2020-2021

Thèse

pour le

Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie

Les anticoagulants oraux directs :

surveillance et évaluation des
dispensations dans une officine de
Maine-et-Loire

Serrault Adrien
Né le 25 février 1995 à Angers (49)

Sous la direction de M. Laffilhe Jean-Louis

et Mme. Pech Brigitte
Faure Sébastien | Président
Laffilhe Jean-Louis | Directeur
Pech Brigitte | Co-directrice
Nadeau Vincent | Membre
Biotteau Nicolas | Membre

Soutenue publiquement le :
26 mai 2021

1
 ENGAGEMENT
DE NON PLAGIAT
Je, soussigné Adrien Serrault, déclare être pleinement conscient que le plagiat de documents ou d’une
partie d’un document publiés sur toutes formes de support, y compris l’internet,
constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.
En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées
pour écrire ce rapport ou mémoire.

signé par l'étudiant le 28/04/2021

2
LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE SANTÉ D’ANGERS

Doyen de la Faculté : Pr Nicolas Lerolle

Vice-Doyen de la Faculté et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric
Lagarce
Directeur du département de médecine : Pr Cédric Annweiler

PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS

ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine
ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du vieillissement Médecine
ASFAR Pierre Réanimation Médecine
AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine
AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine
AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine
BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine
BELLANGER William Médecine Générale Médecine
BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie
BIGOT Pierre Urologie Médecine
BONNEAU Dominique Génétique Médecine
BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine
BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine
BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
BRIET Marie Pharmacologie Médecine
CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine
CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine
CAROLI-BOSC François-Xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et cytogénétique Médecine
CONNAN Laurent Médecine générale Médecine
COPIN Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine
COUTANT Régis Pédiatrie Médecine
CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine
DE BRUX Jean-Louis Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine
DE CASABIANCA Catherine Médecine Générale Médecine
DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine
D’ESCATHA Alexis Médecine et santé au travail Médecine
DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de réadaptation Médecine
DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine
DUBEE Vincent Maladies Infectieuses et Tropicales Médecine
DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine
DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie
DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine
EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie
FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie
FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine
FURBER Alain Cardiologie Médecine
GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine
GARNIER François Médecine générale Médecine
GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine
GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine
GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine
GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine
HENNI Samir Médecine Vasculaire Médecine
HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine
IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine

3
JEANNIN Pascale Immunologie Médecine
KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine
LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine
LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie
LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie
LASOCKI Sigismond Anesthésiologie-réanimation Médecine
LEGENDRE Guillaume Gynécologie-obstétrique Médecine
LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine
LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine
LEROLLE Nicolas Réanimation Médecine
LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Médecine
MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie
MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine
MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et de la Médecine
reproduction
MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine
MERCAT Alain Réanimation Médecine
PAPON Nicolas Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie
PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie
PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine
PETIT Audrey Médecine et Santé au Travail Médecine
PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire Médecine
PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine
PROCACCIO Vincent Génétique Médecine
PRUNIER Delphine Biochimie et Biologie Moléculaire Médecine
PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine
REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine
RICHARD Isabelle Médecine physique et de réadaptation Médecine
RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie
RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et maladies Médecine
métaboliques
ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine
ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la santé Médecine
ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie pathologiques Médecine
ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique Médecine
ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine
ROY Pierre-Marie Thérapeutique Médecine
SAULNIER Patrick Biophysique et Biostatistiques Pharmacie
SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie
SCHMIDT Aline Hématologie ; transfusion Médecine
TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine
UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine
URBAN Thierry Pneumologie Médecine
VAN BOGAERT Patrick Pédiatrie Médecine
VENIER-JULIENNE Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie
VERNY Christophe Neurologie Médecine
WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine

4
MAÎTRES DE CONFÉRENCES
ANGOULVANT Cécile Médecine Générale Médecine
BAGLIN Isabelle Chimie thérapeutique Pharmacie
BASTIAT Guillaume Biophysique et Biostatistiques Pharmacie
BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine
BEGUE Cyril Médecine générale Médecine
BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine
BELONCLE François Réanimation Médecine
BENOIT Jacqueline Pharmacologie Pharmacie
BIERE Loïc Cardiologie Médecine
BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine
BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie
BRIET Claire Endocrinologie, Diabète et maladies Médecine
métaboliques
BRIS Céline Biochimie et biologie moléculaire Pharmacie
CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine
CASSEREAU Julien Neurologie Médecine
CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine
CLERE Nicolas Pharmacologie / physiologie Pharmacie
COLIN Estelle Génétique Médecine
DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie
DESHAYES Caroline Bactériologie virologie Pharmacie
FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine
FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine
HAMEL Jean-François Biostatistiques, informatique médicale Médicale
HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie
HINDRE François Biophysique Médecine
JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine
JUDALET-ILLAND Ghislaine Médecine générale Médecine
KHIATI Salim Biochimie et biologie moléculaire Médecine
KUN-DARBOIS Daniel Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Médecine
LACOEUILLE Franck Pharmacie
LANDREAU Anne Botanique/ Mycologie Pharmacie
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
LEGEAY Samuel Pharmacocinétique Pharmacie
LEMEE Jean-Michel Neurochirurgie Médecine
LE RAY-RICHOMME Anne-Marie Pharmacognosie Pharmacie
LEPELTIER Elise Chimie générale Pharmacie
LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine
LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine
LUQUE PAZ Damien Hématologie biologique Médecine
MABILLEAU Guillaume Histologie, embryologie et cytogénétique Médecine
MALLET Sabine Chimie Analytique Pharmacie
MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie
MESLIER Nicole Physiologie Médecine
MIOT Charline Immunologie Médecine
MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine
NAIL BILLAUD Sandrine Immunologie Pharmacie
PAILHORIES Hélène Bactériologie-virologie Médecine
PAPON Xavier Anatomie Médecine
PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine
PECH Brigitte Pharmacotechnie Pharmacie
PENCHAUD Anne-Laurence Sociologie Médecine
PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine
PY Thibaut Médecine Générale Médecine
RAMOND-ROQUIN Aline Médecine Générale Médecine
RINEAU Emmanuel Anesthésiologie réanimation Médecine
RIOU Jérémie Biostatistiques Pharmacie
ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie

5
 SAVARY Camille Pharmacologie-Toxicologie Pharmacie
SAVARY Dominique Médecine d’urgence Médecine
SCHMITT Françoise Chirurgie infantile Médecine
SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie
SPIESSER-ROBELET Laurence Pharmacie Clinique et Education Thérapeutique Pharmacie
TESSIER-CAZENEUVE Christine Médecine Générale Médecine
TEXIER-LEGENDRE Gaëlle Médecine Générale Médecine
VIAULT Guillaume Chimie organique Pharmacie

AUTRES ENSEIGNANTS
PRCE
AUTRET Erwan Anglais Médecine
BARBEROUSSE Michel Informatique Médecine
BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie
FISBACH Martine Anglais Médecine
O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine

PAST
CAVAILLON Pascal Pharmacie Industrielle Pharmacie
DILÉ Nathalie Officine Pharmacie
MOAL Frédéric Pharmacie clinique Pharmacie
PAPIN-PUREN Claire Officine Pharmacie
POIROUX Laurent Soins Infirmiers Médecine

ATER
BOUCHENAKI Hichem Physiologie Pharmacie
MESSAOUDI kHALED Immunologie Pharmacie
MOUHAJIR Abdelmounaim Biotechnologie Pharmacie

PLP
CHIKH Yamina Economie-gestion Médecine

AHU

IFRAH Amélie Droit de la Santé Pharmacie

LEBRETON Vincent Pharmacotechnie Pharmacie

6
REMERCIEMENTS A monsieur Sébastien FAURE, professeur des universités et président de thèse,
Pour avoir accepté de présider cette thèse ainsi que pour vos enseignements de grande qualité.

A monsieur Jean-Louis LAFFILHE, directeur de thèse,

Pour avoir accepté de diriger ce travail et pour m’avoir accompagné depuis le début de mon
cursus, à la pharmacie des Magnolias, jusqu’à ce jour.

A madame Brigitte PECH, maître de conférence et co-directrice de thèse,

Pour avoir accepté de co-diriger ce travail, pour votre encadrement et votre engagement auprès
des étudiants et des officinaux.

A monsieur Nicolas BIOTTEAU, membre du jury,

Merci d’avoir accepté de rejoindre ce jury et donner sens à l’interprofessionnalité.

A monsieur Vincent NADEAU, membre du jury,

Merci pour ton amitié et la confiance que tu m’accordes dans le travail.

Aux membres du groupe de travail,

Lorène, Nathalie, Nicolas, Sylvie et Vincent.

A toute l’équipe de la pharmacie des Champs,

Pour m’avoir formé dans ma pratique officinale, pour avoir participé à cette étude et être des
collègues en or.

A ma famille et mes proches,

A mes parents,
Pour m’avoir fait grandir dans une pharmacie et transmis la passion pour ce métier,
merci pour votre amour, votre soutien et tout ce que vous avez toujours fait pour nous trois,

A Aude et Alexandre, mes frères et sœurs adorés,

A mes grands-mères, Colette et Jacqueline,

Pour votre amour,

A mes amis pharmaciens et futurs pharmaciens,

Anne, Arnaud, Baptiste, Benoit, Charlotte, Chloé, Diane, Emma, Laurane, Loïc, Lucas, Marine,
Mathilde, Quentin, Soumma, Thamos, Thomas, Victor et tous les autres copains,

A mes meilleurs amis, Antoine, Thomas et Tristan,

Pour votre amitié et votre présence de chaque jour,

A mes amis présents depuis de longues années,

Axel, Bérénice, Félix, Pierre, Tanguy et tous les autres qui se reconnaîtront,

A Romane,
Pour ton amour et ton soutien quotidien,

A Xavier,
Mon oncle, mon confrère, qui me manquera à jamais.

7
Sommaire
Sommaire .............................................................................................................................................................. 8

Liste des abréviations............................................................................................................................................. 9

Introduction ......................................................................................................................................................... 10

Les traitements anticoagulants ............................................................................................................................ 11

Surveillance et évaluation des dispensations des AOD dans une officine de Maine-et-Loire .................................. 27

Discussion de l’étude ............................................................................................................................................ 55

Démarche qualité des dispensations à l’officine et interprofessionnalité en MSP ................................................. 58

Conclusion ........................................................................................................................................................... 60

Bibliographie ....................................................................................................................................................... 61

Liste des annexes ................................................................................................................................................. 64

Liste des figures ................................................................................................................................................... 65

Liste des tableaux ................................................................................................................................................ 67

Annexes ............................................................................................................................................................... 68

Table des matières ............................................................................................................................................... 90

8
Liste des abréviations
AINS Anti-inflammatoire non stéroïdien
AIT Accident ischémique transitoire
AMM Autorisation de mise sur le marché
ANSM Agence nationale de sécurité du médicament
AOD Anticoagulant oral direct
AVC Accident vasculaire cérébral
AVK Antivitamine K
BNPV Base nationale de pharmacovigilance
Cmax Concentration maximale
CCP Concentré de complexes prothrombiniques
ClCr Clairance de la créatinine
CRPV Centre régionaux de pharmacovigilance
DCI Dénomination commune internationale
DP Dossier pharmaceutique
EI Effet indésirable
EMA Agence européenne du médicament (European medicines agency)
EP Embolie pulmonaire
ES Embolie systémique
ETE Évènement thromboembolique
ETEV Évènement thromboembolique veineux
FANV Fibrillation atriale non valvulaire
HAS Haute autorité de santé
HBPM Héparine de bas poids moléculaire
HNF Héparines non fractionnées
IDM Infarctus du myocarde
INR International normalized ratio
LGO Logiciel de gestion officinale
MSP Maison de santé pluriprofessionnelle
NACO Nouveaux anticoagulants oraux
Observatoires des médicaments, dispositifs médicaux et innovations
OMéDIT
thérapeutiques
PSOA Pôle de Santé Ouest Anjou
RCP Résumé caractéristique produits
RGO Reflux gastro œsophagien
TP Taux de prothrombine
TVP Thrombose veineuse profonde

9
Introduction
Après des années d’utilisation exclusive de l’héparine et des antivitamine K (AVK), une nouvelle classe de
médicaments anticoagulants est apparue en 2008 : les anticoagulants oraux directs (AOD).

L’utilisation de tous ces médicaments anticoagulants est complexe car les risques liés à leur utilisation sont
nombreux, tant hémorragiques que thrombotiques. Ils sont considérés comme des médicaments à risque,
susceptibles de causer des dommages importants aux patients (1). Une erreur lors de la prise en charge des
patients traités avec des médicaments anticoagulants fait partie de la liste établie par l’Agence nationale de
sécurité du médicament (ANSM) des événements qui ne devraient jamais arriver ou never events (2).

Nous exposerons tout d’abord dans ce travail les caractéristiques d’utilisation des AOD après avoir brièvement
présenté les autres classes d’anticoagulants. Nous illustrerons leurs risques avec des données de
pharmacovigilance et évoquerons également les relais entre les anticoagulants et la chirurgie, période où les
risques sont majorés.

La dispensation par le pharmacien de ces médicaments doit être l’objet d’une attention toute particulière. Leur
posologie est en particulier dépendante de la pathologie et de différents facteurs et situations à risque
hémorragique dont certaines constantes biologiques des personnes soignées.

En conséquence, nous avons réalisé une étude de plusieurs mois dans une pharmacie d’officine de Maine-et-Loire
pour recenser les prescriptions et analyser les modalités de dispensation de ces médicaments récents.

Après la présentation des résultats et la discussion de cette étude, nous présenterons les outils qui permettent
une prise en charge inscrite dans une démarche qualité de leur dispensation à l’officine et la mise en place d’un
protocole en interprofessionnalité au sein d’une maison de santé pluriprofessionnelle (MSP).

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 10
Les traitements anticoagulants
Les traitements anticoagulants comprennent des médicaments injectables, les héparines et leurs dérivés, ainsi
que des médicaments administrables par voie orale, les antivitamines K (AVK) et les anticoagulants oraux directs
(AOD).

Les médicaments injectables

1.1. Les héparines et leurs dérivés
Découverte en 1916 aux États-Unis, l’héparine est le premier médicament anticoagulant apparu (3). On distingue
parmi les héparines deux catégories : les héparines standards non fractionnées (HNF) et les héparines de bas
poids moléculaire (HBPM) (4). L’héparine est un anticoagulant d'action immédiate administrable par voie
injectable qui se fixe sur l'antithrombine. Il en résulte une activité anticoagulante puissante qui dépend de la
concentration d'héparine, de la concentration de l'antithrombine et de celles des facteurs de la coagulation (5).

1.1.1. Les héparines non fractionnées

Les HNF ou héparines standards ont pour mécanisme d’action une activité anti-IIa et une activité anti-Xa
équivalentes. On retrouve parmi ces médicaments l’héparine sodique (Héparine Choay® et Héparine sodique
Panpharma®) (6)(7) qui s’administre par voie intraveineuse et l’héparine calcique (Calciparine® et Héparine
calcique Panpharma®) (8)(9) qui s’administre par voie sous-cutanée.

Elles sont indiquées dans :

- le traitement curatif en phase aiguë des thromboses veineuses profondes constituées, des embolies
pulmonaires, des infarctus du myocarde (IDM), des angors instables et des embolies artérielles extra
cérébrales. L’héparine sodique est également indiquée en traitement curatif de certains cas de
coagulopathie ;
- le traitement préventif des accidents thrombo-emboliques veineux et/ou artériels en milieu chirurgical y
compris la chirurgie vasculaire artérielle, en cas d’affection médicale aiguë, en cas de cardiopathie
emboligène et dans l’anticoagulation des circuits de circulation extracorporelle et d’épuration extra-rénale
(4)(10)(11).

1.1.2. Les héparines de bas poids moléculaire

Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont des fragments de l'héparine naturelle, d'efficacité
antithrombotique prolongée par rapport à celle-ci. Elles sont utilisables par voie sous-cutanée en 1 à 2 injections
par jour (12). Les HBPM ont une activité anti-Xa prédominante sur l’activité anti-IIa dans un rapport variable de
2 à 4 en fonction des molécules.
Quatre molécules (nadroparine, daltéparine, enoxaparine et tinzaparine) sont commercialisées sous la forme de
plusieurs spécialités différentes (Fraxiparine®, Fraxodi®, Fragmine®, Lovenox®, Inhixa®, Enoxaparine Crusia®
et Innohep®) (13)(14)(15)(16)(17)(18)(19).

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 11
Elles sont indiquées dans :
- le traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie dans les situations
à risque modéré́ ou élevé́, en chirurgie oncologique, chez les patients alités pour une affection médicale
aiguë, et dans l’anticoagulation des circuits en hémodialyse ;
- le traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées, des embolies pulmonaires, de
l’angor instable et de l’IDM à la phase aiguë.
Chaque produit est commercialisé sous plusieurs dosages et les indications diffèrent en fonction des molécules et
des dosages (4).

1.1.3. Le fondaparinux
Le fondaparinux (Arixtra®) (20) est un petit polysaccharide synthétique dérivé́ de la portion de l’héparine se liant
à l’antithrombine. Il s’agit d’un inhibiteur sélectif du facteur Xa, commercialisé depuis 2002, qui s’administre sous
forme injectable par voie sous-cutanée.

Ses indications, soit en traitement préventif ou en traitement curatif, varient en fonction du dosage. Il est indiqué́
dans :
- la prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du
membre inférieur de l’adulte, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du
genou ;
- la prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients
adultes considérés comme étant à haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier ceux
subissant une chirurgie abdominale pour cancer ;
- la prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez l’adulte considéré comme étant à haut
risque d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë ;
- le traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres
inférieurs de l’adulte, sans thrombose veineuse profonde associée (4)(20).

1.1.4. Autres anticoagulants injectables

D’autres anticoagulants injectables existants ont des indications particulières et sont réservés à de rares
utilisations hospitalières (4).

1.1.5. Pharmacocinétique
Après l’injection d'une dose efficace, l'activité d’une héparine apparaît rapidement, en moyenne après un délai
de 30 à 60 minutes alors que la demi-vie est de 1 à 6 heures suivant la famille d’héparine. Voici dans le tableau
suivant (Tableau 1 : Pharmacocinétique des héparines) les principales caractéristiques pharmacocinétiques des
héparines (21).

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 12
 Tableau 1 : Pharmacocinétique des héparines (21)
HNF HBPM
Voie d’administration Sous-cutanée ou Sous-cutanée
intraveineuse
Biodisponibilité 30% 90%
Élimination Cellule endothéliale et rénale Rénale
Demi-vie 1,5 h 3-6 h

La pharmacocinétique conditionne les modalités de relais entre les différents anticoagulants que nous détaillerons
plus tard dans la partie 3. Relais entre anticoagulants.

Les médicaments per os

2.1. Les antivitamines K
2.1.1. Molécules
Les médicaments AVK sont des médicaments administrables par voie orale. Ceux commercialisés en France sont
divisés en deux familles pharmacologiques : un dérivé́ de l’indanedione et les coumariniques.

Les coumariniques regroupent l’acénocoumarol, commercialisé sous les noms de Sintrom® (22) et Minisintrom®
(23), et la warfarine, commercialisée sous le nom de Coumadine® (24).

Le dérivé́ de l’indanedione, la fluindione, est commercialisé sous le nom de Préviscan® (25).

L’initiation de traitement par Préviscan® n’est plus autorisée depuis le 1er décembre 2018. La spécialité
Préviscan® est à présent réservée uniquement au renouvellement du traitement des patients équilibrés en raison
du risque immuno-allergique, rare mais souvent sévère, présent le plus souvent au cours des 6 premiers mois de
traitement (26). Lors de ces manifestations immuno-allergiques, on constate généralement une évolution
favorable après l'arrêt précoce du traitement et la mise en place d'une corticothérapie (27). Il n'y a en revanche
pas de justification à modifier le traitement des patients traités et équilibrés par fluindione depuis plus de 6 mois,
en effet, toute période de changement de traitement anticoagulant constitue une situation à risque d’évènements
hémorragiques ou thromboemboliques potentiellement graves (26).

Tableau 2 : Les AVK commercialisés en France (21)

Famille pharmacologique Dénomination commune Nom commercial et dosage
internationale (DCI)
Coumarinique Acénocoumarol Sintrom® 4 mg
Minisintrom® 1 mg
Warfarine Coumadine® 2 mg - 5 mg
Dérivé de l’indanedione Fluindione Préviscan® 20 mg

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 13
2.1.2. Mécanisme d’action
Les AVK ont un effet anticoagulant indirect en empêchant par une réduction de la vitamine K la synthèse des
formes actives de plusieurs facteurs de la coagulation, les facteurs II, VII, IX et X (28).

2.1.3. Indications thérapeutiques

Les indications des AVK commercialisés sont communes. Ils sont utilisés à visée préventive ou curative dans les
cas suivants :
- cardiopathies emboligènes : prévention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certains
troubles du rythme auriculaire, certaines valvulopathies mitrales et en cas de prothèses valvulaires ;
- prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqués en relais de
l’héparine ;
- traitement des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire ainsi que la prévention de
leur récidive, en relais de l’héparine (22)(23)(24)(25).

