VIRUS DE LA RAGE = RHABDOVIRUS

- Virus neurotrope enveloppé à ARN monocaténaire linéaire, non segmenté, à polarité négative
- Zoonose transmise accidentellement à l’homme par la salive d’un animal enragé (chiens 95%) ++
+ par morsure
- Provoque encéphalite mortelle chez : mammifères, carnivores et chiroptères (chauves-souris)

1) Intérêts

Épidémiologique Clinique Prévention

- enzootie mondiale - provoque une encéphalite aiguë - sérovaccination efficace
- problème de santé publique - rage déclarée  toujours - abattage chien errant
- homme = « accident » du cycle mortelle

2) Classification

- Ordre : Mononegavirales
- Famille : Rhabdoviridae (du grec rhabdos= baguette)
- Genre : Lyssavirus (lyssa = rage, folie en grec)
- Espèce : virus de la Rage

Séquence du génome viral codant protéine N  7 génotypes :

I- CARACTERES VIROLOGIQUES

1) Structure

- Forme de bâtonnet
- Une extrémité plate et l'autre arrondie
 aspect en "balle de revolver"
- Diamètre : 75 nm
- Longueur : variable de 100 à 300 nm
- Virus enveloppé

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- Nucléocapside : symétrie hélicoïdale

2) Génome

- ARN linéaire, monocaténaire, non segmenté, de polarité négative (anti-messager)

- Donc associé à une ARN polymérase ARN-dépendante « protéine L »

- Code généralement pour 5 protéines virales :

 Protéine M (matrice) : localisée dans la face interne Protéines d’enveloppe (empruntés à

 Protéine G = spicules : hémagglutinante la cellule lors du bourgeonnement)

 Nucléoprotéine N : capside
 Phosphoprotéine NS : co-facteur de l’ARN polymérase L Associées avec ARN viral pour
 Protéine L (large) : ARN polymérase ARN dépendante former la nucléocapside

3) Multiplication virale

Fixation : interaction entre glycoprotéine G virale et Rc cellulaire à la surface des neurones :

- Rc nicotinique de l’acétylcholine (nAchR)
- Rc du nerve growth factor (NGF)
- Rc neural cell adhesion molecule (NCAM)

Pénétration : par endocytose

Réplication : dans le CYTOPLASME

- Transcription primaire : ARNv (-) est transcrit en ARN messagers (+) (= ARN matrices)
- Réplication du génome : synthèse de nouveaux génomes (-) à partir de ces matrices d'ARN (+)
- Transcription secondaire : nouveaux génomes (-) transcrits en ARN messagers (+) qui seront
traduits en protéines de structure

Assemblage : ARN néosynthétisés (-) sont encapsidés puis maturation des particules virales

Libération : par bourgeonnement

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4) Caractères physico-chimiques

- Virus enveloppé  fragile  ne survit pas dans milieu extérieur mais bien conservé à basse T°
- Détruit par : chaleur (15 mn à 50°C), rayons UV
- Inactivé par : éther, chloroforme, eau de javel, savon, formol…
- Persiste dans : tissus, prélèvements biologiques et cadavres  diagnostic tardif

Neurotropisme marqué  +++ certaines zones du système nerveux (corne d’Ammon)

II- EPIDEMIOLOGIE

1) Réservoirs

- Mammifères sauvages hébergent le virus (longue durée)

- Tous les animaux à sang chaud sont réceptifs à la rage

2) Vecteurs

- Primaires : animaux sauvages infectés deviennent excréteurs

de virus dans la salive et le transmettent par morsure

- Secondaires : animaux domestiques mordus par les animaux

sauvages excréteurs (chiens, chats, bovins, chevaux)

On distingue classiquement deux grands cycles épidémiologiques :

La rage urbaine ou « rage des rues »

- Les chiens errants constituent le réservoir et le vecteur principal du virus
- OMS estime que la rage des rues est responsable de plus de 99 % des cas de rage humaine et
d'au moins 50.000 décès chaque année.

La rage sauvage :
- La rage des carnivores sauvages : présente sur tous les continents.
- La rage des Chiroptères (chauves-souris) : en Europe de l'ouest et en Australie, en Amérique du
Nord et en Amérique latine : vampires (chauves-souris hématophages).

