3.

Insuffisance rénale Les augmentations modérées de la concentration d’homocystéine observées au

cours de l’insuffisance rénale pourraient contribuer à l’excès de maladies vasculaires. La prévalence de
l’hyperhomocystéinémie est d’environ 80 à 100 % chez des patients en insuffisance rénale terminale
(Guilland et al., 2003; Dubey et al., 2022). Chez les sujets non dialysés, l’augmentation de
l’homocystéinémie est globalement inversement proportionnelle à la réduction de la filtration
glomérulaire (Chauveau et al., 1992 ; Arnadottir et al., 1996). En transplantation rénale, dans une étude
prospective, van Guldener et al. (1995) notent une diminution significative de 33% de la concentration
plasmatique d’homocystéine sans toutefois un retour aux valeurs normales. Deux études transversales
(Massy et al., 1994 ; Arnadottir et al., 1996) retrouvent une concentration élevée d’homocystéine chez
les patients transplantés rénaux. Cependant, l’hyperhomocystéinémie observée lors de l’insuffisance
rénale n’est pas liée à un défaut d’élimination rénale car celle-ci n’intervient normalement que pour 1 %
de la clairance métabolique totale de l’homocystéine, et la clairance fractionnelle de l’homocystéine
augmente lorsque la filtration glomérulaire diminue. Guttormsen et al. (1997) arrivent à une conclusion
similaire en comparant la cinétique d’élimination plasmatique après une charge orale en L-
homocystéine chez des sujets à fonction rénale normale et chez des sujets insuffisants rénaux traités par
hémodialyse. La demi-vie d’élimination est considérablement augmentée chez les insuffisants rénaux
par rapport aux sujets à fonction rénale normale. Ces données correspondent à une réduction de 70 %
de la clairance plasmatique de l’homocystéine en cas d’insuffisance rénale terminale. Ces auteurs
rapportent également que chez le sujet urémique, le débit urinaire d’homocystéine est significativement
plus élevé que chez le sujet à fonction rénale normale. En effet 85 % de l’homocystéine filtrée est
réabsorbée dans le tubule rénal chez l’urémique contre 99 % dans les conditions normales (Guttormsen
et al., 1997). Revue bibliographique 15 Chez 79 patients ayant une insuffisance rénale chronique mais
non dialysés, Chauveau et al. (1993) retrouvent une concentration d’homocystéine significativement
plus élevée chez les 20 patients ayant des antécédents de maladie artérielle occlusive par comparaison
aux 59 patients qui n’avaient pas de tels antécédents. Jungers et al. (1997) rapportent ainsi, dans une
population de 147 sujets insuffisants rénaux non dialysés et suivis prospectivement pendant 6 ans en
moyenne, l’augmentation progressive des concentrations plasmatiques d’homocystéine avec
dégradation de la fonction rénale (Jungers et al., 1997). De plus, les concentrations d’homocystéine sont
significativement plus élevées chez les patients qui vont développer une complication cardio-vasculaire.
Li et al. (2002) ont révélé un état d’hyperhomocystéinémie (12,5  1,9 µmol/L vs 6,1  2,6 µmol/L chez
les rats témoins) après l’administration de méthionine pendant 6 semaines. Ils ont supposé que cet état
pourrait être un facteur pathogène important pour des dommages glomérulaires ; l’excrétion urinaire
des protéines atteint une valeur de 52  2 mg/24 h contre 17  2 mg/24 h chez les témoins. 4.
