Bull. Acad. Natle Méd.

, 2016, 200, nos 4-5, 807-818, séance du 31 mai 2016

COMMUNICATION

La pratique clinique des traitements de substitution à

l’héroïne et les alternatives
Mots-clés : Dépendance à l’héroïne. Troubles liés aux opiacés. Méthadone.
Buprénorphine. Naltrexone

Clinical practice of heroin substitution treatments and its

alternatives
Key-word: Heroin Dependence. Opioid-Related Disorders. Methadone. Bupre-
norphine. Naltrexone

Xavier LAQUEILLE *

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en relation avec le contenu de cet article.

RÉSUMÉ

Les traitements de substitution opiacés (TSO) sont d’un apport majeur dans la prise en
charge de l’héroïnomanie. Leur large développement en France, grâce à une politique
sanitaire volontariste, permet à près de 150 000 héroïnomanes d’en bénéficier. La cure à la
méthadone est le modèle de prise en charge le plus instructif. En agissant spécifiquement sur
l’appétence opiacée, elle permet une compréhension de ce trouble, l’intérêt et les limites des
TSO. Elle permet de clarifier l’objectif du traitement : prise en charge de l’héroïnomanie et
des troubles de la personnalité et comorbidités psychiatriques associées ou la réduction des
risques. La buprénorphine est une alternative utile du fait de sa moindre toxicité et d’un
cadre de soins plus souple. Les ambiguïtés de sa prescription entraînent des mésusages et de
nécessaires précautions lors des prescriptions médicales. Son action d’agoniste morphinique
partiel doit la réserver à des sujets moins sévèrement atteints. La stratégie de sevrage garde
sa place avec la possibilité de prescrire de la naltrexone, un anti-morphinique à longue durée
d’action, en prévention des rechutes. Le soutien par des associations de patients type
Narcotique Anonymes est d’un intérêt non négligeable.

* Psychiatre des Hôpitaux, Chef du service d’Addictologie du CH Sainte Anne, Paris. Université
Paris Descartes.
Tirés à part : Professeur Xavier Laqueille, même adresse
Article reçu et accepté le 22 avril 2016

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SUMMARY

Opioid substitution therapy (OST) is a major contribution to the management of heroin

addiction. Its wide development in France, thanks to a proactive health policy, enables nearly
150,000 heroin addicts to benefit. The treatment with methadone is the most instructive care
model. By specifically acting on the opiate craving, it provides an understanding of this
disorder and of the advantages and limitations of OST. It clarifies the goal of treatment:
treatment of heroin addiction, personality disorders and psychiatric comorbidities or risk
reduction. Buprenorphine is a useful option due to its lower toxicity and a more flexible care
setting. The ambiguities of his prescription result in misuse and imply appropriate precau-
tions in medical prescriptions. Its partial opioid agonist activity should reserve it for less
severely affected patients. Weaning strategy keeps its place with a possibility to prescribe
naltrexone, a long-acting antagonist opioid, for relapse prevention. Support by patient
organizations such as Narcotics Anonymous is of considerable interest.

INTRODUCTION

La notion de traitements de substitution opiacés (TSO) apparaît avec les travaux de

Dôle et Nyswander en 1965 [19]. À la suite de leur premier rapport, la méthadone est
largement prescrite aux USA avec une réduction significative au début des années
soixante-dix de la morbidité, en particulier hépatitique, et de la carcéralité. Devant
les premiers échecs, alcoolisations et prises de cocaïne, violence dans les institutions,
trafic de méthadone, première overdose à la méthadone en 1978, abandon des
psychothérapies, nos collègues américains déterminent les facteurs de succès des
cures : posologies adéquates, soutien psycho-social [20]. Ces études permettent
d’intégrer les thérapeutiques substitutives parmi les autres propositions thérapeuti-
ques de l’héroïnomanie à côté des traitements de sevrage et des communautés
thérapeutiques [14, 55].
La méthadone a été introduite en France par Deniker et Lôo en 1972 [16, 17]. Son
usage est fort contesté dans les années soixante-dix et quatre-vingts. Les critiques,
qui se veulent d’ordre éthique, sont sous-tendues par une méconnaissance de ce
traitement. Elles sont aussi en rapport avec une certaine vision antipsychiatrique de
cette époque dans laquelle le drogué est le symptôme social d’une société patholo-
gique et aliénante [33, 34]. L’explosion du SIDA dans les années quatre-vingts, la
pression des associations de patients et des médecins amenèrent les autorités sani-
taires à imposer au dispositif de soins spécialisé en toxicomanie une politique de
réduction des risques et d’accès large aux TSO [41]. Cette orientation volontariste
des politiques de santé publiques permet un accès très large aux TSO avec une quasi
disparition des néo-contaminations par le virus HIV [10]. Depuis les Autorisations
de Mise sur le Marché de la méthadone en 1995 et de la buprénorphine en 1996, on
estime qu’à ce jour en France que près de 45000 sujets sont traités par méthadone et
105 000 par buprénorphine [1].

