Université Paris Diderot, UFR Médecine, PAES

Structure et métabolisme des lipides

Structure des lipides

I. Généralités

A. Définition

Les lipides constituent un groupe de substances organiques qui se définit par l’un de leurs
caractères physiques essentiels : leur insolubilité plus ou moins grande dans l’eau et leur
solubilité dans les solvants organiques peu polaires (benzène, éther, acétone, chloroforme).
Il s’agit donc d’un groupe hétérogène dont la définition n’est pas fonction d’une unité
structurale particulière.
Les capacités de synthèse des divers organismes vivants sont assez étonnantes et l’on connaît
aujourd’hui près d’un millier de lipides différents.

B. Classification

En tenant compte essentiellement de leurs caractéristiques structurales.

1. Les lipides simples (ne contiennent que des C, H, O)

Les acides gras (AG), les glycérides, les stérols (cholestérol) et les stérides.

2. Les lipides complexes (contiennent en plus des N, P, S, des oses, des

protéines)
Les phospholipides, les glycolipides, les lipoprotéines.

C. Rôle biologique

En fonction de leur structure, les lipides ont des rôles biologiques très précis.
Source d’énergie (AG), stockage de l’énergie (TG). Dans le tissu adipeux. 10 à 15% du poids
corporel chez le sujet normal. Réserves totales du glycogène 300 à 400g.
Isolant thermique (certains TG) et électrique (sphingomyéline).
Elément de structure de membranes (phospholipides, glycolipides, cholestérol).
Activité biologique, hormones (prostaglandines), transmission du signal (DAG et ITP).

II. Les acides gras sont des acides carboxyliques aliphatiques

On les trouve en petite quantité à l’état libre, mais en grande quantité engagés dans des
liaisons ester et amide.
En règle générale, ces acides sont monocarboxyliques, à chaîne linéaire non ramifiée
comprenant un nombre pair de carbones (ils sont synthétisés à partir d’unités bicarbonées). La
chaîne de ces atomes peut être saturée (absence de double liaison) ou non saturée (insaturée)
(présence d’une ou plusieurs doubles liaisons).

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 1. Les AG saturés

Ils ont pour formule générale CH3-(CH2)n-COOH. Les plus fréquemment rencontrés sont
l’acide palmitique (C16) et stéarique (C18), communs à toutes les graisses animales.
La numérotation des AG se fait à partir du carboxyle (C1) vers le groupe méthyl (Cn).
L’atome de C adjacent au C carboxylique (n=2) est aussi connu comme le carbone alpha. Le
carbone méthylique terminal est alors connu sous le nom de C oméga.

2. Les AG insaturés

Pratiquement, dans tous les AG désaturés biologiques, la double liaison a l’isomérie cis. Si
plusieurs doubles liaisons sont présentes, elles sont le plus souvent non conjuguées, séparées
par un groupe méthylène.
Diverses conventions sont utilisées pour indiquer le nombre d’atomes de C, le nombre de
doubles liaisons et leurs positions.
18:3(9,12,15) acide linolénique
La localisation de la double liaison est également notée en comptant à partir de l’extrémité
distale méthylique avec le C oméga. Oméga-3.

3. Les propriétés physiques et physiologiques des AG dépendent de la longueur de la

chaîne et du degré d’insaturation

Les AG insaturés ont un point de fusion plus bas que les AG saturés à même nombre de C.
Acide stéarique, C18, 70°C, acide oléique, 18:1(9) 13°C.
La longueur de la chaîne affecte aussi le point de fusion. Acide palmitique C16 < de 6°C par
rapport à acide stéarique C18.
Donc, la courte longueur de la chaîne et l’insaturation augmentent la fluidité des AG et de
leurs dérivés.
Les lipides membranaires, qui doivent être fluides à toutes températures ambiantes, sont plus
insaturés que les lipides de réserve. Dans les tissus exposés au froid, les lipides sont plus
insaturés.

III. Les triacylglycérols (triglycérides) sont les principales formes de réserve des acides
gras

Consituent l’essentiel des lipides naturels.

Esters du glycérol et d’AG.
Mono, di ou triglycérides selon qu’1, 2 ou 3 fonctions alcools seront estérifiées par les AG.

