La lymphocyte T
Introduction :
Le lymphocyte T :
- Représentent environ 70% des lymphocytes du sang périphérique
- Support de la réponse immunitaire adaptative à médiation cellulaire :
-Agents bactériens ,
-Agents viraux ,
-Rejet de greffe ,
- Rejet des tumeurs (immunité anti tumorale) ,
-Réactions d’ hypersensibilité (lésion cellulaire causé par la réaction immunitaire) retardée .
-Indispensable à la réponse humorale T-dépendante .
- L’ontogénèse prend lieu dans le thymus et se déroule
en 2 phase : pré-thymique , thymique .
Le thymus :
- C'est un organe lympho-épithélial
- Il fournit un microenvironnement favorable au développement et à la maturation des lymphocytes T.
- C'est le site d'acquisition de la tolérance vis-à-vis des antigènes du soi par les lymphocytes T.
Ontogénèse des LT :
1 – La phase pré-thymique :
Le LT dérive de CLP provenant de la CSH
Le CLP et ELP (LMPP) migrent de la MO vers la circulation
sanguine sous l’influence de CCL3 (MIP-1a) , CXCL8 (IL-8) et
CXCL2 .
Ces mêmes progéniteurs migrent de la circulation sanguine
vers le thymus sous l’effet des chimiokines CXCL12-et CCL25(
ligands de CXCR4 et CCR9 respectivement)
Les abréviation :
HSC/CSH: cellule souche hématopoïétique
MPP : progéniteur multipotent CTP : progéniteur T
LMPP/ELP : progéniteur lymphoïde précoce TSP : progéniteur thymique
CLP/PLC : progéniteur lymphoïde commun ETP : progéniteur thymique précoce
2- Phase thymique :
- Les progéniteurs pénètrent par
les HEV (veinules endothéliales)
de la Jonction cortico-médullaire ,
grâce aux CCL21 sécrété
localement, le ligand de CCR7
exprimé par les progéniteurs T .
- Les LT traversent la région
corticale sous l’influence des
chimiokines CCL25 (CCR9) et
CXCL12 (CXCR4) .
HSC/CSH: cellule souche hématopoïétique
MPP : progéniteur multipotent
LMPP/ELP : progéniteur lymphoïde précoce Jonction
CLP/PLC : progéniteur lymphoïde commun cortico-
médullaire
CTP : progéniteur T
TSP : progéniteur thymique
ETP : progéniteur thymique précoce
cTEC (cellule épithéliale thymique ) Zone corticale :
- sécrètent IL-7 , SCF : facteurs de croissance T
Permettent l’engagement vers la lignée T grâce à la
signalisation DLL4(TEC)-NOTCH(LT) .
Fournissent des signaux de survie et de prolifération
,réarrangement de la chaine B.
- Assurent la Sélection positive
- Au cours de la maturation thymique les LT
migrent du cortex vers la zone médullaire et passent
par différents stades de différenciation :
1. Cellule pro-T .
2. Thymocyte double-négatif CD4- et CD8- .
3. Thymocyte double-positif CD4+ et CD8+ .
4. Thymocyte simple positif CD4+ ou CD8+ .
5. Lymphocyte T mature .
- Les stades de différenciation des thymocytes :
- Tous les LTs (thymocytes) présente le CD3 sur la surface membranaire , ce dernier fait partie du TCR .
Réarrangement anti-génétique des chaines alpha et beta :
- Est un processus clé dans le développement des LTs .
- Le réarrangement de la chaine beta permet l’expression du pré-TCR , qui va
être suivi par le réarrangement alpha qui permet l’expression du TCR
spécifique et unique de chaque cellule .
- Le marqeur du surface CD3 fait partie du TCR (expression au même temps que
les chaines alpha et beta) .
- Les stades de différenciation des thymocytes (suite) :
Stades Marqueurs Localisation Description
DN1 C-Kit ++ (CD117), CD44+, CD25- MO, Thymus Migration vers le thymus
DN2 C-Kit ++, CD44+, CD25+ Cortex sous capsulaire Réarrangement des TCR δγβ
Engagement vers la lignée T
DN3 C-Kit +, CD44-, CD25+ C-Kit +, CD44-, CD25+ Expression du pré TCR,
Β Sélection
Prolifération, exclusion allélique du
locus la chaine β
DN4 C-Kit low, CD44-, CD25- Cortex sous capsulaire à Début du réarrangement du locus
cortex de la chaine TCR α
Devient un double positif.
La sélection positive
S’effectue dans la région corticale .
