Depakine-SmPC-fr 03/072024

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra

l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels
de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités
de déclaration des effets indésirables.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Depakine 300 mg/ml solution buvable

Depakine 300 mg/5 ml sirop
Depakine Enteric 300 mg comprimés gastro-résistants
Depakine Enteric 500 mg comprimés gastro-résistants
Depakine Chrono 300 mg comprimés à libération prolongée
Depakine Chrono 500 mg comprimés à libération prolongée
Depakine I.V. 400 mg/4ml poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Depakine 300 mg/ml solution buvable

Valproate de sodium 300 mg par 1 ml.
Excipient à effet notoire: Ce médicament contient 43 mg de sodium par ml.

Depakine 300 mg/5 ml sirop

Valproate de sodium 300 mg par 5 ml.
Excipients à effet notoire: Ce médicament contient 10 g/100 ml de sorbitol (E420),
70 g/100 ml de saccharose, 0,10 mg/100 ml de parahydroxybenzoate de méthyle
(E218), 0,02 g/100 ml de parahydroxybenzoate de propyle (E216), 0,00135 mg
d’alcool par 5 ml.
Ce médicament contient 42 mg de sodium par 5 ml.

Depakine Enteric 300 mg comprimés gastro-résistants

Valproate de sodium 300 mg par comprimé
Excipient à effet notoire: Ce médicament contient 41 mg de sodium par comprimé.

Depakine Enteric 500 mg comprimés gastro-résistants

Valproate de sodium 500 mg par comprimé
Excipient à effet notoire: Ce médicament contient 69 mg de sodium par comprimé.

Depakine Chrono 300 mg comprimés à libération prolongée

Valproate de sodium 200 mg – Acide valproïque 87 mg (= 100 mg de valproate de
sodium) par comprimé
Excipient à effet notoire: Ce médicament contient 28 mg de sodium par comprimé.

Depakine Chrono 500 mg comprimés à libération prolongée

Valproate de sodium 333 mg – Acide valproïque 145 mg (= 167 mg de valproate de
sodium) par comprimé
Excipient à effet notoire : Ce médicament contient 47 mg de sodium par comprimé.

Pelger Huët
Basis: Males
1
Depakine-SmPC-fr 03/072024

Depakine I.V. 400 mg/4ml poudre et solvant pour solution injectable

Lyophilisat : Valproate de sodium 400 mg par flacon
Excipient à effet notoire: Ce médicament contient 55 mg de sodium par 4 ml.

Pour la liste complète des excipients voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE
Depakine : solution buvable
Depakine : sirop
Depakine Enteric 300 – 500 : comprimés gastro-résistants
Depakine Chrono 300 – 500 : comprimés à libération prolongée
Depakine I.V. : poudre et solvant pour solution injectable

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

 Le valproate de sodium est indiqué en monothérapie dans :

- les épilepsies généralisées primaires : Grand Mal avec ou sans myoclonie; Petit
Mal; épilepsie myoclonique; association Grand Mal + Petit Mal,
- les épilepsies partielles bénignes, notamment à pointes rolandiques.

 Le valproate de sodium est également efficace, en monothérapie ou en polythérapie

dans :
- les épilepsies généralisées secondaires,
- les épilepsies partielles à symptomatologie simple ou complexe.

N.B.: en cas d'effet thérapeutique insuffisant lors d'une monothérapie, l'association de

valproate sodique et d'un autre anticonvulsivant est indiquée.

Forme I.V.
Lorsque l'état du patient rend l'administration des formes orales temporairement
impossible.

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

A. GÉNÉRALITÉS

Formes orales
La posologie journalière moyenne conseillée pour le valproate sodique est de :
30 mg/kg chez le nourrisson,
20 à 30 mg/kg chez l'enfant et l'adulte.
Des doses journalières supérieures à 40 mg/kg chez le nourrisson, 35 mg/kg chez
l'enfant et 30 mg/kg chez l'adulte sont rarement nécessaires en monothérapie.

L'efficacité thérapeutique est généralement observée pour des concentrations

plasmatiques de l'ordre de 40 à 100 mg/litre (278 à 694 mol/l).
Pelger Huët
Basis: Males
2
Depakine-SmPC-fr 03/072024

Un taux sérique se maintenant au-delà de 200 mg/litre (1388 mol/l) nécessite une
réduction de la posologie.
Il est aussi recommandé de déterminer le taux sanguin si la posologie est égale ou
supérieure à 50 mg/kg par jour.

Le prélèvement pour dosage sanguin de l'acide valproïque doit être pratiqué de

préférence le matin avant la première prise.

1. En monothérapie de première intention :

Quel que soit l'âge, le valproate de sodium doit être introduit progressivement : dose
journalière initiale d'environ 10 mg/kg, puis augmentation de 5 mg/kg tous les 2 à 3 jours
de façon à atteindre la posologie optimum en une semaine environ.
Cette introduction progressive s'applique pour les différentes formes galéniques y
compris la forme Chrono.

2. En association à d'autres antiépileptiques :

Le valproate est amené progressivement en 2 semaines environ jusqu'à la posologie

optimale, qui est en général proche de celle utilisée en monothérapie, parfois supérieure;
la dose journalière initiale également de 10 mg/kg sera aussi augmentée de 5 mg/kg tous
les 2 à 3 jours.
Dès l'adjonction du valproate, on diminuera d'au moins un quart la dose des autres
antiépileptiques pour 2 raisons : d'une part ceux-ci accélèrent par induction enzymatique
la métabolisation et de ce fait la clearance de l'acide valproïque, et d'autre part ce dernier
ralentit leur métabolisation.

3. Substitution à (ou par) d'autres antiépileptiques :

Quand le valproate est appelé à remplacer le traitement antérieur, le sevrage des autres
antiépileptiques doit être progressif. La substitution s'effectue en 2 - 4 semaines avec
d'autant plus de lenteur que l’épilepsie est ancienne, les crises mal contrôlées, le
traitement antérieur prolongé et à base de phénobarbital, de primidone et/ou de
phénytoïne.
La dose initiale de valproate sodique sera de 5 mg/kg, augmentée tous les 4 à 5 jours de
5 mg/kg pour atteindre la dose optimale en 2 à 3 semaines.
S'il fallait substituer au valproate sodique un autre antiépileptique, on procèdera par
réduction - addition successive en diminuant progressivement les doses journalières de
5 à 10 mg/kg/jour tous les 2 à 3 jours.

Forme injectable I.V.

Les patients déjà traités par une forme orale à une posologie optimale, peuvent recevoir
la même dose en perfusion continue ou répétée.

Administrée aux autres patients, elle sera de 10 mg/kg chez l'adulte et 20 mg/kg chez
l'enfant en I.V. lente de 3 à 5 minutes. Cette injection sera suivie d'une perfusion
(continue ou répétée) à une dose ne dépassant pas 2500 mg/24 h. chez l'adulte et 1000
mg/24 h. chez l'enfant.

La forme I.V. sera remplacée par une forme orale dès que possible.

B. GROUPES SPÉCIFIQUES
Pelger Huët
Basis: Males
3
Depakine-SmPC-fr 03/072024

Enfants de sexe féminin et femmes en âge de procréer

Le traitement par valproate doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste
expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie.
Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin et les femmes en
âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements.

Le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention

de la grossesse du valproate (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie et à la dose minimale

efficace, si possible avec une forme à libération prolongée. La posologie journalière doit
être répartie en deux prises minimum (voir rubrique 4.6).

Hommes : Il est recommandé que le traitement par Depakine soit initié et surveillé par
un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’épilepsie (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Enfants : En ce qui concerne les formes orales, le sirop et les gouttes pour
administration orale sont plus appropriés chez les enfants de moins de 11 ans.

Sujets âgés : Modifications des paramètres pharmacocinétiques (augmentation du

volume de distribution et diminution de la liaison à l’albumine plasmatique, ce qui
entraîne une augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque).
Néanmoins, ces modifications sont généralement cliniquement peu significatives. La
posologie doit être déterminée par la réponse clinique (contrôle des crises) et les
dosages sanguins.

Insuffisance rénale : Une diminution des doses peut s’avérer nécessaire en raison
d’une augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque. Cette
augmentation est liée à la diminution de l’albumine sérique et de l’excrétion urinaire des
métabolites libres. Il convient d’en tenir compte et de diminuer la posologie en
conséquence.
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de diminuer la
posologie, et chez les patients sous hémodialyse, il pourra être nécessaire de
l’augmenter. Valproate est dialysable (voir la rubrique 4.9). La posologie doit être
modifiée selon la surveillance clinique du patient (voir la rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique : Des perturbations des fonctions hépatiques incluant des

insuffisances hépatiques sévères ont été décrites chez des patients traités par valproate
(Cf. Sections 4.3. Contre-indications et 4.4.1. Mises en garde spéciales).