2.1.4. Surveillance biologique

La surveillance biologique d’un traitement par AVK est indispensable et repose sur l’INR (International Normalized
Ratio). La dose d’équilibre sera déterminée en adaptant les doses administrées en fonction de cet INR, la posologie
des AVK est donc strictement individuelle.
L’INR est un rapport entre le temps de coagulation du sang du patient traité et celui d’un témoin. Il se mesure
sur un prélèvement sanguin, de préférence le matin afin que la posologie de l’AVK, dont la prise doit être le soir,
soit adaptée au résultat.
En dehors de tout traitement par AVK, l’INR d’un sujet sans pathologie est égal à 1. Un INR compris entre 2 et 3
avec une valeur cible de 2,5 est recherché dans la majorité des situations pathologiques, ce qui signifie que :
- l’INR idéal vers lequel il faut tendre est de 2,5 ;
- un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante associée à risque thrombotique ;
- un INR supérieur à 3 traduit un excès d’anticoagulation associé à un risque hémorragique
(22)(23)(24)(25).

Toute introduction d’un nouveau médicament, toute modification de posologie ou tout arrêt d’un médicament
associé aux AVK, peut modifier le niveau de l’anticoagulation. Il est donc, de ce fait, impératif de contrôler plus
fréquemment le dosage de l’INR dans ces différents cas, afin de pouvoir ajuster, si nécessaire, la dose de l’AVK.
La liste des associations médicamenteuses qui nécessitent des précautions d’emploi ou déconseillées peut être
retrouvée dans le Thésaurus de l’ANSM, on en dénombre plus d’une quarantaine (29), vous les retrouverez en
Annexe 1 : Interactions médicamenteuses des AVK, Thesaurus ANSM, octobre 2020.

2.1.5. Pharmacocinétique
La demi-vie et le délai d’action des AVK sont représentés dans le tableau suivant (Tableau 3 : Pharmacocinétique
des AVK). Le délai d’action qui dépend de la demi-vie est long, entre 18 et 36 heures suivant l’AVK, l’équilibre
d’un traitement n’est atteint qu’au bout de 8 jours en moyenne (21). Les AVK agissent donc lentement et leur
efficacité perdure plusieurs jours.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 14
 Tableau 3 : Pharmacocinétique des AVK (21)
Durée d’action DCI Nom commercial Demi-vie Délai d’action
Courte Acénocoumarol Sintrom® et 8h 18 – 24 h
Minisintrom®
Moyenne Fluindione Préviscan® 31 h 24 – 48 h
Longue Warfarine Coumadine® 35 – 45 h 36 h

La pharmacocinétique conditionne les modalités de relais entre les différents anticoagulants que nous détaillerons
dans la partie 3. Relais entre anticoagulants.

2.2. Les anticoagulants oraux directs

Lors de leur mise sur le marché en 2008, ces médicaments ont été appelés NACO, pour nouveaux anticoagulants
oraux. Le terme NACO devenu obsolète n'est plus employé par les agences sanitaires et est à présent remplacé
par AOD pour anticoagulants oraux directs. En effet, à la différence des AVK, les AOD inhibent directement les
facteurs de coagulation.
La commission de la transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) considérait en 2015 qu’ils devaient être
prescrits en deuxième intention après les AVK compte tenu de l’absence d’antidote, à l'époque, et de l’absence
de possibilité de mesurer en pratique courante le niveau d’anticoagulation (30).
Depuis 2018, la HAS positionne en 1ère intention, au même rang, les AVK et les AOD. En effet, elle recommande
de choisir entre les deux classes de médicaments, au cas par cas, en fonction de différents critères comme le
risque hémorragique, la fonction rénale, l'âge et le poids ou la capacité d'observance du patient (31)(32). La
Société Européenne de Cardiologie recommande la prescription des AOD en première intention dès que leur
utilisation est possible (33).

2.2.1. Molécules
Les AOD s’administrent per os, ils comprennent actuellement 2 sous-classes suivant leur mécanisme d’action
avec :
- un inhibiteur direct de la thrombine ("-gatran") : le dabigatran etexilate, commercialisé sous le nom de
Pradaxa® (34). Un premier médicament, le ximélagatran (Exanta®), qui était commercialisé depuis
juillet 2005 en France avait été retiré du marché en 2006, en raison du risque d'hépatite aiguë grave
(35) ;
- les inhibiteurs directs du facteur Xa ("-xaban") : le rivaroxaban et l'apixaban commercialisés sous les
noms de Xarelto® (36) et Eliquis® (37).
Tableau 4 : Les AOD commercialisés en France (21)
Famille pharmacologique Dénomination commune Nom commercial et dosage
internationale
Inhibiteur direct de la thrombine Dabigatran Pradaxa® 75 mg – 110 mg – 150 mg
Inhibiteur direct du facteur Xa Rivaroxaban Xarelto® 10 mg - 15 mg - 20 mg
Apixaban Eliquis® 2,5 mg - 5 mg

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2.2.2. Mécanisme d’action
Contrairement aux AVK qui exercent une inhibition indirecte des facteurs vitamine-K dépendants, les AOD inhibent
de façon spécifique et directe les facteurs de la coagulation activés, soit la thrombine pour le dabigatran, soit le
facteur Xa pour le rivaroxaban et l’apixaban.

Le dabigatran etexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n’exerce aucune activité
pharmacologique. Après administration orale, celle-ci est rapidement absorbée et convertie en dabigatran. Le
dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine. La thrombine permettant la
conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de
caillot (34).

Le rivaroxaban et l’apixaban sont des inhibiteurs directs et hautement sélectifs du facteur Xa. L’inhibition du
facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi
la formation de thrombine et le développement du thrombus (36)(37).

2.2.3. Indications thérapeutiques

Les AOD disponibles en France sont utilisés dans trois indications thérapeutiques communes (34)(36)(37) :
- la prévention primaire des évènements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant
bénéficié́ d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou ;
- la prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients
adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteurs de
risque tels que : des antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ; un âge supérieur à
75 ans ; une insuffisance cardiaque ; un diabète ou une hypertension artérielle ;
- le traitement et la prévention des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires
(EP).

2.2.4. Posologies
Les posologies des AOD sont complexes, différents schémas existent en fonction des molécules, des indications
et des critères d’adaptation posologique. En effet, dans chacune des trois indications de cette classe de
médicament, une posologie usuelle existe et une adaptation posologique doit être effectuée selon différents
facteurs tels que l’âge, le poids et la fonction rénale du patient.
Un tableau de synthèse de ces posologies a été réalisé, il reprend pour chaque médicament les indications
existantes, les posologies standards et les situations à risque hémorragique nécessitant une posologie adaptée.
Ce tableau sera présenté plus tard dans l’étude.

2.2.5. Surveillance biologique

Contrairement aux AVK, les AOD se caractérisent par l’absence de surveillance de l’anti-coagulation en routine,
en effet, les tests d’hémostase courants ne reflètent pas leur niveau d’anti-coagulation (32)(38).

Avant l’instauration du traitement, la clairance de la créatinine, la fonction hépatique et l’hémoglobine doivent

cependant être contrôlés. Puis, une fois par an minimum et davantage en cas d’événement intercurrent.

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Chez les sujets âgés de plus de 75 ans ou pesant moins de 60 kg, ou si la clairance de la créatinine est entre 30
et 60 mL par minute, il faudra évaluer la fonction rénale tous les 6 mois et jusqu’à tous les 3 mois si la clairance
de la créatinine est inférieure à 30 mL par minute (38).

2.2.6. Contre-indications
Les trois AOD sont contre-indiqués dans des situations communes (34)(36)(37) :
- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ;
- saignement évolutif cliniquement significatif ;
- lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s’applique à̀ une ulcération
gastro-intestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement,
à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou
ophtalmique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices œsophagiennes connues ou
suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à̀ une anomalie vasculaire
majeure intrarachidienne ou intracérébrale ;
- traitement concomitant avec tout autre anticoagulant sauf dans les circonstances particulières suivantes
: changement de traitement anticoagulant, administration d’une HNF aux doses nécessaires au maintien
de la perméabilité́ d’un cathéter central veineux ou artériel ou administration d’une HNF pendant l’ablation
par cathéter de la fibrillation atriale ;
- atteinte hépatique associée à̀ une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif et
insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur la survie.

Le dabigatran est également contre-indiqué dans les cas suivants :

- insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/mn) ;
- traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants de la P-gp : le kétoconazole administré par voie
systémique, la ciclosporine, l’itraconazole, la dronédarone et l’association à dose fixe de
glécaprévir/pibrentasvir ;
- porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant.

Le rivaroxaban est également contre-indiqué en cas de :

- grossesse et allaitement.

2.2.7. Interactions médicamenteuses

Tous les AOD sont contre-indiqués en association avec un second traitement anticoagulant hormis dans des
situations particulières détaillées ci-dessus, telles que les relais entre anticoagulants.
Le dabigatran est de plus contre-indiqué en association avec les inhibiteurs puissants de la P-gp (34).

Cependant, comme nous pouvons le voir dans le Thésaurus de l’ANSM et dans les RCP de ces médicaments, il
existe moins d’interactions médicamenteuses pour les AOD par rapport aux AVK, qui nécessitent des précautions
d’emploi ou qui sont déconseillées. Vous retrouverez l’ensemble des interactions des 3 AOD tirées du Thésaurus
en Annexe 2 : Interactions médicamenteuses du dabigatran, Thesaurus ANSM, octobre 2020, Annexe 3 :

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Interactions médicamenteuses du rivaroxaban, Thesaurus ANSM, octobre 2020 et en Annexe 4 : Interactions
médicamenteuses de l’apixaban, Thesaurus ANSM, octobre 2020.

2.2.8. Effets indésirables

Comme pour tout traitement anticoagulant, le risque majeur des trois AOD est le risque hémorragique.
Le risque de saignement peut être accru dans certains groupes de patients, notamment les patients présentant
une insuffisance rénale modérée ou sous traitement concomitant influençant l’hémostase ou par des inhibiteurs
puissants de la P-gp. Les complications hémorragiques peuvent se manifester par une faiblesse, une pâleur, un
étourdissement, des maux de tête ou un gonflement inexpliqué́, une dyspnée et un choc inexpliqué́ (34)(36)(37).
Le risque thrombotique, notamment en cas de défaut d'observance du patient, n’est pas à négliger lors d’un
traitement par un AOD.
Le non-respect des modalités de prescription de ces médicaments expose les patients à une majoration du risque
thrombotique ou hémorragique.

2.2.9. Surdosage et antidotes

L’idarucizumab commercialisé sous le nom de Praxbind® est l’antidote du dabigatran, ce médicament n’est pas
disponible en ville. Il est indiqué chez les patients quand une réversion rapide des effets anticoagulants de l’AOD
est requise, en cas d’urgence chirurgicale ou de saignements menaçants le pronostic vital ou incontrôlés. Les
effets de la réversion sont immédiats après l'administration, en effet, il se lie au dabigatran avec une très forte
affinité, approximativement 300 fois plus puissante que l'affinité du dabigatran pour la thrombine (39).

Pour le rivaroxaban et l’apixaban, un médicament, l’andexanet alpha est disponible aux États-Unis depuis mai
2018 sous le nom d'Andexxa®. Celui-ci va se lier directement aux deux AOD pour les neutraliser et les inactiver
(40). Il existe en Europe sous le nom d’Ondexxa® mais n’a pour l’instant qu’une autorisation de mise sur le
marché (AMM) conditionnelle par l’Agence Européenne du Médicament (EMA) et n’est pas encore disponible en
France (41). Une AMM conditionnelle est accordée sur des données d'évaluation encore incomplètes, si le rapport
bénéfice/risque est positif et en l'absence de médicaments équivalents.

En cas d’hémorragie et si absence d’antidote spécifique, des mesures générales sont la base de la prise en
charge :
- suspension du traitement : parfois suffisant en raison de la courte demi-vie ;
- administration de charbon activé dans les deux heures suivant l’ingestion ;
- transfusion de plasmas frais congelés ;
- administration de concentrés de complexes de prothrombine ou de facteurs activés ;
- hémodialyse voire échange plasmatique dans les situations extrêmes (42).

2.2.10. Pharmacocinétique
Contrairement aux AVK, les AOD ont un délai d’action rapide. Ils sont rapidement absorbés, leurs concentrations
maximales (Cmax) sont obtenues 30 minutes à 4 heures après la prise. La demi-vie d'élimination des trois AOD
est proche, entre 11 et 13 heures. Les AOD agissent donc en quelques minutes à quelques heures puis leur effet
anticoagulant s’estompe rapidement.

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De ce fait, leur action est très sensible à l’oubli d’une prise, les patients devront être informés de l’importance de
l’observance du traitement. Celle-ci doit être très rigoureuse et il sera primordial de leur rappeler régulièrement
(34)(36)(37).
Tableau 5 : Pharmacocinétique des AOD (21)
DCI Nom commercial Demi-vie Cmax
Pradaxa Dabigatran® 11 h 0,5 – 2 h
Rivaroxaban Xarelto® 11 – 13 h 2–4h
Apixaban Eliquis® 12 h 3-4h

La pharmacocinétique conditionne les modalités de relais entre les différents anticoagulants et d’oubli de prise
que nous détaillerons dans les parties 3. Relais entre anticoagulants et 4. Oubli de prise.

2.3. Pharmacovigilance des AOD

Les AOD ont fait l’objet d’une surveillance étroite par le réseau français de pharmacovigilance depuis 2008, début
de leur commercialisation en France. Le comité technique de pharmacovigilance a établi un suivi à partir de 2010,
les comptes rendus des réunions de 2013 à 2017 de ce comité sont publics. Certaines données sont rapportées
ci-dessous pour illustrer les effets iatrogéniques de cette classe de médicaments.

2.3.1. Comité technique de pharmacovigilance de 2013

Le compte rendu du comité technique de pharmacovigilance de 2013 évoque les effets indésirables (EI)
concernant le dabigatran (Pradaxa®) et le rivaroxaban (Xarelto®) pour la période du 15/12/2008 au 31/08/2013.
L’apixaban (Eliquis®) n’est pas encore suivi à cette date par le comité technique de pharmacovigilance (43).

Pour le dabigatran (Pradaxa®), ce bilan a été réalisé à partir de tous les cas d’EI graves ou médicalement
significatifs rapportés depuis le début de la commercialisation en France. Les données sont transmises par le
laboratoire Boehringer Ingelheim titulaire de l’AMM et issues de la base nationale de pharmacovigilance (BNPV).
Sur cette période, 1624 cas de iatrogénie ont été constatés dont 175 décès. Les décès concernent à parts égales
les femmes et les hommes, avec un âge moyen de 80 ans. 116 cas sont survenus dans un contexte hémorragique,
22 dans un contexte d’évènements thrombotiques et 37 pour d’autres causes.
En dehors des décès, les EI les plus fréquents sont les hémorragies et autres évènements vasculaires (77%),
puis hépatiques, hématologiques, digestifs, rénaux, cutanés, neuropsychiatriques, généraux et pulmonaires.
802 cas d’hémorragies ont été recensés dont 48% sont digestives.

Pour le rivaroxaban (Xarelto®), l’analyse a porté sur l’ensemble des cas transmis par les laboratoires BAYER
Pharma AG, titulaire de l’AMM, et ceux enregistrés dans la BNPV.
L'analyse a porté sur 1 566 cas, dont 127 décès. Les décès concernent 66 hommes et 61 femmes, avec un âge
médian de 79 ans, 24 sont liés à̀ un évènement thromboembolique (ETE) et 82 à un accident hémorragique, 4
cas sont associés à la fois à̀ une hémorragie et à un ETE.
Au total, 895 hémorragies et 348 événements thromboemboliques ont été rapportés.

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Pour un quart des patients ayant souffert d’effets hémorragiques, il a été mis en évidence l’existence d’un ou de
plusieurs facteurs de risque comme une insuffisance rénale ou une posologie excessive.

Selon le comité technique de pharmacovigilance, la base Erreurs et risques d’Erreurs Médicamenteuses de l’ANSM
recense, de 2005 à 2013, 29 cas d’erreurs et 7 cas de risques d’erreurs concernant les AOD (8 cas d’erreurs et 2
risques d’erreurs pour le Pradaxa® et 21 cas d’erreurs et 5 risques d’erreurs avec le Xarelto®).
Les 8 cas d’erreurs pour le Pradaxa® sont des erreurs de prescription (4 cas), des erreurs d’administration (3
cas) et de délivrance (1 cas).
Les 21 cas d’erreurs avec le Xarelto® sont des erreurs de prescription (8 cas), des erreurs d’administration (11
cas), de délivrance (1 cas) et un autre cas codé en « autre ».
Parmi ces erreurs concernant le Pradaxa® et le Xarelto®, 17 ont engendré une complication hémorragique (dont
4 décès) et 3 une complication thrombotique (dont 1 décès) (43).

2.3.2. Comité technique de pharmacovigilance de 2014

Le compte rendu de 2014 concerne à nouveau le dabigatran (Pradaxa®) et le rivaroxaban (Xarelto®) pour la
période du 01/09/2013 au 28/02/2014 (44).

Pour le dabigatran (Pradaxa®), tous les cas français graves issus de la notification spontanée et rapportés au
laboratoire Boehringer-Ingelheim et des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) sont pris en compte.
Au cours de cette période, 391 cas graves d’EI sont retenus et analysés. Un mésusage avéré́ a été retrouvé dans
42 cas, 14 fois sur l’indication, 19 fois sur la posologie et 9 fois sur la fonction rénale du patient.
65 cas de décès sont recensés dont 52 par accident hémorragique.
Au total, 265 cas d’accidents hémorragiques et 70 cas d’accidents thrombo-emboliques sont identifiés.

Pour le rivaroxaban (Xarelto®), l’analyse prend en compte tous les cas français graves issus de la notification
spontanée et rapportés au laboratoire BAYER et aux CRPV.
558 cas d’effets indésirables graves ont été rapportés, dont 73 cas de décès.
97 cas d’accidents hémorragiques ont été identifiés, dont 43 cas pour lesquels un mésusage est avéré́. Parmi ces
mésusages : 25 cas où l’indication est hors AMM, 1 cas où la clairance de la créatinine est inferieure à 15 mL/min
et 12 cas où la clairance est entre 15 et 49 mL/mn et la posologie est de 20 mg/j au lieu de 15 mg/j.
78 cas d’ETE ont été recensés dont 6 cas pour lesquels un mésusage est avéré́. 3 indications hors AMM et 3 cas
où la posologie est inferieure à 20 mg/j alors que la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à̀ 50 mL/mn
(44).

2.3.3. Comité technique de pharmacovigilance de 2015

Le compte rendu de 2015 concerne à nouveau le dabigatran (Pradaxa®), le rivaroxaban (Xarelto®) et à présent
l’apixaban (Eliquis®), qui est à son tour surveillé par le réseau des CRPV, pour la période du 01/09/2014 au
28/02/2015 (45).

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Pour le dabigatran (Pradaxa®), 423 cas graves ont été rapportés dont 54 décès.
Les décès sont survenus à l'occasion d'un accident hémorragique dans 48 cas.
295 effets hémorragiques ont été comptabilisés et une utilisation non-conforme est constatée dans 26 de ces cas
(indication ou posologie non-conforme à la fonction rénale et/ou à l'âge du patient).
65 ETE ont été notifiés dont 6 cas où la non-conformité́ d’utilisation a également été retrouvée.

Pour le rivaroxaban (Xarelto®), 188 cas graves dont 31 décès ont été étudiés. Parmi les décès, 27 le sont par
accident hémorragique.
125 cas d’accidents hémorragiques ont été identifiés dont 3 cas avec une indication hors AMM, un cas avec une
posologie diminuée, un autre cas avec une posologie excessive et 5 cas chez des patients atteints d’une
insuffisance rénale sévère.
30 cas d’ETE ont été notifiés.

Pour l’apixaban (Eliquis®), ce bilan concerne une période de suivi de 18 mois après la commercialisation de
l’EliquisÒ et rapporte tous les effets indésirables graves notifiés spontanément aux CRPV et au laboratoire Bristol-
Myers, titulaire de l’AMM.
105 cas ont été retenus, les accidents hémorragiques sont les plus fréquemment rapportés avec 54 cas (45).

2.3.4. Comité technique de pharmacovigilance de 2016

Le compte rendu de 2016 concerne à nouveau les 3 AOD commercialisés en France pour la période du 01/03/2015
au 29/02/2016 (46).

Pour le dabigatran (Pradaxa®), les données analysées cette fois concernent uniquement les cas hors hémorragies
et thromboses.
106 cas d’EI sont recensés, dont 9 décès, avec un sex-ratio de 1 et un âge moyen de 74 ans.
Les évènements sont majoritairement digestifs (22%), les autres effets sont hépatiques, hématologiques, cutanés
pulmonaires et rénaux.
Ils ne concluent à la conformité́ de l’indication que pour 8 des cas en raison de nombreuses informations
manquantes (posologie, fonction rénale, ou les deux).