Hypothyroïdisme L’hypothyroïdisme est l’un des facteurs qui augmente le risque des maladies
cardiovasculaires (Udovcic et al., 2017 ; Inoue et al., 2020). Les études récentes ont démontré que la
concentration de l’homocystéine est plus élevée chez les patients avec hypothyroïdie comparés aux
sujets sains (Catargi et al., 1999 ; Goksel et al., 2007). Nair et al. (1994) ont rapporté que les
changements de concentrations ou de l’activité biologique de la vitamine B12 ou B6 et/ou des folates
peuvent altérer l’homéostasie de la thyroïde. Ainsi Colleran et al. (2003) ont noté que l’activité
biologique de la vitamine B12 modifiée pendant l’hyperthyroïdisme, peut entraîner
l’hyperhomocystéinémie. Ebrahimpour et al. (2018) ont rapporté que, chez 74 patients présentant une
hypothyroïdie, l’existence d’une corrélation significative et directe entre les hormones thyroïdiennes et
le taux d’homocystéine plasmatique, marquant ainsi une élévation de ce dernier avec une augmentation
du taux des LDL et du cholestérol total. Une hyperhomocystéinémie est également associée à la
créatininémie élevée (Bodamer et al., 2005 ; Kolling et al., 2017), au tabagisme (Hu et al., 2005 ;
RodriguezPortelles et Rodriguez-Leyva, 2019 ; Rahimi et al., 2021), à la consommation de café (Mursu et
al., 2005 ; Rahimi et al., 2021), à l’alcoolisme (Kharbanda et al., 2005 ; Vatsalya et al., 2021) et à la prise
de plusieurs médicaments tels que les antifolates, la Levodopa et l’oxyde nitreux (Refsum, 1998 ;
Anamnart et Kitjarak, 2021). V. Hyperhomocystéinémie et facteurs de risque classiques Les données
épidémiologiques recueillies au cours de ces dernières années ont suggéré la présence d’un nouveau
facteur biologique, par rapport aux facteurs classiques connus, pouvant être associé à l’augmentation du
risque de développer une pathologie cardiovasculaire. Parmi ceux-ci, un intérêt croissant a été porté à
l’hyperhomocystéinémie. Les premières observations cliniques ayant permis d’évoquer un lien entre
Revue bibliographique 16 l’hyperhomocystéinémie et les maladies cardiovasculaires furent celles de
jeunes adultes présentant une hyperhomocystinurie héréditaire (Mudd et al., 1964 ; McCully, 1969). 1.
Hyperhomocystéinémie – Diabète L’hyperhomocystéinémie peut être impliquée dans le développement
de nombreuses maladies, y compris le diabète et pourrait aggraver la résistance à l'insuline et le
dysfonctionnement endothélial vasculaire chez les patients atteints le diabète du type 2 (Hu et al.,
2019). Mursleen et Riaz (2017) ont rapporté que les complications des maladies cardiovasculaires sont
beaucoup plus graves chez les sujets diabétiques type 2 présentant une hyperhomocystéinémie par
rapport aux sujets diabétiques. De Luis et al. (2005) ont également noté que chez ces sujets diabétiques,
lorsque l’homocystéinémie est supérieure à 15 µM, l’artériopathie périphérique et la néphropathie sont
plus prédominantes (16 % et 93,3 % respectivement). Herrmann et al. (2005) ont montré chez des
patients présentant un diabète de type 2 que les concentrations plasmatiques de l’homocystéine et des
intermédiaires du cycle de méthionine (SAM et SAH) augmentent avec le degré de dysfonctionnement
rénal : l’homocystéinémie est de 27 µM, les concentrations plasmatiques de SAM et SAH sont
respectivement 162 nmol/L et 112,7 nmol/L chez les patients avec un dysfonctionnement rénal par
rapport aux patients avec des dommages rénaux de moindre degré (10,2 µM, 80 nmol/L et 10,5 nmol/L
respectivement). Chez les patients atteints de diabète de type 1, l’insuline joue un rôle clé dans la
régulation du métabolisme de l’homocystéine (Abu-Lebdeh et al., 2006). Gursu et al. (2002) ont noté
que le diabète de type 1 est associé à une hypohomocystéinémie. En effet, des rats rendus diabétiques
par injection de streptozotocine, présentent une homocystéinémie plus faible que celle enregistrée chez
les témoins. Cette réduction a été normalisée par l’administration d’insuline d’une façon dose-
dépendante, ce qui a permis à ces auteurs de suggérer que l’insuline réduit les activités des enzymes de
la transsulfuration et de la reméthylation. 2. Hyperhomocystéinémie – Hypertension artérielle Chez les
individus hypertendus, le risque vasculaire lié à l’hyperhomocystéinémie a été observé en plus forte
fréquence. Plus récemment, l’attention s’est concentrée sur les relations directes de l’homocystéine
plasmatique à la tension artérielle et à l’hypertension (Sundström et al., 2003). Souvent ces patients
présentent une maladie coronarienne plus sévère avec des diminutions significatives de la fraction
d'éjection ventriculaire gauche (Yan et al., 2021). Cette dernière a également été observée
expérimentalement chez des rats hypertendus et présentant une Hhcy ; parallèlement d’autres
observations ont été rapportées tels que le développement de la glomérulosclérose et l’augmentation
de l’excrétion urinaire de protéines (Li et al., 2002). Revue bibliographique 17 Carnagarin et al. (2021)
indiquent que l'homocystéine est associée à des lésions vasculaires médiées par l'hypertension et
pourrait potentiellement servir à orienter l’antihypertenseur comme traitement de première ligne. En
revanche, Atar et al. (2005) ont montré que le traitement au métoprolol succinate diminue
significativement le taux d’Hcy plasmatique chez les patients hypertendus, particulièrement les femmes.