3) Transmission

- Principales sources : salive +++ et LCR

- Jamais présent dans le sang

- Transmission +++ accidentelle par inoculation de la salive virulente par :

+ morsure (99% des cas)
+ griffure (plus rarement)
+ léchage d'une peau lésée ou d'une muqueuse
+ inhalation d’aérosols (urines de chauve-souris)
- Au laboratoire : manipulation d’un animal vivant ou mort

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- Transmission interhumaine possible : + soins d’un homme enragé potentiellement infectant
+ lors de greffe de cornée
III- PHYSIOPATHOLOGIE

- Virus neurotrope  modifie fonctionnement du système nerveux

- Ne provoque pas de lésions physiquement visibles dans le cerveau, mais perturbe les neurones, +
++ ceux régulant les fonctionnements rythmiques comme l’activité cardiaque ou la respiration

 Pénétration du virus :
- Après morsure  multiplication du virus d'abord dans les cellules musculaires
- Puis  pénétration dans le système nerveux par endocytose au niveau des terminaisons
nerveuses libres et des jonctions neuromusculaires

 Invasion centripète du système nerveux

- Virions  transportés dans l'axone (par la dynéine) vers le corps cellulaire où il se multiplie
- Virions bourgeonnant du neurone infecté  libérés dans l’espace inter-synaptique et infectent le
neurone post-synaptique suivant
- Virus parvient au cerveau où il continue sa réplication
- Maturation nouveaux virions : surface de la cellule et à l’intérieur du cytoplasme

 La diffusion centrifuge à partir du cerveau

Virus se dissémine ensuite dans tous les tissus par voie centrifuge infectant :
- glandes salivaires
- œil (cornée  conjonctivites)
- follicules pileux
- pancréas et les reins

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IV- CLINIQUE

1) Rage humaine

Phase d’incubation :
- Silencieuse
- Variable : 6 jours - 12 mois (40 jours en moyenne)
- Dépend de : localisation, profondeur et nombre de morsures
- Courte chez l’enfant

Prodromes (2 à 10 jours) :
- Début  rapide (d’autant plus que la porte d’entrée du virus se situe près du système nerveux)
- Syndrome pseudo grippal
- Douleur + prurit au niveau du point de morsure
- Hyperesthésies généralisées (ne supporte aucun contact)
- Insomnie, anxiété́

Phase d’état (encéphalite rabique) : 2 formes cliniques principales :

 Forme spastique = rage furieuse (70%)

- Troubles du comportement
- Hyperactivité
- Spasmes phobiques ou inspiratoires
- Dysfonctionnement SNA (hypersalivation, énurésie, priapisme, hypersudation)
- Dysphagie
- Coma cardiorespiratoire

 Forme paralytique = rage muette (30%)

- Paresthésie
- Paralysie flasque avec aréflexie
- Para/quadriplégie
- « Myélite transverse » (peut aussi évoquer un SD de Guillain-Barré)
- Paralysie respiratoire
- Décès
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 2 signes pathognomoniques de la rage
- hydrophobie = peur de l’eau (signe spécifique de la rage)
- aérophobie = peur de l’air
Ces 2 signes peuvent manquer dans la rage paralytique pouvant retarder le diagnostic

NB : diagnostic différentiel avec autres encéphalites virales difficile voire impossible

ainsi  seul examen de laboratoire  diagnostic de certitude

2) Rage animale

2 formes cliniques : - rage furieuse : chien, chat, renard

- rage paralytique : ovins, bovins, chiens  ne mordent pas (contage salivaire)
Animal sauvage perd son instinct de conservation  approche l’homme sans crainte

V- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

Agent de classe 3  manipulation dans un labo de type de 3

1) Circonstances de diagnostic

Arguments épidémiologiques Arguments cliniques

- Notion de morsure par un animal suspect - Signes encéphaliques
- Absence de vaccination - Hydrophobie
- Profession à risque - Aérophobie +++

2) Prélèvements

Chez l’animal Chez l’homme

-Animal entier (petit mammifère : fouine, Vivant :
furet, écureuil) - Recherche virus et Ag rabiques :
- Tète entière (gros animaux : chien, chat,  salive, biopsies cutanées,
renard) appositions cornéennes, LCR
- Cerveau (gros herbivore) - Recherche et dosage des Ac : sang total, LCR

Recherche sur zones riches en virus : Après la mort :

- Corne d’Ammon - Cortex cérébral, bulbe rachidien
- Bulbe rachidien - Hippocampe, glande salivaire, œil
- Cervelet, cortex
- Glandes salivaires

3) Transport des échantillons : triple emballage

4) Diagnostic direct  identification des Ag rabiques

a) IFD  détection Ag de capside (technique de référence)

- Mee Ag à l’aide d’Ac poly/mono-clonaux anti
nucléocapsides couplés à la fluorescéine