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La pratique clinique de la substitution, et en particulier de la méthadone, le composé

le plus actif sur l’appétence aux opiacés, permet une meilleure compréhension des
aspects cliniques de ce trouble et des limites et contraintes nécessaires à la prise en
charge de l’héroïnomane [50, 41]. Elle permet la prise en charge des troubles de la
personnalité, voire des pathologies psychiatriques et somatiques, associées, grâce à
un agent pharmacologique puissant et un cadre de soins cohérent.

USAGE DE LA MÉTHADONE CHEZ L’HÉROÏNOMANE

La méthadone est un agoniste morphinique pur, dont les effets sont bloqués par la
naloxone. Elle se caractérise, parmi l’ensemble des opiacés, par :
— sur le plan pharmacocinétique une longue durée d’action, de l’ordre du nycthé-
mère ; cette cinétique évite un haut pic plasmatique opiacé, source d’euphorie ;
qui est un facteur à évaluer par le clinicien ;
— sur le plan pharmacologique, au niveau central, une liaison sur moins de types de
sites cérébraux que les opiacés naturels [43] ; ce qui explique l’attrait limité et les
abus de morphiniques et de codéïniques retards proposés par certains soignants
au seul vu de la pharmacocinétique [52, 9].
Chez l’héroïnomane la méthadone agit sur :
— les symptômes de sevrage à des doses de l’ordre de 30 mg/j ;
— l’appétence opiacées, appelée aussi craving, à des doses plus élevées de l’ordre de
60 à 80 mg/j ;
— l’effet euphorisant de l’héroïne par un effet d’occupation compétitive des récep-
teurs mu ;
— une absence d’effet euphorisant.

Ainsi, le sujet sous méthadone se présente comme s’il était sevré. Il est apaisé par
rapport aux drogues, n’a plus cette humeur dysphorique anxieuse ou dépressive
induite par la toxicomanie [51]. Ses performances cognitives sont peu altérées [15].
La méthadone n’agit, de fait, que sur les conséquences neurobiologiques des désor-
dres opiacés induits par une intoxication chronique. Cette efficacité est rapide et
spectaculaire, dès la première semaine ; mais la méthadone s’avère décevante chez
l’héroïnomane peu motivé à s’abstenir.
L’objectif du traitement par la méthadone est le maintien dans les soins. C’est un
agent pharmacologique puissant qui permet d’inclure l’héroïnomane dans un cadre
de soins cohérent. Elle permet une réelle prise en charge de la toxicomanie, et en
particulier des troubles de la personnalité associés, voire des troubles mentaux
sous-jacents. Il ne s’agit pas d’une détoxification comme pour les traitements de
substitution nicotinique. De fait, le sevrage d’opiacés par l’administration de métha-
done à doses dégressives [27] s’accompagnaient de rechute, ce qui pour Dole et
Nyswander un signe d’échec du traitement [20].

