Cours Master 1 – Maladies infectieuses – Juin 2019
Docteur Eric Arnaud DIENDERE
Antibiothérapie : principes généraux
Objectifs du cours
1. Connaitre les critères de classification des antibiotiques
2. Décrire les paramètres d’évaluation PK/PD des antibiotiques
3. Citer les critères justifiant une association d’antibiotiques
4. Décrire les précautions à prendre pour une bonne antibiothérapie
5. Décrire les critères de surveillance et d’évaluation de l’efficacité d’un traitement antibiotique..
I. Généralités
1. Définition
Les antibiotiques sont des substances chimiques produites naturellement par des
champignons ou des bactéries, obtenues par semi-synthèse ou synthèse chimique et capables
d’inhiber spécifiquement la croissance de micro-organismes ou de les détruire.
2. Intérêt
Epidémiologique : les antibiotiques sont largement prescrits dans le monde. Selon
l’OMS :« la résistance aux antibiotiques constitue aujourd’hui l’une des plus graves
menaces pesant sur la santé mondiale, la sécurité alimentaire et le développement ».
Thérapeutique : ils sontefficaces surles bactéries qui leur sont sensibles. Cependant,
l’augmentation des résistances bactériennes a conduit à un nombre croissant de
situations d’impasse thé[Link] plus, on observe un ralentissement de leur
développement depuis quelques années dans un contexte d'augmentation progressive de la
résistance des bactéries aux anti-infectieux.
3. Rappel historique
Jusqu’à la découverte des antibiotiques il ya de cela un siècle, les maladies infectieuses étaient
une cause importante de mortalité humaine. Qq dates importantes :
- 1929 : Fleming découvre la pénicilline produite par une moisissure :
Penicillumnotatum ;
- 1938 : Florey la purifie et la fait produire à l’échelle industrielle. Cet évènement
révolutionne le pronostic des maladies infectieuses, particulièrement pendant la
guerre mondiale (plaie opératoire, gangrène…)
- Depuis cette date : c’est un progrès constant qui est réalisé dans le domaine de
l’antibiothérapie, surtout avec la découverte du chloramphénicol, de la tetracycline,
de la streptomycine et d’autres antibiotiques.
II. Classifications des antibiotiques
La classification des antibiotiques peut se faire selon :
- l’origine : élaboré par un organisme (naturel) ou produit par synthèse (synthétique
ou semi synthétique) ;
- le mode d’action : sur la paroi, la membrane cytoplasmique, la synthèse des
protéines, la synthèse des acides nucléiques ;
- le spectre d’activité : à partir de la liste des espèces sur lesquelles les antibiotiques
sont actifs (spectre étroit ou large) ;
- la nature chimique : très variable, elle est basée souvent sur une structure de base
(ex : cycle β lactame) sur laquelle il y a hémi synthèse. La classification selon la
nature chimique nous permet de classer les antibiotiques en familles (β
lactamines, aminosides, tétracyclines.....etc.)
Selon la classification par le mode d’action, on distingue :
- les inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane : la paroi bactérienne a une
structure particulière, constituée principalement de peptidoglycane qui donne une
forme et une rigidité à la bactérie. Les antibiotiques peuvent ainsi donc agir par
différents mécanismes pour inhiber la synthèse de la paroi. Les familles
d’antibiotiques qui agissent par inhibition du peptidoglycane sont les βeta-lactamines,
les glycopeptides et la fosfomycine.
- les inhibiteurs de la synthèse des protéines :ces molécules doivent pénétrer à
l'intérieur de la cellule pour agir au niveau du ribosome, lieu d'assemblage des
protéines. On note au sein de cette famille les aminosides, les macrolides-
Lincosamides- Streptogramines (MLS), les tétracyclines, les phénicolés
- les inhibiteurs des acides nucléiques : ces molécules traversent la membrane et
modifient la structure ou détruisent la molécule d'ADN. Ce sont les quinolones et
fluoroquinolones, les rifamycines, les nitrofuranes, lesnitro-imidazoles.
- les inhibiteurs de la synthèse des folates : Sulfamides, Trimethoprime.