IV. Les phospholipides sont les principaux constituants lipidiques des membranes

Une molécule de phospholipide est construite à partir de 4 composants : AG, une plate forme
à laquelle les AG sont attachés, un P, un alcool attaché au P.

Plateforme = glycérol = glycérophospholipides avec alcool sérine, éthanolamine, choline,

inositol.
Plateforme = sphingosine (alcool aminé qui contient une longue chaîne de C) =
sphingophospholipides

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V. Les glycolipides sont importants dans les tissus nerveux et dans la membrane
cellulaire

Glycolipides = lipides contenant des glucides. Dérivés de la sphingosine. Cérébroside, le plus

simple des glycolipides.

VI. Les lipides amphiphatiques s’orientent d’eux même à l’interface huile-eau

Amphiphatique = comprend une partie hydrophile et une partie hydrophobe.

Glycérophospholipides. Les 2 chaînes des AG sont la partie hydrophobe, elles sont parallèles
entre elles. La moitié phosphate-alcool est dans la direction opposée, elle représente la partie
hydrophile.
Ces 2 pôles vont s’orienter, en fonction de leur affinité respective, vers les phases aqueuses ou
lipidiques. Une bicouche de tels lipides est la structure de base des membranes biologiques.

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Métabolisme des AG

Sera traité le métabolisme des acides gras à longue chaîne à nombre pair d’atomes de carbone
et saturés

I. Dégradation des acides gras, bêta-oxydation, catabolisme

Les AG sont des agents énergétiques très importants car ils sont réduits et anhydres.
Ils sont oxydés dans de très nombreux tissus, en particulier le tissu adipeux, le foie, le
poumon, le rein, le cœur.
Dans les tissus, les AG ne sont pas libres mais combinés à du glycérol en formant des
glycérides. Au fur et à mesure des besoins, les glycérides sont hydrolysés en libérant des AG
et du glycérol selon un processus appelé lipolyse qui est soumis à un contrôle hormonal.
Adrénaline et glucagon induisent la lipolyse, insuline inhibe la lipolyse.
Les AG sont à la fois oxydés en acétyl CoA et synthétisés à partir d’acétyl CoA.
Oxydation et biosythèse sont des processus différents qui ont lieu dans des compartiments
distincts de la cellule. Cette séparation de l’oxydation des AG et de leur biosynthèse permet le
contrôle individuel de chaque processus et son intégration aux besoins tissulaires.
L’oxydation a lieu dans la mitochondrie, chaque étape qui implique des dérivés de l’acyl CoA
est catalysée par des enzymes différentes, utilise le NAD+ et le FAD comme coenzymes et
génère de l’ATP.

A. Les acides gras sont activés avant d’être catabolisés

Comme pour le métabolisme du glucose, les AG doivent d’abord être convertis en un

intermédiaire activé avant de réagir avec les enzymes responsables de leur métabolisme
ultérieur.
Seule étape de la dégradation complète des AG qui requiert de l’énergie, fournie par l’ATP.
Sous l’action d’une AG thiokinase spécifique, le CoA se fixe par une liaison thioester sur le
carboxyle de l’AG au niveau de la membrane externe de la mitochondrie. C’est l’équivalent
de 2 ATP qui est hydrolysé.

B. Les acides gras pénètrent dans la mitochondrie sous forme de dérivés de la carnitine

Carnitine = acide alcool azoté largement distribué.

Acyl CoA + carnitine > CoA SH + acylcarnitine entre les membranes externe et interne de la
mitochondrie.
Acylcarnitine transloquée dans la mitochondrie. A l’intérieur de la mitochondrie, l’acyl CoA
est reformé et la carnitine récupérée et retransloquée entre les membranes externe et interne
de la mitochondrie.

C. La bêta-oxydation implique des clivages successifs avec libération d’acétyl-CoA

Palmityl CoA, 2n=16. Dans la bêta-oxydation, des molécules à 2 C sont libérées des
molécules d’acyl CoA, à partir de l’extrémité carboxylique. La chaîne est coupée entre les
atomes alpha (2) et bêta (3), d’où le nom de bêta-oxydation. Les unités à 2 C formées sont des
acétyl CoA. Ainsi, une molécule de palmityl CoA fournit 8 molécules d’acétyl CoA.
Les étapes de chaque libération d’acétyl CoA.