Pour le rivaroxaban (Xarelto®), les effets thromboemboliques et hémorragiques sont également exclus.
L'analyse a porté́ sur 368 cas, dont 192 sont graves, ainsi que sur 8 décès.
Les EI majoritaires sont les effets cutanéomuqueux, puis par ordre de fréquence d’apparition,
neuropsychiatriques, généraux, hématologiques, digestifs, musculo-squelettiques, urinaires, pulmonaires,
métaboliques, vasculaires et cardiaques.

Pour l’apixaban (Eliquis®), ce bilan concerne tous les cas d’EI (hémorragiques et thromboemboliques compris).
378 cas sont recensés chez 51% d’hommes avec un âge moyen de 77 ans. 61 décès ont été rapportés et ils sont
en lien avec un évènement hémorragique dans 82% des cas (46).

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2.3.5. Comité technique de pharmacovigilance de 2017
Le compte rendu de 2017 concerne à nouveau les 3 AOD commercialisés en France pour la période du 01/03/2016
au 28/02/2017 (47).

Pour le dabigatran (Pradaxa®), les données concernent les cas graves, hors hémorragies et thromboses. 129 cas
ont été étudiés, dont 8 décès.

Pour le rivaroxaban (Xarelto®), les données concernent les cas graves, hors hémorragies et thromboses. 160 cas
sont recensés, dont 5 décès.
Pour 36 patients, une non-conformité́ d'utilisation est retrouvée (indications hors AMM, posologie excessive,
surdosage par erreur du patient, utilisation au cours de la grossesse, posologie abaissée chez un patient à fonction
rénale normale, posologie de 10 mg/j pour une FA).

Pour l’apixaban (Eliquis®), ce bilan concerne tous les cas d’EI (hémorragiques et thromboemboliques compris).
718 cas sont étudiés, dont 68 décès. Ces décès sont en lien avec des évènements hémorragiques dans 87% des
cas.

Après ce bilan, les CRPV interrompent le suivi national de pharmacovigilance du Pradaxa® et du Xarelto®. Ils
poursuivent cependant le suivi sur l’Eliquis® mais en le restreignant aux cas ne concernant pas les effets
hémorragiques et thromboemboliques (47).

Ces données de pharmacovigilance montrent que les AOD sont impliqués dans de nombreux cas d’effets
indésirables, aboutissant parfois au décès du patient. Des mésusages sont souvent rapportés, par exemple liés à
une prescription hors AMM, une mauvaise adaptation de la posologie du médicament à la fonction rénale du
patient. Ces nombreux EI témoignent donc de l’importance de l’adaptation posologique de ces médicaments à
risque en fonction des facteurs de risque du patient.

Relais entre anticoagulants

Les relais entre anticoagulants sont des périodes pendant lesquelles les risques sont majorés. Nous allons détailler
leurs modalités à partir de recommandations de l’OMéDIT Centre de Février 2015 (48).
Afin de ne pas exposer les patients à un risque hémorragique accru, il est fondamental de rappeler les
recommandations ci-dessous :
- l'association d'un AOD avec un AVK est toujours transitoire ;
- l'association de deux AOD est contre-indiquée ;
- l'association d'un AOD avec un anticoagulant injectable est contre-indiquée (49).

Ces relais sont dépendants de la pharmacocinétique des médicaments. Pour rappel, les héparines et les AOD
agissent puis sont éliminés rapidement alors que les AVK sont efficaces dans un délai plus long puis cet effet
persiste plusieurs jours.

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3.1. Relais AVK vers AOD

Figure 1 : Relais AVK à AOD, OMédit Centre, février 2015 (48)

Lorsque le remplacement d’un AVK par un AOD est décidé, le traitement AVK est interrompu puis la première
prise de l’AOD va être décalée, elle sera dépendante de l’INR. La prise sera possible sans délai dès que l’INR est
inférieur à 2 pour l’apixaban et le dabigatran et inférieur à 3 pour le rivaroxaban.
L’AOD pouvant perturber la mesure de l’INR, la prise de sang visant à mesurer ce dernier doit être effectuée juste
avant la prise du médicament. L’INR sera contrôlé à nouveau 24 heures après jusqu’à obtention de la valeur
attendue.

3.2. Relais AOD vers AVK

Les modalités diffèrent selon l’AOD mais un chevauchement entre les 2 classes d’anticoagulants va être nécessaire
pendant au moins 48 heures le temps que l’AVK nouvellement introduit soit efficace.

Figure 2 : Relais dabigatran à AVK, OMédit Centre, février 2015 (48)

Lors d’un relais du dabigatran vers un AVK, l’AVK est introduit puis l’AOD sera suspendu 2 à 3 jours plus tard
sans dosage de l’INR mais en fonction de la fonction rénale du patient.
Si la ClCr est supérieure à 50 mL/min, le dabigatran est arrêté 3 jours après le début de l’AVK.
Si la ClCr est comprise entre 30 et 50 mL/min, le dabigatran est arrêté 2 jours après le début de l’AVK.
Le dabigatran pouvant contribuer à l’augmentation de l’INR, il faudra attendre 48 heures après l’arrêt de l’AOD
avant la mesure de l’INR pour que celle-ci soit interprétable (4).

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 Figure 3 : Relais Apixaban ou Rivaroxaban à AVK, OMédit Centre, février 2015(48)
Lors du relais entre l’apixaban ou le rivaroxaban vers un AVK, l’AVK est introduit puis l’AOD sera suspendu dès
que l’INR sera supérieur à 2. L’AOD pouvant perturber la mesure de l’INR, la prise de sang visant à mesurer ce
dernier doit être effectuée juste avant la prise du médicament. L’INR doit systématiquement être remesuré 24
heures après la dernière prise d’AOD pour s’assurer d’une anticoagulation adéquate (4).

3.3. Relais entre AOD

Figure 4 : Relais AOD à AOD, OMédit Centre, février 2015(48)

Le relais entre deux AOD différents va se faire sans chevauchement entre les prises, le premier va être suspendu
et le second sera introduit dès la prise suivante.

3.4. Relais entre AOD et anticoagulant injectable

Figure 5 : Relais AOD et anticoagulant injectable, OMédit Centre, février 2015 (48)

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Étant donné le délai d’action rapide des héparines et des AOD, il n’y aura pas de chevauchement entre la prise et
l’injection quel que soit le sens du changement. La prise de l’AOD ou l’injection de l’anticoagulant sera effectuée
dès l’injection ou la prise qui suit l’arrêt du traitement précédent.

Oubli de prise
Du fait de la pharmacocinétique des AOD, une observance rigoureuse est indispensable avec les traitements AOD.
En cas d’oubli d’une dose, la conduite à tenir :va
Logigramme dépendre
conduite à tenirde
enla
casposologie
d’oubli de selon
prise les règles suivantes (50).

OMéDIT Centre
Figure 6 : AOD, conduite à tenir en cas Février
d’oubli2015
de dose, OMéDIT Centre, février 2015 (51)

Chirurgie et AOD
La gestion d’une intervention chirurgicale va dépendre de la planification de celle-ci.

5.1. Intervention planifiée

Le traitement AOD doit être interrompu 24 heures avant de pratiquer une intervention entraînant un risque de
saignement mineur. Si le risque est modéré ou majeur, l’interruption avant l’intervention sera d’au moins 48
heures. En cas d’intervention à très haut risque hémorragique, ces délais pourront être prolongés jusqu’à 4 jours
avant l’intervention.
La reprise du traitement peut avoir lieu au moins 6 heures après la fin de l’intervention en cas de chirurgie à
risque faible et en l’absence d’événement hémorragique particulier ou de contre-indication chirurgicale. En cas

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 25
d’incident lors de l’opération, la reprise du traitement anticoagulant est envisageable dès qu’une hémostase
adéquate est obtenue et que l’état clinique du patient le permet. Dans l’attente, si une thromboprophylaxie est
nécessaire, elle sera assurée par l’utilisation d’une héparine au moins 6 heures après l’intervention (38).

5.2. Intervention non planifiée

L’AOD doit être interrompu. Dans la mesure du possible, il est préférable d’attendre 12 heures au moins pour
opérer et si possible, 24 heures après la dernière prise.
Pour le dabigatran, le recours à son antidote, l’idarucizumab peut être envisagé mais ne doit pas être
systématique, notamment en cas d’intervention à risque hémorragique faible car cela expose ces patients à un
risque thrombotique important (38).
Le risque hémorragique doit toujours être mesuré par rapport à̀ l'urgence de l’intervention.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 26
Surveillance et évaluation des dispensations des AOD dans
une officine de Maine-et-Loire

Problématique
Les AOD se caractérisent par l’absence de surveillance biologique de l’anti-coagulation en routine. Le non-respect
des modalités de prescription des anticoagulants oraux expose les patients à une augmentation du risque
thrombotique ou hémorragique comme nous l’avons vu précédemment. Il apparaît donc essentiel d'utiliser ces
médicaments dans le strict cadre de l’AMM. Le contrôle des prescriptions par le pharmacien d’officine lors de la
dispensation de ces médicaments à risque doit être l’objet d’une attention toute particulière.
Nous avons donc réalisé une étude de plusieurs mois dans une pharmacie de Maine-et-Loire pour observer les
modalités de dispensation de ces médicaments récents. Le but de ce travail est d’étudier comment, lors des
dispensations à l’officine, l’adéquation et l’adaptation éventuelle des posologies prescrites avec les indications
thérapeutiques et les cas cliniques sont effectuées.
Nous décrirons le mode opératoire de l’étude dans la partie suivante.

Mode opératoire
L’étude a été réalisée entre le 5 mai 2020 et le 31 juillet 2020 dans une pharmacie d’officine de Maine-et-Loire,
la pharmacie des Champs, située à Bécon-les-Granits.
L’étude prévoit sur cette période, lors des dispensations de l’un des trois AOD ; le pradaxa (Dabigatran®), le
rivaroxaban (Xarelto®) ou l’apixaban (Eliquis®), l’utilisation systématique par l’ensemble de l’équipe d’une fiche
de surveillance associée à un tableau de synthèse des posologies. La première étape de l’étude a donc été de
créer en amont de la surveillance les outils (tableau des posologies, fiche de surveillance et procédure d’utilisation)
que nous présenterons ci-dessous. Ces outils ont ensuite été présentés à l’équipe de manière individuelle. La
surveillance est enfin initiée et conduite sur la période donnée. Les fiches de surveillance complétées pendant les
dispensations étaient collectées dans un dossier et les résultats saisis dans un document Microsoft Excel® avant
leur analyse.

Typologie de l’officine
La pharmacie des Champs est située à Bécon-les-Granits en Maine-et-Loire, à une vingtaine de kilomètres
d’Angers. La commune compte environ 3000 habitants. Il s’agit de l’unique pharmacie de la ville. L’équipe de la
pharmacie est composée du pharmacien titulaire, de trois pharmaciens adjoints, de deux préparatrices, d’une
esthéticienne et d’une rayonniste en pharmacie. La pharmacie accueille régulièrement des stagiaires puisque le
pharmacien titulaire est maitre de stage. La pharmacie fait partie d’une MSP, le Pôle de Santé Ouest Anjou. Elle
se situe sur le même site que les cabinets médicaux et paramédicaux de la MSP.
La patientèle est fidèle, la zone de chalandise de l’officine couvre plusieurs villages limitrophes.
La pharmacie est engagée dans la qualité, elle est d’ailleurs certifiée ISO 9001 / QMS Pharma depuis 2012 et elle
est adhérente à un réseau de pharmacies indépendantes également certifiées.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 27
 Synthèse des posologies
Une des premières étapes du projet a été de réaliser une synthèse des différentes posologies des AOD disponibles
en France. Effectivement, même si la posologie n’est pas adaptée en fonction d’un suivi biologique de routine,
certaines situations à risque hémorragique nécessitent des adaptations posologiques et plusieurs schémas
posologiques coexistent. Nous avons donc créé un tableau de synthèse des posologies, indications et adaptations
posologiques.

Ce tableau a été réalisé à partir d’un tableau publié par l’ANSM en avril 2014 (52) (Annexe 5 : Indications et
posologies (usuelles et adaptées aux situations à risque) des anticoagulants oraux directs, ANSM, Mars 2014) et
d’un second tableau réalisé par l’OMéDIT Centre en novembre 2014 (53) (Annexe 6 : Les différents schémas
posologiques possibles avec les AOD en Novembre 2014 (en France), OMéDIT Centre, Novembre 2014). Il a
cependant été actualisé en fonction des dernières mises à jour des RCP des AOD puisque des nouveaux schémas
posologiques sont apparus depuis les parutions de l’ANSM et de l’OMéDIT. Ce tableau ainsi établi est présenté ci-
dessous et en Annexe 7 : Anticoagulants oraux directs : indications, posologies et adaptations posologiques,
07/04/2021.

Il sera indispensable de mettre à jour ce tableau régulièrement, seul le dernier RCP d’un médicament fait foi, les
mentions légales des AOD sont régulièrement actualisées. Les RCP des médicaments dans leurs dernières mises
à jour sont consultables sur le site http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 28
 ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS : INDICATIONS, POSOLOGIES ET ADAPTATIONS POSOLOGIQUES (version 07/04/2021)

Apixaban (ELIQUIS®) Dabigatran (PRADAXA®) Rivaroxaban (XARELTO®)

INDICATIONS

FANV : Posologie usuelle 5 mg x 2 fois/jour 150 mg x 2 fois/jour 20 mg x 1 fois/jour

Prévention de l’AVC et de l’embolie Adaptation posologique 2,5 mg x 2 fois/jour 110 mg x 2 fois/jour 15 mg x 1 fois/jour
systémique chez les patients adultes présentant
une Fibrillation Atriale Non Valvulaire Durée de traitement Traitement au long cours
Traitement des TVP/EP :
De J1 à J21 :
De J1 à J7 :
15 mg x 2 fois/jour
10 mg x 2 fois/jour 150 mg x 2 fois/jour
A partir de J8 :
A partir de J22 :
5 mg x 2 fois/jour Après un traitement anticoagulant par voie
20 mg x 1 fois/jour
Posologie usuelle parentérale pendant au moins 5 jours
TVP/EP : Prévention des récidives : Prévention des récidives :
2,5 mg x 2 fois/jour 10 mg x 1 fois/jour
Traitement des TVP et des EP et prévention à l’issue de 6 mois de traitement curatif OU 20 mg x 1 fois/jour
des récidives de TVP et d’EP chez l’adulte suivant le risque de récidive, à l’issue de 6 mois de
traitement curatif
Aucune adaptation posologique n’est à 110 mg x 2 fois/jour A partir de J22 :
Adaptation posologique effectuer. 15 mg x 1 fois/jour

Durée de traitement Au moins 3 mois. Durée de traitement individualisé selon le bénéfice/risque.

2,5 mg x 2 fois/jour 220 mg x 1 fois/jour (2 gélules de 110 mg) 10 mg x 1 fois/jour

1ère dose 12 à 24h après l’intervention 1ère dose de 110 mg 1 à 4h après la fin de 1ère prise 6 à 10h après la fin de l’intervention
Posologie usuelle
l’intervention

150 mg x 1 fois/jour (2 gélules de 75 mg )

ETEV :
1ère dose de 75 mg 1 à 4h après la fin de
l’intervention
Prévention des évènements
Aucune adaptation posologique n’est à Aucune adaptation posologique n’est à effectuer.
thromboemboliques veineux chez des adultes
Adaptation posologique effectuer. 75 mg x 1 fois/jour
bénéficiant d’une intervention chirurgicale
À envisager si IR modérée et association au
programmée de la hanche ou du genou
vérapamil

PTH : 32-38 jours PTH : 28-35 jours PTH : 5 semaines

Durée de traitement
PTG : 10-14 jours PTG : 10 jours PTG : 2 semaines
Insuffisance rénale sévère (ClCr = 15-29 mL/min) Patient ≥ 80 ans IR modérée (ClCr = 30-49 mL/min) ou sévère (ClCr =
Au moins 2 des critères suivants : Association avec Vérapamil 15-29 mL/min)
- Âge ≥ 80 ans En fonction du risque hémorragique :
Adaptation posologique - Poids ≤ 60 kg - Age 75-80 ans L'utilisation n'est pas recommandée chez les patients
- Créatinine sérique ≥ 133 µmol/L (1,5 mg/dL) - IR modérée (ClCr = 30-49 mL/min) dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min
- Gastrite, œsophagite, RGO
- Atteinte hépatique associée à une coagulopathie - Insuffisances rénale sévère (Clcr < 30 mL/min) - Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et
et à un risque de saignement cliniquement - Insuffisance hépatique ou maladie du foie à un risque de saignement cliniquement significatif
significatif susceptible d’avoir un impact sur la survie - Saignement évolutif cliniquement significatif

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire
- Grossesse et allaitement - Inhibiteurs puissants de la P-gp : le kétoconazole - Lésion ou maladie jugée à risque significatif de
- Saignement évolutif cliniquement significatif administré par voie systémique, la ciclosporine, saignement majeur
- Lésion ou maladie jugée à risque significatif de l'itraconazole, la dronédarone et l'association
Contre-indications saignement majeur glécaprévir/pibrentasvir
- Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques
nécessitant un traitement anticoagulant
- Saignement évolutif cliniquement significatif
- Lésion ou maladie jugée à risque significatif de
saignement majeur
Tableau 6 : Anticoagulants oraux directs : indications, posologies et adaptations posologiques, 07/04/2021

29
La pharmacie dans laquelle a eu lieu l’étude fait partie d’une MSP. Le choix de ne pas diffuser aux médecins
prescripteurs de celle-ci le Tableau 6 : Anticoagulants oraux directs : indications, posologies et adaptations
posologiques, 07/04/2021 avait été fait au début de cette étude pour ne pas biaiser l’observation.

Nous pouvons voir que trois indications différentes coexistent pour chacun des trois AOD.
Dans chaque indication, on retrouve une posologie usuelle et une seconde posologie adaptée selon différents
facteurs et situations à risque hémorragique.

Pour l’apixiban, les différentes situations à risque hémorragique qui nécessitent une adaptation posologique sont :
- une insuffisance rénale sévère, ClCr comprise entre 15 et 29 mL/min ;
- si au moins 2 des critères suivants sont réunis :
o un âge supérieur à 80 ans ;
o un poids inférieur à 60 kg ;
o une créatine sérique supérieure à 133 µmol/l (1,5 mg/dL).

Pour le dabigatran, les différentes situations à risque hémorragique qui nécessitent une adaptation posologique
sont :
- un âge supérieur à 80 ans ;
- une association de l’AOD avec le vérapamil ;
- et en fonction du risque hémorragique :
o un âge compris entre 75 et 80 ans ;
o une insuffisance rénale modérée, ClCr comprise entre 30 et 49 mL/min ;
o une gastrite, une œsophagite ou des reflux gastro-œsophagiens.

Pour le rivaroxaban, les situations à risque hémorragique qui nécessitent une adaptation posologique sont une
insuffisance rénale sévère, ClCr comprise entre 15 et 29 mL/min ou une insuffisance rénale modérée, ClCr
comprise entre 30 et 49 mL/min.

Fiche de surveillance et étude

Suite à la création du tableau de synthèse des posologies, une fiche de surveillance et sa procédure d’utilisation
ont été réalisées.
Celles-ci sont consultables en Annexe 8 : Fiche de surveillance et d’évaluation de la dispensation des
anticoagulants oraux directs (AOD) et en Annexe 9 : Procédure – Utilisation de la fiche de surveillance et
d’évaluation de la dispensation des anticoagulants oraux directs (AOD).

Cette fiche de surveillance se base et a été construite selon le tableau des indications, posologies et adaptations
posologiques. Elle a pour but de vérifier l’ensemble des critères de choix de la posologie des AOD.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 30
L’objectif est donc, d’utiliser à chaque dispensation d’un AOD, la fiche de surveillance en suivant sa procédure
d’utilisation. Cela prévoit donc de mentionner la spécialité prescrite ainsi que sa posologie, collecter l’indication
thérapeutique auprès du patient puis de contrôler si un ou plusieurs critères d’adaptation posologique sont
retrouvés chez le patient.

Gestion des données

Les données de la fiche de surveillance ont ensuite été saisies manuellement et anonymisées dans un document
Microsoft Excel®. Cela permet d’établir des statistiques sur les résultats que nous présenterons dans la partie
suivante.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 31
 Résultats de l’étude
7.1. Nombre et répartition des surveillances réalisées par molécule

Répartition des surveillances par molécule

21
40%
27
51%

5
9%

Nombre de surveillances apixaban (Eliquis®)

Nombre de surveillances dabigatran (Pradaxa®)
Nombre de surveillances rivaroxaban (Xarelto®)

Figure 7 : Nombre et répartition des surveillances réalisées par molécule

53 surveillances ont été réalisées durant l’étude selon la répartition suivante par molécule :
- 27 soit 51% des surveillances réalisées l’ont été sur des patients traités par rivaroxaban (Xarelto®) ;
- 21 soit 40% des surveillances réalisées sur des patients traités par apixaban (Eliquis®) ;
- 5 soit 9% des surveillances réalisées sur des patients traités par dabigatran (Pradaxa®).