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LA CURE DE MÉTHADONE

La cure par la méthadone repose sur un trépied pharmacologique, repris dans le

Résumé des Caractéristiques de Produit [2].
— La posologie doit être à dose efficace, 60 à 80 mg/j, voire plus. Les doses trop
faibles sont source d’insuccès [7, 56]. Cette posologie peut être létale, même chez
l’héroïnomane, elle sera atteinte par une « titration » sur une semaine. Cette dose
stable tout au cours de la cure, hors les périodes de rechutes, il n’y a pas
d’accoutumance nécessitant de l’augmenter avec le temps. La prise est, de
principe, unique, le matin. Les dosages de méthadonémies à 24 heures sont peu
pratiqués, les taux sanguins recommandés sont habituellement supérieurs à
200 ng/ml [46].
— Son inactivation par le cytochrome 3D4 présente de fortes différences inter-
individuelles en fonctions des équipements enzymatiques sous contrôles géné-
tiques, avec des demi-vies d’élimination de 12 à 40 heures [47] et une grande
fréquence d’interactions médicamenteuses, en relation avec l’induction ou l’inhi-
bition de ce cytochrome [58]. Les cures substitutives s’étendent sur des années et
peuvent évoluer, de façon non systématique, vers la maintenance. L’arrêt ne peut
s’envisager que chez les patients stabilisés et motivés, les modalités recomman-
dées sont variables, diminution des posologies, relai par buprénorphine. Cet
arrêt s’avère impossible chez certains patients [32].
— Le contrôle de la délivrance est essentiel, avec une prise régulière en centre ;
quotidienne dans un premier temps, elle pourra être ultérieurement plus espacée,
selon l’évolution de l’état du sujet. Cette variable est peu explorée dans la
littérature anglo-saxonne du fait d’une dispensation extrêmement contrôlée aux
USA. C’est, à notre sens, un facteur essentiel du succès de la cure qui permet
d’éviter des fluctuations de dose avec de possibles effets euphorisants et des
toxicomanies secondaires. La prescription maximale est de 14 jours pour la
forme sirop, 28 jours après un an d’utilisation du sirop. Pour la forme gélule, la
dispensation recommandée est de 7 jours. Les relais de dispensation, voire de
prescription en ville, sont possibles pour les patients les plus stables avec une
habilitation nominative du médecin et du pharmacien, en recourant à une
ordonnance sécurisée dite de sortie de centre. Cet aspect réglementaire n’est pas
toujours respecté.
— Les contrôles urinaires sont aussi un facteur essentiel de la réussite des cures [42].
Controversés, mal acceptés par des patients qui les vivent comme infantilisants,
ils permettent en début de cure d’éviter les doublons, et au cours du suivi d’avoir
un reflet de l’évolution des patients. Ces recherches doivent garder le caractère
d’examens complémentaires par rapport à la clinique et sont un signe d’appel en
cas de rechute.
Sur le plan somatique, la méthadone demande des précautions d’emploi.

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— L’allongement du QTc est une complication non exceptionnelle, de 6 à 20 %

selon les études et le chiffre retenu [38]. Cet effet indésirable n’a pas entraîné le
retrait de la méthadone du fait d’une balance bénéfices-risques toujours favora-
ble [22]. Il existe une vulnérabilité génétique pour ces QTc long [26]. Toutes les
médications associées allongeant cet espace QT sont interdites [39]. En cas de
posologie supérieure à 120 mg/j ou d’association à risque, l’EEG est de règle. Il
doit être pratiqué au pic de la méthadonémie, i.e. entre 2 et 4 heures après la prise.
— Les décès sous méthadone, seule ou en association, concernaient, en 2013, 37 %
des morts par surdosage [48]. Les décès surviennent lors des surdosages et / ou
d’associations avec d’autres sédatifs, en particulier de type benzodiazépiniques
et avec l’alcool [12]. Un risque particulier aux doses thérapeutiques peut résulter
de la perte de la tolérance chez le sujets sevré ou quasi-sevré.
— Une bronchoconstriction et des crises d’asthme sont un risque non négligeable
[21]. Des apnées du sommeil sont également rapportées [54]. La grossesse n’est
pas une contre-indication et apparaît même comme une indication privilégiée du
choix de ce traitement [23].
Les risques de détournement et de mésusage existent [8]. L’injection de la métha-
done est rapportée dans les pays anglo-saxons chez les toxicomanes les plus sévère-
ment atteints [57], mais peu en France, probablement du fait de présentations
galéniques (sirop ou gélules) qu’un agent épaississant rend difficilement injectable.
Les addictions à la méthadone existent, conduisant à la recherche de doses de plus
en plus élevées ou, ce qui est le plus fréquent, une association avec la cocaïne.

LES COMORBIDITÉS PSYCHIATRIQUES

Les troubles de la personnalité sont fréquents chez les patients dépendants aux
opiacés, entre un tiers et deux tiers selon les études, contre 3 à 13 % en population
générale. Les troubles de personnalité psychopathiques/antisociale, état-limites et
évitantes sont les plus fréquents [18]. Le suivi psychologique, ou plutôt une vision
psychothérapeutique, est essentiel. Il se fait dans une approche addictologique
générale de soutien empathique centré sur la motivation et le maintien de l’absti-
nence. Les psychothérapies plus structurées, d’inspiration psychanalytique ou
cognitivo-comportementales sont utiles. Le suivi en centre de soins permet une
approche institutionnelle dans laquelle l’infirmière a une place essentielle grâce à
une proximité relationnelle, sa distance de soignant et, si possible, des actions
d’éducation thérapeutique.
Les co-addictions sont fréquentes chez les patients dépendants à l’héroïne, 74 % de
dépendance à l’alcool, habituellement sévères, dans l’étude NESARC [13], 9 % à
63 % de dépendance à la cocaïne selon les études [18], environ un quart de dépen-
dance aux benzodiazépines [29]. Ces abus ne contre-indiquent pas l’usage de la
méthadone qui permet à des sujets très sévèrement et précocement atteints d’être
inclus dans un système de soins avec des résultats [37].