Mode d'administration

Formes orales
Le nombre de prises sera fonction des formes galéniques utilisées :

3 à 4 prises par jour avec les formes non retard (Depakine Solution buvable, Sirop,
Enteric)
1 à 2 prises par jour avec le Depakine Chrono comprimés (la libération prolongée
n’est pas altérée par la sécabilité).
1 prise par jour est possible dans le cas d'épilepsie bien équilibrée avec une dose
journalière de 20 à 30 mg/kg.
Pelger Huët
Basis: Males
4
Depakine-SmPC-fr 03/072024

La dose journalière totale administrée sera la même pour ces différentes formes qui, à
cette condition, peuvent être substituées les unes aux autres.

Quelle que soit la forme galénique, le valproate sodique est à administrer de préférence
pendant les repas.

Les comprimés gastro-résistants (Enteric) sont à avaler sans croquer.

La solution buvable doit être diluée dans un demi-verre d'eau non gazeuse, sucrée de
préférence.

N.B.:
 En cas d'arrêt définitif d'un traitement par le valproate sodique, il est recommandé
de diminuer progressivement la dose journalière de 5 à 10 mg/kg/jour tous les 2 - 3
jours.

 Compte tenu du dosage et de la taille des comprimés, Depakine Enteric 500 et

Depakine Chrono 500 sont réservés à l'adulte et à l'enfant de plus de 25 kg.

 En ce qui concerne le processus de libération prolongée et la nature des excipients

de la formule, la matrice inerte n’est pas absorbée au niveau du tractus gastro-
intestinal, mais elle est excrétée dans les selles après libération des substances
actives.

Forme injectable I.V.

Pour préparer la solution, il faut introduire le solvant (4 ml) dans l’ampoule de lyophilisat
et le dissoudre avant de prélever la dose à administrer. Voir rubrique 6.6 pour les
instructions sur la reconstitution de la solution injectable/pour perfusion L'ampoule de
Depakine I.V. ne peut être utilisée que pour une seule injection, et ce, immédiatement
après sa mise en solution. Mise en perfusion elle doit être administrée endéans les 24
heures. Depakine I.V. peut être injecté en I.V. lente ou mis en perfusion dans une solution
de NaCl 9 o/oo, de dextrose à 5 % ou dans l’association des deux.

4.3. Contre-indications

 Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la

rubrique 6.1.,
 Hépatite aiguë et chronique,
 Antécédent personnel et/ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse
 Porphyrie hépatique,
 Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux
connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale
polymérase γ (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants
de moins de deux ans suspectés d’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).
 Patients présentant des anomalies connues du cycle de l’urée (voir rubrique 4.4).
 Patients présentant un déficit primaire systémique en cartinine non corrigé (voir
rubrique 4.4 Patients à risque d’hypocarnitinémie).
 Chez les femmes enceintes, sauf en cas d’absence d’alternative thérapeutique
appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.6).
 Chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de
prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Pelger Huët
Basis: Males
5
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mises en garde spéciales

Programme de prévention de la grossesse

Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations

congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au
valproate (voir rubrique 4.6).

Depakine est contre-indiqué dans les cas suivants :

 Chez les femmes enceintes, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée

(voir rubriques 4.3 et 4.6).

 Chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de
prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Conditions du programme de prévention de la grossesse :

Le prescripteur doit s’assurer que :

 les situations individuelles sont évaluées au cas par cas, en impliquant la patiente
dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options
thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures
nécessaires pour réduire ces risques ;

 le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe
féminin ;

 la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations

congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces
risques pour les enfants exposés in utero au valproate ;

 la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du

traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin ;

 la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se

conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace (pour plus de détails,
voir la sous-rubrique « Contraception » de cet encadré), sans interruption, pendant
toute la durée du traitement par valproate ;

 la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la

prise en charge de l’épilepsie réévalue régulièrement (au moins chaque année) le
traitement ;

 la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage

une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options
thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d’arrêter la
contraception ;

Pelger Huët
Basis: Males
6
Depakine-SmPC-fr 03/072024

 la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de

grossesse ;

 la patiente a reçu la brochure d’information patiente ;

 la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à

l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins).

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives,
sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisons incontestables indiquant qu’il n’y a
aucun risque de grossesse.

Enfants de sexe féminin

 Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des enfants de sexe
féminin comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que
les premières menstruations surviennent chez l’enfant de sexe féminin qui utilise du
valproate.

 Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des enfants de sexe féminin
ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les
risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y
compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero.

 Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le
médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du
traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques
alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une
contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de
la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin
spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les enfants de sexe féminin, et
cela avant l’âge adulte.

Test de grossesse

Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par valproate. Le traitement
par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention
d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un
professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit
pendant la grossesse.

Contraception

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception
efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces
patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi
que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception
efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode dont
l’efficacité ne dépend pas de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou
deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent
être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles
Pelger Huët
Basis: Males
7
Depakine-SmPC-fr 03/072024

doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de
garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L’ensemble des conseils
relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée.

Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste

Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate
afin de vérifier s’il constitue toujours le traitement le plus approprié pour la patiente. Le
médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de
l’instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la
patiente a compris son contenu.

Planification de grossesse

Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un
médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le
traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives.
Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la
conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir rubrique 4.6). Si un
changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils
supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin
de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

En cas de grossesse

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement
orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et
d’envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au
valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou
expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir rubrique 4.6).

Le pharmacien doit s’assurer que :

 la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les
patientes comprennent son contenu ;

 les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par

valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou
suspecte une grossesse.

Documents d’information

Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au
valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit des documents
d’information visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et
foetotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de
procréer concernant l’utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de
prévention de la grossesse. Une carte patiente et une brochure d’information patiente
doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate.
Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au
moment de l’instauration du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle du traitement
par valproate par le médecin spécialiste.
Pelger Huët
Basis: Males
8
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

Utilisation chez les patients de sexe masculin

Une étude observationnelle rétrospective suggère une augmentation du risque de troubles
neuro-développementaux (TND) chez les enfants dont le père a été traité par valproate
dans les 3 mois précédant la conception comparativement à ceux dont le père était traité
par lamotrigine ou lévétiracétam (voir rubrique 4.6).

Par mesure de précaution, les prescripteurs doivent informer les patients de sexe masculin
de ce risque potentiel (voir rubrique 4.6) et discuter de la nécessité de mettre en place une
contraception efficace, y compris pour leur partenaire de sexe féminin, pendant le
traitement par valproate et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement. Les
hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement et pendant au moins
3 mois après l’arrêt du traitement.

Le traitement par valproate chez les patients de sexe masculin doit être régulièrement
réévalué par le prescripteur afin de déterminer si valproate reste le traitement le plus
approprié pour le patient. Pour les patients de sexe masculin prévoyant de concevoir un
enfant, des alternatives thérapeutiques appropriées doivent être envisagées et discutées
avec les patients. Les situations individuelles doivent être évaluées dans chaque cas. Il est
recommandé de demander conseil à un médecin spécialisé dans la prise en charge de
l’épilepsie.

Des documents éducationnels sont disponibles pour les professionnels de santé et les
patients de sexe masculin. Un guide patient doit être fourni aux patients de sexe masculin
utilisant du valproate.

 La prudence s’impose en cas de diathèse hémorragique.

 Le valproate sodique manifeste in vitro un effet stimulant sur la réplication du HIV dans
diverses lignées cellulaires infectées. Bien que la portée clinique de ces observations
ne soit pas établie, la prudence s’impose lors de l’administration de cette substance à
des patients atteints du SIDA.

 Lésions hépatiques graves

Conditions de survenue
Des atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelle, ont été rapportées
exceptionnellement.

L’expérience dans l’épilepsie montre que les nourrissons et les jeunes enfants de moins
de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des
lésions cérébrales, un retard psychique et/ou des troubles métaboliques congénitaux
comprenant des troubles mitochondriaux comme le déficit en carnitine, les troubles du
cycle de l’urée, les mutations POLG (voir rubriques 4.3 et 4.4) ou des maladies
dégénératives sont les plus exposés à ce risque, notamment en cas de polythérapie. Au-
delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît
progressivement avec l'âge. Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques
ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement.

Signes évocateurs

Pelger Huët
Basis: Males
9
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de
prendre en considération, notamment chez les patients à risque, 2 types de
manifestations qui peuvent précéder l'ictère (voir ci-dessus « Conditions de survenue ») :
- d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine,
tels qu’asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de
vomissements répétés et de douleurs abdominales,
- d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant que l'apparition
d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen
clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection
Les tests des fonctions hépatiques doivent être pratiqués avant le début du traitement puis
périodiquement pendant les six premiers mois du traitement. En cas de changements de
médicaments concomitants (augmentation de doses ou ajouts) qui sont connus pour
affecter le foie, une surveillance du foie doit être reprise de la manière appropriée (voir
également rubrique 4.5 sur les risques de lésions hépatiques avec les salicylates, d’autres
anticonvulsifs comprenant le cannabidiol).
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP
(taux de prothrombine) sont les plus pertinents.
La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne
d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de
coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) doit conduire à
arrêter le traitement par le valproate sodique et par prudence par les dérivés salicylés qui
pourraient être administrés simultanément, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique.