⇒ Implique l’interaction des
thymocytes immatures double-
positifs (CD4+, CD8+) et les cellules
épithéliales thymiques corticales.
⇒ Permet la survie des thymocytes
exprimant des TCR capables de se
lier aux molécules du CMH du soi.
⇒Il en résulte une restriction au
CMH : les LT sélectionnées ne sont
capables de reconnaitre les peptides
antigéniques que dans le contexte
des molécules du CMH. TEC
m TEC (cellules thymique épithéliale
de la région médullaire) :
-Sécrètent : CCL17,CCL22,CCL19,CCL25
-Expriment tous les antigènes des soi :
AIRE et Fezf2 , TRA
-Assurent : La sélection négative :
Permet l’élimination par apoptose des
thymocytes portant des TCR de haute m TEC
affinité pour les peptides du « soi » : la
capacité de distinguer le soi du non soi
(auto-tolérance) .
- S’effectue au niveau de la
médullaire.
-Implique l’interaction des thymocytes
simple-positifs (CD4+ouCD8+)- TEC
médullaires qui portent les molécules
de classe I et II du CMH.
Au terme de la sélection thymique,
seuls 5% environ, des thymocytes seront
exportés vers la périphérie .
3- La phase post-thymique :
Le LT quitte le thymus sous forme de RTE qui gagnent les OL II pour devenir un LT mature naïf.
Phénotype de LT naïf :
- Le CD45 est présent dans toutes les cellules immunitaires .
Le TCR :
- Marqueur des LT par excellence .
- Glycoprotéine , composée de deux chaines polypeptidiques
liées par un pont disulfure.
Le TCR est associé de façon non covalente à la molécule
CD3 qui assure la transduction du signal .
Les LT αβ reconnaissent un peptide antigénique fixé dans
une poche d’une molécule codée par le complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH) .
Le module de transduction du signal CD3 :
-Structure :
Complexe multiprotéique fait de glycoprotéines
appartenant à la superfamille des immunoglobulines (CD3δ;
CD3γ; et 2 CD3ε), associe à un homodimère ζζ (ou
hétérodimère ζη)
Rôle : Transduction du signal de reconnaissance peptidique
à l’intérieur de la cellule .
homodimère
CD4: Chaine polypeptidique Organisée en :
- Domaine extra cellulaire : 4 domaines IgLike .
- Domaine transmembranaire .
- Domaine intra cytoplasmique .
CD8 : Hétérodimère αβ Organisée en :
- Domaine extra cellulaire : 1 domaines IgLike .
- Domaine transmembranaire .
- Domaine intra cytoplasmique .
Activation du LT :
Activation de LT (suite) :
- Signal 1 : Reconnaissance .
- Signal 2 :
Co--stimulation :
CD28 – CD80 .
CD28 – CD86 .
CD2 – CD58 .
LFA1 –ICAM1 .
- Signal 3 : IL---IL2R .
Marqueurs d’activation de LT :
LT CD4+ :
-Les T CD4+ Th1 favorise l’activation
des macrophages, la différenciation
des LTCD8+ effecteurs, ainsi que
l’activité microbicide des NK , agit
surtout sur les germes a
multiplication intra cellulaire .
-Les T CD4+ Th2 activent les LB donc
l’immunité humorale efficace sur les
germes extracellulaires .
-Les T CD4+ Th17 recrutent et
activent les polynucléaires
neutrophiles acteurs de la réaction
inflammatoire efficace sur les germes
pyogènes .
-Les Treg contrôlent l’activation du
système immunitaire par son action
négative sur les lymphocytes T .
LT CD8+ :
- Impliqués dans l’immunité à médiation cellulaire
Agents bactériens et viraux .
- Le rejet de greffe .
- Le rejet des tumeurs .
- Les réaction d’hypersensibilité retardée .
- Mécanismes cytotoxiques du CTL :
1-Sécrétion du contenu des granules cytotoxiques
(perforine, granzyme) qui perfore la membrane de
la cellule cible et induit sa lyse osmotique .
2-Induction de la mort de la cellule cible par les
molécules de mort cellulaire programmée:
Engagement de la molécule FAS Ligand sur le CTL
avec le FAS de la cible .
Conclusion :
- Le développement LT se
déroule en plusieurs étapes et
fait intervenir des interactions
entre les progénitures T et le
microenvironnement thymique .
- Le LT quitte le thymus pour
rejoindre les OLII Lieu de
stockage et d’activation .
- L’activation LT nécessite
plusieurs signaux délivrés suite
aux interactions avec CPA .
- La fonction LT est variée grâce
à la diversité de ses sous-
population .
