1

2
 Remerciements
Je tiens tout d’abord à remercier Kirsten Bork Simondon sans qui cette thèse n’aurait pu
être menée à bien. Je tiens à vous remercier pour m’avoir soutenue dans toutes mes
démarches et pour m’avoir conseillée sur les choix que je faisais. Je vous remercie de
m’avoir permis de réaliser cette thèse dans les meilleures conditions possibles.
Je remercie Madame Michèle Dramaix et Monsieur Christophe Rogier de me faire
l’honneur de juger ce travail et d’en être rapporteurs.
Je remercie Madame Catherine Braun-Breton d’avoir accepté de présider ce jury de
thèse.
Je remercie également Monsieur Yves Martin-Prével et Monsieur Patrick Pasquet d’avoir
accepté d’être membres du jury.

Un grand merci à Franck Remoué, pour son soutien, son enthousiasme face à mes idées,
son dynamisme inégalable, ses précieux conseils et son écoute attentive.

Je souhaite particulièrement remercier Amandine Cournil et Sébastien Pion, pour leur

patience, leur rigueur, et leurs enseignements. Merci aussi, pour votre gentillesse, votre
bonne humeur et votre soutien. Merci d’avoir été là tout au long de ces trois ans…
Je tiens à remercier Cécile Cames qui m’a fait découvrir « la réalité du terrain ». Merci
pour ton soutien, tes conseils, et ta force de caractère. Cela m’a aidée quelque fois à me
surpasser…

Merci à toute l’ex-équipe UR-24 : merci à Anne d’avoir « ouvert la voie », merci à Sylvie
pour sa bonne humeur et son dynamisme à toute épreuve, merci à Marie Rossignol,
Michel Boussinesq, François Mouchet, Denis Boulanger, Annick Fontbonne et François
Simondon.
Merci à Yannis pour ses intermèdes quotidiens et son intérêt sincère.
Merci à la chaleureuse équipe dakaroise : Amady, Tofène, Jules, Pape.
Un merci particulier à Jean Biram, sans qui l’étude immuno-épidémiologique n’aurait pu
être réalisée.

Merci à mes amis qui m’ont guidée sans le savoir. Merci à Yunne, Olivier, Nathalie, Irène,
Daniel…
Merci à mes parents (tous les quatre !) pour m’avoir toujours soutenue et supportée
dans mes choix et mes décisions…

Ma dernière pensée est pour celui qui me soutient jour après jour… Merci, Pierre d’avoir
compris mes choix et de m’aider à les réaliser…

3
4
 Table des matières
Introduction générale ............................................................................... 11

Première partie : Etat des connaissances ............................................ 13

1 Chapitre 1 : La malnutrition des enfants .............................................. 15

1.1 Evolution des hypothèses sur les causes de la malnutrition ................. 17

1.1.1 Le « kwashiorkor »............................................................................ 17
1.1.2 La carence en protéines : unique cause de malnutrition .......................... 17
1.1.3 Evolution vers une malnutrition protéino-énergétique............................. 18
1.1.4 La malnutrition pluri-carentielle........................................................... 19
1.2 Les différentes formes de malnutrition ................................................ 20
1.2.1 Les formes extrêmes de malnutrition ................................................... 20
1.2.1.1 Le kwashiorkor .............................................................................. 21
1.2.1.2 Le marasme .................................................................................. 21
1.2.2 Les formes intermédiaires .................................................................. 21
1.2.2.1 L’insuffisance pondérale .................................................................. 21
1.2.2.2 Le retard de croissance ................................................................... 21
1.2.2.3 L’émaciation .................................................................................. 22
1.3 Evaluation de l’état nutritionnel .......................................................... 22
1.3.1 Examen physique et signes cliniques.................................................... 22
1.3.2 Anthropométrie ................................................................................ 23
1.3.2.1 Les indices anthropométriques ......................................................... 24
1.3.2.2 Interprétation des indices anthropométriques ..................................... 25
1.4 Facteurs influençant l’état nutritionnel................................................ 29
1.4.1 Le facteur alimentaire ........................................................................ 30
1.4.2 L’influence des infections.................................................................... 32
1.4.3 Etiologie des différentes formes de malnutrition .................................... 32
1.4.3.1 Le retard de croissance staturale ...................................................... 33
1.4.3.2 L’émaciation .................................................................................. 33
1.5 Conséquences de la malnutrition des enfants ...................................... 34
1.5.1 Influence de la malnutrition sur l’immunité ........................................... 34
1.5.1.1 Malnutrition protéino-énergétique (MPE) et immunité .......................... 35
1.5.1.2 Carence en micronutriments et immunité........................................... 36
1.5.2 Influence de la malnutrition sur la mortalité .......................................... 38
1.5.3 Influence de la malnutrition sur développement psychomoteur de l’enfant. 39
1.6 La malnutrition : problème mondial de santé publique......................... 40
1.6.1 L’insuffisance pondérale. .................................................................... 41

5
 1.6.2 Le retard de croissance. ..................................................................... 42
1.6.3 L’émaciation..................................................................................... 42
1.6.4 Charge globale de morbidité et risque de décès liés à la malnutrition. ....... 43
1.6.5 Malnutrition et développement socio-économique des pays ..................... 44

2 Chapitre 2 : Le paludisme ...................................................................... 47

2.1 Epidémiologie du paludisme ................................................................ 49

2.2 Le pathogène : Plasmodium falciparum ............................................... 51
2.2.1 La phase asexuée chez l’Homme ......................................................... 51
2.2.1.1 Le cycle exo-érythrocytaire .............................................................. 51
2.2.1.2 Le cycle érythrocytaire .................................................................... 52
2.2.2 La phase sexuée chez l’anophèle ......................................................... 53
2.3 Pathogénèse des différentes formes de paludisme à Plasmodium
falciparum.................................................................................................... 54
2.3.1 Le paludisme de primo-invasion .......................................................... 54
2.3.2 Accès simple .................................................................................... 54
2.3.3 Accès grave ..................................................................................... 55
2.3.3.1 Anémie sévère ............................................................................... 55
2.3.3.2 Accès pernicieux ou neuropaludisme ................................................. 56
2.4 Les vecteurs de Plasmodium falciparum .............................................. 58
2.5 Principales stratégies de lutte contre le paludisme .............................. 59
2.5.1 Réduction de la charge parasitaire ....................................................... 60
2.5.1.1 Le diagnostic ................................................................................. 61
2.5.1.2 Le traitement................................................................................. 64
2.5.1.3 La prophylaxie médicamenteuse ....................................................... 65
2.5.2 Réduction des populations de vecteurs et du contact homme-vecteur ....... 69
2.5.3 Les vaccins ...................................................................................... 72
2.5.3.1 Vaccins dirigés contre le stade pré-érythrocytaire ............................... 72
2.5.3.2 Vaccins dirigés contre les stades sanguins asexués.............................. 73
2.5.3.3 Vaccins dirigés contre les stades sanguins sexués ............................... 74
2.6 Impact du paludisme sur le développement......................................... 74
2.6.1 Paludisme et coût économique pour les sociétés .................................... 74
2.6.2 Paludisme et coût économique pour les ménages................................... 75