- les inhibiteurs de la membrane cytoplasmique : détruisent la membrane
cytoplasmique des Gram. Ces sont les polymyxines.
III. Activité antibactérienne
Elle est caractérisée en pratique par la CMI (concentration minimale inhibitrice de la
croissance bactérienne in vitro en milieu liquide) et par la CMB (concentration minimale
bactéricide laissant un nombre de bactéries survivantes égal ou inférieur à 0,01 % d'un
inoculum bactérien standardisé à 106).
La détermination de la sensibilité en routine est réalisée par l'antibiogramme (réalisée sur
boîte de Pétri par la méthode des disques, par E-test ou par automates).
En fonction de la CMI, trois catégories peuvent être définies :
- Souches sensibles : la CMI de l'antibiotique est inférieure à la concentration critique
inférieure (concentration de l'antibiotique obtenue dans le plasma par des posologies
usuelles). L'utilisation de l'antibiotique dans le traitement d'une infection provoquée
par ces souches entraîne une bonne probabilité de succès thérapeutique.
- Souches intermédiaires : la CMI est comprise entre la concentration critique
inférieure et la concentration obtenue dans le plasma après majoration de la
posologie. Un succès thérapeutique pourra être obtenu si l'antibiotique atteint une
concentration suffisante au site de l'infection (du fait de l'utilisation d'une posologie
plus élevée), mais avec un risque accru d'apparition de résistances.
- Souches résistantes : la CMI de l'antibiotique est supérieure aux concentrations
habituellement obtenues in vivo. La probabilité de succès thérapeutique est nulle ou
très faible.
IV. Spectre antibactérien
Le spectre antibactérien regroupe l'ensemble des bactéries sur lesquelles l'antibiotique est
actif. Il répartit les espèces bactériennes selon leur comportement probable vis-à-vis de
l'antibiotique en :
- espèces habituellement sensibles : naturellement sensibles à l'antibiotique, inhibées
par des concentrations atteintes après administration de l'antibiotique aux posologies
validées : prévalence de la résistance acquise inférieure à 10 % ;
- espèces modérément sensibles : naturellement intermédiaires en l'absence de
mécanisme de résistance ; une augmentation des posologiesde l'antibiotique peut être
nécessaire ;
- espèces inconstamment sensibles = la résistance acquise peut être un problème :
prévalence de la résistance acquise supérieure à 10 % ; lorsque la résistance dépasse
50 % le signe + sera ajouté derrière le nom de l'espèce ;
- espèces résistantes = naturellement résistantes à l'antibiotique
V. mécanismes de la résistancebactérienne
On distingue :
- la résistance naturelle : tous les individus de l'espèce sont résistants
- la résistance acquise : seuls quelques individus "mutants" sont résistants.
Concernant la résistance acquise : la résistance aux agents antimicrobiens est due à :
- la modification de l'information "endogène" par mutation chromosomique. Elle ne
concerne qu’un antibiotique ou une famille d’antibiotiques ;
- l'acquisition de matériel génétique "exogène" (plasmides et/ou transposons) :
o les plasmides : ce sont des molécules d'ADN extra chromosomiques douées de
réplication autonome,transmissible de façon stable au cours des générations,
en général non indispensable aux grandesfonctions vitales des bacté[Link]
résistances peuvent concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs
familles d’antibiotiques, entraînant une multirésistances. Ils sont
responsables de la grande majorité des résistances (>80 % des résistances
acquises)
o les transposons : ce sont des séquences d'ADN insérées dans les chromosomes
ou des plasmides àlocalisation variable dans le génome.
L’accumulation de mécanismes de résistance chez une même souche bactérienne, dont
la multirésistance est une étape, peut conduire à des impasses thérapeutiques.
L'administration répétée d'antibiotiques chez l'homme ou l'animal crée ce qu’on appelle une
pression de sélection qui tend à favoriser mutations et échanges plasmidiques responsables
d’acquisition de résistances aux antibiotiques. Elle tend ainsi à éliminer les bactéries
sensibles pour laisser place aux bactéries résistantes.