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 32
7.2. Répartition des indications

Répartition des indications

0
0%

13
25%

40
75%

Nombre de cas indication FANV Nombre de cas indication TVP/EP

Nombre de cas indication ETEV

Figure 8 : Répartition des indications

Pour 13 cas, soit 25% des surveillances réalisées, l’indication est le traitement des TVP et des EP et la prévention
de leurs récidives.
Parmi ces 13 cas, 2 patients sont traités par l’apixaban (Eliquis®), 11 patients sont traités par le rivaroxaban
(Xarelto®). Aucun patient n’est traité par le dabigatran (Pradaxa®) dans cette indication.

Dans 40 des cas, soit 75% des surveillances effectuées, l’indication est la prévention de l’AVC et de l’embolie
systémique chez les patients présentant une FANV.
Parmi ces 40 cas, 19 patients sont traités par l’apixaban (Eliquis®), 5 patients sont traités par le dabigatran
(Pradaxa®) et 16 patients sont traités par le rivaroxaban (Xarelto®).

Aucun cas de patient traité en prévention des évènements thromboemboliques veineux chez des adultes
bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou n’a été observé lors de l’étude.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 33
7.3. Détails des résultats chez les patients traités par l’apixaban
(Eliquis®)
7.3.1. Ensemble des posologies prescrites

Apixaban (Eliquis®) - Ensemble des

posologies prescrites
18 17
16
14
12
10
8
6 4
4
2 0
0
2,5 mg 2 fois par jour 5 mg 2 fois par jour 10 mg 2 fois par jour

Figure 9 : Apixaban (Eliquis®) – Ensemble des posologies prescrites

Parmi les 21 prescriptions d’apixaban (Eliquis®) dispensées, 4 prescriptions comportent la posologie de 2,5 mg
2 fois par jour. La posologie de 5 mg 2 fois par jour est retrouvée sur 17 prescriptions.
La posologie de 10 mg 2 fois par jour, n’est jamais retrouvée pendant l’étude. Il s’agit de la posologie du
traitement curatif des TVP/EP pendant la première semaine de traitement, aucun patient n’est dans cette situation
pendant l’étude.
Tous les patients étaient traités en 2 prises par jour, ce qui correspond bien à la fréquence d’administration de
l’apixaban retrouvée dans l’AMM pour toutes ses indications.

7.3.2. Ensemble des indications thérapeutiques

Apixaban (eliquis®) - Ensemble des indications

thérapeuthiques
0
0%
2
10%

19
90%

Patient indication FANV Patient indication TVP/EP Patient indication ETEV

Figure 10 : Apixaban (Eliquis®) – Ensemble des indications thérapeutiques

19 patients, soit 90% des cas, sont traités pour une FANV.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 34
2 patients, soit 10% des cas, le sont pour traiter ou prévenir une TVP ou une EP.
Aucun patient sous apixaban n’est traité en prévention des ETEV pour une intervention chirurgicale de la hanche
ou du genou.

7.3.3. Rapport entre la posologie prescrite et la posologie attendue en fonction de l’indication et

des facteurs de risque du patient
Nous avons étudié 19 cas de patients traités dans l’indication FANV pendant l’étude.
Deux posologies différentes sont possibles dans cette indication :
- La posologie usuelle est de 5 mg 2 fois par jour ;
- La posologie adaptée est de 2,5 mg 2 fois par jour, en cas d’insuffisance rénale sévère ou si au moins 2
des critères suivants sont réunis : un âge supérieur à 80 ans, un poids inférieur à 60 kg, une créatine
sérique supérieure à 133 µmol/L (1,5 mg/dL).

Nous avons étudié 2 cas de patients traités dans l’indication TVP/EP pendant l’étude.
Aucune adaptation posologique n’est à effectuer chez les patients traités par l’apixaban (Eliquis®) en traitement
ou en prévention des TVP/EP. Seule la durée du traitement est individualisée selon le rapport bénéfice/risque
chez le patient.
Trois posologies différentes sont possibles dans cette indication :
- En traitement des TVP/EP :
o la posologie est de 10 mg 2 fois par jour pendant la première semaine de traitement ;
o la posologie est ensuite de 5 mg 2 fois par jour pendant 6 mois.
- En prévention des récidives de TVP/EP et ce à l’issue de 6 mois de traitement curatif : la posologie est
de 2,5 mg 2 fois par jour.

a) Indication FANV

Apixaban (Eliquis®) - Cas FANV - Posologies

prescrites
18
16
16
14
12
10
8
6
4 3
2
0
2,5 mg 2 fois par jour 5 mg 2 fois par jour

Figure 11 : Apixaban (Eliquis®) – Cas FANV – Posologies prescrites

Parmi les 19 patients traités pour une FANV, 16 patients sont traités à la posologie de 5 mg 2 fois par jour et 3
patients sont traités à la posologie de 2,5 mg 2 fois par jour.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 35
 Apixaban (Eliquis®) - Cas FANV - Justification de
la posologie

7
37%

12
63%

Oui Non

Figure 12 : Apixaban (Eliquis®) - Cas FANV - Justification de la posologie

Parmi les 19 patients traités pour une FANV :
- 7 patients, soit 37% des cas, ont une posologie justifiée par rapport aux éléments connus ;
- 12 patients, soit 63% des cas, ont une posologie non justifiée.

Apixaban (Eliquis®) - Cas FANV - Posologies

justifiées

1
14%

6
86%

Posologie usuelle Posologie adaptée

Figure 13 : Apixaban (Eliquis®) - Cas FANV - Posologies justifiées

Parmi les 7 posologies justifiées :
- 6 posologies, soit 86% des posologies justifiées, sont des posologies usuelles de 5 mg 2 fois par jour.
Les patients n’ont pas de facteur de risque nécessitant une adaptation posologique ;
- 1 posologie, soit 14% des posologies justifiées, est adaptée, c’est-à-dire une posologie minorée à 2,5 mg
2 fois par jour. La justification de l’adaptation posologique chez ce patient est un âge supérieur à 80 ans
et un poids inférieur à 60 kg.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 36
 Apixaban (Eliquis®) - Cas FANV - Posologies non
justifiées

2
17%

10
83%

Posologie non attendue Posologie incertaine

Figure 14 : Apixaban (Eliquis®) - Cas FANV - Posologies non justifiées

Parmi les 12 patients dont la posologie est non justifiée :
- 2 posologies, soit 17% des cas, sont non attendues. Les patients ont des posologies minorées à 2,5 mg
2 fois par jour sans qu’aucun critère d’adaptation posologique ne soit retrouvé chez eux ;
- 10 posologies, soit 83% des cas, sont incertaines, il manque des données pour conclure sur la
concordance de la posologie prescrite chez ces patients.

b) Indication TVP/EP

Apixaban (Eliquis®) - Cas TVP/EP - Posologie

prescrite
1,2
1 1
1

0,8

0,6

0,4

0,2

0
2,5 mg 2 fois par jour 5 mg 2 fois par jour

Figure 15 : Apixaban (Eliquis®) – Cas TVP/EP – Posologies prescrites

Parmi les 2 patients traités pour une TVP/EP, 1 patient est traité à la posologie de 5 mg 2 fois par jour et 1 patient
est traité à la posologie de 2,5 mg 2 fois par jour.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 37
 Apixaban (Eliquis®) - Cas TVP/EP - Justification
de la posologie
0
0%

2
100%

Oui Non

Figure 16 : Apixaban (Eliquis®) – Cas TVP/EP – Justification de la posologie

Pour rappel, aucune adaptation posologique n’est à effectuer chez les patients traités par l’apixaban (Eliquis®)
en traitement ou en prévention des TVP/EP. La dose dépend cependant si le traitement est curatif ou préventif et
seule la durée du traitement est individualisée selon le rapport bénéfice/risque chez le patient.

Les 2 patients traités pour une TVP/EP ont donc une posologie justifiée par rapport à leur indication.
Le patient traité à 5 mg 2 fois par jour est traité en traitement curatif depuis plus d’une semaine.
Le patient traité à 2,5 mg 2 fois par jour est traité en prévention des récidives après 6 mois de traitement curatif.

7.3.4. Insuffisance rénale sévère

Apixaban (Eliquis®) - Insuffisance rénale

sévère
1
5%

10
48%
10
47%

Oui Non NSP

Figure 17 : Apixaban (Eliquis®) – Insuffisance rénale sévère

Pour 11 patients, les analyses biologiques ont pu être consultées, le débit de filtration glomérulaire par la formule
CKD-EPI figurant sur le bilan biologique est vérifié pour conclure quant à une insuffisance rénale.

10 patients, soit 47% des cas, ne sont pas atteints d’une insuffisance rénale sévère.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 38
1 patient, soit 5% des cas, souffre d’une insuffisance rénale sévère. Ce patient a une posologie réduite de
l’apixaban, ce qui correspond bien aux posologies indiquées dans l’AMM.

Pour 10 patients, soit 48% des cas, la fonction rénale n’a pas pu être connue, ces patients avaient tous une
posologie de 5 mg 2 fois par jour.

7.3.5. Critères d’âge, de poids ou de créatine sérique réunis

Apixaban (Eliquis®) - Critères d'âge, de poids

ou de créatine sérique

2
9%
10
48%
9
43%

Oui Non NSP

Figure 18 : Apixaban (Eliquis®) – Critères d’âge, de poids ou de créatine sérique réunis

Pour rappel, la posologie de l’apixaban est à adapter si au moins deux facteurs sont réunis parmi l’âge élevé, le
poids faible et la créatine sérique importante.

9 patients, soit 43% des cas, n’ont pas deux critères réunis.

2 patients, soit 9% des cas, ont au moins deux critères réunis.

Chez un patient, le motif est un âge supérieur à 80 ans et un poids inférieur à 60 kg. Ce patient a bien une
posologie adaptée.
Chez le second patient, le motif est à la fois une insuffisance rénale sévère, un âge supérieur à 80 ans et une
créatinine sérique supérieur à 130 µmol/L. Ce patient est traité pour une TVP/EP, aucune adaptation posologique
n’est nécessaire dans ce cas.

Pour 10 patients, soit 48% des cas, l’information n’est pas connue. Il s’agit des patients pour qui les analyses
biologiques n’ont pas pu être consultées, ces patients ont tous une posologie de 5 mg 2 fois par jour.

7.3.6. Contre-indications
Les contre-indications de l’apixaban sont cliniques, elles sont donc difficilement vérifiables et connues à la
pharmacie, par conséquence, elles n’ont pas été recherchées et étudiées lors de l’étude.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 39
7.3.7. Gestion des posologies non justifiées non attendues
Dans les deux cas de discordance entre la posologie attendue et la posologie prescrite, le médicament a été
délivré initialement. La conclusion a été effectuée à postériori de la dispensation car la biologie n’avait pas pu
être consultée lors de la dispensation.

Chez un des deux patients sous apixaban chez qui la posologie prescrite est minorée par rapport à la posologie
attendue, nous avons signalé cette discordance par mail au médecin généraliste prescripteur. Le traitement a été
suspendu entre le signalement et le renouvellement suivant sans que nous ayons d’information sur cette
interruption. Ce patient a 91 ans et se déplace avec une canne. Le critère d’âge supérieur à 80 ans seul ne suffit
pas à diminuer la posologie selon l’AMM, cependant, nous supposons que l’âge du patient élevé et le risque de
chute avaient été considérés comme des facteurs de risque hémorragique justifiant la prescription à une dose
réduite de 2,5 mg d’apixaban deux fois par jour.

Chez le second patient sous apixaban chez qui la posologie prescrite est minorée par rapport à la posologie
attendue. Il s’agit d’un patient âgé de 87 ans. Le patient nous a rapporté que le traitement AOD avait été initié
par le cardiologue en remplacement d’un traitement antiagrégant plaquettaire, le clopidogrel. Dans un premier
temps traité à la posologie de 5 mg 2 fois par jour, la posologie a par la suite été diminuée à 2,5 mg 2 fois par
jour sans que le patient ne sache nous en dire la raison. Nous avons malgré tout signalé l’observation au médecin
généraliste par mail. Aucun retour du médecin n’a eu lieu suite à ce signalement.

7.3.8. Gestion des cas de posologies non justifiées incertaines

Pour les 10 patients chez qui aucune conclusion n’a pu être rendue, des éléments n’ont pas pu être connus. Ce
sont tous les patients dont les analyses biologiques n’ont pas pu être consultées. La pharmacie a donc malgré
tout délivré les médicaments en demandant aux patients de rapporter ultérieurement leur dernière analyse
biologique. Aucun de ces patients n’a contesté l’idée de nous apporter le bilan biologique mais ils ne sont pas
revenus le présenter ensuite.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 40
7.4. Détails des résultats chez les patients traités par le dabigatran
(Pradaxa®)
7.4.1. Ensemble des posologies prescrites

Dabigatran (Pradaxa®) - Ensemble des

posologies prescrites
3,5
3
3
2,5
2
2
1,5
1
0,5
0 0 0
0
110 mg 2 fois par 150 mg 2 fois par 75 mg 1 fois par 150 mg 1 fois par 220 mg 1 fois par
jour jour jour jour jour

Figure 19 : Dabigatran (Pradaxa®) – Ensemble des posologies prescrites

Parmi les 5 prescriptions de dabigatran (Pradaxa®) dispensées, 2 prescriptions comportent la posologie de 110
mg 2 fois par jour. La posologie de 150 mg 2 fois par jour est retrouvée sur 3 prescriptions.

Les posologies de 75 mg 1 fois par jour, 150 mg 1 fois par jour et 220 mg 1 fois par jour ne sont jamais retrouvées
pendant l’étude. Ces posologies sont utilisées dans la prévention des ETEV lors d’une intervention chirurgicale de
la hanche ou du genou et cette indication n’a pas été retrouvée pendant l’étude.

Tous les patients étaient traités en 2 prises par jour, ce qui correspond bien à la fréquence d’administration du
dabigatran retrouvée dans l’AMM pour les indications des patients étudiés.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 41
7.4.2. Ensemble des indications thérapeutiques

Dabigatran (Pradaxa®) -
Ensemble des indications
thérapeutiques
0 0
0% 0%

5
100%

Patient indication FANV Patient indication TVP/EP Patient indication ETEV

Figure 20 : Dabigatran (Pradaxa®) – Ensemble des indications thérapeutiques

Les 5 patients étaient traités pour une FANV.

7.4.3. Rapport entre la posologie prescrite et la posologie attendue en fonction de l’indication et

des facteurs de risque du patient
Nous avons étudié 5 cas de patients traités dans l’indication FANV pendant l’étude.
Deux posologies différentes sont possibles dans cette indication :
- La posologie usuelle est de 150 mg 2 fois par jour ;
- La posologie adaptée est de 110 mg 2 fois par jour, dans le cas d’un patient âgé de plus de 80 ans, de
l’association de l’AOD avec le vérapamil. La posologie est également à discuter en fonction du risque
hémorragique si les critères suivants sont retrouvés : un âge compris entre 75 et 80 ans, une insuffisance
rénale modérée, une gastrite, une œsophagite ou un RGO.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 42
 a) Indication FANV

Dabigatran (Pradaxa®) - Cas FANV - Posologies

prescrites
3,5
3
3

2,5
2
2

1,5

0,5

0
110 mg 2 fois par jour 150 mg 2 fois par jour

Figure 21 : Dabigatran (Pradaxa®) – Cas FANV – Posologies prescrites

Parmi les 5 patients traités pour une FANV, 2 patients sont traités à la posologie de 110 mg 2 fois par jour et 3
patients sont traités à la posologie de 150 mg 2 fois par jour.

Dabigatran (Pradaxa®) - Cas FANV - Justification

de la posologie

2
40%

3
60%

Oui Non

Figure 22 : Dabigatran (Pradaxa®) - Cas FANV - Justification de la posologie

Parmi les 5 patients traités pour une FANV :
- 2 patients soit 40% des cas ont une posologie justifiée par rapport aux éléments connus ;
- 3 patients soit 60% des cas ont une posologie non justifiée.

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 Dabigatran (Pradaxa®) - Cas FANV - Posologies
justifiées
0
0%

2
100%

Posologie usuelle Posologie adaptée

Figure 23 : Dabigatran (Pradaxa®) - Cas FANV - Posologies justifiées

Les 2 posologies justifiées sont des posologies adaptées, c’est-à-dire des posologies minorées à 110 mg 2 fois
par jour. La justification de l’adaptation posologique pour les 2 patient est un âge supérieur à 80 ans.

Dabigatran (Pradaxa®) - Cas FANV - Posologies

non justifiées
0
0%

3
100%

Posologie non attendue Posologie incertaine

Figure 24 : Dabigatran (Pradaxa®) - Cas FANV - Posologies non justifiées

Les 3 patients dont les posologies ne sont pas justifiées ont des posologies incertaines.
Deux patients ont moins de 75 ans, cependant, nous ne connaissons pas leur fonction rénale ni le risque
hémorragique qui pourrait être lié à une gastrite, une œsophagite ou un RGO.
Le troisième patient n’a pas d’insuffisance rénale modérée, cependant, il a 76 ans et nous ne connaissons pas le
risque hémorragique qui pourrait être lié à une gastrite, une œsophagite ou un RGO.
Nous ne pouvons donc pas conclure sur ce critère fonction du risque hémorragique.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 44
7.4.4. Age du patient supérieur ou égal à 80 ans

Dabigatran (Pradaxa®) - Age du patient supérieur

ou égal à 80 ans

2
40%

3
60%

Oui Non

Figure 25 : Dabigatran (Pradaxa®) – Age du patient supérieur ou égal à 80 ans

3 patients, soit 60% des cas, ont un âge inférieur à 80 ans.
2 patients, soit 40% des cas, ont un âge supérieur à 80 ans, ces patients ont une posologie réduite de rivaroxaban
à 110 mg 2 fois par jour, ce qui correspond bien à la posologie de l’AMM avec ce facteur de risque.

7.4.5. Association avec vérapamil

Dabigatran (Pradaxa®) - Association

avec vérapamil
0
0%

5
100%

Oui Non

Figure 26 : Dabigatran (Pradaxa®) – Association avec vérapamil

Aucun des patients n’était traité par le vérapamil en association avec le rivaroxaban. Cette association étant
contre-indiquée.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 45
7.4.6. Posologie à discuter selon critères en fonction du risque hémorragique
La posologie du dabigatran (Pradaxa®) est à discuter en fonction du risque hémorragique si les critères suivants
sont retrouvés : un âge compris entre 75 et 80 ans, une insuffisance rénale modérée, une gastrite, une
œsophagite ou un RGO.
Deux patients ont moins 75 ans, cependant, nous ne connaissons pas leur fonction rénale ni le risque
hémorragique qui pourrait être lié à une gastrite, une œsophagite ou un RGO.
Le troisième patient n’a pas d’insuffisance rénale modérée, cependant, il a 76 ans et nous ne connaissons pas le
risque hémorragique qui pourrait être lié à une gastrite, une œsophagite ou un RGO.
Nous ne pouvons donc pas estimer le risque hémorragique chez ces patients à l’officine et conclure sur ce critère.

7.4.7. Contre-indications
Certaines contre-indications du dabigatran sont médicamenteuses, il s’agit de l’association avec des inhibiteurs
puissants de la P-gp : le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole, la
dronédarone et l'association glécaprévir/pibrentasvir.
Aucun patient ne présentait d’association connue avec l’un de ces médicaments pendant l’étude. Il persiste malgré
tout un doute si des délivrances n’ont pas eu lieu dans l’officine de l’étude et n’apparaissent pas sur le dossier
pharmaceutique (DP) du patient.
Les autres contre-indications du dabigatran sont cliniques, elles sont donc difficilement vérifiables et connues à
la pharmacie, par conséquence, elles n’ont pas été recherchées et étudiées lors de l’étude.

7.4.8. Gestion des cas de posologies non justifiées incertaines

Pour les 3 patients pour qui aucune conclusion n’a pu être rendue, la posologie dans leur indication est à discuter
selon le risque hémorragique du patient. Nous n’avons pas pu estimer ce risque à la pharmacie et l’information
n’était pas connue lors de de la dispensation, nous avons donc malgré tout délivré les médicaments.

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7.5. Détails des résultats chez les patients traités par le rivaroxaban
(Xarelto®)
7.5.1. Ensemble des posologies prescrites

Rivaroxaban (Xarelto®) – Ensemble des

posologies prescrites
25
22

20

15

10

5 3
2
0
0
10 mg 1 fois par jour 15 mg 1 fois par jour 20 mg 1 fois par jour 15 mg 2 fois par jour

Figure 27 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Ensemble des posologies prescrites

Parmi les 27 prescriptions de rivaroxaban (Dabigatran®) dispensées, 3 prescriptions comportent la posologie de
10 mg 1 fois par jour. La posologie de 15 mg 1 fois par jour est retrouvée sur 2 prescriptions, la posologie de 20
mg 1 fois par jour est retrouvée pour 22 patients.

La posologie de 15 mg 2 fois par jour, n’est jamais retrouvée pendant l’étude. Il s’agit de la posologie du
traitement curatif des TVP/EP pendant les 21 premiers jours de traitement, aucun patient n’est dans cette situation
pendant l’étude.