3 Chapitre 3 : Interaction malnutrition-paludisme................................. 77

3.1 Impact de la morbidité palustre sur la malnutrition ............................. 79

3.1.1 Les études d’observation.................................................................... 79
3.1.2 Les études d’intervention ................................................................... 80

6
 3.1.2.1 Impact de la chimioprophylaxie sur l’état nutritionnel .......................... 80
3.1.2.2 Impact de l’utilisation de moustiquaires imprégnées sur l’état nutritionnel
.............................................................................................................. 85
3.1.2.3 Impact du traitement préventif intermittent saisonnier sur l’état
nutritionnel .............................................................................................. 85
3.2 Impact de la malnutrition sur la morbidité palustre ............................. 87
3.2.1 Malnutrition et diminution du risque d’infection palustre ......................... 87
3.2.2 Malnutrition et augmentation du risque d’infection palustre ..................... 92
3.2.3 Absence d’association entre malnutrition et paludisme ........................... 94
3.2.4 Comment conclure ? Importance des discordances et biais méthodologiques
95
3.3 Immunité et interaction malnutrition-paludisme chez l’enfant........... 101
3.3.1 L’immunité anti-palustre .................................................................. 101
3.3.1.1 Immunité innée ........................................................................... 102
3.3.1.2 Immunité acquise et spécifique ...................................................... 102
3.3.2 Impact de la malnutrition sur l’immunité anti-paludisme ....................... 107

4 Chapitre 4 : Problématique et hypothèses de recherche .................. 111

Deuxième partie : Travaux menés et résultats ................................. 117

1 Chapitre 1 : Contexte des travaux ...................................................... 119

1.1 Présentation de la zone d’étude de Niakhar ....................................... 121

1.1.1 Données démographiques ................................................................ 122
1.1.2 Alimentation et état nutritionnel des enfants de Niakhar ....................... 123
1.1.3 Épidémiologie du paludisme dans la zone ........................................... 124
1.2 Présentation de l’intervention TPI ..................................................... 125
1.2.1 Efficacité du TPI : objectif principal de l’essai ...................................... 125
1.2.2 La nutrition : un objectif secondaire de l’intervention ........................... 127

2 Chapitre 2 : Impact de la prise en charge rapide des crises et des

suspicions de crises palustres sur la croissance en taille des enfants .. 129

2.1 Présentation de l’étude ..................................................................... 131

2.2 Résumé et discussion de l’étude ........................................................ 149

7
3 Chapitre 3 : Influence de la malnutrition des enfants en début
d’hivernage sur la prédisposition au paludisme ...................................... 153

3.1 Présentation de l’étude et des méthodes utilisées ............................. 155

3.2 Résumé et discussion de l’étude ........................................................ 167

4 Chapitre 4 : Impact de la malnutrition des enfants sur la réponse

immune spécifique à Plasmodium falciparum. ........................................ 173

4.1 Présentation de l’étude ..................................................................... 175

4.2 Résumé et discussion de l’étude ........................................................ 189

Troisième partie : Synthèse et discussion générale..................... 193

Références bibliographie ....................................................................... 211

8
 Table des figures

Figure 1: Cadre conceptuel des causes de malnutrition et de morbidité. Source UNICEF, 1997 ...30
Figure 2: Prévalence de l'insuffisance pondérale des enfants de moins de 5 ans par région (2000-
2007, NCHS/WHO/CDC reference population). Source : UNICEF, www.childinfo.org ................... 41
Figure 3: Prévalence du retard de croissance des enfants de moins de 5 ans par pays............... 42
Figure 4: Cycle intergénérationnel de la malnutrition. Source: FAO, 2007................................ 45
Figure 5: Répartition mondiale des zones impaludées. Source : WHO, 2008 ............................ 49
Figure 6: Cycle évolutif du Plasmodium. Source: Greenwood, JCI, 2008 .................................. 51
Figure 7: Objectifs, résultats et activités de la lutte antipaludique. ......................................... 60
Figure 8: Situation géographique de la zone de Niakhar. Source: IRD ................................... 121
Figure 9: Découpage de la zone de Niakhar en villages. Source: IRD .................................... 121
Figure 10: Conception de l'intervention ............................................................................ 126
Figure 11: Sélection des enfants inclus dans l'analyse ........................................................ 133
Figure 12: Effet de l'intervention TPI sur les déterminants de la malnutrition ......................... 198
Figure 13: Schéma récapitulatif des résultats et hypothèses................................................ 204
Figure 14: Implication de l'interleukine 21 dans la réponse immunitaire................................ 205
Figure 15: Régulation de la transcription génétique de l'interleukine 21. Source: Jetten et al. ,
Nucl Recept Signal, 2009................................................................................................. 206

Table des tableaux

Tableau 1 : Principaux signes cliniques des deux formes extrêmes de malnutrition ................... 23
Tableau 2: Modes de calcul des différents indices nutritionnels .............................................. 27
Tableau 3 : Odds ratios de la mortalité toutes causes et des causes de décès des enfants en
fonction des indices WAZ, HAZ et WHZ. (Source : Black et al, The Lancet Series, 2008, vol 371,
issue 9608) ..................................................................................................................... 44
Tableau 4: Synthèse des études évaluant l'impact de la prévention du paludisme sur l'état
nutritionnel ..................................................................................................................... 81
Tableau 5: Différences méthodologiques et résultat principal des études épidémiologiques
concernant l'estimation de l'effet de la malnutrition sur la prédisposition au paludisme ............... 97
Tableau 6: Prévalence de la malnutrition des enfants de moins de cinq ans vivant dans le centre
du Sénégal en 1992, à Fatick en 2000 et 2005 et dans la zone de Niakhar en 2009 selon deux
références internationales. .............................................................................................. 124
Tableau 7: Indices nutritionnels et prévalence des différents types de malnutrition des 874 enfants
inclus dans l'étude rebond en fonction de la population de références .................................... 169
Tableau 8: Prévalence d’au moins une crise palustre en fonction de la malnutrition des enfants
selon les standards OMS 2006 ......................................................................................... 169