VI. Effet des antibiotiques sur la flore commensale
La flore commensale est un ensemble complexe de bactéries et protozoaires, se situant sur la
peau et sur une grande partie des muqueuses. Elle joue un rôle majeur dans le processus de
digestion, dans le contrôle des infections et dans le maintien de l’équilibre du
système immunitaire :
- E. coli, bactérie très répandue, appartient à la flore commensale du tube digestif de
même que les entérocoques (E. faecalis et E. faecium).
- Pseudomonas appartiennent à la flore commensale des fosses nasales.
- la flore intestinale commensale est composée pour plus de 90 % par des bactéries
anaérobies.
Les antibiotiques ayant une action anti-anaérobie déséquilibrent donc de manière très
importante la flore intestinale, ce qui permet aux bactéries multirésistantes de s'implanter
plus facilement en cas de contact. Par ailleurs, certains antibiotiques présentent plus de
risques que d’autres sur la flore commensale en raison de leur diffusion biliaire. En effet,
plus la quantité d’antibiotique excrétée par voie biliaire est importante, plus grand est
l’impact sur la flore colique ; c’est le cas de la ceftriaxone par rapport au céfotaxime.
VII. Caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques d’utilisation
des antibiotiques
1. Caractéristiques pharmacodynamiques
La pharmacodynamie correspond à l'étude des effets de l'antibiotique sur les bactéries (efficacité).
Elle comprend :
L’effet post antibiotique
L'effet post-antibiotique, pour un couple espèce bactérienne/antibiotique, est l'effet sur la
croissance bactérienne induit par un antibiotique après la suppression du contact bactérie-
antibiotique. Il est habituellement quantifié par le délai de recroissance bactérienne après
exposition à l'antibiotique. Il peut influer sur le choix des doses et des intervalles de
prescription.
La fenêtre de sélection de mutants résistants
La fenêtre de sélection correspond à un intervalle de concentrations où l'antibiotique est à
risque de sélectionner des mutants résistants.
2. Caractéristiques pharmacocinétiques
La pharmacocinétique définit ce que devient le médicament dans l’organisme. Elle prend en
compte :
L’absorption
La biodisponibilité des antibiotiques administrés par voie orale est très variable selon les
produits et influe sur le choix de la posologie. Certains antibiotiques ont une biodisponibilité
nulle ou très faible et doivent impérativement être administrés par voie parentérale pour
exercer un effet systémique (aminosides, polypeptides, certaines p-lactamines). D'autres
antibiotiques ont une biodisponibilité excellente, atteignant des taux sériques et tissulaires
aussi élevés par voie orale que par voie parentérale : rifampicine, fluoroquinolones,
sulfamides et dérivés, linézolide.
La diffusion ou le volume de distribution
La diffusion dans l'organisme se définit par le volume de distribution qui peut intéresser
préférentiellement certains organes. Les sites les plus difficiles d'accès pour les antibiotiques
sont le liquide céphalorachidien, le cerveau, l'os, la prostate, l'oeil et les végétations de
l'endocardite infectieuse.
La demi-vie sérique (T1/2)
La demi-vie est habituellement utilisée pour déterminer l'intervalle desdoses.
L’élimination
Les deux voies essentielles d'élimination des antibiotiques sont urinaireet/ou biliaire, sous
forme métabolisée ou non.
En cas d'insuffisance hépatocellulaire, les antibiotiques à métabolisme hépatique
prédominant doivent être évités car l'adaptation posologique ne peut être qu'empirique.
En cas d'insuffisance rénale, facilement évaluée par la clairance de la créatinine, on peut
utiliser soit des antibiotiques à métabolisme hépatique, sans modification de la posologie, soit
des antibiotiques à élimination rénale, avec adaptation des modalités d'administration en
fonction de la clairance de la créatinine.
3. Paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD)
Les paramètres PK/PD permettent de définir les règles d'utilisation d'un antibiotique pour
une bactérie donnée en un site d'infection donné, en étudiant la relation efficacité en fonction
du temps. Ces paramètres prédictifs d'efficacité peuvent varier pour un même antibiotique
selon la bactérie considérée et/ou le site de l'infection, et vice versa.