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Les comorbidités psychiatriques sont fréquentes (Tableau 1). Ce débat est ancien
[40]. Les troubles sont plus manifestes lors de la mise sous TSO. Elles sont des
facteurs d’échecs des cures avec des troubles résistants, une moindre compliance, un
recours aux urgences, une morbi-mortalité et une désocialisation [31]. Les troubles
de l’humeur sont fréquents chez les patients dépendants aux opiacés [14]. Les
dépressions ont souvent un caractère hostile, avec, des comportements auto- et
hétéro-agressifs, masquant les signes dépressifs habituels. Le risque suicidaire est 13
fois plus élevé chez les héroïnomanes qu’en population générale, notamment quand
s’y associe une dépendance à la cocaïne ou à l’alcool [18]. La fréquence de la
schizophrénie est de 11 % chez les patients dépendants aux opiacés sur la vie entière
dans l’étude Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study [53].
Tout symptôme psychopathologique chez le sujet dépendant à une drogue réveille
ou accroît son appétence pour celle-ci. Ainsi un patient sous méthadone ne ressent
plus le confort de son traitement, ses envies de consommer reviennent avec des
rechutes fréquentes. Les posologies de psychotropes semblent devoir être plus
élevées. Cette prise en charge pose de façon plus complexe la question de l’organi-
sation des suivis psychiatrique et addictologique. [25]. La prise en charge parallèle et
intégrée des deux troubles est recommandée, soit par la même équipe, quand cela est
possible, soit, en France, en réseau de soins articulé. En effet le système de soins
spécialisés en addictologie est peu formé à la psychiatrie et, à l’inverse, les services de
secteur de santé mentale sont peu formés à l’addictologie. Ce fonctionnement
bicéphale pose alors la question du référent dans la prise en charge [36].
Tableau 1. — Comorbidité de l’abus et dépendance aux opiacés et des autres troubles psychiatriques
dans l’étude Epidemiologic Catchment Area (ECA) [53]

Fréquence dans l’abus et Odds Ratios

la dépendance opiacée
Ensemble des troubles psychiatriques 65,2 % 6,7
Schizophrénie 11,4 % 8,8
Trouble de l’humeur 30,8 % 5,0
Trouble anxieux 31,6 % 2,8
Personnalité antisociale 36,7 % 24,3
Abus ou dépendance à l’alcool 65,9 % 12,8

LA PLACE DE LA BUPRÉNORPHINE

La buprénorphine est un morphinique, agoniste partiel des récepteurs mu et anta-

goniste des récepteurs kappa. Son action pharmacologique atteint un effet plafond
pour des doses supérieures ou égales à 16 mg/jour. Sa durée d’action est d’environ
35 heures avec une lente dissociation des récepteurs mu. Ses potentialités thérapeu-
tiques substitutives ont été mises en évidence par Jasinsky en 1978 [28]. Les risques
de surdosages sont moindres à moins d’une association avec des benzodiazépines,
dont l’effet serait potentialisé par son métabolite actif, la norbuprénorphine [30].

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Les autorités sanitaires ont proposé la primo-prescription de buprénorphine en

médecine de ville, d’emblée, avec un cadre d’utilisation très ouvert, permettant des
prescriptions et des dispensations pour 28 jours [3].
Ce profil d’agoniste partiel (étant partiellement antagoniste) peut déclencher, à
l’initiation de la cure des troubles, voire même un réel syndrome de sevrage. Sur le
plan pratique, le début de la cure doit se faire chez un patient présentant des
symptômes de manque d’opiacés. La posologie initiale est de 2 à 4 mg. Les
posologies recommandées sont entre 8 et 16 mg/j, les posologies moyennes sont de
8 à 10 mg/j [6]. Comme pour la méthadone, les conditions de dispensation sont
importantes, d’autant plus que le cadre d’utilisation de cette médication est très
souple. Plus le traitement est encadré, meilleurs sont les bénéfices, ce qui demande
une collaboration étroite du patient dans ses soins et une forte adhésion du phar-
macien [5]. Le raisonnement clinique et thérapeutique est le même que pour la
méthadone.
La complication la plus fréquente est le détournement par utilisation intraveineuse
ou nasale (10 % pour chacune de ces deux voies d’administration dans la semaine
précédente en Centre de Soins, d’Accompagnement et de Prévention en Addicto-
logie (CSAPA) en 2012 [4]. La Suboxone, association de buprénorphine et de
naloxone, a été conçue pour prévenir l’injection de buprénorphine, en provocant des
symptômes de sevrage lors de l’usage intraveineux. La buprénorphine est impliquée
dans 15 % des décès par surdosage [49].
La buprénorphine est indiscutablement un traitement de substitution opiacé, mais
le recours à la méthadone est associé à des taux de compliance plus élevés. Son
intérêt réside dans une plus grande sécurité d’utilisation [44]. Dans une étude
française menée sur 12 centres de soins spécialisés en toxicomanie, y recourant à des
doses adaptées, 70 % des répondeurs ont une héroïnomanie d’une durée inférieure à
10 ans, 68 % des non-répondeurs supérieure à 10 ans. [35]. De fait les répondeurs à
la buprénorphine semblent avoir une toxicomanie opiacée moins sévère ou moins
lourde que les non répondeurs.