3. Hyperhomocystéinémie – Troubles lipidiques Des études cliniques et épidémiologiques ont montré
qu’une hyperhomocystéinémie peut augmenter les altérations des profils lipidiques au niveau des
vaisseaux sanguins par de multiples voies, augmentant ainsi le risque des maladies cardiovasculaires
chez les patients atteints de dyslipidémie (Xiao et al., 2011 ; Ghasemzadeh et al., 2016 ; Niu et al., 2021).
Certaines études ont montré que l’ hyperhomocystéinémie peut réduire le HDL-Cholestérol en inhibant
la synthèse de la protéine ApoA-I (Devlin et Lentz, 2006 ; Liao et al., 2006). Chez les enfants présentant
une hypercholestérolémie familiale, l’homocystéinémie est associée à une histoire parentale de la
maladie cardiovasculaire (Tonstad et al., 1997). Dans une population de 4012 patients
hyperlipidémiques et athérosclérotiques, 35,39 % présentent une hyperhomocystéinémie (Niu et al.,
2021). En outre, il est possible de réduire des concentrations d’Hcy dans ces populations par
administration de vitamine E, d’acide folique (Bayés et al., 2001 ; Han et al., 2018) et par la prise de la
protéine de soja (Jenkins et al., 2002 ; Torres et al., 2006). Les données in vitro suggèrent que l’Hcy
puisse interagir avec un taux élevé de cholestérol en augmentant l'oxydation des LDL. Ces dernières sont
fixées sur des cellules sanguines mononucléées à l’aide des récepteurs LOX-1 (lectin-like oxidized LDL
receptor-1). Chez les patients hyperhomocystéinémiques, l’expression du gène LOX-1 est augmentée
dans ces cellules, ainsi que la libération de TNF qui est élevée par la stimulation des LDL oxydées. Un
traitement par l’acide folique a mené à la normalisation des taux d’Hcy accompagnée de la réduction
d’expression du gène LOX-1 et de la libération de TNF stimulée par les LDLoxydées (Holven et al.,
2003 ; Ma et al., 2017). Chez l’homme, les études in vivo, ont mis en évidence une corrélation positive
entre l’hyperhomocystéinémie et la péroxydation des lipides, et ceci par l’évaluation de la concentration
plasmatique en isoprostanes F2 (Voutilainen et al., 1999 ; Lerman et al., 2014 ; Guo et al., 2018). Selon
Roblin et ses collaborateurs (2007), il existe un lien très étroit entre insulinorésistance et homocystéine
et il est possible que l’homocystéine agisse isolément sur plusieurs étapes de la stéatopathie : lors du
premier temps en stimulant SREBP-1(Sterol Regulatory Element Binding Proteins, facteur de
transcription impliqué dans le métabolisme des lipides), lors du second temps par la stimulation des
différentes cytokines pro-inflammatoires secondaires à l’activation du facteur transciptionnel NF-kB et
enfin sur la fibrose en stimulant TIMP-1 (Fig. 7).