1. Formation d’une double liaison par déshydrogénation

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Sous l’action d’une acyl CoA déshydrogénase, enzyme à FAD, il y a départ de 2 H et
formation d’un déhydroacyl CoA qui comprend une double liaison.

2. Fixation d’une molécule d’eau

Une molécule d’eau se fixe sur la double liaison, réaction catalysée par la déhydroacyl CoA
hydratase, donnant naissance à un composé hydroxylé, la bêta-hydroxyacyl CoA.

3. Formation d’une fonction cétonique par déshydrogénation

L’alcool est déshydrogéné en cétone, réaction catalysée par l’hydroxyacyl CoA

déshydrogénase, enzyme à NAD. Il se forme un bêta-cétoacyl CoA.

4. Coupure du composé dicarboné

Le bêta-cétoacyl CoA, en présence de bêta-cétothiolase, subit une rupture thiolytique en

libérant l’acétyl CoA et en formant un acyl CoA avec 2 C en moins, par fixation du CoA au
point de rupture.
On arrive ainsi en (n-1) tours de spire, ici 7, à la transformation totale de l’acide palmitique en
8 acétyl CoA.

D. Devenir de l’acétyl-CoA / Bilan énergétique

L’acétyl CoA peut être oxydé dans la mitochondrie par le cycle de Krebs et la chaîne
respiratoire. L’acétyl peut sortir de la mitochondrie après combinaison temporaire avec
l’acide oxaloacétique avec formation d’acide citrique.

Considérons un AG à 2N C totalement oxydé dans la mitochondrie.

Chaque perte de 2 C donne naissance à :
1 acétyl CoA qui par oxydation dans le cycle de Krebs produit 10 ATP
1 FADH2 qui se réoxyde en FAD en synthétisant 1,5 ATP
1 NADH qui se réoxyde en NAD+ en synthétisant 2,5 ATP.
Un AG à 2n C donne naissance en s’oxydant à n acétyl CoA, soit 10n molécules d’ATP, n-1
molécules de FADH2 et NADH + H+, soit 4(n-1) molécules d’ATP.
La fixation du premier CoA consomme 2 liaisons riches en énergie, soit l’équivalent de 2
ATP.
Donc, l’oxydation complète d’un AG à 2nC donnera naissance à 4(n-1) + 10n – 2 molécules
d’ATP soit 14 n-6.
Ainsi, un AG à 16C > 106 ATP, un AG à 6C > 36 ATP. Le glucose, par oxydation complète,
30 ATP.

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II. Synthèse (anabolisme) des acides gras

La synthèse des AG (lipogenèse) ne peut être considérée comme étant simplement l’inversion
de l’oxydation se produisant à l’intérieur des mitochondries.
C’est un système hautement actif qui a lieu dans le cytoplasme, implique des dérivés de l’acyl
CoA en permanence couplés à un complexe multienzymatique, utilise le NADPH comme
coenzyme et requiert à la fois des ions bicarbonates, de la biotine et de l’ATP.
Les AG sont synthétisés à partir d’acyl CoA. La synthèse se fait dans le tissu adipeux, le foie
et la glande mammaire.

A. Les précurseurs

1. L’acétyl-CoA

Le point de départ de la synthèse des AG est l’acétyl CoA. Celui ci provient principalement
de la dégradation des AG et de la dégradation des glucides en acide pyruvique. Pyr > acétyl
CoA, pyruvate déshydrogénase, décarboxylation oxydative, NAD+. Ces 2 sources sont
mitochodriales.
L’acétyl CoA doit donc sortir de la mitochondrie. Pour sortir, l’acétyl CoA forme de l’acide
citrique dans la mitochondrie en se condensant à l’acide oxaloacétique. Citrate synthétase.
L’acide citrique sort de la mitochondrie. A l’extérieur de la mitochondrie, il y a reformation
d’acétyl CoA avec consommation d’ATP. Citrate lyase.

2. Le NADPH

Essentiellement la dégradation du glucose par la voie des pentoses (cytosolique).