9
10
 Introduction générale
A l’heure actuelle, de nombreux efforts sont mis en œuvre par la communauté
internationale dans le but de faire reculer l’extrême pauvreté dans le monde d’ici à 2015.
Pour cela, l’une des priorités des Nations Unies est d’améliorer l’état de santé des
populations les plus défavorisées et les plus vulnérables. Ainsi, le contrôle du paludisme
et la réduction de la faim dans le monde font partie des huit Objectifs du Millénaire pour
le Développement adoptés en septembre 2000 lors du Sommet du Millénaire au siège des
Nations Unies.
La coexistence des infections et de la malnutrition dans les pays en développement
représente un véritable fardeau pour les populations en termes de morbidité et de
mortalité, particulièrement chez les enfants de moins de cinq ans.
Combattre la faim et les maladies qui sévissent dans ces pays nécessite de rompre le
cercle vicieux établi dans lequel malnutrition/infections et pauvreté s’entretiennent
mutuellement.
Afin de mettre en place des interventions réduisant efficacement la morbidité des
enfants, il est indispensable de comprendre l’interaction entre infections et malnutrition.
Parmi les infections qui affectent le plus lourdement les enfants de moins de cinq ans, le
paludisme représente un véritable fléau en Afrique sub-saharienne. L’Organisation
Mondiale pour la santé (OMS) estime qu’en 2006, le paludisme a été la cause directe
d’environ 881 000 décès, dont 91% se sont produits en Afrique et 85% chez les enfants
de moins de cinq ans.
De son côté, la malnutrition des enfants de moins de cinq ans (définie par l’insuffisance
pondérale), serait la cause sous-jacente d’environ 50% des décès liés aux infections les
plus communes chez les enfants des pays en développement (diarrhées, rougeole,
pneumonie, et paludisme) (Caulfield et al., 2004).
La malnutrition et le paludisme sont fréquemment rencontrés en Afrique sub-saharienne
et sont responsables d’une forte mortalité chez les enfants de moins de cinq ans. Par
ailleurs, les séquelles qui résultent de ces deux affections constituent un obstacle majeur
au développement des enfants. En effet, paludisme et malnutrition sont tous deux
impliqués dans l’altération des capacités cognitives des enfants, leur difficulté
d’apprentissage et la diminution de leurs performances scolaires (Branca et al., 2002 ;
Fernando et al., 2003). De plus, les individus ayant souffert de paludisme et de
malnutrition dans leur enfance présentent une moins bonne résistance physique au
travail (Martorell et al., 1992). Ces conséquences, associées aux pertes humaines,
entravent considérablement le développement des sociétés.
Il s’avère essentiel dans la lutte contre la pauvreté de comprendre comment la
malnutrition et le paludisme interagissent afin d’optimiser les interventions de santé et
de diminuer efficacement et durablement la morbidité et la mortalité des enfants les plus
vulnérables.

11
Les travaux menés dans le cadre de cette thèse ont pour objectif d’étudier l’interaction
malnutrition/paludisme par une approche épidémiologique et immuno-épidémiologique.
La première partie du présent manuscrit est consacrée à l’état des connaissances
concernant la malnutrition et le paludisme, conclue par un chapitre exposant les
hypothèses et les objectifs de recherche.
La deuxième partie rend compte des publications et des études réalisées au cours de
cette thèse.
Enfin la troisième et dernière partie présente une synthèse et une discussion des
principaux résultats ainsi que les perspectives proposant de nouvelles pistes de
recherches.

12
Première partie : Etat des connaissances

13
14
1 Chapitre 1 : La malnutrition des enfants

15
16
 1.1 Evolution des hypothèses sur les causes de la
malnutrition
Bien que la malnutrition existe probablement depuis l’apparition de l’homme, les
premières descriptions de cas cliniques sont assez récentes et remontent à la fin du
XIXème siècle. En 1865, le premier tableau clinique de malnutrition est dressé par deux
médecins, l’un mexicain et l’autre français qui officient alors dans un village au Mexique.
Leur description relatant la présence d’œdèmes correspond à ce qui sera plus tard défini
comme le kwashiorkor.
Alors que la malnutrition devient moins fréquente en Europe, les cas de malnutrition
grave retiennent l’attention des médecins travaillant dans les colonies. En 1913, le
médecin Guillon appartenant au Corps de Santé Colonial basé à l’Annam, futur Vietnam,
observe la présence d’œdèmes plus ou moins généralisés qu’il nomme « la bouffissure
d’Annam ». Toutefois la cause de cette pathologie reste inexpliquée et les médecins
supposent que les œdèmes sont une conséquence d’ankylostomes. C’est en 1926, que
Normet, autre médecin du Corps de Santé Colonial, démontre que cet état pathologique,
comparable à celui observé par temps de disettes en Europe, est en fait associé à une
carence protéique. A la même époque des syndromes voisins sont décris par les
médecins coloniaux en Afrique aussi bien au Cameroun qu’au Niger.

1.1.1 Le « kwashiorkor »

En 1933, alors que Cicely Williams débute sa carrière de pédiatre en Côte d’Or (actuel
Ghana), elle décrit précisément, pour la première fois dans une publication, les œdèmes
qu’elle observe chez les enfants (Williams, 1983). Cette première description clinique met
l’accent sur les différences entre les lésions cutanées qu’elle observe et celles associées à
la pellagre. Toutefois au sein de la communauté scientifique, la confusion entre pellagre
infantile et kwashiorkor perdurera jusque dans les années 50. C’est en 1935, dans un
deuxième article que Cicely Williams attribue au tableau clinique décrit le terme de
kwashiorkor. Ce terme vient de la langue Ashanti du Ghana et signifie littéralement
l’enfant (kwashi) rouge (orkor) mais est connu des populations pour être la « maladie de
l’enfant sevré quand le cadet est né ».

1.1.2 La carence en protéines : unique cause de malnutrition

Au cours de la Seconde Guerre mondiale, de très nombreux cas de malnutrition sont

observés chez les prisonniers et parmi les populations des pays sous-développés où les
armées occidentales sont appelées à stationner ou à transiter. L’opinion internationale
est alors très sensibilisée aux problèmes de sous-alimentation. L’Organisation des
Nations Unies pour l’Agriculture et l’Alimentation (FAO) est fondée juste après la fin de la
Seconde Guerre mondiale. Elle charge alors les docteurs Brock et Autret de faire le point

17
de la situation alimentaire de l’Afrique. Après deux mois d’investigation sur le terrain, ils
rédigent un rapport intitulé « Le kwashiorkor en Afrique » (Brock et al., 1952). Ce
rapport révèle que le kwashiorkor est très répandu en Afrique (en tenant compte de ses
formes mineures) et suggère que cette pathologie résulterait essentiellement d’un régime
pauvre en protéines. Les auteurs utilisent alors le terme de kwashiorkor de manière
générale pour définir l’état d’enfants présentant des signes cliniques très divers comme
par exemple une décoloration des cheveux ou des troubles cutanés. Cette définition de
cas imprécise rend excessif le diagnostic de carence en protéine appliqué très largement
à tous les états de malnutrition observés dans les pays pauvres. De plus ce rapport
surestime grandement les besoins en protéines de l’enfant. En 1954, le kwashiorkor est
reconnu comme maladie nutritionnelle (Trowell et al., 1955).
De ces constatations naît le concept de programmes d’aide alimentaire visant à corriger
les insuffisances d’apport en protéines par différents moyens allant de la distribution de
suppléments de lait en poudre au développement de programmes de cultures vivrières à
haute teneur protéique.
Toutefois, à cette même période, Gomez, médecin mexicain, établi une classification de
la malnutrition chez les enfants âgés de 1 à 4 ans en utilisant comme critère le poids
pour un âge donné (Gomez et al., 1952). Cette classification distingue trois degrés de
malnutrition mais ne tient compte ni de la taille ni de la durée de l’état de malnutrition
des enfants.