LA MÉTHADONE ET LA RÉDUCTION DES RISQUES

La méthadone peut être proposée avec un autre objectif de santé publique : la

prévention des complications, prévention tertiaire communément appelée réduction
des risques. En France il s’agit des programmes dits « à bas seuil », à faible exigence
thérapeutique. Ces programmes s’adressent à des sujets peu motivés pour s’inscrire
dans un cadre de soins cohérent et pour envisager une abstinence. Il s’agit habituel-
lement de patients cumulant les handicaps sociaux et psychiques, précarisés ou
désocialisés, avec des poly-consommations sévères.
Les Néerlandais ont répondu à cette problématique par « les bus méthadone » qui
circulent dans la ville pour aller au-devant des héroïnomanes en leur proposant une

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dose unique, quotidienne, de 30 milligrammes. Cette modalité thérapeutique est

adaptée à cet objectif de réduction des risques : posologie faible, traitement remis
pour de courtes durées, absence de contrainte thérapeutique autre. Cette approche
est particulièrement instructive.

LA STRATÉGIE DE SEVRAGE

La stratégie de sevrage garde sa place. Le sevrage est habituellement pratiqué en

ambulatoire avec des consultations rapprochées et la prescription d’antalgiques et
anxiolytiques à doses contrôlées. En cas de dépendance sévère, avec des comorbi-
dités psychiatrique ou médicale, l’hospitalisation est recommandée avec des moda-
lités usuelles : contrat de soins, limitation des visites, sorties et appel téléphoniques
[18]. Dans la pratique, l’utilisation de la clonidine, voire de la guanfacine, reste
actuelle bien que non indiquée par leurs AMM. Ces deux composés alpha 2
mimétiques (α2+), agissant sur les autorécepteurs des neurones noradrénergiques
réduisent l’hyperactivité noradrénergiques du locus coeruleus qui survient à la levée
du freinage opéré par les opiacés avec un effet plus marqué, semble-t-il, sur la
symptomatologie digestive.
Après sevrage, les rechutes sont fréquentes, de 70 à 90 % selon les études. Leur
prévention est essentielle. La naltrexone est le médicament de référence. C’est un
antagoniste des récepteurs mu, dérivé de la naloxone, ayant une demi-vie longue de
l’ordre de 50 heures. Son affinité pour les récepteurs opiacés est 20 fois supérieure à
celle de la morphine, dont elle bloque les effets. L’initiation du traitement doit être
prudente, ne concernant que des sujets parfaitement sevrés. Elle doit être réservée à
des patients particulièrement motivés, habituellement insérés sur le plan social. Ce
blocage des récepteurs opioïdes peut être mal toléré avec des risques, chez 10 à 20 %
des patients de dysphorie [24]. Sa prescription ne peut s’envisager sans un suivi
médico-psychologique régulier, comme lors de l’utilisation des TSO.

Tableau 2. — Traitements agonistes et antagonistes opiacés

Méthadone Buprénorphine Naltrexone

Action sur les Agoniste mu Agoniste partiel mu Antagoniste mu
récepteurs opiacés Agoniste Kappa Antagoniste Kappa Antagoniste Kappa
Durée d’action 24-36 heures 35 heures 50 mg: 24 h
100 mg: 48 h
Voie Orale Sub-linguale Orale
d’administration
Posologie initiale 20-40 mg 0,8-2 mg 25 mg
Posologie 60-100 mg / jour 2-16 mg / jour. 50 mg / jour
parfois plus En moyenne, 8 mg / j

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Pic plasmatique 2-6 heures 90 minutes 1 heure

Métabolisme Hépatique Hépatique Hépatique
Demi-vie Au long cours : 4h
plasmatique 13 à 47 h. 2à5h
6 naltrexol: 12 h
(heures) En moyenne, 25 h
Élimination Urinaire Biliaire : 80 % Urinaire
Urinaire : 20 %
Grossesse Usage autorisé Pas de données. Contre indiqué
Déconseillé

LES COMMUNAUTÉS THÉRAPEUTIQUES

Très en vogue dans les années 70 et 80, ces modalités thérapeutiques ont perdu de
leur actualité. Les expériences françaises ont posé la question de pratiques d’ordre
sectaire et se sont avérées décevantes. Leur efficacité, en tant qu’alternative isolée ne
peut être appréciée à travers la littérature et semblent modestes [45]. Le groupe le
plus actif en France est Narcotiques Anonymes avec un rôle utile dans le maintien de
l’abstinence par un soutien fort des pairs et en association aux autres prises en
charge addictologiques.