 Pancréatite
Des cas de pancréatite sévère, parfois d’évolution fatale, ont été très rarement rapportés.
Les jeunes enfants sont particulièrement exposés à ce risque, surtout les enfants avec
antécédent d’hypersensibilité médicamenteuse.
Ce risque diminue avec l’âge.
Des crises convulsives sévères, une atteinte neurologique ou une polythérapie
anticonvulsivante peuvent constituer des facteurs de risque.
Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite augmente le risque d’issue fatale.
Les patients présentant une douleur abdominale aiguë doivent subir immédiatement une
évaluation médicale. En cas de pancréatite, l’administration du valproate doit être arrêtée.

 Idées et comportement suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par
des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés,
contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère
augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque
ne sont pas connues et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une
augmentation de ce risque pour le valproate de sodium et l’acide valproïque. Par
conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d’idées et de
comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être
recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en
cas de survenue de signes d’idées et de comportements suicidaires.

• Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladie
mitochondriale sous-jacente causée par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du
Pelger Huët
Basis: Males
10
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

gène nucléaire codant la POLG. Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë
induite par le valproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chez les
patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causés par des
mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase Ƴ (POLG), par ex. le syndrome
d’Alpers-Huttenlocher.
Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant des
antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la POLG, y compris,
entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale,
myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards développementaux,
une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie,
une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura
occipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test des mutations de la
POLG devrait être effectué, conformément à la pratique clinique actuelle (voir la rubrique
4.3).

 Troubles du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie

Lorsqu’une déficience enzymatique du cycle de l’urée est suspectée, des examens

métaboliques doivent être réalisés avant l’initiation du traitement en raison du risque
d’hyperammonémie associé au valproate (voir les rubriques 4.3 et 4.4 Patients à risque
d’hypocarnitinémie et Lésions hépatiques graves).

 Patients à risque d’hypocarnitinémie

L’administration du valproate peut déclencher la survenue ou l’aggravation de

l’hypocarnitinémie susceptible d’entraîner une hyperammoniémie (qui peut elle-même
causer une encéphalopathie hyperammoniémique). D’autres symptômes comme une
toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie (y compris une
cardiomyopathie), une rhabdomyolyse et un syndrome de Fanconi ont été observés,
principalement chez les patients présentant des facteurs de risque d’hypocarnitinémie
ou atteints d’une hypocarnitinémie pré-existante. Les patients présentant un risque accru
d’hypocarnitinémie symptomatique lorsqu’ils sont traités par valproate comprennent les
patients atteints des troubles métaboliques, dont des troubles mitochondriaux liés à la
carnitine (voir également la rubrique 4.4 Patients présentant la maladie mitochondriale
connue ou suspectée et Troubles du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie), les
patients à l’apport nutritionnel en carnitine altéré, âgés de moins de 10 ans ou avec une
utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate ou d’autres
antiépileptiques.
Il convient de demander aux patients de signaler immédiatement tout signe
d’hyperammoniémie comme l’ataxie, le trouble de la conscience ou les vomissements.
La supplémentation en carnitine doit être envisagée lorsque des symptômes
d’hypocarnitinémie sont observés.
Les patients présentant un déficit primaire systémique en carnitine et sous traitement
pour l’hypocarnitinémie ne peuvent être traités par valproate uniquement si les bénéfices
du traitement par valproate l’emportent sur les risques encourus par ces patients et en
cas d’absence d’alternative thérapeutique. Chez ces patients, la surveillance de la
carnitine doit être mise en œuvre.
Les patients présentant un déficit sous-jacent en carnitine palmitoyltransférase (CPT) de
type II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse s’ils prennent du valproate.
La supplémentation en carnitine doit être envisagée chez ces patients.
Voir également les rubriques 4.5, 4.8 et 4.9.

Pelger Huët
Basis: Males
11
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

 Aggravation des convulsions

Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, certains patients traités par valproate
peuvent présenter non pas une amélioration, mais une aggravation réversible de la
fréquence ou de la gravité des convulsions (notamment état de mal épileptique), voire
l’apparition de nouvelles formes de convulsions. En cas d’aggravation des convulsions, il
faut conseiller aux patients de consulter immédiatement leur médecin.

Précautions d’emploi

 Début et fin de traitement

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant de commencer le
traitement (voir rubrique 4.3. Contre-Indications), suivi d'une surveillance périodique
pendant les six premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique
4.4. Mises en garde spéciales). Il est à souligner que, comme avec la plupart des
antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement une augmentation
modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans
ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de
prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en
fonction de l'évolution des paramètres. Il est généralement admis de suspendre le
traitement si les transaminases dépassent de trois fois la limite normale supérieure.
Il pourra être repris à la posologie minimale efficace après la normalisation du taux des
transaminases. Si, dans ces conditions, ce taux augmente à nouveau et atteint une valeur
égale ou supérieure à trois fois la normale, il est conseillé d'arrêter définitivement le
traitement. Cet arrêt consécutif à l'augmentation des transaminases se fera
progressivement et la posologie sera diminuée en  1 semaine selon l'importance de la
dose quotidienne administrée. Le choix de l'antiépileptique de substitution sera laissé à
l'appréciation du médecin en fonction du type d'épilepsie.

 Enfants de moins de 3 ans

Chez les enfants de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate sodique qu'en
monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque
d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (voir rubrique 4.4
Lésions hépatiques sévères et voir également rubrique 4.5).
Chez ces enfants de moins de 3 ans, la prescription simultanée de dérivés salicylés doit être
évitée compte-tenu du risque d’hépatotoxicité (voir également rubrique 4.5).

 Coagulation et temps de saignement

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de
coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu’avant une intervention
chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8. Effets
indésirables).

 Insuffisance rénale
Chez l’insuffisant rénal, il peut être nécessaire de diminuer la posologie. L’évaluation des
concentrations plasmatiques pouvant être difficilement interprétable, la posologie sera
ajustée en fonction de l’effet clinique observé.

 Pancréatite
Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés ; par conséquent les patients
souffrant de douleurs abdominales aiguës doivent subir immédiatement une évaluation
médicale. En cas de pancréatite, l’administration du valproate doit être arrêtée.

Pelger Huët
Basis: Males
12
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

 Problèmes immunologiques
Bien que le valproate de sodium soit reconnu comme n’entraînant qu’exceptionnellement
des manifestations d’ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un
lupus érythémateux disséminé, devra être pesée en fonction de la balance bénéfice/risque.

 Diabète
Chez les diabétiques sous valproate, certains métabolites de l'acide valproïque peuvent
fausser l’interprétation des tests de cétonurie, en donnant de faux positifs.

 Prise de poids
Dès le début du traitement, il faut informer le patient du risque de prise de poids et des
mesures appropriées sont à instaurer pour le réduire.

 Agents carbapénèmes
L’utilisation concomitante d’acide valproïque/de valproate de sodium et de carbapénèmes
est déconseillée (voir section 4.5).

 Les patients présentant un déficit sous-jacent en carnitine palmitoyltransférase (CPT)

de type II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse s’ils prennent du
valproate.

 Alcool
La prise d’alcool est déconseillée pendant le traitement au valproate.

 Produits contenant des œstrogènes

L’utilisation concomitante avec des produits contenant des œstrogènes, notamment des
contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, pourrait potentiellement entraîner une
réduction de l’efficacité du valproate (voir rubrique 4.5). Les médecins prescripteurs doivent
surveiller la réponse clinique (maitrise des crises ou des troubles de l’humeur) en cas
d’initiation ou d’arrêt de la prise de produits contenant des œstrogènes. À l’inverse, le
valproate n’entraîne pas de réduction de l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

 Excipients
Depakine sirop contient du saccharose.
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du
glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)
ne doivent pas prendre ce médicament.

Depakine sirop contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance
héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament.

Depakine sirop contient des parahydroxybenzoates de méthyle (E218) et

parahydroxybenzoates de propyle (E216). Des réactions allergiques, éventuellement
retardées, peuvent survenir.

Depakine sirop contient 0.00135 mg d'alcool (éthanol) par 5 ml, équivalent à 0.00027
mg/ml. La quantité par ml de ce médicament équivaut à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de
vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible
d'entraîner d'effet notable.

Toutes les formes de Depakine contiennent du sodium:

Pelger Huët
Basis: Males
13
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

Depakine 300 mg/ml solution buvable

Ce médicament contient 43 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 2,2 % de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Depakine 300 mg/5 ml sirop

Ce médicament contient 42 mg de sodium par 5 ml, ce qui équivaut à 2,1 % de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Depakine Enteric 300 mg comprimés gastro-résistants

Ce médicament contient 41 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 2,1 % de
l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par
adulte.