Tous les patients étaient traités en 1 prise par jour, ce qui correspond bien à la fréquence d’administration du
rivaroxaban retrouvée dans l’AMM pour les indications des patients étudiés.

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7.5.2. Ensemble des indications thérapeutiques

Rivaroxaban (Xarelto®) - Indication

thérapeuthique
0
0%

11
41%

16
59%

Patient indication FANV Patient indication TVP/EP Patient indication ETEV

Figure 28 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Ensemble des indications thérapeutiques

16 soit 59% des patients sont traités pour une FANV.
11 soit 41% des patients sont traités dans l’indication TVP/PE. Ces 11 patients sont traités en prévention des
récidives d’une TVP ou d’un EP suite à un évènement arrivé plus de 6 mois avant la dispensation.

Aucun patient sous rivaroxaban n’est traité en prévention des ETEV pour une intervention chirurgicale de la
hanche ou du genou.

7.5.3. Rapport entre la posologie prescrite et la posologie attendue en fonction de l’indication et

des facteurs de risque du patient
Nous avons étudié 16 cas de patients traités dans l’indication FANV pendant l’étude.
Deux posologies différentes sont possibles dans cette indication :
- La posologie usuelle est de 20 mg 1 fois par jour ;
- La posologie adaptée est de 15 mg 1 fois par jour, dans le cas d’un patient ayant une insuffisance rénale
modérée ou sévère.

Nous avons étudié 11 cas de patients traités dans l’indication TVP/EP.

Plusieurs posologies sont possibles dans cette indication suivant si le traitement est préventif ou curatif.
- En traitement des TVP/EP :
o la posologie est de 15 mg 2 fois par jour pendant les trois premières semaines de traitement ;
o à partir de J22, la posologie est ensuite de 20 mg 1 fois par jour pendant 6 mois ;
o à partir de J22, une adaptation posologique est à effectuer avec une posologie de 15 mg 1 fois
par jour chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère.
- En prévention des récidives de TVP/EP et ce à l’issue de 6 mois de traitement curatif, la posologie est à
discuter selon le risque de récidive. La posologie est de 10 mg 1 fois par jour si le risque de récidive est
considéré comme étant faible et de 20 mg 1 fois par jour si le risque de récidive est jugé élevé.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 48
 a) Indication FANV

Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV - Posologies

prescrites
16
14
14
12
10
8
6
4
2
2
0
15 mg 1 fois par jour 20 mg 1 fois par jour

Figure 29 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV – Posologies prescrites

Parmi les 16 patients traités pour une FANV, 2 patients sont traités à la posologie de 15 mg 1 fois par jour et 14
patients sont traités à la posologie de 20 mg 1 fois par jour.

Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV - Justification

de la posologie

8 8
50% 50%

Oui Non

Figure 30 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV - Justification de la posologie

Parmi les 16 patients traités pour une FANV :
- 8 patients, soit 50% des cas, ont une posologie justifiée par rapport aux éléments connus ;
- 8 patients, soit 50% des cas, ont une posologie non justifiée.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 49
 Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV - Posologies justifiées

1
13%

7
87%

Posologie usuelle Posologie adaptée

Figure 31 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV - Posologies justifiées

Parmi les 8 posologies justifiées :
- 7 posologies, soit 87% des cas justifiés, sont des posologies usuelles de 20 mg 1 fois par jour. Les
patients n’ont pas de facteur de risque nécessitant une adaptation posologique ;
- 1 posologie, soit 13% des cas justifiés, est une posologie adaptée. C’est-à-dire une posologie minorée à
15 mg 1 fois par jour. La justification de l’adaptation posologique chez ce patient est une insuffisance
rénale modérée.

Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV - Posologies non

justifiées

1
12%

7
88%

Posologie non attendue Posologie incertaine

Figure 32 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV - Posologies non justifiées

Parmi les 8 patients dont la posologie est non justifiée :
- 1 posologie, soit 12% des cas non justifiés, est non attendue. Le patient a une posologie de 20 mg 1 fois
par jour mais une insuffisance rénale modérée ;
- 7 posologies, soit 88% des cas non justifiés, sont incertaines. Il manque des données pour conclure sur
la concordance de la posologie prescrite chez ces patients. Nous n’avons en effet pas pu connaître la
fonction rénale de ces patients. 6 posologies incertaines sont de 20 mg 1 fois par jour et 1 posologie est
de 15 mg 1 fois par jour.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 50
 b) Indication TVP/EP

Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas TVP/EP - Posologies

prescrites
9
8
8
7
6
5
4
3
3
2
1
0
10 mg 1 fois par jour 20 mg 1 fois par jour

Figure 33 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas TVP/EP – Posologies prescrites

Parmi les 11 patients traités pour une TVP/EP, 3 patients sont traités à la posologie de 10 mg 1 fois par jour et 8
patients sont traités à la posologie de 20 mg 1 fois par jour.

Tous les patients de l’étude sont traités en prévention des récidives d’une TVP ou d’un EP suite à un évènement
arrivé plus 6 mois avant la dispensation.
La posologie dans cette indication est de 10 mg 1 fois par jour si le risque de récidive est faible ou 20 mg 1 fois
par jour si le risque de récidive est élevé. Aucune adaptation posologique n’est à effectuer en fonction de
l’insuffisance rénale comme dans le traitement curatif de la TVP/EP mais c’est le risque thromboembolique qui
est à évaluer.

Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas TVP/EP -

Justification de la posologie
0
0%

11
100%

Oui Non

Figure 34 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas TVP/EP- Justification de la posologie

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 51
 Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas TVP/EP - Posologies
non justifiées
0
0%

11
100%

Posologie non attendue Posologie incertaine

Figure 35 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas TVP/EP - Posologies non justifiées

La posologie dans cette indication est à discuter selon le risque de récidive, les 11 posologies sont incertaines car
le risque de récidive du patient n’est pas connu pour le pharmacien d’officine étant donné qu’il est basé
essentiellement sur des critères cliniques.

7.5.4. Insuffisance rénale modérée ou sévère

Rivaroxaban (Xarelto®) - Insuffisance

rénale modérée ou sévère

2
7%
13
48%
12
45%

Oui Non NSP

Figure 36 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Insuffisance rénale modérée ou sévère

Pour 14 patients, les analyses biologiques ont pu être consultées, le débit de filtration glomérulaire par la formule
CKD-EPI figurant sur le bilan biologique est vérifié pour conclure quant à une insuffisance rénale.

12 patients, soit 45% des cas, ne sont pas atteint d’une insuffisance rénale modérée ou sévère.

2 patients, soit 7% des cas, souffrent d’une insuffisance rénale modérée.

Parmi ces 2 patients, l’un a bien une posologie adaptée de 15 mg 1 fois par jour conformément à l’AMM, le second
patient a une posologie usuelle de 20 mg 1 fois par jour, ce qui ne correspond pas à l’AMM.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 52
Pour 13 patients, soit 48% des cas, la fonction rénale n’a pas pu être connue. Un patient a une posologie de
10mg 1 fois par jour, un patient une posologie de 15 mg 1 fois par jour et 11 patients ont une posologie de 20
mg 1 fois par jour.

7.5.5. Contre-indications
Les contre-indications du rivaroxaban sont cliniques, elles sont donc difficilement vérifiables et connues à la
pharmacie, par conséquence, elles n’ont pas été recherchées et étudiées lors de l’étude.

7.5.6. Gestion des posologies non justifiées non attendues

Dans le cas de discordance entre la posologie attendue et la posologie prescrite, le médicament avait été délivré
initialement. La conclusion a été effectuée à postériori de la dispensation car la biologie n’avait pas pu être
consultée lors de la délivrance.

La Clcr du patient est de 48 mL par min, sachant qu’une insuffisance rénale modérée est à partir de 49 mL par
min. Nous avons donc considéré qu’il n’y avait pas d’urgence vitale pour le patient, cette discordance a donc fait
l’objet d’un signalement par l’envoie d’un mail au médecin généraliste prescripteur lui indiquant que d’après les
informations en notre possession, l’usage du Xarelto 15 mg nous semblait être recommandé. Ce signalement n’a
pas fait l’objet d’une réponse de la part du médecin. Le patient ne fréquente pas régulièrement la pharmacie de
l’étude, nous n’avons pas pu observer depuis le signalement si un changement de posologie avait eu lieu.

7.5.7. Gestion des cas de posologies non justifiées incertaines

Dans l’indication FANV, les analyses biologiques n’ont pas pu être consultées donc nous ne connaissions pas la
fonction rénale des patients. Nous avons demandé aux patients de rapporter ultérieurement leur dernière analyse
biologique.
Dans l’indication TVP/EP, la posologie dépend du risque de récidive du patient que nous ne pouvons évaluer à
l’officine. Nous savons cependant par ces 3 patients qui sont traités à la posologie de 20 mg 1 fois par jour qu’ils
sont atteint de thrombophilies à cause de déficit en protéine S ou de mutation des gènes codant certains facteurs
de coagulation, nous pouvons donc considérer que ces patients sont à risque élevé de récidive d’où leur posologie.
Cependant, aucune justification n’était mentionnée sur l’ordonnance donc nous considérons malgré tout que la
posologie est incertaine.
La pharmacie a délivré les médicaments dans chaque cas.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 53
 Synthèse des résultats de justification

Justification de la posologie

19
36%

34
64%

Oui Non

Figure 37 : Étude – Justification de la posologie

Sur les 53 cas de l’étude, 19 patients, soit 36% des cas, ont une posologie justifiée selon les éléments connus et
34 patients, soit 64% des cas, n’ont pas une posologie justifiée.

Posologie du patient

15
28%

31
58%
4
8%
3
6%

Posologie usuelle Posologie adaptée

Poosologie non attendue Posologie incertaine

Figure 38 : Étude – Posologies du patient

Parmi les 53 patients de l’étude :
- 15 patients, soit 28% de tous les cas, ont une posologie usuelle ;
- 4 patients, soit 8% de tous les cas, ont une posologie adaptée ;
- 3 patients, soit 6%, de tous les cas, ont une posologie non attendue ;
- 31 patients, soit 58% de tous les cas, ont une posologie incertaine.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 54
Discussion de l’étude

Les difficultés et limites de l’étude

1.1. Obtenir des informations exhaustives
Le pharmacien d’officine fait face à la difficulté d’obtenir des informations exhaustives lors des dispensations. Il
n’a généralement pas connaissance des données biologiques du patient, comme celle de la fonction rénale par
exemple. Il ne connait pas non plus toujours les indications précises du traitement prescrit. Il peut bien entendu
interroger le patient sur ces informations inconnues mais il n’aura pas toujours une information fiable et
exhaustive. Certaines de ces données sont pourtant indispensables dans le choix d’un médicament et de sa
posologie, c’est le cas pour les AOD comme nous l’avons vu précédemment.

Pendant l’étude, la difficulté d’obtenir certaines informations ou données pourtant utiles pour une dispensation
éclairée s’est constatée. En effet, dans 31 cas soit 58% des dispensations, la posologie est incertaine par rapport
aux données connues sur le patient.

L’indication thérapeutique est facilement donnée par le patient. L’âge du patient est facilement consultable sur le
logiciel de gestion officinale (LGO). Le poids du patient est parfois indiqué sur les prescriptions, dans le cas
contraire, il faut interroger le patient, ce n’est généralement pas une donnée difficile à collecter.

La connaissance des données biologiques est par contre régulièrement un élément difficilement connu. Quand
l’information n’est pas connue du patient, le dernier bilan biologique est demandé au patient. Seuls quelques
patients portent leur dernier bilan sur eux. Certains patients nous rapportent alors le bilan dans les jours suivants
la dispensation, d’autres au renouvellement suivant. Certaines biologies n’ont cependant pas pu être consultées,
malgré parfois plusieurs demandes.

Certains critères d’adaptation posologique sont cliniques, c’est le cas du rivaroxaban qui s’adapte selon le risque
hémorragique en cas de gastrite, d’œsophagite ou de RGO. Ce critère était ininterprétable à l’officine par l’équipe
et a empêché de conclure pour l’ensemble des patients traités par ce médicament.

L’association avec le vérapamil est vérifiée sur l’ordonnance ainsi que dans l’historique et le DP du patient, si ce
dernier s’avère ouvert et alimenté.

Il est encore plus compliqué d’obtenir les informations lorsque le patient ne se déplace pas lui-même à la
pharmacie.

Il n’est donc pas possible de conclure sur la concordance de la posologie et de l’indication thérapeutique suivant
les facteurs de risque du patient lors de la délivrance lorsque des données ou éléments manquent. Quand les

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 55
éléments manquants étaient rapportés ultérieurement, la conclusion sur la concordance était réalisée à postériori
de la dispensation du médicament, ce qui peut retarder la prise en charge dans le cas d’une anomalie.

1.2. Estimation de la fonction rénale

Plusieurs formules existent pour estimer la fonction rénale des patients, les formules de Cockroft-Gault, MDRD et
CKD-EPI.
La formule CKD-EPI est la formule à choisir pour diagnostiquer une insuffisance rénale chez les patients adultes
(54), c’est d’ailleurs cette formule que nous retrouvons dans l’ensemble des biologies consultées. Les RCP des
AOD sont en revanche établis selon la formule de Cockroft-Gault.
L’étude menée dans l’officine s’est cependant basée sur la formule CKD-EPI retrouvée dans les biologies
consultées et non sur la formule utilisée dans l’AMM des médicaments, ce qui peut donc représenter un biais dans
l’évaluation du critère d’insuffisance rénale.
Par prudence en pratique, il est cependant recommandé d’utiliser deux formules, Cockroft-Gault et CKD-EPI
corrigée par la prise en compte de la surface corporelle du patient et de retenir le résultat le plus bas (54). Il
aurait donc été pertinent de connaître les résultats selon 2 formules chez les patients lors des dispensations des
AOD.

1.3. Adhésion de l’équipe officinale

Pour que l’étude soit efficace et que la sécurisation des dispensations soit optimale, il faut que chaque dispensation
soit réalisée avec la fiche prévue à cet effet. Obtenir l’adhésion de l’équipe officinale est un point clef de l’étude,
cela n’a pas été une difficulté, l’ensemble des membres a participé. Il arrivait cependant lors de certaines
dispensations que la surveillance ne soit pas réalisée. Une des causes était le temps nécessaire à la réalisation
de l’étude quand la fréquentation de la pharmacie était importante. Il arrivait parfois aussi que l’étude ne soit pas
réalisée par oubli, en particulier au début de la période d’étude. En effet, il fallait intégrer dans les habitudes de
chacun, la réalisation de la surveillance.

1.4. Adhésion des patients

Nous expliquions aux patients que l’étude était effectuée dans le cadre d’un travail de thèse et que cela permettait
de sécuriser la dispensation des médicaments anticoagulants qu’ils utilisaient. Les patients étaient compréhensifs
et répondaient aux questions posées. Nous n’avons cependant pas toujours réussi à obtenir toutes les
informations nécessaires, notamment lorsque la biologie n’était pas connue ou consultable lors de la délivrance.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 56
1.5. Échantillon
L’étude a été réalisée dans une seule officine de Maine-et-Loire, si cette surveillance permet d’évaluer les
modalités des dispensations des AOD dans celle-ci, cela ne permet pas de les observer dans les quelques 21 000
autres officines françaises. Les prescriptions d’une officine proviennent d’un nombre limité de prescripteurs,
l’échantillon n’est donc pas représentatif de la pratique dans les autres pharmacies.

Intérêt de cette étude et perspective

Le pharmacien est le dernier rempart entre le médicament et le patient. Nous soulignons que la responsabilité
est conjointe entre le médecin prescripteur et le pharmacien, lors de la prescription et la délivrance des
médicaments hors AMM, comme le rappelle récemment la fiche pratique signée conjointement en septembre
2020 par le Conseil national de l’Ordre des médecins et le Conseil national de l’Ordre des pharmaciens (55).

Après l’étude des résultats, nous mettons en évidence la survenue fréquente d’incertitudes lors des dispensations
de ces médicaments pour le pharmacien quant à la prescription dans le cadre de l’AMM.

Ces médicaments à risque doivent faire l’objet d’une attention particulière, les posologies sont complexes,
multiples et les accidents liés à leur utilisation peuvent être graves pour le patient.

Les anomalies constatées pendant cette étude témoignent de l’importance de la surveillance des prescriptions
des AOD par les équipes officinales lors des dispensations des AOD.

Il apparaît donc indispensable d’encadrer davantage les dispensations et de réfléchir à comment limiter ces
incertitudes avec notamment la mise en place d’une démarche qualité à l’officine pour les dispensations et la mise
en place d’un protocole commun encadrant le bon usage des AOD au sein du Pôle de Santé Ouest Anjou.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 57
Démarche qualité des dispensations à l’officine et
interprofessionnalité en MSP
Nous aborderons, dans la dernière partie de ce travail, la création d’un protocole réalisé en interprofessionnalité
au Pôle de Santé Ouest Anjou, une MSP, ainsi que la réalisation d’une procédure qualité encadrant les
dispensations des AOD à la pharmacie des Champs.

Protocole interprofessionnel en MSP

La coordination entre tous les professionnels de santé est essentielle et constitue un axe d’amélioration nécessaire
à la prise en charge sécurisée des patients. C’est pourquoi il est envisagé de réaliser, en interprofessionnalité, un
protocole encadrant l’usage des AOD au sein du Pôle de Santé Ouest Anjou (PSOA).

1.1. Le PSOA
Le PSOA est une MSP située sur les communes de Bécon-les-Granits, la Pouëze et le Louroux-Béconnais. Cette
MSP compte plus d’une trentaine de professionnels : médecins généralistes, infirmiers, pharmaciens,
kinésithérapeutes, ophtalmologues, orthophonistes, pédicures-podologues, diététiciens, sages-femmes. Deux
cabinets médicaux, deux officines et trois cabinets infirmiers font partie de la MSP.

1.2. Création du protocole

Le comité de gestion nous a demandé de présenter en commission le projet. Nous avons donc présenté le 15
décembre 2020 en commission, l’étude des dispensations réalisée à la pharmacie des Champs ainsi qu’une
première version de protocole. Le comité de gestion a alors voté pour que ce protocole soit travaillé et mis en
place. Ce groupe de travail est composé d’un médecin généraliste, de deux infirmières et de trois pharmaciens.
Il s’est réuni en présentiel pour rédiger le protocole le 17 février 2021, celui-ci a ensuite été finalisé à distance
par les membres du groupe. Une fois le protocole rédigé, il a été présenté et validé par le comité de gestion le
mardi 30 mars 2021. Le protocole sera présenté à l’ensemble des professionnels de la MSP en juin 2021 en
commission plénière et une formation sera réalisée avant son entrée en application le 24 juin 2021.

1.3. Le protocole « Sécuriser la prise en charge des patients sous

AOD »
Le protocole complet est disponible en Annexe 10 : Protocole du PSOA « Sécuriser la prise en charge des patients
sous AOD » v1 07/04/2021.

Une veille bibliographique régulière sur les AOD, réalisée par les pharmacies, est prévue pour tenir compte de
l’évolution de leurs AMM. Le protocole sera révisé par le groupe de travail périodiquement, tous les 18 à 24 mois,
en tenant compte notamment des indicateurs d’évaluation définis.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 58
 Procédure qualité des dispensations à l’officine
Une procédure a été mise en place à l’initiation de l’étude pour encadrer l’utilisation de la fiche de surveillance
des dispensations à l’officine. Nous décidons de reprendre celle-ci et de la mettre en lien avec le protocole de la
MSP pour encadrer les dispensations des AOD à l’officine.
L’objectif de cette procédure est de sécuriser la dispensation des médicaments AOD.
La procédure est disponible en Annexe 11 : Procédure pour l’officine « Dispensation des AOD » v1 12/04/2021.
La procédure sera régulièrement révisée en fonction des évolutions du protocole du PSOA.

Chronologie du travail
Ce rapport reprend les différentes étapes d’un travail de plusieurs mois qui se concrétise par la mise en place
d’un protocole interprofessionnel, au Pôle de Santé Ouest Anjou, encadrant l’usage des médicaments AOD. Voici
ci-dessous les grandes étapes de ce travail.

Figure 39 : Chronologie du travail

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 59
Conclusion
Les AOD sont des médicaments à risque. Le non-respect des modalités de prescription des anticoagulants oraux
expose les patients à une augmentation du risque thrombotique ou hémorragique. Il apparaît donc essentiel
d'utiliser ces médicaments dans le strict cadre de l’AMM.

Le pharmacien a un rôle majeur lors des dispensations de ces traitements, il doit analyser et vérifier la
concordance entre l’indication, la posologie et les facteurs de risque du patient.
La mise en place d’une démarche qualité rigoureuse à l’officine est nécessaire pour éviter toute erreur
médicamenteuse.

Pour optimiser son analyse, il est indispensable que le pharmacien puisse accéder pour chaque patient, à
l’indication pour laquelle le traitement AOD est prescrit ainsi qu’aux données biologiques. Ce travail a pourtant
mis en exergue le fait que ces données ne sont pas toujours accessibles ou connues par l’équipe officinale. Le
partage des informations entre tous les professionnels de santé est essentiel et constitue donc un axe
d’amélioration nécessaire à la prise en charge sécurisée des patients.