B. Les étapes de la synthèse

1. La production de malonyl CoA est l’étape initiale et limitante de la synthèse des

acides gras

Le bicarbonate est requis comme source de CO2 dans la réaction initiale pour la carboxylation
de l’acétyl CoA en malonyl CoA en présence d’ATP et de l’acétyl CoA carboxylase, ayant
comme coenzyme la biotine. L’acétyl CoA carboxylase comporte un nombre variable de sous
unités identiques. Chaque sous unité comprend, entre autres, un site de régulation allostérique.

2. Le complexe de synthèse des acides gras est un polypeptide possédant 7 activités

enzymatiques

Chez l’homme, ce système de synthèse est un complexe enzymatique qui ne peut être
subdivisé en constituants élémentaires sans perdre son activité. L’agrégation de toutes les
enzymes d’une voie au sein d’une unité fonctionnelle multienzymatiques permet d’augmenter
l’efficacité. De plus, la synthèse de toutes les enzymes est coordonnée, car elles sont codées
par un gène unique.
Les radicaux acyls sont trouvés en combinaison avec la protéine transporteuse d’acyls (ACP
= « acyl carrier protein »). Dans ce système, l’ACP remplit le rôle du CoA vu dans le

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catabolisme. L’ACP est composé d’une chaîne polypeptidique de 77 acides aminés avec un
groupement phosphopantéthéine = « macro CoA ».
Le complexe de l’AG synthétase est un dimère. Chaque monomère contient les 7 activités
enzymatiques, un ACP avec un groupement phosphopantéthéine SH. A proximité se trouve
un autre groupement thiol d’un résidu cystéine de la cétoacyl synthétase de l’autre monomère.
Disposition « tête-bêche » des monomères. Seul le dimère est actif. L’unité fonctionnelle
consiste en un demi monomère interagissant avec la moitié complémentaire de l’autre
monomère. Deux chaînes acylées sont produites simultanément.

3. Les réactions

La première réaction
Au départ, une molécule amorce d’acétyl CoA se combine avec le groupement SH de la
cystéine, réaction catalysée par l’acétyl transacylase. Le malonyl CoA se combine avec un
groupement SH adjacent du phosphopantéthéine de l’ACP sur l’autre monomère, réaction
catalysée par la malonyl transacylase. Le tout forme l’acyl(acétyl)-malonyl enzyme.

Condensation de l’acétyl et du malonyl

L’acétyl et le malonyl se condensent avec départ de CO2. Celui ci n’a été fixé que pour activer
la réaction. Catalysé par la bêta cétoacyl synthétase (qui porte le résidu cystéine). Formation
de bêta cétoacyl enzyme (acétoacétyl enzyme).

Réduction de la cétone en alcool

La fonction cétonique de l’acétoacyl est réduite en hydroxyle par une enzyme à NADPH, la
bêta cétoacyl réductase. Formation de bêta hydroxyacyl enzyme.

Départ d’eau
Cette réaction est catalysée par une déshydratase. Double liaison isomérie trans. Formation de
bêta déhydroacyl enzyme.

Saturation de la double liaison

La bêta déhydroacyl réductase, enzyme à NADPH, réduit la double liaison. Formation de
l’acyl enzyme.

Une nouvelle molécule de malonyl-CoA

se combine avec le SH de la phosphopantéthéine, déplaçant le résidu acyl saturé sur le
groupement SH de la cystéine libre. La séquence des réactions est répétée 6 autres fois, un
nouveau résidu malonyl étant incorporé à chaque séquence. Acyl saturé à 16 C.

Libération du palmityl (C16)

du complexe enzymatique grâce à la thioestérase avec consommation d’H2O.

C. Mécanismes de régulation

Des mécanismes à court terme et à long terme régulent la lipogenèse. L’étape de régulation
est celle catalysée par l’acétyl CoA carboxylase.

1. Régulation allostérique (court terme)

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L’enzyme est activée par le citrate, dont la concentration augmente lorsque l’état de nutrition
est bon et qui est un indicateur d’apport abondant d’acétyl CoA. Elle est inhibée par les
molécules d’acyl CoA à longues chaînes (rétro inhibition métabolique par un produit final de
biosynthèse).
L’activation allostérique de l’enzyme implique le passage de dimère (inactif) à polymère
(actif).

2. Régulation hormonale (long terme)

L’insuline active l’acétyl CoA carboxylase. Le glucagon et l’adrénaline l’inhibent.