CONCLUSION

Les traitements les plus efficaces de l’héroïnomanie sont les traitements de substi-
tutions grâce une action très spécifique sur l’appétence opiacée. Leur efficacité est
liée à la motivation des patients de devenir abstinents. Ils nécessitent une prise en
charge structurée, en particulier une vision psychothérapeutique des troubles de la
personnalité et la prise en charge des troubles psychiatriques caractérisés. Ils sont
utiles aussi dans le cadre de la réduction des risques avec des doses faibles et des
durées de prescription courtes. La stratégie de sevrage suivie par l’utilisation en
prévention des rechutes de la naltrexone, un antagoniste puissant des récepteurs mu
est une alternative qui doit être systématiquement envisagée. L’appui par des
groupes d’ex-consommateurs garde une place de choix en association avec des
programmes de soins structurés.

RÉFÉRENCES

[1] AFSSAPS. Point sur le suivi renforcé du Subutex (buprénorphine) et de ses génériques. Compte
rendu de la 91e réunion de la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes du
17 février 2011. [En ligne] Disponible sur : <http://ansm.sante.fr/var/ansm_site>
[2] Agence Nationale des Produits Sanitaires. Résumé des caractéristiques du produit de la
Méthadone*. [En ligne] Disponible sur : <ansm.sante.fr>. Mise à jour 07/03/2012.

815
Bull. Acad. Natle Méd., 2016, 200, nos 4-5, 807-818, séance du 31 mai 2016

[3] Agence Nationale des Produits Sanitaires. Résumé des caractéristiques du produit de la
Subutex*. [En ligne] Disponible sur : <ansm.sante.fr>. Mise à jour 07/03/2012.
[4] ANSM et CEIP. Observation des Produits Psychotropes Illicites ou Détournés de leur Utilisa-
tion Médicamenteuse (OPPIDUM), résultats de l’enquête 24 octobre 2012. 2013;9 p.
[5] Auriacombe M, Franques P, Daulouède J. Traitements de substitution : le médicament est
...celui qui le donne. Les modalités de mise à disposition d’un traitement de substitution par
buprénorphine influencent-elles la réponse générale au traitement ? Courrier des Addictions.
2002;4:104-6.
[6] Auriacombe M, Fatséas M, Dubernet J. French field experience with buprenorphine. Am J
Addict. 2004;13:S17-S28.
[7] Ball JC, Ross A. The effectivness of methadone maintenance treatment. Patients, programs,
services, and outcomes. 1st New York, Springer Vertag 1991;283 p.
[8] Brisacier AC, Collin C. Les traitements de substitution aux opiacés en France : données
récentes. OFDT Tendances 2014;94:6p.
[9] Cadet-Taïrou A, Gandilhon M, Martinez M, Néfau T. Substances psychoactives en France :
tendances récentes (2014-2015). OFDT Tendances 2015;105:6p.
[10] Cazein F, Le Strat Y, Pillonel J, Lot F et Bousquet V. Dépistage du VIH et découvertes de
séropositivité, France, 2003-2010. BEH — Bulletin Épidémiologique Hebdomadaire. 2011;
43-44:446-54.
[11] Cicero T, Ellis M, Surratt H, Kurtz S. The changing face of heroin use in the United States: a
retrospective analysis of the past 50 years. JAMA Psychiatry. 2014;71:821-6.
[12] Clausen T, Waal H, Thoresen M, Gossop M. Mortality among opiate users: opioid mainte-
nance therapy, age and causes of death. Addiction. 2009;104(8):1356-62.
[13] Compton WM, Thomas YF, Stinson FS, Grant BF. Prevalence, correlates, disability, and
comorbidity of DSM-IV drug abuse and dependence in the United States: results from the
national epidemiologic survey on alcohol and related conditions. Arch Gen Psychiatry. 2007;
64:566-76.
[14] Conway K, Compton W, Stinson F, Grant B. Lifetime comorbidity of DSM-IV mood and
anxiety disorders and specific drug disorders: results from the National Epidemiologic Survey
on Alcohol and Related Conditions. J Clin Psychiatry. 2006;67:247-257.
[15] Darke S, McDonald S, Kaye S, Torok M. Comparative patterns of cognitive performance
amongst opioid maintenance patients, abstinent opioid users and non-opioid users. Drug
Alcohol Depend. 2012;126(3):309-15.
[16] Deniker P, Loo H, Zarifian E, Cuche H. Essais préliminaires de la méthadone dans le traitement
des toxicomanies opiacées. Ann Med Intern. 1974;125:459-62.
[17] Deniker P, Loo H, Zarifian E, Cuche H. À propos de l’expérience française de méthadone.
L’Encéphale. 1975;1:75-91.
[18] Dervaux A, Laqueille X. Addictions à l’héroïne et à la cocaïne. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Psychiatrie, 37-396-A-10, 2009.
[19] Dole V, Nyswander M. A medical treatment for diacetylmorphine (heroin) addiction. A clinical
trial with methadone hydrochloride. JAMA. 1965;193:645-50.
[20] Dole V. Implications of methadone maintenance for theories of narcotic addiction. JAMA.
1988;260:3299-302.
[21] Duaux E, Laqueille X, Olié JP. Les décès liés à la méthadone. Revue Praticien MG. 1970;
334:51-4.