Depakine Enteric 500 mg comprimés gastro-résistants

Ce médicament contient 69 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 3,4 % de
l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par
adulte. Une dose quotidienne de ce produit supérieure à 4500 mg équivaut à 22% ou
plus de l’apport quotidien maximum de sodium recommandé par l’OMS. Depakine
Enteric 500 mg comprimés gastro-résistants est considéré comme riche en sodium.
Cela devrait être particulièrement pris en compte pour ceux qui suivent un régime à
faible teneur en sel (sodium).

Depakine Chrono 300 mg comprimés à libération prolongée

Ce médicament contient 28 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1,4 % de
l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par
adulte.

Depakine Chrono 500 mg comprimés à libération prolongée

Ce médicament contient 47 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 2,3 % de
l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par
adulte.

Depakine I.V. 400 mg/4ml poudre et solvant pour solution injectable

Ce médicament contient 55 mg de sodium par 4 ml, ce qui équivaut à 2,7 % de
l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par
adulte.

 Forme injectable I.V.

Depakine I.V. ne sera pas administré par la même voie de perfusion que d'autres
substances perfusées au même moment.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets du valproate sur les autres médicaments

- Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs, et benzodiazépines

Depakine peut potentialiser l’effet d’autres neuropsychotropes, tels que neuroleptiques,
IMAO, antidépresseurs tricycliques et benzodiazépines suscitant une surveillance clinique
et une adaptation éventuelle du traitement.

- Lithium
Depakine n’a aucune influence sur les taux sériques de lithium.
Pelger Huët
Basis: Males
14
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

- Phénobarbital
Depakine augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital (inhibition du
catabolisme hépatique) avec survenue de sédation, le plus souvent chez les enfants. Une
surveillance clinique est donc recommandée pendant les 15 premiers jours de l’association
avec réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l’apparition de signes de
sédation, et contrôle éventuel des taux plasmatiques du phénobarbital.

- Primidone
Depakine augmente les taux plasmatiques de primidone avec majoration de ses effets
indésirables (sédation). Après usage prolongé, cette interaction cesse.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la primidone plus
particulièrement au début de l’association.

- Phénytoïne
Depakine diminue les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Il augmente
surtout la fraction libre de phénytoïne, pouvant entraîner des signes de surdosage (le
valproate déplace la phénytoïne de ses sites de fixation protéique plasmatiques et ralentit
son catabolisme hépatique). Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de
dosage plasmatique de phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.

- Carbamazépine
Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate et de carbamazépine
puisque le valproate peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance
clinique est donc recommandée tout particulièrement en début de traitement par
l’association et la posologie sera éventuellement ajustée.

- Lamotrigine
Depakine diminue le métabolisme de la lamotrigine et augmente de près de 2 fois sa demi-
vie moyenne. Cette interaction peut entraîner une toxicité augmentée de la lamotrigine, plus
précisément un érythème grave. C’est pourquoi un suivi clinique est recommandé et que la
posologie doit être adaptée (diminuée) si nécessaire.

- Zidovudine
Le valproate peut augmenter la concentration plasmatique de zidovudine avec majoration
des risques de toxicité de celle-ci.

- Olanzapine
L’acide valproïque peut diminuer la concentration plasmatique de l’olanzapine.

- Rufinamide
L’acide valproïque peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du
rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration d’acide valproïque. La
prudence est de mise, surtout chez les enfants, vu que cet effet est plus important dans
cette population.

- Felbamate
L’acide valproïque peut réduire à 16 % la clairance moyenne de felbamate.

- Propofol

Pelger Huët
Basis: Males
15
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

L’acide valproïque peut provoquer une augmentation du taux de propofol dans le sang. En
cas d’utilisation concomitante avec le valproate, il faut envisager de réduire la dose de
propofol.

- Nimodipine
Chez les patients traités simultanément par valproate de sodium et nimodipine,
l’exposition à la nimodipine peut se voir augmentée de 50%. Dès lors, il y a lieu de
diminuer la dose de nimodipine en cas d’hypotension.

Effets des autres médicaments sur le valproate

Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne,

phénobarbital, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques d’acide
valproïque.
En cas d’association, adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des taux
sanguins.

Les taux sériques des métabolites de l’acide valproïque peuvent augmenter en cas
d’usage concomitant de phénytoïne ou de phénobarbital. C’est pourquoi les patients qui
sont également traités par l’un de ces deux médicaments doivent être surveillés
étroitement en ce qui concerne les signes et symptômes d’hyperammoniémie.

L’association de felbamate et de valproate diminue de 22 % à 50 % la clairance de l’acide

valproïque d’où une augmentation de la concentration sérique d’acide valproïque. Une
surveillance des taux plasmatiques de valproate est nécessaire.

La méfloquine augmente le métabolisme du valproate et possède par ailleurs un effet

convulsivant, d’où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d’association.

L’administration concomitante de valproate et de produits ayant une fixation protéique

importante (salicylés, phénylbutazone, acides gras) peut entraîner une élévation des
taux sériques libres d’acide valproïque.

En cas de traitement par les anticoagulants antagonistes de la vitamine K, une

surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.

La prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine est susceptible d’augmenter

les taux sériques d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique). Les
données manquent encore pour savoir si une telle interaction avec l’érythromycine
survient ou non avec d’autres macrolides.

Une interaction entre le clonazepam et le valproate a été évoquée. Toutefois, elle n'a pas
été démontrée et son mécanisme élucidé. Une certaine prudence est donc de rigueur en
cas d'une telle association.

Agents carbapénèmes: Une diminution des taux sanguins d’acide valproïque a été
rapportée en cas d’administration simultanée d’agents carbapénèmes, aboutissant à
une diminution de 60-100 % du taux d’acide valproïque en environ deux jours. En raison
du déclenchement rapide et du degré de cette diminution, la co-administration d’agents
carbapénèmes à des patients stabilisés par l’acide valproïque est considérée comme
non raisonnable et doit donc être évitée (voir section 4.4). Si un traitement avec ces

Pelger Huët
Basis: Males
16
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

antibiotiques ne peut pas être évité, un suivi précis des taux sanguins d’acide valproïque
est nécessaire.

La rifampicine peut diminuer les taux sanguins d’acide valproïque entraînant un

manque d’efficacité thérapeutique. Il peut dès lors être nécessaire d’adapter les doses
de valproate en cas de co-administration avec de la rifampicine.

Inhibiteurs de la protéase
Les inhibiteurs de la protéase tels que le lopinavir et le ritonavir abaissent les taux
plasmatiques du valproate lorsqu’ils sont administrés en concomitance.

Cholestyramine
Lorsqu’ils sont administrés en concomitance, la cholestyramine peut provoquer une
diminution des taux plasmatiques du valproate.

Produits contenant des œstrogènes, notamment les contraceptifs hormonaux

contenant des œstrogènes
Les œstrogènes sont des inducteurs des isoformes de l’UDP-glucuronosyltransférase
(UGT) impliqués dans la glucuronidation du valproate et peuvent entraîner une
augmentation de la clairance du valproate, qui entraînerait à son tour une réduction de
la concentration sérique du valproate et une réduction potentielle de l’efficacité du
valproate (voir rubrique 4.4). Il convient d’envisager une surveillance des taux sériques
de valproate.
À l’inverse, le valproate n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes ; par conséquent, le
valproate n’entraîne pas de réduction de l’efficacité des agents œstroprogestatifs chez
les femmes recevant une contraception hormonale.

Métamizole : Lorsqu’il est administré en association, le métamizole peut diminuer les

taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une diminution de
l’efficacité clinique du valproate. Les médecins prescripteurs doivent surveiller la
réponse clinique (maîtrise des convulsions ou des troubles de l’humeur) et envisager
une surveillance des taux sériques de valproate, le cas échéant.

Autres interactions

Risque de lésions hépatiques

L’utilisation concomitante de salicylates doit être évitée chez les enfants de moins de 3 ans
en raison du risque de toxicité hépatique (voir rubrique 4.4)
L’utilisation concomitante de valproate et de plusieurs traitements anticonvulsifs augmente
le risque de lésion hépatique, surtout chez les jeunes enfants (voir rubrique 4.4).
L’utilisation concomitante avec du cannabidiol augmente l’incidence de l’élévation
d’enzymes transaminases. Dans des essais cliniques chez des patients de tous âges
recevant en même temps du cannabidiol à des doses allant de 10 à 25 mg/kg et du
valproate, des augmentations d’ALAT de plus de 3 fois la limite supérieure à la normale ont
été rapportées chez 19 % des patients. Une surveillance du foie appropriée doit être
réalisée lorsque le valproate est utilisé en même temps que d’autres anticonvulsifs
possédant une hépatotoxicité potentielle, y compris le cannabidiol, et des réductions ou un
arrêt de dose doivent être envisagés en cas d’anomalies significatives des paramètres
hépatiques (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide a été

associée à une encéphalopathie et/ou une hyperammoniémie. Les patients recevant ces

Pelger Huët
Basis: Males
17
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

deux médicaments devront être attentivement surveillés pour déceler des signes et
symptômes éventuels d’encéphalopathie hyperammoniémique.