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- Ag sous forme inclusion intracytoplasmique fluorescents
(= corps de Negri  nucléocapsides vides restant dans les cellules infectées et visibles après
coloration)
- Rapide (quelques heures)

b) ELISA sandwich
- Réalisée à partir de broyats cérébraux
- Par immunocapture des nucléocapsides
- Surnageant de ces broyats  mis en présence de cupules sensibilisées avec des Ac mono ou
polyclonaux antinucléocapsides
- Révélation par un mélange d’Ac antinucléocapsides couplés à une enzyme (peroxydase)
- Avantages : rapide (< 2h), sensible (comme IFD), peu onéreux

c) Immunohistochimie
- Analyse d’appositions ou de frottis cérébraux
- A l’aide Ac monoclonaux anti-nucléocapside couplés à la biotine
- Incubation avec des complexes streptavidine-peroxydase
- Révélation par addition d’un substrat chromogène (3-amino-9-ethylcarbazole = AEC)
- Lecture au microscope classique  Ag viraux sous forme d’inclusion magenta

d) Culture cellulaire  isolement du virus

- Réalisée sur neuroblastomes murins
- A partir de broyats cérébraux ou salive chez l’homme
- Mee les inclusions virales dans le cytoplasme des cellules par IFD
- Avantages : rapide (< 24 h) et très sensible (condition que virus conserve son pouvoir infectieux)
- Remplace avantageusement isolement viral sur animal (souriceau nouveau-né)

e) RT-PCR  détection de l’ARN viral

- A partir de : biopsies cutanées (plus riche en virus), salive, LCR
- Rétrotranscription de l’ARN viral en ADN amplifié par polymérisation en chaîne (PCR)
- Utilisation amorces viraux ciblant certains gènes  nucléoprotéines N et polymérase L

5) Diagnostic indirect  dosage des Ac

- Permet de vérifier et d’évaluer le degré d’immunité
- Avant ou après exposition au risque de contamination
- Intérêt très limité dans le diagnostic : apparition tardive
- Très utile pour le suivi de l’efficacité vaccinale
- Techniques : - RFFIT : épreuve de réduction des foyers de fluorescence
- Test FAVN : épreuve de neutralisation virale par Ac fluorescents
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 - ELISA : + sensible, + rapide, - coûteuse (seuil > 0,5/ml)

VI- TRAITEMENT ET PROPHYLAXIE

1) Traitement : Que faire devant une morsure ou griffure ?

Urgence
- Laver à grande eau la région blessée avec du savon ou un détergent puis on rince abondamment
- Appliquer : alcool à 60°, Bétadine ou eau de Javel diluée
- Ne pas suturer la plaie (pour éviter de créer des conditions d’anaérobiose  B. anaérobies)
- Vérifier la prévention du tétanos
- Faire une antibiothérapie pour éviter l’infection

Aucun TTT de la rage déclarée

Chez l’homme :
- Hospitalisation en service de réanimation
- Adm. locale et générale sérum antirabique spécifique : vaccin « traitement » PEP  2,5 UI (OMS)
2 protocoles vaccinaux : - 5 injections en IM  J0 - J3 - J7 - J14 - J28 (ESSEN)
- 4 injections en IM  2 à J0 en deux points puis à J7 et J21 (ZAGREB)
- Vaccination préventive : même vaccin (1,5 UI en 3 injections en IM)  J0, J7 et J21 ou J28 puis
rappel 1 an plus tard et tous les 5 ans
- Avenir : actuellement préparation de vaccins à valences multiples :
 protection contre ensemble des Lyssavirus
 association Gp de plusieurs génotypes et la Nucléoprotéine N d’antigénicité + large

Chez l’animal :
- Capture et sacrifice des chiens et chats errants
- Mise en observation de l’animal suspect de rage ou mordeur
- Vaccination / Test de vaccin à ADN

2) Conduite à tenir

Chien vivant et récupéré Chien abattu

- Visite vétérinaire à J0, J8 et J15 Expédition tête de l’animal dans un conteneur
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 - Si le chien court encore  prévenir réfrigéré à un laboratoire spécialisé par les
commissariat de police, gendarmerie et services vétérinaires sur ordre de la mairie
pompiers ou mairie + TTT antirabique en attendant les résultats du
- Si le chien meurt au cours de la période laboratoire
d’observation  commencer TTT antirabique Chien disparu
complet chez le sujet exposé TTT antirabique complet

3) Prophylaxie  éviter contacts avec animaux suspects / abattage chiens errants / vaccination

Contact sans lésion avec animal sain Pas de TTT

Contact indirect ou pas de contact avec animal suspect Pas de TTT
Léchage de peau, égratignures, érosions ou morsures mineures
 d’un animal sain Pas de TTT
 d’un animal suspect ou enragé TTT vaccinal
Léchage des muqueuses ou morsures importantes d’un animal suspect ou enragé TTT vaccinal