Pour les antibiotiques ayant une activité temps-dépendante sur une bactérie donnée, le
paramètre pharmacodynamique corrélé avec une bonne efficacité in vivo est le temps au-delà
de la CMI.
Pour les antibiotiques ayant une activité concentration-dépendante sur une bactérie donnée,
le paramètre pharmacodynamique corrélé avec une bonne efficacité in vivo est le « quotient
inhibiteur (Cmax/CMI) » ou le rapport « aire sous la courbe sur24heures/CMI ».
VIII. Précautions avant instauration d’une antibiothérapie
Les 6 questions-clef à se poser avant toute prescription d’antibiotiques sont :
- s’agit-il d’une infection ? Justification de l’antibiotique
- est-elle bactérienne ? Réalisation de prélèvement(s)bactériologique(s)
- quelle est la bactérie en cause ?
- où l’infection siège-t-elle ? Choix de l’antibiotique
- quel est le terrain ?
- quels sont les coûts écologique et économique de l’antibiotique ?Couts écologique
et économique.
1. Justification d’une antibiothérapie
L'antibiothérapie est justifiée lorsqu'elle apporte un bénéfice prouvé sur le plan individuel (ou
éventuellement collectif), en termes de morbidité, de mortalité ou de transmissibilité par
exemple. La prescription d'une antibiothérapie doit donc être limitée aux infections dont
l'origine bactérienne est documentée ou probable et pour lesquelles d'autres mesures ne suffisent pas.
Il est donc important de distinguer infection et colonisation ou contamination. La présence
de bactéries sur un prélèvement n’est pas synonyme d’infection. L’aspect purulent ou muco-
purulent des sécrétions nasales n’a pas valeur d’infection bactérienne.
2. Réalisation de prélèvement(s) bactériologique(s)
En règle générale, la réalisation d'un prélèvement bactériologique doit être envisagée de
façon systématique avant tout traitement antibiotique .
Le prélèvement est indispensable lorsque :
- l'infection est sévère;
- les bactéries pouvant être responsables sont variées et/ou de sensibilité inconstante
aux antibiotiques (endocardite, méningite, collections suppurées diverses, infections
de l'immunodéprimé, tuberculose, infections nosocomiales, malades porteurs de
matériel étranger).
Le prélèvement bactériologique est inutile lorsque le diagnostic clinique est aisé. C’est
l’exemple d’infections telles que : la scarlatine, l’impétigo, l’érysipèle, le premier épisode de
cystite aiguë de la jeune femme sans antécédents... ;
L’utilisation de test rapide de diagnostic permet d’éviter des traitements antibiotiques
inutiles quand il est négatif : test de diagnostic rapide (TDR) dans l’angine, bandelette
urinaire dans la cystite.
3. Choix de l’antibiotique
Le choix initial repose sur l'analyse de plusieurs critères.
La bactérie
L'antibiotique doitinclure dans son spectre la ou les bactérie(s) caractérisée(s)ou suspectée(s).
En l'absence de certitude(prélèvements microbiologiques en attente ou non faits), la nature
de labactérie peut être évoquée sur un certain nombre d'arguments tels quela clinique, la
porte d'entrée, le terrain, le contage.
Si le patient a reçu unantibiotique au préalable à dose adaptée pendant au moins 48 heures,
les bactéries à suspecter sont habituellement hors du spectre d'activitéde cet antibiotique.
En cas d'infection sévère ou de terrain fragile, le traitement débuté aussitôtaprès réalisation
des prélèvements est probabiliste. Il est fondé sur laconnaissance de la sensibilité usuelle de
la ou des bactérie(s) habituellementen cause dans le type d'infection.
Le foyer infectieux
Il est nécessaire d'obtenir des concentrations efficaces au niveau du foyer.
La connaissance des propriétés pharmacocinétiques de chaque antibiotiqueest donc
indispensable.
Le patient
D'une façon générale, il faut privilégier la tolérance dans le traitement desinfections
bénignes. L'efficacité est au premier plan dans le traitement desinfections sévères.
Les antécédents allergiques du patient seront pris en compte, de même que les pathologies
hépatiques ou rénales entraînant une diminution de l'élimination des antibiotiques et/ou une
augmentation du volume de distribution : grossesse, ascite, oedème.