Quétiapine
L’administration concomitante de valproate et de quétiapine peut renforcer le risque de
neutropénie/leucopénie.

Il existe une majoration par le valproate de l’effet sédatif de l’alcool.

Vu que le valproate est principalement éliminé par les reins et en partie sous la forme de
corps cétoniques (ketone bodies), un test de dosage des corps cétoniques peut provoquer
des résultats faussement positifs chez des patients diabétiques.

Médicaments conjugués au pivalate

L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate
(comme le céfditoren pivoxil, l’adéfovir dipivoxil, le pivmécillinam et la pivampicilline) doit
être évitée en raison du risque accru de déplétion en carnitine (voir rubrique 4.4.
Patients à risque d’hypocarnitinémie). Les patients chez lesquels l’administration
concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout
signe et symptôme d’hypocarnitinémie.

Méthotrexate
Certains rapports décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate
après administration de méthotrexate, avec apparition de convulsions. Les prescripteurs
doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises ou contrôle de l'humeur) et
envisager de surveiller les taux sériques de valproate, le cas échéant.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse et femmes en âge de procréer

 Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l’absence

d’alternative thérapeutique appropriée
 Le valproate est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si
toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies
(voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement.
Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures seront mises en œuvre pour
envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse.

Femmes en âge de procréer

Produits contenant des œstrogènes
Les produits contenant des œstrogènes, notamment les contraceptifs hormonaux
contenant des œstrogènes, peuvent entraîner une augmentation de la clairance du
valproate, qui entraînerait à son tour une réduction de la concentration sérique du valproate
et une réduction potentielle de l’efficacité du valproate (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Tératogénicité et effets sur le développement suite à une exposition in utero

Pelger Huët
Basis: Males
18
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

Si une grossesse est envisagée

Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse,
un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le
traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives.
Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la
conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir rubrique 4.4). Si un
changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils
supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître afin
de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

Femmes enceintes

Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie est contre-indiqué pendant la

grossesse, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.3 et
4.4).

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être
immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisager l’ensemble des
options thérapeutiques alternatives.
Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie
chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voires fatales pour la mère et
l’enfant à naître.

Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation
de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs,
le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femme
enceinte, il est recommandé :

 d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs

doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération
prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics
plasmatiques (voir rubrique 4.2).

Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs
partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie
pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une
surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles
anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations. Une supplémentation en
acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du
tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas
en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.

Risque lié à l'exposition au valproate pendant la grossesse

Chez les femmes, le valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, incluant

d’autres antiépileptiques, est fréquemment associée à des issues de grossesses
anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations
congénitales majeures et de troubles du développement neurologique avec le valproate en
monothérapie et en polythérapie, par rapport à la population non exposée au valproate.

Pelger Huët
Basis: Males
19
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

Il a été prouvé que le valproate traverse la barrière placentaire, tant chez les espèces
animales que chez les humains (voir rubrique 5.2).

Malformations congénitales suite à une exposition in utero

Une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) a montré que
l’incidence des malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères
épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse était
d’environ 11 %. Ceci est supérieur au risque de malformations majeures dans la population
générale (environ 2-3 %).
Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants après une exposition in
utero à une polythérapie antiépileptique incluant le valproate est plus élevé que celui de la
polythérapie antiépileptique sans valproate. Ce risque est dose-dépendant avec le
valproate en monothérapie, et les données disponibles suggèrent qu’il est dose-dépendant
avec le valproate en polythérapie. Cependant, aucune dose seuil excluant ce risque n’a pu
être déterminée.
Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et
majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de
fermeture du tube neural, des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines,
des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales, des
malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes
polymalformatifs touchant diverses parties du corps.

L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience auditive ou

une surdité en raison de malformations auriculaires et/ou nasales (effet indésirable)
et/ou d’une toxicité directe sur la fonction auditive. Des cas de surdité ou de déficience
auditive unilatérale et bilatérale ont été décrits. Cependant, les résultats n’ont pas été
rapportés pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été rapportés, la majorité des cas
ne se sont pas rétablis.

L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires

(notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement
à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la
capacité visuelle.

Troubles du développement neurologique suite à une exposition in utero

Les données mettent en évidence que le valproate peut entraîner des effets néfastes sur le
développement mental et physique chez les enfants exposés in utero. Le risque de troubles
du développement neurologique (y compris l’autisme) semble dose-dépendant lorsque le
valproate est utilisé en monothérapie, mais les données disponibles ne permettent pas de
déterminer une dose seuil excluant ce risque. Lorsque le valproate est administré en
polythérapie avec d’autres médicaments antiépileptiques pendant la grossesse, les risques
de troubles du développement neurologique des enfants étaient également accrus de
manière significative par rapport aux risques que présentent les enfants de la population
générale ou ceux nés de mères épileptiques non traitées.
La période à risque pendant la grossesse n’est pas connue avec certitude, mais la
possibilité que le risque concerne toute la grossesse ne peut être exclue.

Lorsque le valproate est administré en monothérapie, des études menées chez des enfants
d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux
présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que parole et marche
Pelger Huët
Basis: Males
20
 Depakine-SmPC-fr 03/072024

tardives, capacités intellectuelles diminuées, capacités verbales (parole et compréhension)

diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in
utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à
d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il
est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est
indépendante du QI maternel.

Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sont limitées.

Les données disponibles issues d’une étude basée sur la population montrent que les
enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de troubles envahissants
du développement (syndromes appartenant au spectre de l’autisme) (environ 3 fois plus
fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des
populations non exposées de l’étude.

Les données disponibles issues d’une autre étude basée sur la population montrent que les
enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer un trouble
du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) (environ 1,5 fois plus fréquent), par rapport à
celui des populations non exposées de l’étude.

Risque chez le nouveau-né

 De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-
nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome
hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une
diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également
été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit
en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs
enzymatiques. Par conséquent, un bilan comprenant une numération plaquettaire,
un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez
les nouveau-nés.

 Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées
avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.

 Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées
avec du valproate pendant la grossesse.

 Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité,

nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles
de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du
valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Chez l’animal : des effets tératogènes ont été mis en évidence chez les souris, les rats
et les lapins (voir rubrique 5.3).

Hommes et risque potentiel de troubles neuro-développementaux chez les enfants

dont le père a été traité par valproate dans les 3 mois précédant la conception

Pelger Huët
Basis: Males
21
Depakine-SmPC-fr 03/072024

Une étude observationnelle rétrospective conduite dans 3 pays nordiques suggère une
augmentation du risque de troubles neuro-développementaux (TND) chez les enfants (de
0 à 11 ans) nés de père traité par valproate en monothérapie dans les 3 mois précédant la
conception, comparativement à ceux dont le père était traité par lamotrigine ou
lévétiracétam en monothérapie, avec un Hazard Ratio (HR) ajusté de 1,50 (IC à 95 % :
1,09-2,07). Le risque cumulé ajusté de TND était compris entre 4,0 % et 5,6 % dans le
groupe valproate contre 2,3 % à 3,2 % dans le groupe composite lamotrigine/
lévétiracétam. Le nombre de patients inclus dans l'étude n'était pas suffisant pour étudier
les associations avec des sous-types spécifiques de TND. Les limites de l’étude incluaient
un facteur potentiel de confusion lié à l’indication et des différences dans la durée de suivi
des groupes d’exposition. La durée moyenne de suivi des enfants du groupe valproate
était comprise entre 5,0 et 9,2 ans contre 4,8 et 6,6 ans pour les enfants du groupe
lamotrigine/ lévétiracétam. Il existe donc un risque augmenté de TND chez les enfants nés
de père traité par valproate dans les 3 mois précédant la conception, cependant le lien de
causalité avec valproate n’est pas confirmé. De plus, l’étude n’a pas évalué le risque de
TND chez les enfants nés d’hommes ayant arrêté valproate plus de 3 mois avant la
conception (c’est-à-dire permettant une nouvelle spermatogenèse sans exposition au
valproate).
Par mesure de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin de
ce risque potentiel et discuter de la nécessité d’envisager une contraception efficace, y
compris pour leur partenaire de sexe féminin, pendant le traitement par valproate et
pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Les hommes ne
doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement par valproate et au moins 3 mois
après l’arrêt du valproate.
Le traitement par valproate chez les patients de sexe masculin doit être régulièrement
réévalué par le prescripteur afin de déterminer si valproate reste le traitement le plus
approprié pour le patient. Pour les patients de sexe masculin prévoyant de concevoir un
enfant, des alternatives thérapeutiques appropriées doivent être envisagées et discutées
avec les patients. Les situations individuelles doivent être évaluées dans chaque cas. Il est
recommandé de demander conseil à un médecin spécialisé dans la prise en charge de
l’épilepsie si nécessaire.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1% et
10% des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez
des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8).