1.1.3 Evolution vers une malnutrition protéino-énergétique

Dans les années 60, certaines études contestent le fait que le kwashiorkor soit associé
exclusivement à une carence protéique. En effet, deux études menées en Jamaïque
montrent que la rapidité de guérison dépend davantage des apports en calories que des
apports en protéines (Waterlow, 1961; Ashworth et al., 1968). Cette observation remet
en cause l’hypothèse avancée par Brock et Autret selon laquelle les carences en
protéines sont à l’origine de la plupart des cas de dénutrition.
Lors de leur sixième rapport publié en 1962, le comité mixte FAO/OMS d’experts de la
nutrition adopte la terminologie de « malnutrition protéino-calorique » ou MPC pour
qualifier les différentes formes de malnutrition observées chez l’enfant et le nourrisson
(FAO, 1962).
En 1971, le huitième rapport du comité d’experts de la nutrition établit une classification
simplifiée permettant de différencier les formes de malnutrition le plus fréquemment
observées sur le terrain (FAO, 1971). Celle-ci est basée à la fois sur le poids, le rapport
poids pour taille et la présence d’œdèmes. La définition du kwashiorkor implique dès lors
la présence d’œdèmes comme critère indispensable pour le diagnostic. Le marasme
nutritionnel est défini comme autre forme de malnutrition sévère, se caractérisant
cliniquement par un amaigrissement très important sans œdème, avec disparition du
tissu graisseux sous-cutané, un visage émacié et des yeux enfoncés dans les orbites. Ce

18
même rapport souligne également l’importance de prendre en compte le statut en taille
des enfants pour évaluer le retard de croissance, indicateur de la durée de la
malnutrition.
En 1972, Waterlow publie une nouvelle classification basée, non plus sur le rapport poids
pour âge uniquement comme le suggérait Gomez, mais sur les rapports poids pour taille
et taille pour âge (Waterlow, 1972).
Progressivement le terme de malnutrition protéique est abandonné en faveur de celui de
malnutrition protéino-calorique puis de malnutrition protéino-énergétique.
De cette période naît également une nouvelle hypothèse selon laquelle les infections sont
impliquées dans l’apparition ou l’aggravation de la malnutrition (Scrimshaw et al., 1968).
En effet, lors de l’infection, divers processus biochimiques, métaboliques et hormonaux
produisent un effet délétère sur l’état nutritionnel en modifiant l’équilibre entre apports et
besoins (Beisel, 1977). Cependant il est difficile de démontrer que des épisodes
infectieux exercent un effet à long terme sur l’état nutritionnel des enfants. En 1990, une
méta-analyse souligne le fait que comparer le gain de poids d’enfants pendant des
intervalles de temps avec et sans épisodes infectieux ne permet pas d’établir si l’effet des
infections sur la croissance en taille est transitoire ou durable (Briend, 1990). Bien que
les épisodes infectieux induisent souvent anorexie et perte de poids, il semble que la
dégradation de l’état nutritionnel observée soit transitoire et qu’après l’épisode
infectieux, l’enfant retrouve progressivement le même poids que les enfants qui n’ont pas
été malades. Ces observations conduisent alors à modérer le rôle des infections dans la
malnutrition, et bien que les programmes et les campagnes de vaccination permettent de
diminuer fortement la mortalité des enfants de moins de cinq ans, il semble évident que
leur exécution ne peut permettre d’éliminer le problème de la malnutrition sans avoir
recours à une amélioration du régime alimentaire.

1.1.4 La malnutrition pluri-carentielle

Dans les années 80, le concept de malnutrition protéino-énergétique est à son tour remis
en question face à l’inefficacité relative des programmes nutritionnels entrepris dans les
années 70 se limitant souvent à satisfaire soit les besoins en protéines soit ceux en
énergie, sans autre ambition (WHO, 1976).
La déficience protéino-énergétique comme cause exclusive se révèle finalement être une
perception simpliste de problème de la malnutrition des enfants.
Avec une attention particulière portée au retard de croissance, certaines études ont
cherché à améliorer le statut en taille des enfants par la supplémentation en nutriments
et micronutriments tels que le fer ou le zinc (Rajalakshmi et al., 1973 ; Pereira et al.,
1978; Khanum et al., 1988).
En 1991, Golden montre qu’un apport insuffisant de certains nutriments peut influencer
la croissance de l’enfant sans même provoquer une quelconque manifestation clinique
(Golden, 1991).

19
On peut envisager que seuls les programmes s’efforçant de fournir les besoins
nutritionnels dans leur totalité et notamment les micronutriments, outre les besoins en
protéines et/ou en énergie, pourraient avoir un impact préventif ou curatif perceptible
dans la lutte contre la malnutrition de l’enfant. Les concepts dans ce domaine ont
beaucoup évolués et, actuellement, le terme de malnutrition pluri-carentielle ou
simplement de malnutrition semble plus adapté que celui trop restrictif de malnutrition
protéino-énergétique.

1.2 Les différentes formes de malnutrition

Le terme de malnutrition est fréquemment employé seul, mais de manière impropre pour
désigner une dénutrition. Selon l’OMS, la malnutrition se définit comme « un état
pathologique résultant de la carence ou de l’excès, relatif ou absolu, d’un ou plusieurs
nutriments essentiels, que cet état se manifeste cliniquement ou ne soit décelable que
par des analyses biochimiques, anthropométriques ou physiologiques ». Cette définition
distingue donc plusieurs aspects de la malnutrition et plusieurs types de diagnostic.
L'expression malnutrition "protéino-énergétique" désigne divers syndromes caractérisés
avant tout par un arrêt ou un retard de la croissance chez les enfants, qu'on appelle
aussi syndrome polycarentiel et, dans les formes extrêmes, marasme ou kwashiorkor.
Toutefois on distingue également les malnutritions par carence en micronutriments.
Ainsi, une carence en fer peut entraîner une anémie nutritionnelle, celle en iode, le goitre
ou le crétinisme et un manque sévère de vitamine A peut provoquer la cécité ou la mort.
Malheureusement, il n’est pas rare que les enfants souffrent de plusieurs de ces carences
à la fois.
Les premières victimes de la malnutrition sont les nourrissons et les enfants en bas âge,
car leurs besoins en nutriments sont élevés par rapport à leur masse corporelle et ils sont
particulièrement exposés aux maladies infectieuses.
Le terme général de malnutrition est adopté dans le présent manuscrit pour décrire les
formes intermédiaires de malnutrition s’accompagnant souvent de carences en
micronutriments. Les formes extrêmes dites « cliniques » (kwashiorkor et marasme)
n’ont pas été observées dans nos études et ne sont donc pas considérées dans les
travaux présentés.

