Chapitre V.
Modélisation mathématique pharmacocinétique-
pharmacodynamie (Modèles PK/PD)
Chapitre V. Modélisation mathématique pharmacocinétique-
pharmacodynamie (Modèles PK/PD)
Introduction
Dans le cas d’une Pharmacocinétique linéaire, l'élimination est de premier ordre et les
paramètres pharmacocinétiques (ke, Vd, Cl) ne sont pas affectés par la quantité de la dose. Un
changement de dose se traduira par un changement proportionnel de la concentration
plasmatique.
Modèle linéaire Modèle non linéaire
• Cinétique linéaire : la concentration • Cinétique non linéaire : la concentration du
du médicament est proportionnelle à la médicament n’est pas proportionnelle à la
dose administrée (concerne la plupart dose administrée (souvent dû à une saturation
des médicaments) au niveau du métabolisme, ou au niveau es
systèmes de transport)
• Cinétique d’ordre 1 • Cinétique d’ordre 0
• La variation de concentration est • Variation de concentration non
proportionnelle à la quantité restante proportionnelle à la quantité restante
• Souvent, en cas d’intoxication avec • Phénomène de saturation (métabolisme,
un médicament suivant un modèle fixation protéique)
linéaire, il n’est plus linéaire (saturation • Modèles plus complexes
des métabolismes ou des processus
d’élimination)
• les paramètres PK ne varient pas avec • la demi-vie du médicament varie (en général
la dose administrée. elle augmente) avec la dose administrée
La clairance du médicament diminue quand la
dose augmente.
Donc le temps mis pour atteindre le plateau
augmente avec la dose.
Ex de médic ayant une PK non linéaire :
alcool (au dela de 0,5g/l), Phénytoine.
Notion du modèle : Expression mathématique décrivant la réponse d’un système pour une
entrée donnée.
Notion de compartiment: espace virtuel de distribution dans lequel le médicament est
instantanément réparti de manière homogène, puis s'élimine ou s'échange avec d'autres
compartiments, suivant une cinétique identique en tous les points du compartiment.
Corps: ensemble de compartiments (nombre variable) dans lesquels le médicament se
distribue et diffuse de l’un à l’autre et ou la concentration est homogène
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5.1. Modèles pharmacocinétiques linéaires
5.1.1. Administration I.V
Après une administration intraveineuse, la courbe des concentrations plasmatiques d’un
médicament peut être décrite par une expression mathématique simple de type exponentielle
(s’il n’y a qu’un compartiment de distribution). Il n’y a pas de phase d'absorption.
L'hypothèse de base définit les modèles ou cinétiques linéaires :
les échanges à partir d'un compartiment sont proportionnels à tout moment à la quantité de
substance contenue dans ce compartiment.
L’expression mathématique qui décrit cette courbe est :
C(t) = C0.e-Ke t (1)
où C0 = la concentration mesurée à l’instant zéro
C(t) = la concentration au temps t
Ke = la constante apparente d’élimination
La constante d’élimination dépend de la clairance et du volume de distribution :
Ke = Cl/Vd
L’équation (1) peut être facilement transformée sous une forme logarithmique :
ln C(t) = ln Co – ket
Ce modèle se définit par sa constante apparente d’élimination et par sa demi-vie d’élimination
qui correspond au temps nécessaire pour qu’une concentration passe de C à une valeur C/2.
On peut écrire une équation qui définit la demi-vie d’élimination :
Pour C = C0/2: ln (C0 /2) = ln Co – Ket1/2
ln C0 – ln (Co/2) = ket soit ln C0 – ln C0 + ln 2 = Ket1/2
soit ln 2 = ket1/2
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t ½ = ln2/ Ke = 0,693/Ke
D’où
t ½ = 0,693*Vd/Cl
La demi-vie plasmatique correspond au temps qu’il faut pour que la concentration
plasmatique d’un médicament décroisse de moitié. Elle peut également se détermine
graphiquement.
La demi-vie plasmatique est égale à la demi-vie d’élimination si le modèle de distribution ne
comprend qu’un compartiment ; dans ce cas, la cinétique d’élimination est de type
monoexponentielle.
A noter que demi-vie plasmatique et demi-vie pharmacologique sont deux paramètres
différents : la demi-vie pharmacologique est l’intervalle de temps nécessaire pour que l’effet
pharmacologique diminue de moitié.
Une des conséquences pratiques de cette notion de demi-vie est l’évaluation du temps qu’il
faut pour qu’un médicament soit éliminé de l’organisme.
Si la cinétique est linéaire, la demi-vie d’élimination est indépendante de la dose administrée.