La décision de suspendre l'allaitement ou de suspendre le traitement par /ne pas utiliser

Depakine doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du
traitement pour la femme.

Fertilité

Des cas d'aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de

testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate (voir rubrique
4.8). L'administration du valproate peut également nuire à la fertilité chez l'homme (voir
rubrique 4.8). Dans certains cas, les troubles de la fertilité sont réversibles au moins 3
mois après l’arrêt du traitement. Un nombre limité de cas rapportés suggère qu’une

Pelger Huët
Basis: Males
22
Depakine-SmPC-fr 03/072024

forte réduction de la dose est susceptible d’améliorer la fonction de fertilité. Cependant,

dans certains autres cas, la réversibilité de l’infertilité masculine était inconnue.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’attention du patient doit être attirée sur le risque de conduire un véhicule ou d’utiliser une
machine notamment si des effets secondaires neurologiques (somnolence, …)
surviennent (cf. section 4.8. Effets indésirables).
Il convient d’avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de
polythérapie anticonvulsivante ou d’association avec les benzodiazépines (cf. section 4.5.
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (1/10) ;
fréquent (1/100, <1/10) ; peu fréquent (1/1 000, <1/100) ; Rare (1/10 000, <1/1 000) ;
Très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles)

Affections congénitales et troubles du développement

Voir rubrique 4.6 « Fertilité, grossesse et allaitement ».

Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Nausées*

Fréquent : vomissements, anomalies des gencives (principalement hyperplasie des

gencives), stomatite, douleurs abdominales hautes et diarrhées apparaissent
fréquemment chez certains patients en début de traitement, mais disparaissent
habituellement après quelques jours sans nécessiter l’arrêt du traitement.

* Observées aussi quelques minutes après injection intraveineuse avec résolution

spontanée après quelques minutes.

Peu fréquent : une pancréatite, parfois d’évolution fatale, a été rapportée (voir rubrique
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Affections hépatobiliaires
Fréquent : lésion hépatique (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions
d’emploi).

Affections du système nerveux

Très fréquent : tremblements

Fréquent : affections extrapyramidales qui peuvent être irréversibles, stupeur*,

somnolence, convulsions*, atteinte de la mémoire, céphalées, nystagmus, des
étourdissements peuvent apparaître quelques minutes après une injection intraveineuse
et disparaître spontanément après quelques minutes.

Peu fréquent : coma*, encéphalopathie, léthargie (voir ci-dessous), parkinsonisme

réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions, vertiges (en cas d’injection
intraveineuse, les vertiges peuvent survenir en quelques minutes ; cet effet disparaît
généralement de lui-même en quelques minutes).
Pelger Huët
Basis: Males
23
Depakine-SmPC-fr 03/072024

Rare : démence réversible associée à une atrophie cérébrale réversible, troubles cognitifs,
diplopie.

* Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/une encéphalopathie ; ils

sont apparus isolés ou étaient associés à une augmentation de la survenue de
convulsions en cours de traitement et ils ont diminué à l’arrêt du traitement ou après
réduction de la posologie. Ces cas ont été le plus souvent rapportés en polythérapie
(notamment avec le phénobarbital ou le topiramate) ou après une augmentation soudaine
des doses de valproate.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : effusion pleurale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : anémie, thrombocytopénie fréquente (voir rubrique 4.4 Mises en garde
spéciales et précautions d’emploi).
Peu fréquent : pancytopénie, leucopénie.
Rare : insuffisance médullaire, y compris aplasie pure des globules rouges.
Agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Hyponatrémie

Prise de poids*
*Une prise de poids doit être suivie attentivement vu qu’elle peut être un facteur de risque
pour le développement d’un syndrome des ovaires polykystiques (voir rubrique 4.4).

Rare :
Hyperammoniémie (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
Une hyperammoniémie isolée et modérée sans anomalie des tests hépatiques peut être
observée et ne doit pas faire interrompre le traitement. Une hyperammoniémie associée
à des symptômes neurologiques a également été rapportée. Dans de tels cas, des
investigations supplémentaires doivent être réalisées (voir les rubriques 4.3 et 4.4
Troubles du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie et Patients à risque
d’hypocarnitinémie).
.

Fréquence indéterminée : hypocarnitinémie (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Obésité

Il a été rapporté une réduction de la densité minérale osseuse, de l’ostéopénie, de

l’ostéoporose et des fractures chez des patients sous traitement à long terme par le
valproate de sodium. Le mécanisme par lequel le valproate de sodium affecte le
métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Des cas de déficit en carnitine ont été rapportés après la prise d’acide valproïque. Ce
déficit se traduit principalement par de la fatigue, de la faiblesse et une myalgie. Si ces
symptômes apparaissent, il faut penser à un déficit en carnitine induit par l’acide
valproïque.

Pelger Huët
Basis: Males
24
Depakine-SmPC-fr 03/072024

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : hypersensibilité, alopécie transitoire et/ou dose-dépendante, anomalies au
niveau des ongles et du lit de l’ongle.

Peu fréquent : angio-œdème, éruption cutanée, anomalies des cheveux (telles que
texture anormale du cheveu, modification de la couleur des cheveux, pousse anormale
des cheveux).

Rare : nécrolyse toxique épidermique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème

polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (Drug Rash with Eosinophilia
and Systemic Symptoms, DRESS).

Affections musculosquelettiques et systémiques

Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et
fractures chez des patients sous traitement à long terme par le valproate de sodium. Le
mécanisme par lequel le valproate de sodium influence le métabolisme osseux n’a pas été
identifié.

Rare : lupus systémique érythémateux (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et
précautions d’emploi), rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4.2)

Affections endocriniennes
Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH),
hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, chute de cheveux selon le schéma
typiquement masculin et/ou androgène accru).

Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6 « Fertilité, grossesse et allaitement »).

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : dysménorrhée
Peu fréquent : aménorrhée
Rare : stérilité masculine (voir rubrique 4.6), ovaires polykystiques

Affections psychiatriques
Fréquent : état de confusion, hallucinations, agression*, agitation*, troubles de l’attention*.
Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles de
l’apprentissage*.

* Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.

Affections vasculaires
Fréquent : hémorragie
Peu fréquent : vasculite

Investigations
Fréquent : prise de poids*
Rare : diminution des facteurs de coagulation (au moins un), tests de coagulation
anormaux (tels que temps de prothrombine augmenté, augmentation du temps de
thromboplastine partielle activée, augmentation du temps de thrombine, allongement du
RIN) (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et 4.6 Fertilité,
grossesse et allaitement), déficit en biotine/déficit en biotinidase.
Fréquence indéterminée : anomalie de Pelger-Huët acquise*
Pelger Huët
Basis: Males
25
Depakine-SmPC-fr 03/072024

* Une anomalie de Pelger-Huët acquise a été rapportée dans des cas avec et sans
syndrome myélodysplasique.

* La prise de poids doit être surveillée attentivement vu qu’il s’agit d’un facteur de risque du
syndrome des ovaires polykystiques (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et
précautions d’emploi).

Certains autres effets biologiques ont été observés sous forme d’élévation de certaines
enzymes : SGOT, SGPT, LDH, phosphatases alcalines, amylase. Ces modifications
biologiques pouvant être dose-dépendantes et transitoires, on contrôlera leur évolution et
on adaptera le traitement (réduction de posologie ou suppression) en fonction de cette
évolution et de l'importance des modifications (par ex. suspension du traitement si les
transaminases hépatiques dépassent de trois fois la limite normale supérieure).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : incontinence urinaire
Peu fréquent : insuffisance rénale.
Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible. Le mode
d’action n’est toutefois pas clarifié à ce jour.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : surdité

Troubles généraux et anomalies au site d’injection

Peu fréquent : hypothermie, œdème périphérique non sévère.

Population pédiatrique
Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui
des adultes, mais certains effets indésirables sont plus sévères ou principalement
observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte du foie
grave chez les nourrissons et les jeunes enfants, surtout chez ceux âgés de moins de
3 ans. Les jeunes enfants sont également particulièrement exposés au risque de
pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir rubrique 4.4). Les affections
psychiatriques, telles qu’agressivité, agitation, perturbation de l’attention, comportement
anormal, hyperactivité psychomotrice et troubles de l’apprentissage, sont principalement
observées dans la population pédiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable
suspecté via:
Belgique : Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé :
www.afmps.be – Division Vigilance : Site internet : www.notifieruneffetindesirable.be –
E-mail : [email protected]
Luxembourg : Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la
pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé – Site internet :
www.guichet.lu/pharmacovigilance

4.9. Surdosage

Signes et symptômes
Pelger Huët
Basis: Males
26
Depakine-SmPC-fr 03/072024

Divers tableaux cliniques peuvent être observés, depuis une symptomatologie modérée
(somnolence, sédation...) jusqu'à l'intoxication sévère avec coma, hypotonie musculaire,
hypotension, hyporéflexie, myosis, diminution des fonctions respiratoires, acidose
métabolique, hypotension et choc/collapsus respiratoire.