1.2.1 Les formes extrêmes de malnutrition

Le kwashiorkor et le marasme sont les formes extrêmes de la malnutrition et

représentent l’achèvement d’un processus plus ou moins long au cours duquel l’état
nutritionnel de l’enfant va progressivement se dégrader en passant de formes légères de
malnutrition, à des formes modérées puis sévères. Ainsi c’est la non prise en charge des
malnutritions intermédiaires qui aboutit aux formes graves et souvent fatales de la
malnutrition.

20
 1.2.1.1 Le kwashiorkor

Le kwashiorkor ou œdème infantile atteint le plus souvent les enfants âgés de un à trois
ans, en période de sevrage. Cette forme grave de malnutrition est caractéristique par la
présence d’œdèmes localisés aux mains, aux pieds et au visage. Il existe également une
dépigmentation de la peau avec desquamation. D’autres signes peuvent être présents :
altération des cheveux, hépatomégalie due à une stéatose hépatique, mais aussi atteinte
muqueuse, modification du comportement et refus de la nourriture.

1.2.1.2 Le marasme

Le marasme se caractérise par un amaigrissement très important entraînant une fonte du

tissu graisseux sous-cutané ainsi que du tissu musculaire. Le visage a un aspect
simiesque caractéristique, les yeux sont enfoncés dans leurs orbites et l’enfant présente
généralement une alopécie. Toutefois l’appétit est conservé et le comportement reste
actif.

Dans ces deux formes extrêmes de malnutrition, l’arrêt de la croissance de l’enfant est
total.

1.2.2 Les formes intermédiaires

Les formes intermédiaires représentent les premiers stades du processus qui aboutit aux
formes extrêmes de malnutrition. Ces formes intermédiaires peuvent être légères,
modérées ou sévères. Dans les pays en développement en proie à de graves conflits ou
crises alimentaires, il n’est pas rare que les enfants souffrent à la fois des trois formes
intermédiaires de malnutrition souvent associées à des carences en micronutriments.

1.2.2.1 L’insuffisance pondérale

L’insuffisance pondérale est caractérisée par un faible poids de l’enfant par rapport à son
âge. Il est l’indicateur permettant d’évaluer une des cibles du premier Objectif du
Millénaire pour le Développement, à savoir : diminuer de moitié le nombre de personnes
souffrant de la faim d’ici 2015 (ONU, 2009). L’insuffisance pondérale est un indicateur
composite qui reflète à la fois et sans les différencier le retard de croissance et
l’émaciation. L’insuffisance pondérale n’est pas automatiquement synonyme de maigreur,
car si l’enfant présente un retard statural important alors son poids sera de fait inférieur
à celui de la référence sans toutefois que l’enfant semble sous-alimenté. L’insuffisance
pondérale représente de manière globale à la fois la malnutrition chronique et la
malnutrition aiguë de l’enfant.

1.2.2.2 Le retard de croissance

Une taille trop petite pour un âge donné est la manifestation d’un retard de croissance
encore appelé retard statural. Le retard de croissance est considéré comme un indicateur

21
d’une malnutrition chronique qui s’inscrit dans la durée. La diminution de la vitesse de
croissance aboutissant au retard statural se met en place dès les premiers mois de vie et
le retard de croissance est en général constitué avant l’âge de deux ans (Martorell et al.,
1986).

1.2.2.3 L’émaciation

L’émaciation est définie comme un poids de l’enfant trop faible par rapport à sa taille. Cet
indicateur est le reflet de la situation nutritionnelle contemporaine au moment de la
mesure. Bien que l’émaciation puisse survenir à tout moment de l’enfance et du
développement de l’enfant, la prévalence la plus élevée est en général constatée chez les
enfants âgés de un à deux ans. Dans les pays en développement subissant de fortes
variations saisonnières de la pluviométrie et donc des récoltes, l’émaciation est souvent
associée à la saisonnalité (Simondon KB et al., 1993).

1.3 Evaluation de l’état nutritionnel

L’évaluation de l’état nutritionnel peut avoir différents objectifs tels que l’étude
épidémiologique de la malnutrition ou la sélection d’enfants en vue d’une intervention. En
fonction de ces objectifs les méthodes d’appréciation de la malnutrition sont différentes.
Ainsi, si l’étude est au niveau d’une population, l’indicateur épidémiologique recherché
sera le plus souvent la prévalence : proportion à un instant donné d’individus malnutris
rapportée à la population. S’il s’agit d’identifier les individus devant bénéficier d’une
intervention, l’indicateur sera alors l’incidence : nombre de nouveaux cas (= individus
malnutris) observés pendant une période donnée et pour une population déterminée.

1.3.1 Examen physique et signes cliniques

Les formes extrêmes de malnutrition présentent des signes cliniques distincts qui
permettent de les différencier sans toutefois garantie de spécificité (tableau 1). Certains
signes cliniques, dus à des facteurs étrangers à la nutrition sont « franchement
équivoques » (Jelliffe, 1969). Contrairement aux formes intermédiaires, le recours à
l’anthropométrie n’est pas indispensable dans le diagnostic des formes extrêmes.

22
Tableau 1 : Principaux signes cliniques des deux formes extrêmes de malnutrition

Zone corporelle Kwashiorkor Marasme

Décolorés, raréfiés, s’arrachant

Cheveux Alopécie, cheveux fins
facilement
Œdèmes débutant au niveau des
Pas d’œdèmes
Tissus sous chevilles et du dessus du pied
cutanés (signe du godet) puis des mains
Fonte du panicule adipeux
et du visage (faciès lunaire)
Fonte musculaire
Fonte moindre masquée par les
Musculature importante (située surtout
œdèmes
au niveau des fessiers)
Peau craquelée, écaillée au niveau
Peau Fripée, parcheminée
des fesses et des jambes
Stéatose hépatique
Organes internes
(hépatomégalie)
Enfant apathique : semble coupé
Comportement
du monde, facilement irritable

1.3.2 Anthropométrie

Les différentes formes de malnutrition peuvent être décelées par un examen clinique,
biologique ou anthropométrique. Cependant, les techniques anthropométriques
demeurent les plus couramment utilisées, notamment pour la détection des formes
légères et modérées de malnutrition. Ce sont d’ailleurs bien souvent les seules
techniques possibles sur le terrain en population générale.
Le but des mesures anthropométriques est d’apprécier par l’intermédiaire de
mensurations corporelles, les modifications morphologiques. Les mesures
anthropométriques employées pour estimer la masse corporelle et détecter les problèmes
de croissance, souvent en combinaison avec l'âge, permettent d'élaborer certains indices
pour décrire l'état nutritionnel des individus ou des populations. L’utilisation des
méthodes anthropométriques dans les enquêtes nutritionnelles repose sur l’hypothèse
que tout écart entre une mesure anthropométrique observée et les normes de référence
est attribuable à la malnutrition par carence alimentaire. Mais cette hypothèse est fausse
dans un certain nombre de cas car l’état nutritionnel d’un enfant est également
conditionné par d’autres affections que la carence alimentaire telles que les infections
virales, bactériennes ou parasitaires.
Ces indices peuvent ou non dépendre de l’âge. Les indices les plus couramment utilisés
sont le poids-pour-âge, la taille-pour-âge et le poids-pour-taille. Pour évaluer la
composition corporelle, on mesure l’épaisseur des plis cutanés tels que les plis cutanés
tricipitaux, iliaques ou sous-scapulaires et également le périmètre brachial.