L’ensemble des pharmacies doivent renforcer leur rôle pendant les dispensations en utilisant notamment des
outils visant à sécuriser leur travail.

Pour la pharmacie des Champs, il apparaît pertinent de poursuivre la mise en place de la démarche qualité en
l’étendant à la MSP, c’est pourquoi il a été décidé la création d’un protocole encadrant le bon usage des AOD,
validé par l’ensemble des acteurs de santé du Pôle de Santé Ouest Anjou. Ce protocole a donc été rédigé par un
groupe de travail pluriprofessionnel et va être mis en place au sein de la MSP. A l’avenir, ce protocole sera
réévalué et il sera intéressant d’étudier l’évolution des pratiques au sein de la MSP après sa mise en place.

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 60
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- Base de données publique des médicaments [Internet]. [cité 17 sept 2020]. Disponible sur: http://base-donnees-
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14. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit - FRAXODI 11 400 U.I. AXa/0,6 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-
remplie - Base de données publique des médicaments [Internet]. [cité 17 sept 2020]. Disponible sur: http://base-donnees-
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Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 62
35. Retrait du marché du Melagatran AstraZeneca® 3 mg/0.3 mL, solution injectable en seringue préremplie/ Exanta® 24mg comprimé
pelliculé (ximelagatran) - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 28 sept 2020].
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Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 63
Liste des annexes
Annexe 1 : Interactions médicamenteuses des AVK, Thesaurus ANSM, octobre 2020 (29) ............................ 68
Annexe 2 : Interactions médicamenteuses du dabigatran, Thesaurus ANSM, octobre 2020 (29) .................... 72
Annexe 3 : Interactions médicamenteuses du rivaroxaban, Thesaurus ANSM, octobre 2020 (29) .................. 73
Annexe 4 : Interactions médicamenteuses de l’apixaban, Thesaurus ANSM, octobre 2020 (29) ..................... 73
Annexe 5 : Indications et posologies (usuelles et adaptées aux situations à risque) des anticoagulants oraux
directs, ANSM, Mars 2014 (52) ............................................................................................................ 74
Annexe 6 : Les différents schémas posologiques possibles avec les AOD en Novembre 2014 (en France), OMéDIT
Centre, Novembre 2014 (53) ............................................................................................................... 75
Annexe 7 : Anticoagulants oraux directs : indications, posologies et adaptations posologiques, 07/04/2021 ... 76
Annexe 8 : Fiche de surveillance et d’évaluation de la dispensation des anticoagulants oraux directs (AOD) ... 77
Annexe 9 : Procédure – Utilisation de la fiche de surveillance et d’évaluation de la dispensation des anticoagulants
oraux directs (AOD) ........................................................................................................................... 78
Annexe 10 : Protocole du PSOA « Sécuriser la prise en charge des patients sous AOD » v1 07/04/2021 ......... 79
Annexe 11 : Procédure pour l’officine « Dispensation des AOD » v1 12/04/2021 ......................................... 88

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 64
Liste des figures
Figure 1 : Relais AVK à AOD, OMédit Centre, février 2015 (48) ............................................................... 23
Figure 2 : Relais dabigatran à AVK, OMédit Centre, février 2015 (48) ....................................................... 23
Figure 3 : Relais Apixaban ou Rivaroxaban à AVK, OMédit Centre, février 2015(48) ................................... 24
Figure 4 : Relais AOD à AOD, OMédit Centre, février 2015(48) ................................................................ 24
Figure 5 : Relais AOD et anticoagulant injectable, OMédit Centre, février 2015 (48) .................................... 24
Figure 6 : AOD, conduite à tenir en cas d’oubli de dose, OMéDIT Centre, février 2015 (51) .......................... 25
Figure 7 : Nombre et répartition des surveillances réalisées par molécule .................................................. 32
Figure 8 : Répartition des indications .................................................................................................... 33
Figure 9 : Apixaban (Eliquis®) – Ensemble des posologies prescrites ........................................................ 34
Figure 10 : Apixaban (Eliquis®) – Ensemble des indications thérapeutiques ............................................... 34
Figure 11 : Apixaban (Eliquis®) – Cas FANV – Posologies prescrites .......................................................... 35
Figure 12 : Apixaban (Eliquis®) - Cas FANV - Justification de la posologie ................................................. 36
Figure 13 : Apixaban (Eliquis®) - Cas FANV - Posologies justifiées ............................................................ 36
Figure 14 : Apixaban (Eliquis®) - Cas FANV - Posologies non justifiées ...................................................... 37
Figure 15 : Apixaban (Eliquis®) – Cas TVP/EP – Posologies prescrites ....................................................... 37
Figure 16 : Apixaban (Eliquis®) – Cas TVP/EP – Justification de la posologie .............................................. 38
Figure 17 : Apixaban (Eliquis®) – Insuffisance rénale sévère ................................................................... 38
Figure 18 : Apixaban (Eliquis®) – Critères d’âge, de poids ou de créatine sérique réunis ............................. 39
Figure 19 : Dabigatran (Pradaxa®) – Ensemble des posologies prescrites .................................................. 41
Figure 20 : Dabigatran (Pradaxa®) – Ensemble des indications thérapeutiques .......................................... 42
Figure 21 : Dabigatran (Pradaxa®) – Cas FANV – Posologies prescrites ..................................................... 43
Figure 22 : Dabigatran (Pradaxa®) - Cas FANV - Justification de la posologie ............................................. 43
Figure 23 : Dabigatran (Pradaxa®) - Cas FANV - Posologies justifiées ....................................................... 44
Figure 24 : Dabigatran (Pradaxa®) - Cas FANV - Posologies non justifiées ................................................. 44
Figure 25 : Dabigatran (Pradaxa®) – Age du patient supérieur ou égal à 80 ans ........................................ 45
Figure 26 : Dabigatran (Pradaxa®) – Association avec vérapamil ............................................................. 45
Figure 27 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Ensemble des posologies prescrites ................................................. 47
Figure 28 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Ensemble des indications thérapeutiques .......................................... 48
Figure 29 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV – Posologies prescrites .................................................... 49
Figure 30 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV - Justification de la posologie............................................ 49
Figure 31 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV - Posologies justifiées ...................................................... 50
Figure 32 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas FANV - Posologies non justifiées ................................................ 50
Figure 33 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas TVP/EP – Posologies prescrites .................................................. 51
Figure 34 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas TVP/EP- Justification de la posologie .......................................... 51
Figure 35 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Cas TVP/EP - Posologies non justifiées ............................................. 52
Figure 36 : Rivaroxaban (Xarelto®) – Insuffisance rénale modérée ou sévère ............................................ 52
Figure 37 : Étude – Justification de la posologie ..................................................................................... 54
Figure 38 : Étude – Posologies du patient .............................................................................................. 54

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 65
Figure 39 : Chronologie du travail ........................................................................................................ 59

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Liste des tableaux
Tableau 1 : Pharmacocinétique des héparines (21) ................................................................................. 13
Tableau 2 : Les AVK commercialisés en France (21) ................................................................................ 13
Tableau 3 : Pharmacocinétique des AVK (21) ......................................................................................... 15
Tableau 4 : Les AOD commercialisés en France (21) ............................................................................... 15
Tableau 5 : Pharmacocinétique des AOD (21) ........................................................................................ 19
Tableau 6 : Anticoagulants oraux directs : indications, posologies et adaptations posologiques, 07/04/2021 ... 29

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 67
 Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en A prendre en compte
cas de surdosage.

+ METHADONE
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en A prendre en compte
cas de surdosage.

Annexes
+ MORPHINIQUES AGONISTES-ANTAGONISTES
Diminution de l'effet antalgique ou antitussif du morphinique, par Association DECONSEILLEE
Annexeblocage
1 : Interactions médicamenteuses
compétitif des récepteurs,
syndrome de sevrage.
des AVK, Thesaurus ANSM, octobre 2020 (29)
avec risque d'apparition d'un

ANTIVITAMINES K
ANTI-INFECTIEUX ET HEMOSTASE
De nombreux cas d’augmentation de l’activité des antivitamines K ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou
inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la
pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit
notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines, qui imposent, dans ces conditions, de renforcer la
surveillance de l'INR. Certaines céphalosporines (céfamandole, ceftriaxone, céfazoline), la clindamycine, semblent interagir au niveau de l’hémostase avec apparition
d’anticorps anti facteur V. Enfin, la tigécycline et le danazol possèdent une action fibrinolytique propre.

AVK et INR
Chez un patient traité par antivitamines K, il convient de contrôler l’INR à chaque initiation ou suppression d’un ou plusieurs médicaments. La modification soudaine
des habitudes alimentaires doit être également prise en compte et la régularité est préconisée pour le maintien à l’équilibre de l’INR. Les aliments riches en vitamine K
sont essentiellement représentés par les choux, épinards, brocolis, certaines salades.

(acenocoumarol, fluindione, warfarine)

+ ALLOPURINOL
Augmentation du risque hémorragique. Précaution d'emploi
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par l'allopurinol et 8 jours après
son arrêt.

+ AMIODARONE
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par l'amiodarone et jusqu'à 4
semaines après son arrêt.

+ ANDROGÈNES
Augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la Précaution d'emploi
coagulation et/ou les systèmes fibrinolytiques. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation de la posologie de
l’antivitamine K pendant le traitement par l'androgène et après son arrêt.

+ ANTICONVULSIVANTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES

Diminution (ou, rarement, augmentation avec la phénytoïne) de Précaution d'emploi
l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son métabolisme Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
hépatique par l'anticonvulsivant inducteur. de l'antivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur
et 8 jours après son arrêt.

+ ANTIPURINES
Augmentation du risque hémorragique. Précaution d'emploi
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K à la mise en route du traitement par
l'immunomodulateur et après son arrêt.

+ APALUTAMIDE
Risque de diminution très importante des concentrations des Association DECONSEILLEE
antivitamines K, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur
métabolisme hépatique par l’apalutamide.

+ APREPITANT
Risque de diminution de l’effet de l’antivitamine K par augmentation A prendre en compte
de son métabolisme hépatique par l’aprépitant.

+ BOSENTAN
Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son Précaution d'emploi
métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K.

ANSM - Octobre 2020 www.ansm.sante.fr 32/256

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 68
 33
+ CEFAMANDOLE
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par la céphalosporine et après
son arrêt.

+ CEFAZOLINE
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par la céphalosporine et après
son arrêt.

+ CEFTRIAXONE
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par la céphalosporine et après
son arrêt.

+ CIMETIDINE
Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à A prendre en compte
800 mg/j : augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque
hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique).

+ CLINDAMYCINE
Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l’antivitamine K pendant le traitement par clindamycine et après son
arrêt.

+ COLCHICINE
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par la colchicine et 8 jours
après son arrêt.

+ CYCLINES
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique (pour la tigécycline, effet direct sur la coagulation Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
et/ou les systèmes fibrinolytiques). de l'antivitamine K pendant le traitement par la cycline et après son
arrêt.

+ CYTOTOXIQUES
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours Précaution d'emploi
des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les Contrôle plus fréquent de l'INR.
AVK et la chimiothérapie.

+ DANAZOL
Augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la Précaution d'emploi
coagulation et/ou les systèmes fibrinolytiques. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation de la posologie de
l’antivitamine K pendant le traitement par le danazol et après son arrêt.

+ DEFERASIROX
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. A prendre en compte

+ DISULFIRAME
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de
l'antivitamine K pendant le traitement par le disulfirame et 8 jours après
son arrêt.

+ ECONAZOLE
Quelle que soit la voie d'administration de l'éconazole : Précaution d'emploi
augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
hémorragique. de l'antivitamine K pendant le traitement par éconazole et après son
arrêt.

+ EFAVIRENZ
Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son Précaution d'emploi
métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K.

+ FIBRATES
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par le fibrate et 8 jours après
son arrêt.

ANSM - Octobre 2020 www.ansm.sante.fr 33/256

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 69
 34
+ FLUCONAZOLE
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par le fluconazole et 8 jours
après son arrêt.

+ FLUOROQUINOLONES
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par la fluoroquinolone et après
son arrêt.

+ FLUOROURACILE (ET, PAR EXTRAPOLATION, AUTRES FLUOROPYRIMIDINES)

Augmentation importante de l'effet de l'antivitamine K et du risque Association DECONSEILLEE
hémorragique. Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation
de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le
cytotoxique et 8 jours après son arrêt.

+ GLUCOSAMINE
Augmentation du risque hémorragique. Précaution d'emploi
Contrôle plus fréquent de l’INR. Adapation éventuelle de la posologie
de l’antivitamine K.

+ INHIBITEURS DE L'HMG-COA RÉDUCTASE (STATINES)

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K.

+ INHIBITEURS DE PROTÉASES BOOSTÉS PAR RITONAVIR

Variation de l'effet de l'antivitamine K, le plus souvent dans le sens Précaution d'emploi
d'une diminution. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant la durée du traitement.

+ LEVOCARNITINE
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par la lévocarnitine et 8 jours
après son arrêt.

+ MACROLIDES (SAUF SPIRAMYCINE)

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et après son
arrêt.

+ METHYLPREDNISOLONE
Pour des doses de 0,5 à 1g de méthylprednisolone administrées en Précaution d'emploi
bolus : augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Contrôle de l'INR 2 à 4 jours après le bolus de méthylprednisolone ou
hémorragique. en présence de tous signes hémorragiques.

+ MICONAZOLE
Hémorragies imprévisibles, éventuellement graves. CONTRE-INDICATION

+ MILLEPERTUIS
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en CONTRE-INDICATION
raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de
d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis.
peuvent être éventuellement graves (évènement thrombotique).

+ NEVIRAPINE
Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son Précaution d'emploi
métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K.

+ NOSCAPINE
Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risque Association DECONSEILLEE
hémorragique.

+ ORLISTAT
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par l'orlistat et après son arrêt.

ANSM - Octobre 2020 www.ansm.sante.fr 34/256

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 35
+ PARACETAMOL
Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie
maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours. de l’antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et après
son arrêt.

+ PENTOXIFYLLINE
Augmentation du risque hémorragique. Précaution d'emploi
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par la pentoxifylline et 8 jours
après son arrêt.

+ PRISTINAMYCINE
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par la pristinamycine et après
son arrêt.

+ PROGUANIL
Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l’antivitamine K pendant le traitement par le proguanil et après son
arrêt.

+ RIFAMPICINE
Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son Précaution d'emploi
métabolisme hépatique par la rifampicine. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par la rifampicine et 8 jours
après son arrêt.

+ ROPINIROLE
Augmentation du risque hémorragique. Précaution d'emploi
Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l’antivitamine K pendant le traitement par ropinirole et après son
arrêt.

+ SULFAMETHOXAZOLE
Augmentation importante de l’effet de l’antivitamine K et du risque Association DECONSEILLEE
hémorragique. Si l’association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR et
adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par
cotrimoxazole et après son arrêt.

+ TAMOXIFENE
Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K.

+ TIBOLONE
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par la tibolone et après son
arrêt.

+ VORICONAZOLE
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque Précaution d'emploi
hémorragique par diminution de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie
de l'antivitamine K pendant le traitement par voriconazole et 8 jours
après son arrêt.

APALUTAMIDE
Voir aussi : inducteurs enzymatiques - médicaments à l'origine d'un hypogonadisme masculin

+ ANTIVITAMINES K
Risque de diminution très importante des concentrations des Association DECONSEILLEE
antivitamines K, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur
métabolisme hépatique par l’apalutamide.

+ ATORVASTATINE
Risque de diminution très importante des concentrations de Association DECONSEILLEE
l'atorvastatine, et perte d‘efficacité, par augmentation de son
métabolisme hépatique par l’apalutamide.

+ CABAZITAXEL
Risque de diminution très importante des concentrations du Association DECONSEILLEE
cabazitaxel, et perte d‘efficacité, par augmentation de son
métabolisme hépatique par l’apalutamide.

ANSM - Octobre 2020 www.ansm.sante.fr 35/256

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 71
 digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque
de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique
par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne
ou la fosphénytoïne.

+ VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. CONTRE-INDICATION
- Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

Annexe 2 : Interactions médicamenteuses du dabigatran, Thesaurus

- Et, à l'exception ANSM,dans
de l'hydroxycarbamide octobre 2020
son indication chez le(29)
patient drépanocytaire.

DABIGATRAN
Voir aussi : anticoagulants oraux

+ AMIODARONE
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, Précaution d'emploi
avec majoration du risque de saignement. Dans l'indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptation
de la posologie du dabigatran si nécessaire, sans excéder 150 mg/j.

+ ANTICONVULSIVANTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec Association DECONSEILLEE
risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ CICLOSPORINE
Augmentation de plus du double des concentrations plasmatiques CONTRE-INDICATION
de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.

+ DRONEDARONE
Doublement des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec CONTRE-INDICATION
majoration du risque de saignement.

+ GLÉCAPRÉVIR + PIBRENTASVIR
Doublement des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec CONTRE-INDICATION
majoration du risque de saignements.

+ ITRACONAZOLE
Augmentation de plus du double des concentrations plasmatiques CONTRE-INDICATION
de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.

72
+ KETOCONAZOLE
Augmentation de plus du double des concentrations plasmatiques CONTRE-INDICATION
de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.

ANSM - Octobre 2020 www.ansm.sante.fr 71/256

+ PONATINIB
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du Précaution d'emploi
dabigatran par augmentation de son absorption intestinale par le Surveillance clinique et biologique étroite pendant l’association.
ponatinib.

+ QUINIDINE
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, Précaution d'emploi
avec majoration du risque de saignement. Dans l'indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptation
de la posologie du dabigatran à 150 mg/j en une prise.

+ RIFAMPICINE
Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec Association DECONSEILLEE
risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ ROLAPITANT
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du Précaution d'emploi
dabigatran par augmentation de son absorption intestinale par le Surveillance clinique et biologique étroite pendant l’association.
rolapitant.

+ TACROLIMUS
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de Association DECONSEILLEE
dabigatran.

+ TICAGRELOR
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, A prendre en compte
avec majoration du risque de saignement.

+ VERAPAMIL
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, Précaution d'emploi
avec majoration du risque de saignement. Dans l'indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptation
de la posologie du dabigatran à 150 mg/j en une prise, voire 75 mg/j en
cas d'insuffisance rénale modérée.

Dans l'indication fibrillation auriculaire : surveillance clinique et

adaptation de la posologie du dabigatran à 220 mg/j en deux prises.

DACARBAZINE
Voir aussi : cytotoxiques

+ FOTEMUSTINE
Avec la dacarbazine à doses élevées : risque de toxicité Précaution d'emploi
pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte). Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d'une semaine
entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la
cure de dacarbazine.

DALFOPRISTINE
+ DIHYDROERGOTAMINE
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du CONTRE-INDICATION
métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).
Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 72
+ ERGOTAMINE
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du CONTRE-INDICATION
métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).
 + FLUOXETINE
+ METHADONE Augmentation de la fraction active de la rispéridone par diminution Précaution d'emploi
de son métabolisme
Risque de diminutionhépatique par la des
très importante fluoxétine, avec risque
concentrations de lade Association DECONSEILLEE
Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique de la
majoration des
méthadone, effetsd‘efficacité,
et perte indésirables.par augmentation de son rispéridone.
métabolisme hépatique par l’apalutamide.
+ PAROXETINE
+ OLAPARIB Augmentation de la fraction active de la rispéridone par diminution Précaution d'emploi
Annexe 3 :Risque
Interactions
de son métabolisme
majoration
l'olaparib, etdes effets
perte médicamenteuses
de diminutionhépatique
par augmentation de son du rivaroxaban,
par la des
très importante
indésirables.
d‘efficacité,
paroxétine, avec risque
concentrations de de Association
rispéridone.
Thesaurus
DECONSEILLEE
Surveillance clinique ANSM,
et, si besoin, adaptationoctobre 2020
posologique de la (29)
métabolisme hépatique par l’apalutamide.