5.1.2. Administration per os
Après une administration per os, la cinétique des concentrations plasmatiques d’un
médicament présente un pic de concentration maximale (Cmax) obtenu à un temps donné,
correspondant au temps de concentration plasmatique maximale (Tmax).
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Modèle d’absorption à ordre 1
Le modèle le plus fréquent avec une absorption et une élimination selon un processus de
premier ordre. Ce modèle est applicable pour les solutions et les formes pharmaceutiques à
libération immédiate (comprimés, suppositoires…). Les préparations injectables sous-
cutanées et intramusculaires peuvent aussi appartenir à tel modèle.
Le tmax est le temps nécessaire pour obtenir la concentration maximale dans le plasma. Le pic
de concentration reflète un point d’équilibre entre les phases de résorption et la phase de
clairance.
Tmax est un reflet approximatif de la phase de résorption. La vitesse de résorption peut être
calculée, mais ceci nécessite une méthode mathématique adaptée car dès la phase de
résorption, une fraction du médicament est déjà éliminée. Ainsi dans un premier temps, il faut
extrapoler la concentration au temps 0 (C0) puis construire une droite théorique qui représente
la différence entre la courbe mesurée et la droite extrapolée en C0 : la pente de cette droite
théorique correspond à la vitesse de résorption.
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t max est indépendant de la dose administrée, de ka et de k(élimination)
→ Cmax= F D0/Vd (e-k tmax) (ka»k)
Avec cette équation, on peut tracer la droite ci-dessous (pente=-k/2.3)
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A:concentration vs temps après une administration orale unique
Méthode des résidus
Dans la dernière phase de la courbe, l’absorption est virtuellement complète (ka=k).
Donc à partir de cette équation, on peut obtenir l’intercepte sur l’axe des ordonnées y.
A=constante
Cette équation représente l’élimination du médicament par un processus d’ordre 1 et donne
une droite sur le papier semilog. La pente est –k/2.3.
La valeur du ka est obtenu selon les étapes suivantes :
1. Tracer la courbe C vs temps (papier semilog)
2. Déterminer la pente de la phase terminale (droite BC) par extrapolation
3. Prendre quelques points de la partie supérieure de la droite BC (x1’,x2, x3’..) et tracer
verticalement pour obtenir les points sur la courbe (x1, x2, x3…)
4. Lire les valeurs de concentration à x1 et x1’, x2et x2’, x3 et x3...Faire la différence de
chaque paire de concentration (Δ1, Δ2, Δ3…) et tracer la droite. La pente de la droite
sera –ka /2.3
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Temps de latence
C’est le temps qui précède de démarrage de l’absorption à premier ordre. On peut observer ce
temps graphiquement si l’intersection entre les deux droites se passe à un temps supérieur à
t=0.
t0= point d’intersection extrapolé à l’axe de abcisses = temps de latence.
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FkaD0/Vd (ka-k) : est la valeur de y au point d’intersection des droites tracées.
L’expression qui décrit la courbe on omission du temps de latence est :
A et B représentent les intercepts sur l’axe des ordonnées après extrapolation des droites pour
l’absorption et l’élimination, Respectivement.
N.B : Il est important d’associer la notion de Cmax à celles de concentration minimale
efficace et de concentration toxique. Il est évident que le choix de la posologie d’un
médicament doit aboutir à une Cmax comprise entre la concentration minimale efficace et la
concentration toxique.
L’intérêt de formes galéniques à libération contrôlée ou prolongée est de supprimer le pic
plasmatique pour le remplacer par un plateau maintenant le plus longtemps possible les
concentrations dans la fourchette thérapeutique :
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5.1.3. Administrations continues (la perfusion)
Dans le cas des perfusions intraveineuses, le médicament est administré de manière continue.
Les quantités contenues dans le plasma et, par le jeu des équilibres, dans les tissus, vont
progressivement augmenter. En même temps, les processus de transformation et d'élimination
croissent en proportion d'après l'hypothèse fondamentale. Il arrive un moment où la vitesse de
perfusion est égale à la vitesse de disparition: c'est le plateau (de la courbe) ou état d'équilibre.
Par intégration (DB=Cp Vd), on obteint :
DB : quantité du médicament présent dans l’organisme
K : constante de vitesse d’élimination
R : vitesse de perfusion en mg/mn
Si t=∞, on aura
(k=ClT/Vd )
Css : concentration du plateau, en mg/ml ou « steady state »
ClT : clairance totale en ml/mn.