23
L’interprétation de ces indices selon des tables de référence permet d’obtenir des
informations sur l’état nutritionnel des individus.

1.3.2.1 Les indices anthropométriques

i. L’indice poids en fonction de l’âge (poids-âge)

Cet indice compare le poids de l’enfant au poids de référence pour son âge. Il apprécie
les déficits ou les excès pondéraux et reflète l’insuffisance pondérale. Cet indice a
longtemps été le seul utilisé car la mesure du poids est simple et reproductible. Son
utilisation est suffisamment juste lorsqu’il s’agit d’une étude longitudinale car il est
possible de se référer aux mesures antérieures. En cas d’étude transversale, un
diagnostic uniquement basé sur ce critère ne tient pas compte des disparités de taille
entre individus de même âge. L’indice poids-pour-âge peut alors conduire à un diagnostic
erroné quand il s’agit d’une dénutrition actuelle ou aiguë. Le rapport poids/âge dépend à
la fois de la taille de l’enfant (taille/âge) et de son poids (poids/taille), ce qui rend son
interprétation difficile.

ii. L’indice poids en fonction de la taille (poids-taille)

L’indice poids-taille compare le poids de l’enfant au poids de référence pour sa taille. En

cas de retard de croissance, cette comparaison se fait en réalité avec des enfants de
même taille mais plus jeunes. Cet indice apprécie le degré de maigreur ou d’obésité. En
d’autres termes, il rend compte d’un état harmonieux entre le poids et la taille, c’est-à-
dire de la silhouette corporelle. Il permet de diagnostiquer facilement une dénutrition
aiguë, contemporaine à la mesure, sans se préoccuper d’une estimation correcte de l’âge
ni des antécédents nutritionnels. Une baisse de l’indice poids-taille traduit souvent une
perte de poids rapide conséquente à une diminution brutale de la ration alimentaire. Pour
cette raison, on présente souvent cet indice comme un indicateur de « malnutrition
aiguë ».

iii. L’indice taille en fonction de l’âge (taille-âge)

L’indice taille-âge compare la taille de l’enfant à la taille de référence pour son âge. Il
permet d’identifier une situation nutritionnelle antérieure, ayant entraîné une atteinte de
croissance linéaire. C’est un indicateur temporel de déficits ou d’atteintes cumulés, voire
chroniques qui se sont répercutés sur la croissance. L’indice taille-âge semble être le plus
sensible aux variations à long terme de l’état nutritionnel. Dans la plupart des pays en
développement, la prévalence du retard de croissance commence à augmenter à partir
de 3 mois. Ensuite le processus du retard de croissance se ralentit vers l’âge de trois ans
après quoi la taille moyenne évolue parallèlement à la courbe de référence (OMS, 1995).
Dans les zones de fortes prévalences, l’âge de l’enfant modifie donc l’interprétation du
rapport taille/âge. Pour les enfants les plus jeunes (moins de deux à trois ans), un
rapport taille/âge faible signifie probablement que l’enfant « ne grandit pas » ou présente

24
un retard de croissance. Pour les enfants plus âgés, il signifie que leur croissance a été
retardée.
L’indice taille/âge est souvent présenté comme indicateur d’une « malnutrition
chronique » engendrant un retard de croissance ou retard statural, ce qui semble
indiquer qu’une mauvaise alimentation ou une consommation insuffisante en est la
cause. Cette expression n’indique pas si le déficit est associé à un événement passé ou à
un processus à long terme se poursuivant encore.

Les termes « malnutrition aiguë » et « malnutrition chronique » prêtent à confusion car

ils laissent croire que le caractère aigu ou chronique d’une malnutrition est le seul facteur
qui influence la croissance respective en poids et en taille. Bien que ces termes
permettent de qualifier de façon plus explicite les différentes formes de malnutrition, il
est préférable d’utiliser des termes descriptifs pour désigner les enfants ayant un faible
indice poids-taille ou un faible indice taille-âge, sans préjuger du caractère aigu ou
chronique de leur dénutrition. Ainsi, l’emploi des termes « retard de croissance » et
« émaciation » ou « maigreur » est préférable aux expressions « malnutrition
chronique » et « malnutrition aiguë ».

1.3.2.2 Interprétation des indices anthropométriques

Bien que reconnus et utilisés de façon unanime, les indices anthropométriques dans la
détection de la malnutrition sont parfois sujets à controverse (Gorstein et al., 1994 ; de
Almeida et al., 1999; Tonglet et al., 1999; Ojo et al., 2000; Nube, 2001; Oyhenart et al.,
2005)}. L’interprétation des indices anthropométriques dépend fortement du choix des
tables de références, du mode d’expression des indices et du seuil choisi.

i. Classification et populations de référence

Les mesures anthropométriques recueillies lors des enquêtes sont habituellement

comparées à celles de populations de références.
Les premières références ou standards de Harvard, ont été établies en 1959 par Stuart et
Stevenson. La classification de Gomez, largement utilisée jusqu’au début des années 70,
est exprimée en pourcentage des standards de Harvard et permet d’établir trois degrés
de malnutrition (Gomez et al., 1952). Selon cette classification, la malnutrition sévère,
modérée ou légère correspond, respectivement, à un poids-pour-âge inférieur ou égal à
60%, de 61 à 75%, et de 75 à 90% de la norme de référence. Toutefois cette
classification présente un intérêt diagnostic très faible car elle ne prend pas en compte la
présence d’œdèmes.
En 1970, un comité d’experts de la nutrition établit alors une classification simplifiée, la
classification de Wellcome, permettant de différencier les formes de malnutrition en
incluant comme critère de diagnostic principal la présence ou non d’œdèmes (Wellcome
et al., 1970).