Des décès sont survenus dans le cadre de surdosages massifs ; néanmoins, le pronostic
de ces intoxications est généralement favorable.

Chez l’enfant, le symptôme le plus fréquemment rencontré en cas de surdosage modéré

est la somnolence.

Les symptômes peuvent toutefois être variables et des crises convulsives ont été
rapportées, associées à des taux plasmatiques très élevés. Des cas d’hypertension
intracraniale relatifs à un oedème cérébral ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations de valproate peut provoquer une

hypernatrémie en cas de surdosage.

Les taux plasmatiques ou sériques ne sont pas nécessairement corrélés avec les signes
d'intoxication.

Prise en charge
La prise en charge hospitalière du surdosage est symptomatique : lavage gastrique utile
dans les 10 à 12 heures après l’ingestion ; surveillance cardio-respiratoire.
En cas de surdosage massif, exsanguino-transfusion et hémodialyse ont été pratiquées
avec succès, sachant que la fraction libre dialysable est d’environ 10 %.
La naloxone a été utilisée avec succès dans quelques cas isolés.
Lorsque la phase aiguë de l'intoxication est résolue, le traitement par le valproate sera
réinstauré à la dose minimale efficace de façon à éviter le risque de status épileptique.
En cas de surdosage du valproate entraînant une hyperammoniémie, de la carnitine
peut être administrée par voie IV pour tenter de normaliser les taux d’ammoniac.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptique, Code ATC : N03AG01.

Mode d’action
L’action du valproate de sodium paraît liée à un renforcement des activités de type gaba-
ergique au niveau cérébral. La forme active du valproate sodique administré par voie I.V.
ou orale est l'acide valproïque.

Efficacité et sécurité clinique

Le valproate sodique est un antiépileptique non azoté, actif dans des types très variés de
crises convulsives.
Bien que des études randomisées en double aveugle, n’aient pas été réalisées, dans des
études publiées, prospectives et rétrospectives en ouvert, le valproate IV s’est montré
efficace pour résoudre le Status Epilepticus chez les patients pour lesquels
antérieurement, les traitements conventionnels tels que benzodiazépines et phénitoïne
ont échoué.
Pelger Huët
Basis: Males
27
Depakine-SmPC-fr 03/072024

Dans les études cliniques publiées, un taux d’efficacité satisfaisant a été obtenu par bolus
de 15mg/kg chez l’adulte et de 20mg/kg chez les patients pédiatriques de pas plus de 10
minutes, suivi de 1mg/kg/h, si nécessaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption
Après administration orale, la biodisponibilité sanguine de l'acide valproïque est proche
De 100 %, quelle que soit la forme galénique administrée.

Distribution
Transfert placentaire (voir rubrique 4.6)
Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez les
humains.
- Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta de façon comparable
aux humains.
- Chez les humains, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate
dans le cordon ombilical des nouveau-nés lors de l’accouchement. La concentration
sérique du valproate dans le cordon ombilical, représentant celle du fœtus, était
similaire ou légèrement supérieure à celle des mères.

La fixation protéique, essentiellement albuminique, est dose-dépendante et saturable.

Pour des concentrations totales plasmatiques de 40 à 100 mg/l en acide valproïque, la
fraction libre est en général de 5 à 15 %. Chez l'insuffisant rénal, la proportion de fraction
libre tend à augmenter par réduction du taux d'albumine et par conséquent des sites de
fixation disponibles.

Le pic sérique est atteint, à jeun, en moyenne 1 heure après ingestion des formes
buvables (solution buvable et sirop), 3 à 4 heures après les formes gastro-résistantes et 5
à 7 heures après la forme à libération prolongée. Ces délais peuvent être retardés de 2 à 4
heures lors d'ingestion en cours de repas.
Lors d’un traitement chronique, l’obtention d’un taux sérique stable demande en moyenne
2 jours pour les formes non retard (Depakine Solution buvable, Sirop, Enteric) et 4 jours
environ pour la forme à libération progressive (Depakine Chrono comprimés à libération
prolongée).

L'acide valproïque pénètre dans le liquide céphalo-rachidien, le système nerveux central,

le placenta, à des taux correspondant environ au dixième du taux sanguin global.

Biotransformation
L'acide valproïque est fortement métabolisé par le foie (glucuronoconjugaison, bêta- et
oméga-oxydation). Plus de 10 métabolites sont connus dont quelques-uns ont, chez
l'animal, des propriétés anti-convulsivantes.
La voie principale de biotransformation du valproate est la glucuronidation (env. 40 %) et
s’effectue principalement via UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7.

Il existe un cycle entéro-hépatique.

Élimination
Le temps de demi-vie, identique pour toutes les formes, va de 8 à 22 heures avec une
moyenne de 12 heures.

Pelger Huët
Basis: Males
28
Depakine-SmPC-fr 03/072024

L’excrétion s’effectue principalement par voie rénale : 70 % sous forme de glucuronide et ± 7%

sous forme d’acide valproïque inchangé. Les voies respiratoires et fécales assurent le reste de
l’excrétion.

Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Le valproate sodique n’est pas inducteur des enzymes contenues dans le réticulum
endoplasmique hépatique, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle
d'autres substances, telles que les oestroprogestatifs et les antivitamines K.

Interaction avec des produits contenant des œstrogènes

Une variabilité interindividuelle a été observée. Les données disponibles ne sont pas
suffisantes pour établir une relation PK-PD solide provenant de cette interaction PK.

Populations spéciales
Patients pédiatriques
Chez les enfants âgés de plus de 10 ans et les adolescents, les clairances du valproate
sont similaires à celles rapportées chez les adultes. Chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 10 ans, la clairance systémique du valproate varie avec l’âge. Chez les nouveau-
nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de 2 mois, la clairance du valproate est diminuée par
rapport à celle des adultes, et est la plus faible juste après la naissance. Une revue de la
littérature scientifique a mis en évidence que la variabilité de la demi-vie du valproate chez
les nourrissons de moins de deux mois était considérable, allant de 1 à 67 heures. Chez les
enfants âgés de 2 à 10 ans, la clairance du valproate est 50 % plus élevée que chez les
adultes.

5.3. Données de sécurité pré-clinique

Le valproate ne s’est pas révélé mutagène pour les bactéries ou lors du test in vitro du
lymphome chez la souris et n’a pas non plus induit de réparation de l’ADN dans les
cultures primaires d’hépatocytes de rat. Cependant, des résultats contradictoires ont
été observés in vivo aux doses tératogènes selon les méthodes d’administration. Le
valproate n’a induit aucune aberration chromosomique dans la moelle osseuse du rat
et n’a provoqué aucun effet létal dominant chez les souris après une administration
orale, voie d’administration privilégiée chez les humains. L’injection intrapéritonéale de
valproate a augmenté le nombre de cassures de brins d’ADN et de lésions
chromosomiques chez les rongeurs. De plus, une augmentation des échanges de
chromatides sœurs chez les patients épileptiques exposés au valproate par rapport
aux sujets sains non traités a été rapportée dans des études publiées. Des résultats
conflictuels ont toutefois été obtenus en comparant les données relatives aux patients
épileptiques traités par valproate à celles de patients épileptiques non traités. La
pertinence clinique de ces résultats en matière d’ADN et de chromosomes n’est pas
connue.
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la
base des études conventionnelles de carcinogénicité.

Toxicité reproductive
Le valproate a induit des effets tératogènes (malformations affectant plusieurs
systèmes d’organes) chez la souris, le rat et le lapin.
Des troubles comportementaux ont été rapportés chez les descendants de première
génération après une exposition in utero chez la souris et chez le rat. Certains
changements comportementaux ont également été observés chez la deuxième
génération ; ceux-ci étaient moins prononcés dans la troisième génération de souris
Pelger Huët
Basis: Males
29
Depakine-SmPC-fr 03/072024

après une exposition importante in utero de la première génération à des doses

tératogènes de valproate. Les mécanismes sous-jacents et la pertinence clinique de
ces résultats ne sont pas connus.

Les études effectuées chez l’animal ont montré qu’une exposition in utero au valproate
entraîne des modifications morphologiques et fonctionnelles du système auditif chez
les rats et les souris.