Donc R=ClT.Css
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La hauteur du plateau ne dépend que de la vitesse de perfusion et lui est proportionnelle.
Le temps mis pour atteindre le plateau ne dépend que de la demi vie d'élimination et vaut
environ cinq demi vies d’élimination. L’augmentation du débit de la perfusion conduit
seulement à une augmentation de la Css.
Exemple :La concentration désirée à l’équilibre de la théophylline est de 15mg/l. t1/2=4h et
Vd=25l
Quel sera le débit de perfusion nécessaire ?
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A l'arrêt de la perfusion, la courbe des concentrations décroît selon la phase d'élimination,
identique à celle de la vie intraveineuse directe.
Donc
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Après réarrangement, on aura
Pour obtenir le temps pour atteindre la moitié du plateau
Du moment que Css=R/ k. Vd
C=Css/2 = Css (1-e-kt1/2)
1/2= (1-e-kt1/2) e-kt1/2 =2 kt1/2 =0,693
t1/2 =0,693/k
Le temps pour atteindre le plateau ne dépend que de la demi-vie du médicament
La clairance :
k=Cl/Vd donc
Exemple :
La théophylline t1/2=4h, le temps pour atteindre du steady state sera de 16h
Calculer combien en combien de temps on atteint une concentration thérapeutique (10mg/l
pour la théophylline)
R=60mg/h, ke=0,17h-1, Vd=25 l
Si on commence la perfusion pour un plateau de 15mg/l, quel sera ce temps ?
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Dose de charge (loading dose)
Il importe parfois que le temps de latence avant d'obtenir des taux efficaces, ne soit pas trop
long. Pour le raccourcir, on peut utiliser une dose de charge. On donne à la première
administration une quantité importante du médicament, ce qui permet d’obtenir rapidement
une concentration supérieure au taux minimum efficace. On entretient ensuite avec des prises
moindres ou une perfusion continue.
La dose de charge n'est indiquée que pour des substances dont la demi-vie est élevée, en
principe supérieure à 10 heures et pour les médicaments que l’on peut donner en bolus.
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DL (DC) : dose de charge
(par IV bolus)
(par perfusion IV)
La dose de charge est égale à quantité du médicament dans l’organisme à l’équilibre
On a Css=R /k Vd. Donc
Par substitution de DL dans l’équation de Cp on aura la même expression de l’équation à
l’équilibre
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Exemple : Pour atteindre Css=14,1 mg/l. Quelle sera la dose de charge ?
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5.1.4. Administration continue (réitérée, dosage multiple)
La concentration augmente jusqu’à un état d’équilibre (vitesse d’entrée = vitesse de sortie). Il
y a une oscillation entre Cmax et Cmin. Cmax et Cmin sont constants à l’équilibre. Cmin =
concentration minimale avant la prise du médicament
Si la posologie (dose et rythme) est bien adaptée :
C moy sera dans la zone thérapeutique
Cmax < seuil toxique
Cmin > concentration minimale efficace
Temps nécessaire pour atteindre le plateau : C moy = 5 T1/2
Influence de la dose :
La diminution de la dose diminue :
la concentration moyenne,
l’amplitude de variation des concentrations
mais pas le temps pour atteindre le plateau car on est en PK linéaire.
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Influence de la demi-vie :
Si la demi-vie augmente :
le délai pour atteindre le plateau augmente
le niveau du plateau augmente
Influence du rythme d’administration :
On peut donner une même dose en plus ou moins de fois.
Une prise par jour : + simple mais entraîne de grandes oscillations, Cmax et Cmin sont
très éloignés.
Si la prise est fractionnée, Cmax et Cmin sont + proches.
La Cmoy reste la même
Si un médicament a une zone thérapeutique étroite (zone entre la concentration minimum
efficace et la concentration max toxique), vaut mieux fractionner la dose.
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5.1.4.1Voie IV
Les concentrations maximales (Cmax) et minimales (Cmin) après « n »
administrations
Le médicament est administré dans le compartiment central sous la forme d’un bolus. La
constante d’élimination du médicament est notée K10. L’intervalle d’administration est noté
tau () et il est constant.
Et finalement la quantité dans l’organisme juste après la nième administration est donnée par
l’expression (eq 1):
Et la quantité dans l’organisme juste avant l’administration suivante :( eq 2)
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Pour obtenir Cnmax et Cnmin , il suffira de diviser les équations 1 et 2 par le volume de
distribution.
La quantité de médicament dans l’organisme après un temps « t » suivant la nième
administration.