25
Toutefois ces deux classifications ne tiennent pas compte de la taille des enfants, qui
reflète la gravité et la durée de la malnutrition.
Ainsi en 1972, Waterlow propose une nouvelle classification intégrant la taille des
enfants. Cette classification définit pour la première fois les termes de retard de
croissance (« stunting ») et d’émaciation (« wasting »).
En 1976, les références de Harvard sont remplacées par celles du National Center Health
Statistics (Owen, 1978) dont l’utilisation est préconisée par l’OMS en 1983 (OMS, 1983)
et qui permettent des comparaisons au niveau international. Cependant ces références
présentent certaines limitations techniques car elles sont basées sur les mesures
d’enfants vivant dans des pays industrialisés et pour la majorité nourris au lait maternisé
(Mei et al., 1998).
Au début des années 90, l’OMS entreprend une analyse des références
anthropométriques disponibles ainsi qu’une synthèse des données portant sur la
croissance d'enfants nourris au sein (Global Data Bank on Infant and Young Child
Feeding). Il ressort très clairement de cette analyse que la croissance des enfants nourris
au sein et en bonne santé s'écarte de façon notable des courbes internationales de
référence NCHS/OMS (Dewey et al., 1995). Ces dernières font alors l’objet de vives
critiques et l’OMS conclut que les courbes de croissance NCHS/OMS ne décrivent pas de
façon satisfaisante la croissance physiologique, définie comme celle des enfants nourris
au sein. L’organisation recommande alors l'élaboration de « réels » standards (de Onis et
al., 1997). En 1997 débute l’étude OMS multicentrique de la croissance qui durera
jusqu’en 2003. Elle se déroule dans 6 pays très différents : Brésil, Etats-Unis d’Amérique,
Ghana, Inde, Norvège, et Oman. Elle comporte un suivi longitudinal de la naissance à
l'âge de 24 mois, couplé à une analyse transversale de la croissance chez des enfants
âgés de 18 à 71 mois. Les nouveaux standards sont élaborés sur la combinaison des
deux études (longitudinale et transversale) et sur la fusion des données des différents
sites (WHO, 2006).
Les standards OMS reflètent une croissance dans des conditions optimales et peuvent
être utilisés pour évaluer la croissance en toutes circonstances, indépendamment de
l’origine ethnique, du statut socio-économique et du mode d'alimentation.
L'échantillon provenant de 6 pays différents a montré que les enfants ont, jusqu’à l’âge
de cinq ans, une croissance comparable dans les différentes régions du monde quand
leurs besoins sont couverts, tant en termes de santé que d’alimentation.

ii. Mode d’expression des indices anthropométriques

Les indices anthropométriques peuvent être exprimés par trois modes de calculs
différents (Waterlow et al., 1977) : en pourcentage par rapport à la médiane, en centile
ou en Z-Score (tableau 2).

26
 a) Pourcentage par rapport à la médiane

Le pourcentage par rapport à la médiane est le rapport, exprimé en pourcentage, entre la

mesure observée et la valeur médiane de référence. Le principal inconvénient de cette
méthode est l’absence de correspondance exacte avec un point fixe de la distribution aux
différents âges et tailles.

b) Centile

Le centile délimite une valeur en dessous de laquelle se situe un pourcentage d’enfants

de la population de référence. Il ne se calcule pas mais doit être recherché dans une
table de centiles. La taille d’un enfant se trouvant par exemple dans le 10ème centile pour
l’indice taille-âge, indiquera simplement que 10% des enfants de son âge ont une taille
égale ou inférieure à la sienne dans la population de référence. Ce mode d’expression
présente l’inconvénient de ne pas permettre la comparaison entre individus situés très en
deçà des premiers centiles de la norme internationale.

c) Z-Score

Le Z-Score rend compte de la différence entre la mesure observée et la valeur médiane

établie pour la population de référence, cette différence étant exprimée en prenant
comme unité de mesure l’écart-type de la distribution. L’écart-type est une mesure de
dispersion d’une distribution. Pour la dispersion des valeurs du poids et de la taille au
sein de la population de référence, l’écart-type est donné dans les tables de références
par tranches d’âge et par classes de taille pour les enfants de moins de 5 ans. Il présente
l’avantage de ne pas varier avec l’âge puisqu’il est relié à la distribution de la population
de référence.

Tableau 2: Modes de calcul des différents indices nutritionnels

Valeur obtenue quand la

mesure est égale à la
Indice Mode de calcul
médiane de la population
de référence

mesure x 100%
% de la médiane 100%
médiane

Centile obtenu par lecture des tables de centiles 50e

(mesure – médiane)
Z-Score 0
Ecart-type de la population de référence

27
L’emploi du Z-Score a été recommandé par l’OMS en 1995 (OMS, 1995). Il est
actuellement le mode de calcul le plus fréquemment employé en recherche.
Les estimations des différentes formes de malnutrition présentées dans ce manuscrit
sont basées sur les indices suivants :
HAZ = Height-for-Age Z-Score pour estimer le retard de croissance en taille
WHZ= Weight-for-Height Z-Score pour estimer la maigreur ou émaciation
WAZ= Weight-for-Age Z-Score pour estimer l’insuffisance pondérale.

iii. Choix des seuils ou points de coupure

Pour détecter si un enfant souffre de malnutrition ou estimer la prévalence des

différentes formes de malnutrition dans une population, il est nécessaire de fixer un seuil
en dessous duquel l’indice nutritionnel caractérise les enfants comme malnutris (émaciés,
retardés en taille ou souffrant d’insuffisance pondérale).
Actuellement, l’OMS recommande d’employer le seuil de -2 écarts types en dessous de la
médiane de la population de référence (-2 écarts types, Z-Score = -2). Ce seuil a été
choisi par convention et n’a pas de signification biologique particulière (Waterlow et al.,
1977).
Il est également admis qu’un Z-Score inférieur à -3 reflète une malnutrition sévère.
La méthode dite « des seuils » est toutefois sujet à controverse, en particulier pour la
détermination des enfants qui doivent bénéficier d’un programme de prise en charge
nutritionnelle. En effet cette méthode peut se révéler imparfaite dans la détection de la
malnutrition chez les enfants, et plus particulièrement lorsqu’il s’agit de malnutrition
modérée. Plusieurs écueils viennent remettre en cause les seuils utilisés.
Premièrement, l’emploi de seuils génère un certain nombre de « faux-positifs » c'est-à-
dire des sujets diagnostiqués malnutris par erreur et de « faux-négatifs », des sujets
diagnostiqués non malnutris par erreur. Ces nombres de faux-positifs et faux-négatifs
sont fortement associés à la spécificité et à la sensibilité, elles-mêmes conditionnées par
la valeur du seuil. Ainsi, en fonction de l’objectif des enquêtes nutritionnelles, et
notamment dans le cadre de prise en charge de la malnutrition, le choix du seuil doit
permettre une détection optimale de la malnutrition dans la population considérée.
Deuxièmement, lors d’un passage transversal, un seuil fixé ne permettra pas de détecter
les évènements récents de dénutrition s’ils ne conduisent pas à diminuer l’indice
anthropométrique en dessous du seuil au moment de l’enquête. Si un enfant maigrit, en
raison d’une ration insuffisante, mais que son poids reste au-dessus de la limite arbitraire
de -2 Z-Scores, il ne sera pas classé parmi les enfants dénutris, bien qu’il puisse avoir
perdu du poids de façon importante et qu’il puisse « tomber » en-dessous du seuil après
le moment ou les mesures sont faites. Des études menées au Zaïre ont mis en évidence
cette discordance entre la malnutrition uniquement détectée d’après un « seuil
anthropométrique » et la malnutrition détectée par un examen clinique (Vandenbroeck et
al., 1994; VandenBroeck et al., 1996).

