Par ailleurs, il a été démontré qu'un régime riche en méthionine chez des modèles animaux induisait

d’une part un état hyperhomocystéinémique (Hidiroglou et al., 2004 ; Stojanović et al., 2018 ; Rahimi et
al., 2021) et d’autre part des dommages au système cardiovasculaire par le biais du stress oxydatif, de
l'inflammation et du remodelage de la matrice extracellulaire (Sharma et al., 2007 ; Chaturvedi et al.,
2016 ; Stojanovic et al., 2016; 2018 ; Rahimi et al., 2021). Dans son habitat naturel désertique,
Psammomys obesus se nourrit principalement de plantes riches en eau et en minéraux caractérisant un
régime hypocalorique (Hamidatou Khati et al., 2023). Lorsqu'ils sont maintenus dans des conditions de
laboratoire et nourris avec un régime standard de laboratoire ou régime riche en glucides (Berdja et al.,
2012; 2016) ou en lipides (Hamlat et al., 2010; Sahraoui et al., 2016), ces animaux présentent des
troubles métaboliques. C'est un animal athérosensible qui représente un modèle idéal pour l'étude des
maladies cardiovasculaires (Nesher et al., 1999; Hamlat et al., 2010; Berdja et al., 2012, 2016; Sahraoui
et al., 2016). Les travaux de notre équipe ont précédemment montré qu’une Hhcy induit un remodelage
de la couche myocardique chez Psammomys obesus (Chaouad et al., 2019), mais les effets de l’Hhcy sur
les autres composants du système cardiovasculaire n’ont point été investigués. De ce fait, notre travail a
pour objectif d’étudier et d’analyser, l’impact d’une hyperhomocystéinémie induite par un excès de
méthionine (70 mg/kg de poids corporel/jour) pendant 6 mois, sur le remodelage cardiovasculaire et
hépatique chez Psammomys obesus. Afin de confirmer l’installation de l’hyperhomocystéinémie (Hhcy),
nous avons étudié les variations de l’homocystéine plasmatique et ses répercussions sur le poids
corporel et certains paramètres biochimiques plasmatiques (glucose, triglycérides, cholestérol,
lipoprotéines, protéines totales, et acide urique). Nous nous sommes intéressés par la suite, à l’impact
de cette Hhcy sur : - La structure cellulaire et matricielle de la paroi cardiaque, de l’aorte et du foie, -
Certains composants de la structure cardiaque et aortique sur le plan morphométrique, - La prolifération
et le changement phénotypique des cellules musculaires lisses vasculaires (étude in vivo et in vitro) Nos
conclusions pourraient permettre d’une part de préciser le remodelage cardiovasculaire et hépatique
induit par une hyperhomocystéinémie et d’autre part, de confirmer que le rat des sables, Psammomys
obesus, représente un excellent modèle d’étude des altérations liées aux maladies cardiovasculaires et
hépatiques. Afin d’étudier et d’analyser; nous avons opté pour une approche histologique ;
histochimique et morphométrique qui sera complétée par une étude in vitro des cellules musculaires
lisses aortiques, impliquées dans ce remodelage. Le contenu de ce manuscrit présente une synthèse
bibliographique rapportant les principales données concernant l’homocystéine, son métabolisme et ses
effets pathogènes. Nous avons, ensuite, précisé le protocole expérimental et la méthodologie de travail
adoptés pour la réalisation de nos travaux. La troisième partie exposant les résultats obtenus est suivie
de leur discussion. Une conclusion générale et quelques perspectives clôturent ce manuscrit. REVUE
BIBLIOGRAPHIQUE Revue bibliographique 4 I. Homocystéine et ses formes circulantes L’homocystéine
(Hcy), acide aminé endogène soufré (HS-CH2-CH2-CH(NH2)- COOH) découvert en 1932 par Butz et du
Vigneaud, n’intervient pas dans la structure des protéines et n’est pas absorbé par l’alimentation. Il
constitue un intermédiaire important dans la fonction de donneur de méthyle de la méthionine et dans
le métabolisme de celle-ci vers les autres acides aminés soufrés comme la cystéine (Finkelstein et
Martin, 2000 ; Zaric et al., 2019). La seule source d’Hcy chez les mammifères provient de l’hydrolyse de