816
 Bull. Acad. Natle Méd., 2016, 200, nos 4-5, 807-818, séance du 31 mai 2016

[22] Fareed A, Vayalapalli S, Scheinberg K, Gale R, Casarella J, Drexler K. QTc interval prolonga-
tion for patients in methadone maintenance treatment: a five years follow-up study. Am J Drug
Alcohol Abuse. 2013;39(4):235-4.
[23] Finnegan L, Hagan T, Kaltenbach K. Scientific foundation of clinical practice: opiate use in
pregnant women. Bull NY Acad Med. 1991;67:223-39.
[24] Grennstein R, Fudala P, O’Brien C. Alternative pharmacotherapies for opiates addiction. In:
Lowinson J, Ruiz P, Millmann R, Langrod G editors. Substance abuse. A comprehensive
textbook. Baltimor : William and Wilkins 1997;415-25.
[25] Griffin M, Dodd D, Potter J, Rice L, Dickinson W, Sparenborg S, Weiss R. Baseline characte-
ristics an treatment outcomes in prescription opioid dependent patients with and without
co-occurring psychiatric disorder. Am J Drug Alcohol Abuse. 2014;40(2):157-62.
[26] Hajj A, Ksouda K, Peoc’h K, Curis E, Messali A, Vorspan F et al. KCNH2 polymorphism and
methadone dosage interact to enhance QT duration. Drug Alcohol Dependence. 2014;
141:34-8.
[27] Isbel L, Vogel L. The addiction liability of methadone and its use in the treatment of morphine
abstinent syndrome. Am J Psychiatry. 1948;105:909-14.
[28] Jasinski D, Pevnick J, Griffith J. Human pharmacology and abuse potential of the analgesic
buprenorphine: a potential agent for treating narcotic addiction. Arch Gen Psychiatry. 1978;
35:501-16.
[29] Jones JD, Mogali S, Comer SD. Polydrug abuse: a review of opioid and benzodiazepine
combination use. Drug Alcohol Depend. 2012;125(1-2):8-18.
[30] Kintz P. Deaths involving buprenorphine: a compendium of French cases. Forensic Sci Int.
2001;121(1-2):65-9.
[31] Krupski A, West I, Graves M, Atkins D, Maynard C, Bumgardner K et al. Clinical Needs of
Patients with Problem Drug Use. J Am Board Fam Med. 2015;28(5):605-16.
[32] Ksouda K, Bloch V, Dugarin J, Dupuy G, Laqueille X, Lépine JP, Vorspan F. Stratégies d’arrêt
du traitement de substitution par méthadone. Presse Med. 2013;42:e28-e36.
[33] Laqueille X. Méthadone toujours controversée. JAMA éd française. 1989;179:209-11.
[34] Laqueille X. Sevrage des toxicomanes par la méthadone. JAMA. éd française 1992;233:242.
[35] Laqueille X, Poirier MF, Jalfre V, Bourdel MC, Willard D, Olié JP. Facteurs prédictifs de la
réponse à la buprénorphine en traitement substitutif des héroïnomanies. Résultats d’une étude
multicentrique sur 73 patients. Presse Med. 2001;30:1581-5.
[36] Laqueille X. En cas de comorbidité psychiatrique ? Alcoologie Addictologie. 2004;26:1945-
2015.
[37] Laqueille X, Launay C, Dervaux A, Kanit M. Dépendances à l’alcool et aux benzodiazépines
chez le toxicomane sous traitement de substitution aux opiacés. Quelle démarche de soins et
d’accompagnement ? Alcoologie et Addictologie. 2007;29:398-403.
[38] Laqueille X, Richa S, Kerbage H, Scart-Gres C, Berleur MP. Revue des cas d’allongements du
QTC et de torsades de pointe chez des patients traités par méthadone. L’Encéphale. 2012;
38:58-63.
[39] Laqueille X, Genin C, Pitrat B, Lupuyau A, Dervaux A. Torsades de pointes associated with
laxative abuse in a patient receiving methadone. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2013;25:4.
[40] Lôo H. Toxicomanies actuelles. Thèse Méd. Paris ; 1970.
[41] Lôo H. Laqueille X, Remi P, Bayle F, Olié JP. Les traitements de substitution des héroïnomanes
par la méthadone. Intérêt, limites et pratiques en France. Bull Acad Nat Méd. 1993;177:1315-
25.

