :
o majoration des effets, troubles
neurologiques o hypotension
orthostatique (vasodilatation
périphérique) o vertige et céphalée
(vasoconstriction cérébrale) o
.tachycardie et extrasystoles o
convulsions et coma (surtout chez l’enfant
et le nourisson).
Interactions médicamenteuses
• Potentialisation des effets par la cimétidine et la troléandomycine
(inhibition enzymatique de la dégradation de la théophylline
• antagonisme de l’effet bronchoodilatateur : les adrénolytiques

• antagonisme de tous les effets : sels de lithium

• synergie de l’effet bronchodilatateur : sympathomimétiques

• baisse de la clairance de la théophylline par iunhibition de la

xanthine oxydase : allopurinol

Précautions d’emploi : nécessité de surveiller la théophyllinémie

par suite des variations individuelles, ce qui implique une
adaptation posologique. La marge thérapeutique est étroite et
comprise entre 8 –10 mcg/ml et 15 mcg/ml.
Dérivés de la théopylline
• Aminophylline = INOPHYLLINE

• Diprophylline = NEUTRAPHYLLINE

• Bamiphylline = TRENTADIL

Glucocorticoïdes
Ils sont également utilisés dans l’état de mal asthmatique, pour leurs
propriétés antiinflammatoires et antioedémateuses.
Leur action est lente à se manifester (1 – 2 H). Ils sont réservés au
traitement des formes graves de l’asthme ou résistantes aux
 219

traitements classiques (par voie orale ou aérosol) et dans les états

de mal asthmatique (voies I.V. et I.M.)
Ils sont actuellement les seuls médicaments assurant un contrôle
efficace de l’inflammation.
Dexaméthasone
Prednisolone
Triamcinolone = KENACORT
Méthylprednisolone = MEDROL