Pour calculer la quantité de médicament après un temps « t » situé dans l’intervalle de dosage,
reprenons l’équation 1 et multiplions la par e-K10t
D’où (eq 3)
Exemple : soit une substance dont le temps de demi-vie est de 5 heures. Elle est administrée
à la dose de 50 mg.kg-1 toutes les 12 heures (). Son volume de distribution est de 1L/kg.
Calculez la concentration plasmatique obtenue 6 heures après la 4ième administration.
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L’amplitude de la différence entre Cmax() et Cmin() à l’état d’équilibre
(eq 6)
L’équation 6 nous dit qu’à l’infini, la différence entre Cmax et Cmin = C1max c’est-à-dire la
valeur du Cmax après la première administration. Cela veut dire que l’on peut prédire
aisément ce que sera l’évolution des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sur
l’intervalle de dosage.
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Figure 5.1. la différence entre Cmax et Cmin à l’état d’équilibre est de 20 c’est-à-dire égale à
la concentration initiale de la première administration.
52.0 – 32.0 = 20 soit le Cmax de la première administration (modèle monocompartimental) ;
V = 0.5 ; K10 = 0.05 ; Dose = 10 fois à 24 h d’intervalle
La concentration moyenne entre 2 administrations pendant la phase de plateau
d’équilibre
Nous définissons la concentration moyenne (notée C̅͞ ) comme étant celle qui, multipliée par
, donne l’AUC sur l’intervalle de dosage
A l’état d’équilibre la concentration au temps « t » sur l’intervalle de dosage est donnée par :
Avec C0/K10, l’AUC obtenue après la première administration entre 0 et l’infini. Finalement
(eq 7)
On remarque que 1/K10 est également le temps moyen de résidence (MRT) avec :
Définition et évaluation de l’accumulation.
En considérant la concentration maximale (C1max) on peut définir un indice d’accumulation
(noté R): (eq 8)
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Le rapport peut également s’exprimer avec des quantités (A) de médicaments, égal aux
quantités maximales (Amax), moyennes (Amoy) et minimales (Amin) avec :
Il existe une seconde façon d’exprimer un index d’accumulation en considérant les quantités
moyennes ( X ) de médicament sur l’intervalle d’administration (comme précédemment) et la
dose administrée (X0). On démontre aisément que :
(eq 9)
On remarquera que le facteur d’accumulation donné par l’équation 9 est égal à MRT/, MRT
étant le temps moyen de résidence.
A l’équilibre, la quantité moyenne de médicament dans l’organisme est de :
Ce qui veut dire que si = MRT, la quantité moyenne de médicament sur l’intervalle de
dosage sera égale à la dose d’entretien.
Considérons maintenant l’équation 9 en remplaçant K10 par le temps de demi-vie, c’est-à-dire
t1/2 = 0.693/K10 on obtient :
Donc si est égal au temps de demi-vie, l’accumulation sera de 1.44. Si est nettement
inférieur au temps de demi-vie, l’accumulation augmente rapidement.
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Le temps nécessaire pour obtenir une concentration moyenne sur un intervalle de
dosage qui soit égal à un pourcentage donné de la concentration obtenue à l’équilibre
(Css).
fss exprime la fraction entre la concentration moyenne après la nème administration et celle qui
sera obtenue à l’état d’équilibre :
La fraction qu’il reste à atteindre est 1- fss = e-nK10 Prenons le Log népérien de part et d’autre
: (eq 10)
Nous pouvons réécrire l’équation
Ou encore (eq 11)
On remarquera que dans l’équation 11, n est un temps. C’est le temps écoulé depuis le début
du traitement jusqu’à la nème administration. L’inspection de l’équation 10 montre que pour
obtenir une certaine fraction de la Css, le temps nécessaire, n, est fonction uniquement du
temps de demi-vie et non pas de . C’est donc uniquement une propriété de la substance et
cette valeur ne peut pas être contrôlée par le thérapeute.
Le nombre d’administrations nécessaire pour atteindre 90% de la Css si est égal
au temps de demi-vie.
En considérant l’équation 11 avec log(1-fss) = Log 0.1 = -2.3, on obtient n = 3.31 soit un délai
égal à 3.3 fois le temps de demi-vie. Pour atteindre 95% de la Css, il faudra 4.31 fois le temps
de demi-vie et 6.64 fois le temps de demi-vie pour atteindre 99% de la Css.
Définition et calcul d’une dose de charge (loading dose)
Pour certains médicaments dont le temps de demi-vie est très long, on ne peut pas attendre
d’être à l’état d’équilibre et le thérapeute peut souhaiter avoir d’emblée des concentrations
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plasmatiques qu’il obtiendra également à l’état d’équilibre. Cela exige d’administrer une
première dose, notée X*0 qui est plus élevée que la dose d’entretien notée X0.