la S-adénosyl homocystéine (SAH) par une enzyme ubiquitaire, la S-adénosyl homocystéine hydrolase
(SAHH). Cette réaction libère une molécule d’Hcy et d’adénosine par molécule de SAH hydrolysée
(Palmer and Abeles, 1979). S-AdénosylHomocystéine + H2O  Adénosine + Homocystéine Comme cette
réaction est réversible, en cas d’hyperhomocystéinémie (Hhcy), la synthèse de SAH peut être favorisée,
cela joue un rôle important dans la régulation de l’activité enzymatique du cycle de la reméthylation de
l’Hcy (Palmer and Abeles, 1979). Les études épidémiologiques et expérimentales ont montré que,
l’apport excessif de méthionine chez l’homme et chez les animaux, conduit à une concentration
plasmatique élevée d’homocystéine connue sous le nom d’hyperhomocystéinémie (Hhcy). Chez les
sujets normaux, après une ingestion de 0,1g/Kg poids corporel de méthionine (Sardharwalla et al.,
1974), l’élévation de l’homocystéine plasmatique est très modérée et la valeur de base est retrouvée en
quelques heures. Cet état hyperhomocystéinémique est aussi observé chez différents modèles
d’animaux, après administration chronique d’un excès de méthionine, comme la souris (Chaturvedi et
al., 2016) ; le porc (Charpiot et al., 1998) ; le rat Wistar (Raaf et al., 2011 ; Yefsah-Idres et al., 2016 ;
Ghoul et al., 2017 ; Rahimi et al., 2021) ; la gerbille (Hidiroglou et al., 2004) et le lapin (Othmani Mecif et
al., 2017). Dans des conditions physiologiques normales, les concentrations plasmatiques
d’homocystéine chez des sujets sains à jeun sont comprises entre 5 et 15 µmol/L (Ueland et al., 1993 ;
Hasan et al., 2019 ; Paganelli et al., 2021 ; Guieu et al., 2022). Dans le plasma humain, l’homocystéine
est retrouvée sous trois formes différentes (Fig. 1) : - En faible quantité (1 à 2 %) sous forme réduite libre
(Ueland et al., 1993 ; Brosnan et al., 2004). - En plus grande quantité (25-30%) sous la forme oxydée
d’homocystine (Hcy-Hcy), de disulfure mixte avec la cystéine, et cyclisée en thiolactone (Olszewski et
McCully, 1993 ; Demuth et al., 2000 ; Mudd et al., 2000 ; Sengupta et al., 2001). - Et majoritairement (70
à 75 %) sous forme de disulfures conjugués aux groupes thiols des protéines (Refsum et al., 1985 ; Miner
et al., 1997) ; principalement (65 %) l’albumine (Refsum et al., 1985), et à un degré moindre (25 %) les 
globulines (Jakubowski, 2002 ; Hortin et al., 2006). Les liaisons aux protéines sont saturées chez les
sujets hyperhomocystéinémiques, dès que la concentration d’homocystéine dépasse 150 µmol/L (Wiley
et al., 1988). Revue bibliographique 5 Figure 1 : Formules chimiques de l’homocystéine et de ses formes
circulantes. (Miner et al., 1997; Guilland et al., 2003; Brosnan et al., 2004; Lévy, 2020) Le terme
d’homocystéine est habituellement utilisé pour désigner l’ensemble de ces composants (Falcon et al.,
1994). En raison de cette répartition, seulement 20 % de l’homocystéine plasmatique totale peuvent
être réabsorbés par le rein. Par ailleurs, la majorité de ces 20 % étant catabolisée par les cellules
tubulaires, l’excrétion urinaire d’homocystéine (3,5 à 10 µmol / 24 heures) est très faible (Demuth et al.,
2000). Selon House et al. (1998), le rapport Hcy non liée aux protéines / Hcy liée aux protéines change
selon les espèces ; contrairement à l’homme, approximativement 65 à 75% l’Hcy est sous la forme libre
chez le rat. L’homocystéine réduite produite à l’intérieur de la cellule, est oxydée une fois libérée dans le
milieu extracellulaire. Afin de maintenir des niveaux intracellulaires bas de cette substance cytotoxique,
l’homocystéine métabolisée dans la cellule, est exportée vers le plasma (Christensen et al., 1991 ;
Selhub, 1999). Des résultats basés sur une étude cinétique chez des sujets adultes sains rapportent que
1,2 mmol d’Hcy, ou approximativement 5 à 10% de la production cellulaire quotidienne totale, est livrée
quotidiennement dans le compartiment extracellulaire (Mudd et Poole, 1975 ; Refsum, 1998). II.