Dans les études de toxicité à doses répétées, une dégénérescence/atrophie des

testicules, une spermatogenèse anormale et une diminution du poids des testicules ont
été rapportées chez des rats et des chiens adultes après administration orale de doses
de 400 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour, respectivement avec des DSENO associées pour
les résultats testiculaires de 270 mg/kg/jour chez les rats adultes et de 90 mg/kg/jour
chez les chiens adultes.
Les comparaisons de marge de sécurité basée sur l’ASC extrapolée chez le rat et le
chien indiquent qu’il pourrait n’y avoir aucune marge de sécurité.
Chez les rats juvéniles, la diminution du poids des testicules n’a été observée qu’à des
doses dépassant la dose maximale tolérée (à partir de 240 mg/kg/jour par voie
intrapéritonéale ou intraveineuse) et sans modification histopathologique associée.
Aucun effet sur les organes reproducteurs mâles n’a été observé aux doses tolérées
(jusqu’à 90 mg/kg/jour). Au vu de ces données, les animaux juvéniles n’ont pas été
jugés plus susceptibles que les adultes de présenter des troubles testiculaires. La
pertinence clinique de ces résultats sur les testicules pour la population pédiatrique
demeure inconnue.
Lors d’une étude sur la fertilité chez les rats, l’administration de valproate à des doses
allant jusqu’à 350 mg/kg/jour n’a pas altéré les performances de reproduction chez les
mâles. Cependant, l’infertilité masculine a été identifiée comme un effet indésirable
chez l’Homme (voir les rubriques 4.6 et 4.8).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Depakine 300 mg/ml solution buvable

Arôme d’orange – saccharine sodique – hydroxide de sodium – eau purifiée q.s.p. 1 ml.

Depakine 300 mg/5 ml sirop

Sorbitol (E420) – Saccharine sodique – Parahydroxybenzoate de méthyle (E218) –
Parahydroxybenzoate de propyle (E216) – Saccharose – Arôme de cerise (dérog. 42/621)
(contient de l’alcool) – Colorant : Coccine nouvelle – Eau purifiée q.s.p. 5 ml.

Depakine Enteric 300 mg comprimés gastro-résistants

Noyau du comprimé : Povidone K 90 – Silicate de calcium hydraté – Talc - Stéarate de
magnésium. Enrobage : Acide méthacrylique et méthacrylate de méthyle polymère – Talc
– Diéthylphtalate – Hydroxypropylcellulose – Dioxyde de titane – Acétophtalate de
cellulose.

Depakine Enteric 500 mg comprimés gastro-résistants

Noyau du comprimé : Povidone K90 – Silicate de calcium hydraté – Talc – Stéarate de
magnésium. Enrobage : Acide méthacrylique et méthacrylate de méthyle polymère – Talc
– Diéthylphtalate – Dioxyde de titane – Hydroxypropylcellulose – Acétophtalate de
Pelger Huët
Basis: Males
30
Depakine-SmPC-fr 03/072024

cellulose. Colorant : Oxyde de fer jaune, Laque aluminique de Jaune de quinoléine (E 104)
et Laque aluminique d’Erythrosine (E 127).

Depakine Chrono 300 mg comprimés à libération prolongée

Noyau du comprimé : Ethylcellulose – Hypromellose 4000 – Silice colloïdale hydratée –
Saccharine sodique. Pelliculage : Hypromellose – Polyacrylate 30 % dispersion –
Macrogol 6000 – Dioxyde de titane – Talc.

Depakine Chrono 500 mg comprimés à libération prolongée

Noyau du comprimé : Ethylcellulose – Hypromellose 4000 – Silice colloïdale anhydre –
Silice colloïdale hydratée – Saccharine sodique. Pelliculage : Hypromellose – Polyacrylate
30 % – Macrogol 6000 – Dioxyde de titane – Talc.

Depakine I.V. 400 mg/4ml poudre et solvant pour solution injectable

Eau pour préparations injectables 4 ml.

6.2. Incompatibilités

Depakine I.V. sera administré en injection intraveineuse lente (3 min.) ou en perfusion, en

utilisant une voie d’abord séparée, si d’autres substances doivent être perfusées (cf.
section 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

La compatibilité physico-chimique a été étudiée vis à vis des solutions suivantes :

- chlorure de sodium à 0,9 g pour 100 ml
- glucose à 5 g pour 100 ml
- glucose à 10 g pour 100 ml
- glucose à 20 g pour 100 ml
- glucose à 30 g pour 100 ml
- glucose à 2,55 g + NaCl 0,45 pour 100 ml
- bicarbonate de sodium à 0,14 g pour 100 ml
- trométamol (THAM) à 3,66 g + NaCl à 0,172 g pour 100 ml

à raison d’une dose de 400 mg de Depakine injectable mélangée à 500 ml de chacune des
solutions ci-dessus (sauf 250 ml pour le trométamol).

La solution intraveineuse est adaptée à l’usage du matériel en PVC, polythène ou verre.

6.3. Durée de conservation

Depakine 300 mg/ml solution buvable : 3 ans

Depakine 300 mg/5ml sirop : 3 ans
Depakine Enteric 300 mg/500 mg comprimés gastro-résistants : 3 ans
Depakine Chrono 300 mg comprimés à libération prolongée : 3 ans
Depakine Chrono 500 mg comprimés à libération prolongée : 3 ans
Depakine I.V. 400 mg poudre et solvant pour solution injectable : 3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Depakine sirop : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Depakine Chrono comprimés à libération prolongée : Ce médicament ne nécessite pas de
précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans
l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
Pelger Huët
Basis: Males
31
Depakine-SmPC-fr 03/072024

Depakine Solution buvable : pas de précautions particulières de conservation. Ne pas

mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Depakine Enteric comprimés gastro-résistants : à conserver à l’abri de l’humidité, à une
température ne dépassant pas 25°C.
Depakine Injectable I.V. : Pas de précautions particulières de conservation.La solution
reconstituée sera gardée entre 2 et 8°C dans la limite de 24 heures.
La date de péremption figure sur l’emballage après la mention « EXP. (mois/année) ».

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Depakine Solution buvable : flacon en verre brun (type III) de 60 ml avec pipette pour
administration orale en polyétylène avec plongeur gradué en polystyrène et fermeture de
sécurité enfant en polyéthylène avec joint en polyéthylène à 300 mg de principe actif par
ml.
Depakine Sirop : flacons de 300 ml de sirop à 60 mg de principe actif par ml
(gobelet doseur gradué à 2,5 - 5 - 7,5 et 10 ml)
Depakine Enteric à 300mg : boîte de 100 et 1000 comprimés gastro-résistants.
Depakine Enteric à 500mg : boîte de 20, 60 et 100 comprimés gastro-résistants.
Depakine Chrono 300 mg :
 boîtes de 50 et 100 comprimés sécables à libération prolongée
 flacon avec 50 comprimés sécables à libération prolongée
Depakine Chrono 500 mg :
 boîtes de 50 et 100 comprimés sécables à libération prolongée
 flacon avec 30 comprimés sécables à libération prolongée
Depakine I.V.: 400 mg/4 ml poudre et solvant pour solution injectable : 1 flacon de
lyophilisat à 400 mg + 1 ampoule de solvant, avec un surremplissage permettant d’obtenir
4 ml d’une solution reconstituée à 100 mg/ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément la réglementation en
vigueur.

La concentration de la solution reconstituée est de 100 mg/ml.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Sanofi Belgium
Leonardo Da Vincilaan 19
1831 Diegem
Tél : 02/710.54.00

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

DEPAKINE 300 mg/ml solution buvable:

Belgique: BE048316
Luxembourg: 2009030236 - 0029317
DEPAKINE 300 mg/5 ml sirop:
Belgique: BE110923
Pelger Huët
Basis: Males
32
Depakine-SmPC-fr 03/072024

Luxembourg: 2009030237 - 0029320

DEPAKINE Enteric 300 mg comprimés gastro-résistants:
Belgique: BE092775
Luxembourg: 2009030232 - 0145297
DEPAKINE Enteric 500 mg comprimés gastro-résistants:
Belgique: BE110932
Luxembourg: 2009030233 - 0029348
DEPAKINE Chrono 300 mg comprimés à libération prolongée:
Belgique: BE166512 (plaquettes)
Luxembourg: 2009030234 – 0210611 (plaquettes)
DEPAKINE Chrono 300 mg comprimés à libération prolongée:
Belgique: BE532551 (flacon)
Luxembourg: 2009030234 - 0862234 (flacon)
DEPAKINE Chrono 500 mg comprimés à libération prolongée:
Belgique: BE166521 (plaquettes)
Luxembourg: 2009030235 – 0210686 - (plaquettes)
DEPAKINE Chrono 500 mg comprimés à libération prolongée:
Belgique: BE532560 (flacon)
Luxembourg: 2009030235 – 0862248 - (flacon)
DEPAKINE I.V. 400 mg/4ml poudre et solvant pour solution injectable:
Belgique: BE163134
Luxembourg: 2009030238 - 0196069

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

A. Date de première autorisation

DEPAKINE 300 mg/ml solution buvable : 08/1970
DEPAKINE Enteric 300 mg comprimés gastro-résistants : 12/1974
DEPAKINE 300 mg/5 ml sirop, Enteric 500 mg comprimés gastro-résistants : 07/1978.
DEPAKINE I.V. 400 mg/4 ml poudre et solvant pour solution injectable : 08/1993.
Depakine Chrono 300 mg/500 mg, comprimés à libération prolongée – plaquettes :
09/1994
Depakine Chrono 300 mg/500 mg, comprimés à libération prolongée – flacons :
08/2018

B. Date de dernier renouvellement

12/12/2008

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

07/2024
Date d’approbation : 10/2024

Pelger Huët
Basis: Males
33