La dose de charge sera fonction de la dose d’entretien (X0) et du facteur d’accumulation
(donnée par l’équation 8)
5.1.4.2. Voie extravasculaire
Les résultats obtenus avec la voie IV peuvent être généralisés à la voie extravasculaire (EV)
en considérant que n’importe quelle équation décrivant le sort d’un médicament pour une
administration unique peut être transformée en une équation décrivant le sort de ce
médicament pour des administrations répétées en multipliant chacun des termes ayant un
exponentiel par une fonction dite « Doses multiples ». Cette fonction est :
Avec n le nombre d’administrations, l’intervalle d’administration et Ki la constante du
terme exponentiel en question.
Reprenons l’équation de Bateman décrivant le sort d’un médicament administré par voie extra
vasculaire.
Après la nème administration :
Avec t, un temps entre 2 administrations. A l’infini on aurait : (eq 12)
Cette équation peut être intégrée en 0 et
A l’équilibre (eq 13)
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Remarque : Il apparaît que le temps des concentrations plasmatiques maximales arrive
toujours plus tôt lorsque l’on est à l’état d’équilibre.
La figure 5.2 donne un exemple pour illustrer le fait que le pic des concentrations
plasmatiques est toujours observé plus tôt lors d’une dose multiple que pour une dose unique.
Tmax est observé 3.25h après la 1ère administration mais seulement après un délai de 2.77 h
après la 2ième administration.
Figure 3 : L’atteinte d’un Tmax est toujours plus rapide lors de la seconde administration
Exercices d’application
Exercice 1 :
Un médicament est administré par voie IV à la dose de 100 mg chez un homme de 70 kg. Les
résultats obtenus sont les suivants :
Temps (h) Conc (mg/l)
1 1.81
2 1.64
3 1.48
4 1.34
6 1.1
8 0.9
12 0.6
24 0.18
1/ calculer ke,t ½, Cl T
2/ Sachant que la quantité de principe actif excrétée sous forme inchangée dans les urines est
de 30mg et le reste de la dose a été éliminé par biotransformation hépatique, calculer le
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coefficient d’extraction hépatiqueet le coefficient d’extraction rénale ( Débit sanguin
hépatique=90L/h, rénal=70L/h)
3/ Calculer la concentration plasmatique du médicament à t=36heures.
Exercice 2 :
Après une administration orale d’une nouvelle benzodiazépine en solution, on a noté les
résultats suivants :
Temps (hr) Conc (ng/ml)
0.25 2.85
0.5 5.43
0.75 7.75
1 9.84
2 16.2
4 22.15
6 23.01
10 19.09
14 13.9
20 7.97
a. Déterminer k et ka
b. Déterminer l’équation qui décrit la concentration de ce médicament.
c. Si le médicament a été absorbé à 80%. Calculer :ka, t1/2, tmax, Vd.
Exercice 3:
1. La céfotaxime, céphalosporine de 3ème génération, donnée aux enfants (30kg) par
perfusion IV à la dose de 50mg/kg pendant 0.35 heures.
Temps (hr) Conc (mg/l)
0 0
0.05 35
0.1 70
0.2 140
0.35 155
0.6 130
0.85 110
1.2 80
1.3 75
2 45
2.4 35
3.4 15
4.5 8
6.5 1.7
Calculer : ke,t1/2, Vd, ClT
2. On veut maintenir une concentration plasmatique de 80mg
a) Calculer la vitesse de perfusion nécessaire
b) Calculer la dose de charge pour atteindre immédiatement l’équilibre
c) Combien de temps faut-il pour atteindre l’équilibre
d) Calculer la concentration plasmatique si la perfusion était arrêté à 0.25 heures
e) Calculer la concentration plasmatique 2 heures après l’arrêt de la perfusion
Exercice 4 :
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Soit un médicament ayant un temps de demi-vie de 24h. Il est administré toutes les 24h à la
dose de 10 mg/kg. Le volume de distribution est de 1 L/kg.
Calculez les paramètres suivants : Qmax et Qmin sur les 15 premières administrations
(construire un tableau des valeurs), Qn max, Q∞ max, le facteur d’accumulation R, le
delai pour atteindre 99% de Css, la concentration moyenne à l’état d’équilibre, la dose de
charge
On ré-administre le même médicament toutes les 12 heures avec une dose d’entretien divisée
par 2.
Calculer les paramètres précédents
Quelles sont les conclusions à tirer ?
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