Métabolisme de l’homocystéine Sur le plan physiologique, l’homocystéine occupe une place centrale
dans le métabolisme des acides aminés soufrés (Fig. 2). Elle est produite par la déméthylation de la
méthionine (Finkelstein et Martin, 2000 ; Zaric et al., 2019). Revue bibliographique 6 L’activation de la
méthionine en S-adénosyl-méthionine (SAM) se fait sous l’influence de la méthionine-adénosyl
transférase (MAT). La SAM est un important donneur de méthyle (Chiang et al., 1996 ; Stead et al., 2001)
aux différents accepteurs importants comme les acides nucléiques, les neurotransmetteurs, les
hormones et les phosphatidylcholines (Selhub et Miller, 1992 ; Dubey et al., 2022). D’après Bodamer et
al. (2005), la synthèse de créatine dépend en grande partie de SAM. Celle-ci, en donnant son méthyle, se
transforme en S-adénosyl-homocystéine (SAH), qui est hydrolysée en homocystéine et en adénosine par
la SAHH ou S-adénosyl-homocystéine hydrolase (Welch and Loscalzo, 1998). L’homocystéine formée est
soit catabolisée en cystathionine via la voie de la transsulfuration, soit reméthylée en méthionine via la
voie de la reméthylation (Guilland et al., 2003 ; Zaric et al., 2019 ; Dubey et al., 2022). La reméthylation
de l’homocystéine est catalysée par la méthionine synthase (MS) qui requiert le 5-
méthyltétrahydrofolate (5-MTHF) comme donneur de méthyle (Yamada et al., 2006) et la vitamine B12
(méthylcobalamine forme active de la vitamine B12) comme cofacteur (Marsh, 1999). La formation du 5-
MTHF dépend de la N5 ,10 méthylénetétrahydrofolate réductase (MTHFR) qui catalyse la réduction du
5,10-MeTHF formé à partir du tétrahydrofolate (THF). Une voie parallèle de reméthylation indépendante
des folates et de la cobalamine utilise la conversion de la bétaïne en N, N-diméthylglycine sous l’action
de la bétaïne homocystéine méthyl-transférase (BHMT), principalement dans le foie (Guilland et al.,
2003 ; Kharbanda et al., 2005 ; Dubey et al., 2022). Cette voie permet de maintenir la concentration
tissulaire en méthionine à un niveau suffisant pour assurer la synthèse de la SAM en cas de déficit en
folates. La S-adénosyl-homocystéine formée dans les réactions de méthylation, est ensuite hydrolysée
en homocystéine, qui devient disponible pour démarrer un nouveau cycle de transfert de méthyle.
L’hydrolyse de la SAH est une réaction réversible, préférentiellement orientée vers la synthèse de SAH et
des concentrations cellulaires élevées de SAH précédent et accompagnent toutes les formes
d’hyperhomocystéinémie. Dans la voie de transsulfuration, l’homocystéine se condense avec la sérine
pour former la cystathionine sous l’action de la cystathionine -synthase, dépendant du pyridoxal 5’-
phosphate (PLP), la forme active de la vitamine B6 (Fig. 2). La cystathionine est ensuite hydrolysée en
cystéine et -cétobutyrate par une enzyme dépendant du PLP, la - cystathionase (Miller et al., 1992 ;
Guilland et al., 2003 ; Dubey et al., 2022). Cette voie est très importante puisque la cystéine est à
l’origine d’un acide aminé soufré anti-oxydant majeur le glutathion (Anderson, 1998); et d’autres acides
aminés utiles, notamment la taurine ; où elle est convertie en sulfates qui sont excrétés dans les urines.
Les carbones restants de l’Hcy rejoindront le cycle de Krebs (Wolters et al., 2004 ; Dubey et al., 2022).
Revue bibliographique 7 Figure 2 : Métabolisme de l’homocystéine. (Olszewski et McCully, 1993; Sharma
et al., 2006; Dubey et al., 2022, schéma modifié) BHMT : Betaine homocysteine methyl tranferase ; CBS :
Cystathionine β synthase ; DHF : Dihydrofolate ; DHFR : Dihydrofolate reductase ; THF : Tetrahydrofolate
; MAT : Methionine adenosyl tranferase ; MS : Méthionine synthase ; MTHF : Methylene
tetrahydrofolate ; MTHFR : Methylene tetrahydrofolate reductase ; SAHH : S adenosyl homocysteine
hydrolase Revue bibliographique 8 III. Régulation du métabolisme de l’homocystéine Les études sur la
régulation du métabolisme de l’homocystéine ont montré que l’orientation de l’homocystéine vers la
voie de la reméthylation ou de la transsulfuration est sous le contrôle de la disponibilité en méthionine
et SAM (Fig. 3). La synthèse de novo de la méthionine dépend de la teneur en groupements méthyle
labiles (méthionine, choline) (Mudd et Poole, 1975 ; Mudd et al., 1980). Lorsque l’apport en méthionine
est normal, la molécule d’homocystéine est recyclée environ deux fois par la voie de reméthylation
avant d’être catabolisée par la voie de transsulfuration. Lorsque l’apport en méthionine diminue de
moitié, le nombre de cycles par molécule d’homocystéine augmente d’un facteur 2. À l’inverse, lorsque
l’apport en méthionine augmente, l’homocystéine utilise principalement la voie de la transsulfuration
(Zaric et al., 2019 ; Dubey et al., 2022). Figure 3 : Régulation du métabolisme de l’homocystéine.
(Guilland et al., 2003; Martinez, 2015, schéma modifié) La capacité de l’organisme à adapter l’utilisation
de l’homocystéine en fonction de l’apport en méthionine implique l’existence d’une régulation
commune aux deux voies. Les données expérimentales obtenues principalement par la mesure in vitro
de l’activité des enzymes suggèrent que cette coordination est réalisée par au moins deux mécanismes :
- Le premier mécanisme dépend de la