RIVAROXABAN
+ OMEPRAZOLE
Voir aussi : anticoagulants oraux - substrats à risque du CYP3A4
Risque de diminution très importante des concentrations de Association DECONSEILLEE
+ ANTICONVULSIVANTS INDUCTEURS
l'oméprazole, ENZYMATIQUES
et perte d‘efficacité, par augmentation de son
métabolisme hépatique
Diminution des par l’apalutamide.
concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec Association DECONSEILLEE
risque de diminution de l'effet thérapeutique.
+ PIMOZIDE
Risque de diminution très importante des concentrations du Association DECONSEILLEE
+ FLUCONAZOLEpimozide, et perte d‘efficacité, par augmentation de son
métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Augmentation des concentrations plasmatiques du rivaroxaban par Association DECONSEILLEE
le fluconazole, avec majoration du risque de saignement.
+ SIMVASTATINE
Risque de diminution très importante des concentrations de la Association DECONSEILLEE
+ INHIBITEURS PUISSANTS DU
simvastatine, et CYP3A4
perte d‘efficacité, par augmentation de son
métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, Association DECONSEILLEE
avec majoration du risque de saignement.
+ TICAGRELOR
Risque de diminution très importante des concentrations du Association DECONSEILLEE
+ RIFAMPICINE ticagrélor, et perte d‘efficacité, par augmentation de son
métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec Association DECONSEILLEE
risque de diminution de l'effet thérapeutique.
+ VINCA-ALCALOÏDES CYTOTOXIQUES
Risque de diminution très importante des concentrations des vinca- Association DECONSEILLEE
Annexe 4alcaloïdes,
ROLAPITANT : Interactions médicamenteuses
et perte d‘efficacité, par augmentation de leur
métabolisme hépatique par l’apalutamide. de l’apixaban, Thesaurus ANSM, octobre 2020 (29)
+ COLCHICINE
APIXABAN Risque d’augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux Précaution d'emploi
conséquences potentiellement fatales. Surveillance clinique et biologique étroite pendant l’association.
Voir aussi : anticoagulants oraux - substrats à risque du CYP3A4

+ ANTICONVULSIVANTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES

+ DABIGATRAN Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban par l' Association DECONSEILLEE
anticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du Précaution d'emploi
de l’effet thérapeutique.
dabigatran par augmentation de son absorption intestinale par le Surveillance clinique et biologique étroite pendant l’association.
rolapitant.
+ FLUCONAZOLE
+ DIGOXINE Augmentation des concentrations plasmatiques de l'apixaban par Association DECONSEILLEE
le fluconazole, avec majoration du risque de saignement.
Augmentation de la digoxinémie par majoration de son absorption. Précaution d'emploi
Surveillance clinique et ECG pendant le traitement par le rolapitant et
après son arrêt.
+ INHIBITEURS PUISSANTS DU CYP3A4
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban par Association DECONSEILLEE
l'inhibiteur, avec majoration du risque de saignement.

37
+ RIFAMPICINE
Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban par la Association DECONSEILLEE
rifampicine, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.
ANSM - Octobre 2020 www.ansm.sante.fr 36/256

APOMORPHINE
Voir aussi : antiparkinsoniens dopaminergiques - dopaminergiques - médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

+ ONDANSETRON
Des hypotensions sévères et des pertes de connaissance ont été CONTRE-INDICATION
rapportées lors de l’association d’ondansetron avec l’apomorphine.

APRÉMILAST
+ INDUCTEURS ENZYMATIQUES
Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par Association DECONSEILLEE
diminution de son métabolisme par l’inducteur.

APREPITANT
+ ANTICONVULSIVANTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES
Risque de diminution très importante des concentrations Association DECONSEILLEE
d'aprépitant.

+ ANTIVITAMINES K
Risque de diminution de l’effet de l’antivitamine K par augmentation A prendre en compte
de son métabolisme hépatique par l’aprépitant.

+ CYPROTERONE
Risque de diminution des concentrations de la cyprotérone avec Précaution d'emploi
risque de moindre efficacité contraceptive. Dans son utilisation comme contraceptif hormonal :
Utiliser une méthode de contraception fiable, additionnelle ou
alternative, pendant la durée de l'association.

+ ESTROPROGESTATIFS CONTRACEPTIFS
Diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du Précaution d'emploi
métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'aprépitant. Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif)
pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt de
l’aprépitant.

+ IFOSFAMIDE
Risque d’augmentation de la neurotoxicité de l’ifosfamide. A prendre en compte
Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 73

+ ITRACONAZOLE
Augmentation des concentrations d’aprépitant par diminution de A prendre en compte
 Annexe 5 : Indications et posologies (usuelles et adaptées aux situations à risque) des anticoagulants oraux
directs, ANSM, Mars 2014 (52)

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 74
 Les différents schémas posologiques possibles avec les AOD en novembre 2014 (en France)

APIXABAN (Eliquis®) DABIGATRAN (Pradaxa®) RIVAROXABAN (Xarelto®)

2,5 mg 5 mg 75 mg 110 mg 150 mg 10 mg 15 mg 20 mg
situation à
risque
Prévention des événements thrombo-emboliques veineux (TEV)post-chirurgies
hémorragique 2 gélules 1 1 cp 1
programmées pour prothèse totale 1 cp 2 fois/j
fois/jour fois/j
de hanche ou de genou
2 gélules 1
fois/jour
situation à
situation à situation à
Prévention de l' accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique risque
risque risque
chez les patients adultes 1 cp 2 hémorragique 1 gélule 2 1 cp 1
hémorragique hémorragique
avec fibrillation atriale (FA) non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs fois/j fois/jour fois/j
de risque 1 gélules 2
1 cp 2 fois/j 1 cp 1 fois/j
fois/jour
de J0 à J6 de J0 à J4 de J0 à J21

2 cp 2
1ère phase de traitement anticoagulant par voie injectable 1 cp 2 fois/j
fois/j

Traitement de la Thrombose veineuse de J7 à M6 à partir de J5 à partir de J22

profonde (TVP) et prévention
des récidives sous forme de TVP situation à
et d'embolie pulmonaire suite situation à
1 cp 2 risque
à une TVP aigüe 2ème phase de traitement risque
fois/j hémorragique,
hémorragique 1 gélule 2 1 cp 1
dans certains
fois/jour fois/j
cas
1 gélules 2
à partir de M6 fois/jour
1 cp 1 fois/jour
OMéDIT Centre, Novembre 2014 (53)

3ème phase de traitement 1 cp 2 fois/j

code couleur : situation à risque hémorragique nécessitant une adaptaion posologique de l' apixaban
situation à risque hémorragique nécessitant une adaptaion posologique du dabigatran
situation à risque hémorragique nécessitant une adaptaion posologique du rivaroxaban

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire
Novembre 2014

OMéDIT Centre
Annexe 6 : Les différents schémas posologiques possibles avec les AOD en Novembre 2014 (en France),

75
 ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS : INDICATIONS, POSOLOGIES ET ADAPTATIONS POSOLOGIQUES (version 07/04/2021)

Apixaban (ELIQUIS®) Dabigatran (PRADAXA®) Rivaroxaban (XARELTO®)

INDICATIONS

FANV : Posologie usuelle 5 mg x 2 fois/jour 150 mg x 2 fois/jour 20 mg x 1 fois/jour

Prévention de l’AVC et de l’embolie Adaptation posologique 2,5 mg x 2 fois/jour 110 mg x 2 fois/jour 15 mg x 1 fois/jour
systémique chez les patients adultes présentant
une Fibrillation Atriale Non Valvulaire Durée de traitement Traitement au long cours
Traitement des TVP/EP :
De J1 à J21 :
De J1 à J7 :
15 mg x 2 fois/jour
10 mg x 2 fois/jour 150 mg x 2 fois/jour
A partir de J8 :
A partir de J22 :
5 mg x 2 fois/jour Après un traitement anticoagulant par voie
20 mg x 1 fois/jour
Posologie usuelle parentérale pendant au moins 5 jours
TVP/EP : Prévention des récidives : Prévention des récidives :
2,5 mg x 2 fois/jour 10 mg x 1 fois/jour
Traitement des TVP et des EP et prévention à l’issue de 6 mois de traitement curatif OU 20 mg x 1 fois/jour
des récidives de TVP et d’EP chez l’adulte suivant le risque de récidive, à l’issue de 6 mois de
traitement curatif
Aucune adaptation posologique n’est à 110 mg x 2 fois/jour A partir de J22 :
Adaptation posologique effectuer. 15 mg x 1 fois/jour

Durée de traitement Au moins 3 mois. Durée de traitement individualisé selon le bénéfice/risque.

2,5 mg x 2 fois/jour 220 mg x 1 fois/jour (2 gélules de 110 mg) 10 mg x 1 fois/jour

1ère dose 12 à 24h après l’intervention 1ère dose de 110 mg 1 à 4h après la fin de 1ère prise 6 à 10h après la fin de l’intervention
Posologie usuelle
l’intervention

150 mg x 1 fois/jour (2 gélules de 75 mg )

ETEV :
1ère dose de 75 mg 1 à 4h après la fin de
l’intervention
Prévention des évènements
Aucune adaptation posologique n’est à Aucune adaptation posologique n’est à effectuer.
thromboemboliques veineux chez des adultes
Adaptation posologique effectuer. 75 mg x 1 fois/jour
bénéficiant d’une intervention chirurgicale
À envisager si IR modérée et association au
programmée de la hanche ou du genou
vérapamil

PTH : 32-38 jours PTH : 28-35 jours PTH : 5 semaines

Durée de traitement
PTG : 10-14 jours PTG : 10 jours PTG : 2 semaines
Insuffisance rénale sévère (ClCr = 15-29 mL/min) Patient ≥ 80 ans IR modérée (ClCr = 30-49 mL/min) ou sévère (ClCr =
Au moins 2 des critères suivants : Association avec Vérapamil 15-29 mL/min)
- Âge ≥ 80 ans En fonction du risque hémorragique :
Adaptation posologique - Poids ≤ 60 kg - Age 75-80 ans L'utilisation n'est pas recommandée chez les patients
- Créatinine sérique ≥ 133 µmol/L (1,5 mg/dL) - IR modérée (ClCr = 30-49 mL/min) dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min
- Gastrite, œsophagite, RGO
- Atteinte hépatique associée à une coagulopathie - Insuffisances rénale sévère (Clcr < 30 mL/min) - Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et
et à un risque de saignement cliniquement - Insuffisance hépatique ou maladie du foie à un risque de saignement cliniquement significatif

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire
significatif susceptible d’avoir un impact sur la survie - Saignement évolutif cliniquement significatif
- Grossesse et allaitement - Inhibiteurs puissants de la P-gp : le kétoconazole - Lésion ou maladie jugée à risque significatif de
- Saignement évolutif cliniquement significatif administré par voie systémique, la ciclosporine, saignement majeur
- Lésion ou maladie jugée à risque significatif de l'itraconazole, la dronédarone et l'association
Contre-indications saignement majeur glécaprévir/pibrentasvir
- Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques
nécessitant un traitement anticoagulant
- Saignement évolutif cliniquement significatif
- Lésion ou maladie jugée à risque significatif de
saignement majeur
Annexe 7 : Anticoagulants oraux directs : indications, posologies et adaptations posologiques, 07/04/2021

76
Annexe 8 : Fiche de surveillance et d’évaluation de la dispensation des anticoagulants oraux directs (AOD)

Fiche de surveillance et d’évaluation de la dispensation des anticoagulants oraux directs

(AOD)
Thèse : Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans
une officine de Maine-et-Loire.

Patient :

Spécialité (nom et dosage) :

Apixaban (ELIQUIS®) 2,5 mg 5 mg

Dabigatran (PRADAXA®) 75 mg 110 mg 150 mg
Rivaroxaban (XARELTO®) 10 mg 15 mg 20 mg

Posologie : 1 fois / jour 2 fois / jour

Indication : FANV TVP/EP ETEV

Critère(s) d’adaptation posologique :

à Apixaban (ELIQUIS®)
Insuffisance rénale sévère (ClCr = 15-29 mL/min) Oui Non
Au moins 2 des critères suivants : Oui Non
- Âge ≥ 80 ans
- Poids ≤ 60 kg
- Créatinine sérique ≥ 133 µmol/L (1,5 mg/dL)

à Dabigatran (PRADAXA®)
Patient ≥ 80 ans Oui Non
Association avec Vérapamil Oui Non
En fonction du risque de hémorragique : Oui Non
- Âge 75-80 ans
- IR modérée (ClCr = 30-49 mL/min)
- Gastrite, œsophagite, RGO

à Rivaroxaban (XARELTO®)
IR modérée (ClCr = 30-49 mL/min) ou sévère (ClCr = 15-29 mL/min) Oui Non

Contre-indications : Oui Non

Concordance :

Oui

Non

Pas de conclusion, élément(s) manquant(s) :

Gestion si non concordance ou pas de conclusion :

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 77
 Annexe 9 : Procédure – Utilisation de la fiche de surveillance et d’évaluation de la dispensation des
anticoagulants oraux directs (AOD)

Procédure – Utilisation de la fiche de surveillance et d’évaluation de la dispensation des

anticoagulants oraux directs (AOD)
Thèse : Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans
une officine de Maine-et-Loire.

1) Identifier la présence des AOD sur les prescriptions

2) Vérifier dans le LGO sur la fiche du patient que la surveillance n’a pas déjà été
réalisée
3) Renseigner le nom du patient
4) Renseigner le nom et dosage de la spécialité
5) Renseigner la posologie
6) Interroger le patient sur l’indication
7) Interroger le patient sur d’éventuel(s) critère(s) d’adaptation posologique (fonction
rénale, âge, poids, médicaments associés)
8) Vérifier l’absence de contre-indications
9) Vérifier la concordance des éléments en s’appuyant sur le tableau des indications,
posologies et adaptations posologiques. Si absence de conclusion, préciser le(s)
élément(s) manquant(s) pour conclure
10) Si non concordance ou pas de conclusion, renseigner les mesures prises (ex : appel
prescripteur, demande au patient de résultats biologiques)
11) Inscrire dans le LGO sur la fiche du patient « surveillance AOD réalisée » si
concordance et/ou correction réalisée ou « surveillance AOD en cours » si non
concordance ou pas de conclusion

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 78
 Annexe 10 : Protocole du PSOA « Sécuriser la prise en charge des patients sous AOD » v1 07/04/2021

Protocole AOD v1 février 2021

Sécuriser la prise en charge des patients sous Anticoagulants
Oraux Directs

Rédacteurs :
Biotteau Nicolas
Brémaud Lorène
Bourgeais Sylvie
Leparoux Nathalie
Nadeau Vincent
Serrault Adrien

POLE DE SANTE
5A Impasse du Puits Moreau
49370 Bécon les Granits
Mise en application le 24 juin 2021
Validation par le comité de gestion du 30 mars 2021

1 Protocole AOD v1 02 2021

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 Fiche d’identité du protocole : Sécuriser la prise en charge des patients sous AOD
Date de Création Février 2021
Date de modification
Porteur du protocole Pôle Santé Ouest Anjou
Titre du protocole Sécuriser la prise en charge des patients sous AOD
Nicolas Biotteau (médecin)
Référents Sylvie Bourgeais (IDE)
Adrien Serrault (pharmacien)
Liste des professions ou
- IDE
services et structures
- Médecins
impliqués dans la prise en
- Pharmaciens/préparateurs en pharmacie
charge
Prévenir les erreurs liées aux AOD et informer les patients sur les risques liés à
Objectif général
ces médicaments
- Harmoniser les prescriptions
- Prescrire les AOD à la bonne posologie selon l’indication
- Diminuer les incertitudes lors de la dispensation
Objectifs secondaires
- Sécuriser les relais entre anticoagulants
- Améliorer la connaissance des patients sur leur traitement et pathologie
(observance, oubli de dose, signes hémorragiques)
Population cible Patient sous AOD
- Nombre d’entretiens pharmaceutiques réalisés
Indicateurs d’évaluation - Recensement des erreurs de posologie et des corrections apportées
- Recensement des signes hémorragiques
- ANSM. Indications et posologies (usuelles et adaptées aux situations à
risque) des anticoagulants oraux directs. 17 mars 2014
Documents de référence et
- OMéDIT Centre. Prévenir les erreurs liées aux médicaments Anticoagulants
recommandations
Oraux Directs - « Never Events AOD » http://www.omedit-
centre.fr/AOD/co/module_Never_Event_AOD.html
- Annexe 10-1 : Tableau AOD indications posologies et adaptations
posologiques v07/04/2021
- Annexe 10-2: Conduite à tenir en cas d’oubli de dose, OMéDIT Centre,
Février 2015
Outils associés
- Annexe 10-3 : Modalités de relais entre anticoagulants
- Annexe 10-4 : Ordonnance individualisée
- Annexe 10-5 : Fiche de recensement des signes hémorragiques et
anomalies
Lieu de consultation du Classeur au secrétariat de la maison médicale de Bécon-les-Granits, classeur au
protocole secrétariat de la maison médicale du Louroux-Béconnais

Liste des professionnels

Tous les professionnels de la MSP
informés du protocole
Biotteau Nicolas (médecin), Brémaud Lorène (IDE), Bourgeais Sylvie (IDE),
Membres du groupe de
Leparoux Nathalie (pharmacienne), Nadeau Vincent (pharmacien), Serrault
travail
Adrien (pharmacien)
Validation du document
Comité de gestion du 30 mars 2021
(noms, prénoms, fonctions
et date)

2 Protocole AOD v1 02 2021

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 80
 Protocole : Sécuriser la prise en charge des patients sous AOD

Qui Quoi Avec quoi Explication

Médecin - Prescription ou renouvellement du traitement AOD - Messagerie sécurisée (globule), téléphone Communication : en cas
- Vérifier posologie AOD selon indication et facteurs d’adaptation posologique - Annexe 10-1 : Tableau AOD indications d’information à
- Vérifier le suivi biologique périodique posologies et adaptations posologiques communiquer aux autres
- Expliquer la conduite à tenir si signes hémorragiques et les règles d’oubli v07/04/2021 professionnels
- Rédiger l’ordonnance classique et associer l’ordonnance individualisée en - Annexe 10-2 : Conduite à tenir en cas
mentionnant l’indication, le poids et le dernier Débit de Filtration Glomérulaire d’oubli de dose, OMéDIT Centre, Février
du patient. L’ordonnance individualisée devra être renouvelée au moins une fois 2015
par an et à chaque changement de posologie. - Annexe 10-3 : Modalités de relais entre
- Communiquer avec les autres professionnels en cas d’anomalie anticoagulants
- Recensement des signes hémorragiques et anomalies sur la fiche de - Annexe 10-4 : Ordonnance individualisée
recensement des signes hémorragiques et anomalies et communication aux - Annexe 10-5 : Fiche de recensement des
référents signes hémorragiques et anomalies
Pharmacien/préparateur - Vérifier la concordance de la posologie selon indication et facteurs d’adaptation - Entretiens pharmaceutiques Communication : en cas
en pharmacie posologique - Messagerie sécurisée (globule), téléphone d’information à
- Rappeler la conduite à tenir en cas d’oubli et de signes hémorragiques - Annexe 10-1 : Tableau AOD indications communiquer aux autres
- Proposer des entretiens pharmaceutiques posologies et adaptations posologiques professionnels
- Communiquer avec les autres professionnels en cas d’anomalie v07/04/2021 En cas de discordance
- Veille bibliographique sur les AOD, communication de l’évolution des AMM et - Annexe 10-2 : Conduite à tenir en cas entre données et
mise à jour du tableau AOD indications posologies et adaptations posologiques d’oubli de dose, OMéDIT Centre, Février posologie prescrite :
- Recensement des signes hémorragiques et anomalies sur la fiche de 2015 contacter le médecin
recensement des signes hémorragiques et anomalies et communication aux - Annexe 10-3 : Modalités de relais entre pour vérifier les
référents anticoagulants informations
- Annexe 10-4 : Ordonnance individualisée
- Annexe 10-5 : Fiche de recensement des
signes hémorragiques et anomalies
IDE - Contrôler la présence de signes hémorragiques lors des soins - Messagerie sécurisée (globule), téléphone Communication : en cas
- Vérifier la compréhension de la conduite à tenir en cas d’oubli et de signes - Annexe 10-1 : Tableau AOD indications d’information à
hémorragiques posologies et adaptations posologiques communiquer aux autres
- Communiquer avec les autres professionnels en cas d’anomalie v07/04/2021 professionnels
- Recensement des signes hémorragiques et anomalies sur la fiche de - Annexe 10-2 : Conduite à tenir en cas En présence de signes
recensement des signes hémorragiques et anomalies et communication aux d’oubli de dose, OMéDIT Centre, Février hémorragiques :
référents 2015 contacter le médecin

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire
- Annexe 10-3 : Modalités de relais entre
anticoagulants
- Annexe 10-4 : Ordonnance individualisée
- Annexe 10-5 : Fiche de recensement des
signes hémorragiques et anomalies

3 Protocole AOD v1 02 2021

81
 ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS : INDICATIONS, POSOLOGIES ET ADAPTATIONS POSOLOGIQUES (version 07/04/2021)

Apixaban (ELIQUIS®) Dabigatran (PRADAXA®) Rivaroxaban (XARELTO®)

INDICATIONS

FANV : Posologie usuelle 5 mg x 2 fois/jour 150 mg x 2 fois/jour 20 mg x 1 fois/jour

Prévention de l’AVC et de l’embolie Adaptation posologique 2,5 mg x 2 fois/jour 110 mg x 2 fois/jour 15 mg x 1 fois/jour
systémique chez les patients adultes présentant
une Fibrillation Atriale Non Valvulaire Durée de traitement Traitement au long cours
Traitement des TVP/EP :
De J1 à J21 :
De J1 à J7 :
15 mg x 2 fois/jour
10 mg x 2 fois/jour 150 mg x 2 fois/jour
A partir de J8 :
A partir de J22 :
5 mg x 2 fois/jour Après un traitement anticoagulant par voie
20 mg x 1 fois/jour
Posologie usuelle parentérale pendant au moins 5 jours
TVP/EP : Prévention des récidives : Prévention des récidives :
2,5 mg x 2 fois/jour 10 mg x 1 fois/jour
Traitement des TVP et des EP et prévention à l’issue de 6 mois de traitement curatif OU 20 mg x 1 fois/jour
des récidives de TVP et d’EP chez l’adulte suivant le risque de récidive, à l’issue de 6 mois de
traitement curatif
Aucune adaptation posologique n’est à 110 mg x 2 fois/jour A partir de J22 :
Adaptation posologique effectuer. 15 mg x 1 fois/jour

Durée de traitement Au moins 3 mois. Durée de traitement individualisé selon le bénéfice/risque.