4. Le coût écologique et économique
Il est dépendant des caractéristiques intrinsèques et du spectre et del'antibiotique. À activité
comparable choisir l'antibiotique dont l'impactsur la flore commensale est le plus faible.
À caractéristiques précédentes comparables, prescrire l'antibiotique lemoins cher.
IX. Association d’antibiotiques
Une monothérapie suffit pour traiter efficacement la plupart des infections courantes.
Le recours aux associations d'antibiotiques peut avoir pour but :
- d'éviter l'émergence de bactéries résistantes dans le foyer infectieux ;
- l'obtention d'une bactéricidie accrue (recherche d'un effet synergique, classiquement
observée pour l'association (3-lactamines-aminosides, mais n'existant pas pour
nombre d'associations d'antibiotiques, avec parfois antagonisme);
- et/ou l'élargissement du spectre antibactérien (traitement d'urgence des infections
sévères et microbiologiquement non documentées).
Cependant, quel que soit le but, l'association d'antibiotiques fait augmenter la pression de
sélection sur la flore commensale. En conséquence, les prescriptions d'associations doivent
être strictement limitées à des situations bien définies.
X. Recours à la chirurgie
Toute collection doit faire envisager systématiquement son évacuation, du fait de l'efficacité
moindre des antibiotiques (liée à un inoculum élevé, une diffusion moins bonne).
Dans les suppurations localisées, la priorité revient à l'évacuation de la collection par le biais
d'une ponction guidée évacuatrice, d'un drainage guidé par imagerie ou chirurgical, couplée à
une antibiothérapie efficace.
XI. Surveillance et évaluation de la prescription antibiotique
1. Efficacité d'une antibiothérapie
Elle se juge principalement :
- sur l'amélioration clinique rapide (disparition de la fièvre et des signes cliniques en
rapport avec l'infection) ;
- sur la stérilisation des prélèvements bactériologiques qui doivent être le plus souvent
répétés et notamment dans les infections sévères ;
- sur la normalisation des anomalies biologiques hématologiques (leucocytose
notamment) et des paramètres inflammatoires (procalcitonine, CRP, vitesse de
sédimentation) ;
- sur la disparition des anomalies en imagerie médicale le cas échéant.
En cas d'efficacité du traitement, il est recommandé de modifier, lorsque cela est possible,
une antibiothérapie pour une autre tout aussi efficace, mais à spectre plus étroit, moins
coûteuse et dont la tolérance est au moins identique. Dans le cas d'une antibiothérapie
probabiliste, le traitement initial sera éventuellement modifié selon les mêmes principes en
fonction de l'identification bactérienne et/ou de l'antibiogramme.
2. Tolérance d'une antibiothérapie
Elle se juge aux plans clinique et biologique (surveillance de la fonction rénale pour les
aminosides et la vancomycine notamment).
3. Réévaluation d’une antibiothérapie
Toute antibiothérapie doit-être réévaluée au bout de 48 à 72heures.
L'échec d'une antibiothérapie est habituellement défini, 48 à 72 heures de traitement à
concentration efficace, par :
- la persistancedes signes locaux et généraux de l'infection ;
- l'apparition d'une nouvelle localisationseptique ou l'extension locale ou générale
(emboles septiques)de l'infection ;
- la persistance de la ou des même(s) bactérie(s) malgréune antibiothérapie jugée
initialement adaptée.
XII. Durée du traitement antibiotique
Le choix de la durée d’un traitement antibactérien reste la question la plus difficile dans la
mesure où il n’existe aucun critère absolu de guérison d’une maladie infectieuse : le seul
critère de guérison est a posteriori , à savoir l’absence de rechute suivant l’arrêt du
traitement antibiotique. La rechute est définie par la réapparition, après l'arrêt du traitement,
du syndrome infectieux et de la même bactérie.
La prolongation d’un traitement antibiotiquemajore le risque toxique, favorise la sélection de
souches multirésistantes et représente le facteur principaldu coût du traitement. Il apparaît
donc légitime d’envisager un raccourcissement de l’antibiothérapie chaquefois que possible.