817
Bull. Acad. Natle Méd., 2016, 200, nos 4-5, 807-818, séance du 31 mai 2016

[42] Mc Lellan A, Arndt I, Metzgzer D, Woody G, O’Brien C. The effects of psychosocial services
in substance abuse treatment. JAMA. 1993;269:1953-9.
[43] Martin TJ, Kahn WR, Xiao R, Childers SR.Differential regional effects of methadone main-
tenance compared to heroin dependence on mu-opioid receptor desensitization in rat brain.
2007;61:176-84.
[44] Mattick RP, Kimbers J, Breen C, Davoli M. Buprenorphin maintenance versus placebo or
methadone maintenance for opioid dependence. Cochvane Database Syst Rev. 2004;
3:CD002207.
[45] Mayet S, Farrel M, Ferri M, Amato L, Davoli M. Psychosocial treatment for opiate abuse and
dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2005;1:CD 004330.
[46] Meini M, Moncini M, Daini L, Giarratana T, Scaramelli D, Chericoni S et al. Relationship
between plasma concentrations of the l-enantiomer of methadone and response to methadone
maintenance treatment. Eur J Pharmacol. 2015;760:1-6.
[47] Mouly S, Bloch V, Peoc’h K, Houze P, Labat L, Ksouda K et al. Methadone dose in heroin-
dependent patients: role of clinical factors, comedications, genetic polymorphisms and enzyme
activity. Br J Clin Pharmacol. 2014;79:967-77.
[48] Office Français des Drogues et des Toxicomanies. Tableau de bord 2015. Juin 2015:14p.
[49] Office Français des Drogues et des Toxicomanies. Répertoire des sources statistiques 2015.
OFDT 2016;228 p.
[50] Olié JP, Kecskemeti S, Poirier MF, Laqueille X, Perron JL, Lôo H. Heroïnomanes traités par
méthadone. Expérience sur 50 malades. Presse Méd. 1991;20:1253-7.
[51] Perron JL. Les programmes méthadone. Paris : Journée Sainte-Anne, 1987.
[52] Peyriere H, Eiden C, Micallef J, Lapeyre-Mestre M, Faillie JL, Blayac JP. Slow-release oral
morphine sulfate abuse: results of the post-marketing surveillance systems for psychoactive
prescription drug abuse in France. Eur Addict Res. 2013;19:235-44.
[53] Regier DA, Farmer ME, Rae DS et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other
drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA. 1990;
264:2511-8.
[54] Sharkey K, Kurth M, Anderson B, Corso R, Millman R, Stein M. Obstructive sleep apnea is
more common than central sleep apnea in methadone maintenance patients with subjective
sleep complaints. Drug Alcohol Depend. 2010;108:77-83.
[55] Soyka M, Kranzler HR, Van Den Brink W, et al. WFSBP Task Force on Treatment, Guidelines
for Substance Use Disorders. The World Federatin of Societies of Biological Psychiatry
(WFSBP) guidelines for the biological treatment of substance use and related disorders. Part 2 :
Opioid dependence, World J Biol Psychiatry. 2011;12:160-187.
[56] Strain E, Stitzer, M, Liebson I, Bigelow G. Dose response effects of methadone in the treatment
of opioid dependence. Ann Intern Med. 1993;119:23-7.
[57] Tucker D, Milloy M, Hayashi K, Nguyen P, Kerr T, Wood E. Factors associated with illicit
methadone injecting in a Canadian setting. Am J Addict. 2015; 24:532-7.
[58] Vazquez V, Gury C, Laqueille X. Méthadone : de la pharmacocinétique à la pharmacologie
clinique. L’Encéphale. 2006;32:478-86.

818