2,5 mg x 2 fois/jour 220 mg x 1 fois/jour (2 gélules de 110 mg) 10 mg x 1 fois/jour

1ère dose 12 à 24h après l’intervention 1ère dose de 110 mg 1 à 4h après la fin de 1ère prise 6 à 10h après la fin de l’intervention
Posologie usuelle
l’intervention

4
150 mg x 1 fois/jour (2 gélules de 75 mg )
ETEV :
1ère dose de 75 mg 1 à 4h après la fin de
l’intervention
Prévention des évènements
Aucune adaptation posologique n’est à Aucune adaptation posologique n’est à effectuer.
thromboemboliques veineux chez des adultes
Adaptation posologique effectuer. 75 mg x 1 fois/jour
bénéficiant d’une intervention chirurgicale
À envisager si IR modérée et association au
programmée de la hanche ou du genou
vérapamil

PTH : 32-38 jours PTH : 28-35 jours PTH : 5 semaines

Durée de traitement
PTG : 10-14 jours PTG : 10 jours PTG : 2 semaines
Insuffisance rénale sévère (ClCr = 15-29 mL/min) Patient ≥ 80 ans IR modérée (ClCr = 30-49 mL/min) ou sévère (ClCr =
Au moins 2 des critères suivants : Association avec Vérapamil 15-29 mL/min)
- Âge ≥ 80 ans En fonction du risque hémorragique :
Adaptation posologique - Poids ≤ 60 kg - Age 75-80 ans L'utilisation n'est pas recommandée chez les patients
- Créatinine sérique ≥ 133 µmol/L (1,5 mg/dL) - IR modérée (ClCr = 30-49 mL/min) dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min
- Gastrite, œsophagite, RGO
- Atteinte hépatique associée à une coagulopathie - Insuffisances rénale sévère (Clcr < 30 mL/min) - Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et
et à un risque de saignement cliniquement - Insuffisance hépatique ou maladie du foie à un risque de saignement cliniquement significatif
Annexe 10-1 : Tableau AOD indications posologies et adaptations posologiques v07/04/2021

significatif susceptible d’avoir un impact sur la survie - Saignement évolutif cliniquement significatif
- Grossesse et allaitement - Inhibiteurs puissants de la P-gp : le kétoconazole - Lésion ou maladie jugée à risque significatif de
- Saignement évolutif cliniquement significatif administré par voie systémique, la ciclosporine, saignement majeur
- Lésion ou maladie jugée à risque significatif de l'itraconazole, la dronédarone et l'association

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire
Contre-indications saignement majeur glécaprévir/pibrentasvir
- Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques
nécessitant un traitement anticoagulant
- Saignement évolutif cliniquement significatif
- Lésion ou maladie jugée à risque significatif de
saignement majeur

Protocole AOD v1 02 2021

82
 Annexe 10-2 : Conduite à tenir en cas d’oubli de dose, OMéDIT Centre, Février 2015

Logigramme : conduite à tenir en cas d’oubli de prise

OMéDIT Centre
Février 2015

5 Protocole AOD v1 02 2021

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 83
 Annexe 10-3 : Modalités de relais entre anticoagulants

A. Relais AVK vers AOD

Figure 1 : Relais AVK à AOD, OMédit Centre, février 2015

Lorsque le remplacement d’un AVK par un AOD est décidé, le traitement AVK est interrompu puis la première prise
de l’AOD va être décalée, elle sera dépendante de l’INR. La prise sera possible sans délai dès que l’INR est inférieur à
2 pour l’apixaban et le dabigatran et inférieur à 3 pour le rivaroxaban.

L’AOD pouvant perturber la mesure de l’INR, la prise de sang visant à mesurer ce dernier doit être effectuée juste
avant la prise du médicament. L’INR sera contrôlé à nouveau 24 heures après jusqu’à obtention de de la valeur
attendue.

B. Relais AOD vers AVK

Les modalités diffèrent selon l’AOD mais un chevauchement entre les 2 classes d’anticoagulants va être nécessaire
pendant au moins 48 heures le temps que l’AVK nouvellement introduit soit efficace.
Figure 2 : Relais dabigatran à AVK, OMédit Centre, février 2015

Lors d’un relais du dabigatran vers un AVK, l’AVK est introduit puis l’AOD sera suspendu 2 à 3 jours plus tard sans
dosage de l’INR mais en fonction de la fonction rénale du patient.

Si la ClCr est supérieure à 50 ml/mn, le dabigatran est arrêté 3 jours après le début de l’AVK.

Si la ClCr est comprise entre 30 et 50 ml/mn, le dabigatran est arrêté 2 jours après le début de l’AVK.

Le dabigatran pouvant contribuer à l’augmentation de l’INR, il faudra attendre 48 heures après l’arrêt de l’AOD avant
la mesure de l’INR pour que celle-ci soit interprétable.

6 Protocole AOD v1 02 2021

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 84
 Figure 3 : Relais Apixaban ou Rivaroxaban à AVK, OMédit Centre, février 2015

Lors du relais entre l’apixaban ou le rivaroxaban vers un AVK, l’AVK est introduit puis l’AOD sera suspendu dès que
l’INR sera supérieur à 2. L’AOD pouvant perturber la mesure de l’INR, la prise de sang visant à mesurer ce dernier
doit être effectuée juste avant la prise du médicament. L’INR doit systématiquement être remesuré 24 heures après
la dernière prise d’AOD pour s’assurer d’une anticoagulation adéquate.

C. Relais entre AOD

Figure 4 : Relais AOD à AOD, OMédit Centre, février 2015

Le relais entre deux AOD différents va se faire sans chevauchement entre les prises, le premier va être suspendu et
le second sera introduit dès la prise suivante.

D. Relais entre AOD et anticoagulant injectable

Figure 5 : Relais AOD et anticoagulant injectable, OMédit Centre, février 2015

Étant donné le délai d’action rapide des héparines et des AOD, il n’y aura pas de chevauchement entre la prise et
l’injection quel que soit le sens du changement. La prise de l’AOD ou l’injection de l’anticoagulant sera effectuée dès
l’injection ou la prise qui suit l’arrêt du traitement précédent.

7 Protocole AOD v1 02 2021

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 85
 Annexe 10-4 : Ordonnance individualisée

Dr X

Lieu, date,

Nom patient (âge)

Poids kg – Clairance : x ml/mn (date)

Indication : FANV - TVP/EP - ETEV

Traitement anticoagulant (AOD) :

Ce traitement fluidifie votre sang, il peut donc entrainer des saignements. Si vous remarquez un saignement
anormal ou inhabituel, veuillez prévenir votre médecin traitant.

8 Protocole AOD v1 02 2021

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 Annexe 10-5 : Fiche de recensement des signes hémorragiques et anomalies

Nom professionnel déclarant :

Nom patient :

Date de naissance patient :

Évènement (signes hémorragiques, oubli de prise, problème posologie, etc.) et conséquence pour le patient :

Conduite tenue :

Évolution :

En cas d’évènement recensé, fiche à communiquer de manière sécurisée aux référents

9 Protocole AOD v1 02 2021

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 Annexe 11 : Procédure pour l’officine « Dispensation des AOD » v1 12/04/2021

Procédure – Dispensation des AOD à l’officine v1 12/04/2021

Pharmacie des Champs

Dispensation des
AOD à l’officine

Rédigé par : Adrien Serrault Contrôlé par : V. Nadeau Validé par : V. Nadeau
V1 12/04/2021 Diffusé à équipe

1) Objectifs

L’objectif de cette procédure est de sécuriser la dispensation de médicaments AOD. Ces

médicaments à risques doivent être utilisés dans le strict cadre de l’AMM, en respectant
notamment les indications thérapeutiques et les posologies en fonction des facteurs de risque
de chaque patient.
Cette procédure, en lien avec le protocole du PSOA « Sécuriser la prise en charge des patients
sous AOD », a pour objectif de diminuer les incertitudes lors de la dispensation de ces
médicaments.
L’équipe doit également, lors des dispensations, améliorer la connaissance des patients sur
leur traitement et pathologie, notamment à propos de l’observance, des oublis de dose et des
signes hémorragiques et proposer aux patients de réaliser des entretiens pharmaceutiques
sur les anticoagulants.
L’équipe doit également participer au recensement des signes hémorragiques et anomalies
dans la prise en charge des patients sous AOD grâce aux fiches prévues à cet effet.

2) Champ d’application

Au comptoir à l’officine par l’ensemble de l’équipe lors de la dispensation d’un AOD.

3) Documents associés

- Protocole PSOA « Sécuriser la prise en charge des patients sous AOD » v1 07/04/2021
- Tableau AOD indications posologies et adaptations posologiques v07/04/2021

Procédure - Dispensation des AOD à l’officine v1 12/04/2021 1

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 4) Méthode

Dispensation des
AOD à l’officine

Identifier la présence des AOD sur

les prescriptions.

Vérifier si existence de l’ordonnance individualisée rédigée par le

prescripteur (associée à l’ordonnance classique) ou la date de la
dernière ordonnance individualisée (Annexe 4 du protocole PSOA
« Sécuriser la prise en charge des patients sous AOD »).

Si prescripteur du PSOA et en cas Si prescripteur hors du PSOA :

d’absence, de changement ou collecter les données
d’ordonnance individualisée de manquantes auprès du
plus de un an : collecter les patient ou prescripteur.
données manquantes auprès du
patient ou prescripteur.

Vérifier la concordance des éléments en s’appuyant sur le tableau des

indications, posologies et adaptations posologiques (Annexe 1 du
protocole PSOA « Sécuriser la prise en charge des patients sous AOD »).

Numériser l’ordonnance
individualisée dans la
fiche patient sur le LGO
en mentionnant la date.

Si concordance des éléments, Si anomalie ou manque de

inscrire dans le LGO sur la fiche données, rédiger et numériser
du patient « surveillance AOD dans le dossier patient une
le x/x/20xx » en mentionnant la fiche de recensement des
date. signes hémorragiques et
anomalies (Annexe 5 du
protocole PSOA « Sécuriser la
Dispenser médicament. prise en charge des patients
sous AOD »).
Inscrire dans le LGO sur la fiche
patient « anomalie AOD le
x/x/20xx » en mentionnant la
date.

Dispenser médicament selon

balance bénéfice-risque en
attendant de réunir les
données manquantes.

Rappeler la conduite à tenir en cas d’oubli de dose et de signes

hémorragiques
Recensement des signes hémorragiques et anomalies
Proposer des entretiens pharmaceutiques

Procédure - Dispensation des AOD à l’officine v1 12/04/2021 2

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 89
Table des matières
Sommaire .............................................................................................................................................................. 8

Liste des abréviations............................................................................................................................................. 9

Introduction ......................................................................................................................................................... 10

Les traitements anticoagulants ............................................................................................................................ 11

Les médicaments injectables ................................................................................................................................... 11

1.1. Les héparines et leurs dérivés .................................................................................................................................................... 11
1.1.1. Les héparines non fractionnées ........................................................................................................................................ 11
1.1.2. Les héparines de bas poids moléculaire ............................................................................................................................ 11
1.1.3. Le fondaparinux ................................................................................................................................................................. 12
1.1.4. Autres anticoagulants injectables ..................................................................................................................................... 12
1.1.5. Pharmacocinétique ........................................................................................................................................................... 12

Les médicaments per os .......................................................................................................................................... 13

2.1. Les antivitamines K ..................................................................................................................................................................... 13
2.1.1. Molécules .......................................................................................................................................................................... 13
2.1.2. Mécanisme d’action .......................................................................................................................................................... 14
2.1.3. Indications thérapeutiques ............................................................................................................................................... 14
2.1.4. Surveillance biologique ..................................................................................................................................................... 14
2.1.5. Pharmacocinétique ........................................................................................................................................................... 14
2.2. Les anticoagulants oraux directs ................................................................................................................................................ 15
2.2.1. Molécules .......................................................................................................................................................................... 15
2.2.2. Mécanisme d’action .......................................................................................................................................................... 16
2.2.3. Indications thérapeutiques ............................................................................................................................................... 16
2.2.4. Posologies .......................................................................................................................................................................... 16
2.2.5. Surveillance biologique ..................................................................................................................................................... 16
2.2.6. Contre-indications ............................................................................................................................................................. 17
2.2.7. Interactions médicamenteuses ......................................................................................................................................... 17
2.2.8. Effets indésirables ............................................................................................................................................................. 18
2.2.9. Surdosage et antidotes ...................................................................................................................................................... 18
2.2.10. Pharmacocinétique ........................................................................................................................................................... 18
2.3. Pharmacovigilance des AOD ....................................................................................................................................................... 19
2.3.1. Comité technique de pharmacovigilance de 2013 ............................................................................................................ 19
2.3.2. Comité technique de pharmacovigilance de 2014 ............................................................................................................ 20
2.3.3. Comité technique de pharmacovigilance de 2015 ............................................................................................................ 20
2.3.4. Comité technique de pharmacovigilance de 2016 ............................................................................................................ 21
2.3.5. Comité technique de pharmacovigilance de 2017 ............................................................................................................ 22

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 90
 Relais entre anticoagulants ..................................................................................................................................... 22
3.1. Relais AVK vers AOD ................................................................................................................................................................... 23
3.2. Relais AOD vers AVK ................................................................................................................................................................... 23
3.3. Relais entre AOD ......................................................................................................................................................................... 24
3.4. Relais entre AOD et anticoagulant injectable ............................................................................................................................. 24

Oubli de prise .......................................................................................................................................................... 25

Chirurgie et AOD ..................................................................................................................................................... 25

5.1. Intervention planifiée ................................................................................................................................................................. 25
5.2. Intervention non planifiée .......................................................................................................................................................... 26

Surveillance et évaluation des dispensations des AOD dans une officine de Maine-et-Loire .................................. 27

Problématique ........................................................................................................................................................ 27

Mode opératoire ..................................................................................................................................................... 27

Typologie de l’officine ............................................................................................................................................. 27

Synthèse des posologies .......................................................................................................................................... 28

Fiche de surveillance et étude ................................................................................................................................. 30

Gestion des données ............................................................................................................................................... 31

Résultats de l’étude................................................................................................................................................. 32
7.1. Nombre et répartition des surveillances réalisées par molécule ............................................................................................... 32
7.2. Répartition des indications ......................................................................................................................................................... 33
7.3. Détails des résultats chez les patients traités par l’apixaban (Eliquis®)...................................................................................... 34
7.3.1. Ensemble des posologies prescrites .................................................................................................................................. 34
7.3.2. Ensemble des indications thérapeutiques......................................................................................................................... 34
7.3.3. Rapport entre la posologie prescrite et la posologie attendue en fonction de l’indication et des facteurs de risque du
patient 35
a) Indication FANV ..................................................................................................................................................................... 35
b) Indication TVP/EP ................................................................................................................................................................... 37
7.3.4. Insuffisance rénale sévère ................................................................................................................................................. 38
7.3.5. Critères d’âge, de poids ou de créatine sérique réunis ..................................................................................................... 39
7.3.6. Contre-indications ............................................................................................................................................................. 39
7.3.7. Gestion des posologies non justifiées non attendues ....................................................................................................... 40
7.3.8. Gestion des cas de posologies non justifiées incertaines .................................................................................................. 40
7.4. Détails des résultats chez les patients traités par le dabigatran (Pradaxa®) .............................................................................. 41
7.4.1. Ensemble des posologies prescrites .................................................................................................................................. 41
7.4.2. Ensemble des indications thérapeutiques......................................................................................................................... 42

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 91
 7.4.3. Rapport entre la posologie prescrite et la posologie attendue en fonction de l’indication et des facteurs de risque du
patient 42
a) Indication FANV ..................................................................................................................................................................... 43
7.4.4. Age du patient supérieur ou égal à 80 ans ........................................................................................................................ 45
7.4.5. Association avec vérapamil ............................................................................................................................................... 45
7.4.6. Posologie à discuter selon critères en fonction du risque hémorragique ......................................................................... 46
7.4.7. Contre-indications ............................................................................................................................................................. 46
7.4.8. Gestion des cas de posologies non justifiées incertaines .................................................................................................. 46
7.5. Détails des résultats chez les patients traités par le rivaroxaban (Xarelto®) .............................................................................. 47
7.5.1. Ensemble des posologies prescrites .................................................................................................................................. 47
7.5.2. Ensemble des indications thérapeutiques......................................................................................................................... 48
7.5.3. Rapport entre la posologie prescrite et la posologie attendue en fonction de l’indication et des facteurs de risque du
patient 48
a) Indication FANV ..................................................................................................................................................................... 49
b) Indication TVP/EP ................................................................................................................................................................... 51
7.5.4. Insuffisance rénale modérée ou sévère ............................................................................................................................ 52
7.5.5. Contre-indications ............................................................................................................................................................. 53
7.5.6. Gestion des posologies non justifiées non attendues ....................................................................................................... 53
7.5.7. Gestion des cas de posologies non justifiées incertaines .................................................................................................. 53

Synthèse des résultats de justification ..................................................................................................................... 54

Discussion de l’étude ............................................................................................................................................ 55

Les difficultés et limites de l’étude .......................................................................................................................... 55

1.1. Obtenir des informations exhaustives ........................................................................................................................................ 55
1.2. Estimation de la fonction rénale ................................................................................................................................................. 56
1.3. Adhésion de l’équipe officinale .................................................................................................................................................. 56
1.4. Adhésion des patients ................................................................................................................................................................ 56
1.5. Échantillon .................................................................................................................................................................................. 57

Intérêt de cette étude et perspective ...................................................................................................................... 57

Démarche qualité des dispensations à l’officine et interprofessionnalité en MSP ................................................. 58

Protocole interprofessionnel en MSP ...................................................................................................................... 58

1.1. Le PSOA ....................................................................................................................................................................................... 58
1.2. Création du protocole ................................................................................................................................................................. 58
1.3. Le protocole « Sécuriser la prise en charge des patients sous AOD » ........................................................................................ 58

Procédure qualité des dispensations à l’officine ...................................................................................................... 59

Chronologie du travail ............................................................................................................................................. 59

Conclusion ........................................................................................................................................................... 60
Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 92
Bibliographie ....................................................................................................................................................... 61

Liste des annexes ................................................................................................................................................. 64

Liste des figures ................................................................................................................................................... 65

Liste des tableaux ................................................................................................................................................ 67

Annexes ............................................................................................................................................................... 68

Table des matières ............................................................................................................................................... 90

Serrault Adrien | Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des dispensations dans une officine de Maine-et-Loire 93
 SERRAULT Adrien
Soutenue la 26 mai 2021
Les anticoagulants oraux directs : surveillance et évaluation des
dispensations dans une officine de Maine-et-Loire
RÉSUMÉ

L’utilisation des médicaments anticoagulants oraux directs est complexe car les risques liés à leur
utilisation sont nombreux, tant hémorragiques que thrombotiques. Ils sont considérés comme des
médicaments à risque, susceptibles de causer des dommages importants aux patients. La dispensation
par le pharmacien de ces médicaments doit donc être l’objet d’une attention toute particulière. Leur
posologie est en particulier dépendante de la pathologie et de différents facteurs et situations à risque
hémorragique.
En conséquence, nous avons donc réalisé une étude de plusieurs mois dans une pharmacie d’officine
de Maine-et-Loire pour recenser les prescriptions et analyser les modalités de dispensation de ces
médicaments récents. Après la discussion de cette étude, nous présenterons les outils qui permettent
une prise en charge inscrite dans une démarche qualité de leur dispensation à l’officine et la mise en
place d’un protocole en interprofessionnalité au sein d’une maison de santé pluriprofessionnelle.

Mots-clés : anticoagulants oraux directs, risques, hémorragiques, thrombotiques, officine, dispensation,

protocole, maison de santé pluriprofessionnelle, démarche qualité

Direct oral anticoagulants : monitoring and evaluation of

dispensations in an Maine-et-Loire pharmacy
The use of direct oral anticoagulant drugs is complex because there are several type of risks associated
ABSTRACT

with their use, both hemorrhagic and thrombotic. They are considered high-risk drugs that can cause
significant harm to patients.
Special attention should be paid when dispensing these drugs by the pharmacist. Their dosage is closely
dependent on the pathology and on the risk of hemorrhage.
As a result, we therefore carried out a study lasting several months in a pharmacy in Maine-et-Loire
to identify the prescriptions and analyze the methods of dispensing these new drugs.
After the discussion of this study, we will present the tools that can be used to implement a safe
protocole from the pharmacist to the multiprofessional healthcare center.

Keywords : direct oral anticoagulants, high-risks drugs, hemorrhagic, thrombotic, protocole, multi-
professional health center