28
 1.4 Facteurs influençant l’état nutritionnel
Pendant la période de croissance rapide de la prime enfance, la nutrition est le principal
facteur influençant les mensurations corporelles. Cependant, d’autres facteurs peuvent
interférer sur les composantes corporelles, c’est le cas des maladies infectieuses, virales
ou parasitaires. Ainsi, les deux causes immédiates de malnutrition sont l’inadéquation de
la ration alimentaire et la maladie. Leur interaction tend à créer un cercle vicieux : la
malnutrition affaiblit les défenses immunitaires de l’enfant, alors plus sensible aux
infections qui vont détériorer l’état nutritionnel de l’enfant.
Toutefois, la malnutrition résulte de la combinaison de facteurs directs et indirects qui
influencent l’état nutritionnel.
On peut répartir ces facteurs en trois grandes catégories : l’alimentation, l'état de santé
individuel, et la capacité de prise en charge des ménages et des collectivités.
Le cadre conceptuel des causes de malnutrition proposé par l’UNICEF expose clairement
l’aspect multisectoriel de l’étiologie de la malnutrition (figure 1). Les causes sont classées
en causes immédiates (niveau de l’individu), sous-jacentes (niveau du foyer ou de la
famille) et fondamentales (niveau de la société), l’influence des facteurs à un niveau se
répercutant sur les autres niveaux.

29
Figure 1: Cadre conceptuel des causes de malnutrition et de morbidité. Source UNICEF, 1997

1.4.1 Le facteur alimentaire

Le facteur alimentaire influence directement l’état nutritionnel des individus.

Parce que la période de croissance et de développement rapide de la prime enfance
nécessite des apports nutritionnels quantitatifs et qualitatifs importants, les enfants entre
0 et 5 ans sont particulièrement vulnérables face à la malnutrition. Le facteur alimentaire
limitant généralement en cause chez le jeune enfant est l’insuffisance de l’apport
énergétique, puis vient ensuite l’insuffisance des apports en protéines.
C’est ainsi que près de 25% des enfants de 3 à 5 ans ne consomment pas les 1100 Kcal
qui leurs seraient nécessaires : leur déficit calorique est de l’ordre de 400 Kcal par jour.
Quant au déficit de l’apport en protéines, celui-ci porte à la fois sur la quantité de

30
protéines qui est insuffisante et sur la qualité de ces protéines (par défaut de certains
acides aminés dits essentiels). A ce déficit en énergie et en protéines s’ajoutent souvent
des carences en zinc, en fer, en Vitamine A et en Vitamines du groupe B. La conjonction
de ces différents facteurs entraîne des perturbations du fonctionnement des organes et
un ralentissement de la croissance.
Certaines études dans les années 90 démontrèrent que l’allaitement maternel prolongé
était un facteur de risque de malnutrition des enfants vivant en pays en développement
(Grummerstrawn, 1993; Caulfield et al., 1996). Toutefois, les résultats de ces études
basés sur l’utilisation des anciennes normes NCHS sont aujourd’hui remis en cause par
l’établissement des nouveaux standards OMS. De plus, une étude menée par le docteur
Kirsten Simondon et collègues dans une zone rurale du Sénégal, a montré que ce n’est
pas allaitement prolongé qui est à l’origine du retard de croissance des enfants mais que
c’est parce que les enfants sont retardés en taille que les mères décident de prolonger
l’allaitement (Simondon et al., 2001). Cependant, il est évident que les modalités
d’introduction des aliments de complément dans l’alimentation du jeune enfant
représentent toujours la première étape dans le processus de malnutrition. En effet, la
période de diversification alimentaire s’avère critique dans les pays en développement,
soit cette période est brutale: lorsqu’une mère tombe enceinte ou se croit enceinte, celle-
ci arrête immédiatement l’allaitement du dernier enfant ; soit les bouillies et aliments de
complément sont introduits trop tôt dans l’alimentation du jeune enfant augmentant
considérablement le risque d’infections intestinales graves, parfois mortelles (Marino,
2007). De plus ces aliments de complément ou bouillies sont de faible valeur nutritive et
ne couvrent pas le besoins en protéines et en micronutriments des jeunes enfants.
Actuellement, les nouvelles recommandations de l’OMS préconisent l’allaitement exclusif
jusqu’à l’âge de six mois et promeuvent l’introduction d’aliments de qualité en informant
les mères sur leur valeur nutritive (Butte et al., 2002).
Bien que restreinte autrefois au seul concept de consommation d’aliments, l'alimentation
aujourd’hui est considérée comme un ensemble de facteurs qui conditionnent la prise
alimentaire tels que : la disponibilité, l'accessibilité et la consommation d'aliments sans
danger et de bonne qualité. Le régime alimentaire doit être approprié en termes de
quantité et de qualité et les nutriments doivent être combinés de manière à ce que le
corps puisse les assimiler (énergie, protéines, graisse et micronutriments). Or, dans les
pays en développement, les régimes alimentaires sont souvent peu variés, limitant
l’apport de protéines, d’énergie et de certains micronutriments (Diaz et al., 2003;
Millward et al., 2004; FAO, 2008). Ces régimes alimentaires déséquilibrés sont le résultat
de l’insécurité alimentaire qui règne dans les pays en développement limitant l’accès aux
ressources et aux denrées alimentaires.
Au niveau du ménage, la décision des aliments qui viennent sur la table (demande) et de
ceux qui les mangeront (distribution intra ménage) déterminent la composition des repas
des individus. Les habitudes (tabous alimentaires) et les connaissances (préparation,

31
transformation, pratiques d’alimentation des enfants) influent sur la composition mais
aussi sur l’utilisation biologique des aliments.
La sous-nutrition et la plupart des carences en micronutriments frappent d'abord les
ménages pauvres et défavorisés dont les membres ne peuvent produire ou se procurer
suffisamment de nourriture de qualité. On mesure ici, l’impact de la pauvreté comme une
cause fondamentale au niveau sociétal.

1.4.2 L’influence des infections

Les infections représentent la deuxième cause immédiate de malnutrition.

Certaines études menées à la fin des années 70, ont démontré que les infections
pouvaient être également un facteur déclenchant de malnutrition (Scrimshaw et al.,
1968). Cependant, au-delà d’un simple lien de causalité unidirectionnel, malnutrition et
infection s’inscrivent dans un « cercle vicieux » (Chandra, 1979) et interagissent de façon
complexe (Schaible et al., 2007). En dégradant le système immunitaire, la malnutrition
engendre une vulnérabilité accrue aux infections, et les épisodes infectieux vont à leur
tour être à l’origine de profonds désordres métaboliques et d’une détérioration de l’état
nutritionnel.
En 1977, Beisel propose un schéma décrivant la chronologie des événements
pathophysiologiques qui conduisent à une atteinte nutritionnelle par déséquilibre entre
apports et besoins (Beisel, 1977). L’anorexie très fréquente lors d’épisodes infectieux
réduit les ingesta. L’atrophie intestinale diminue l’absorption des nutriments et certaines
pathologies telles que la gastroentérite, peuvent augmenter les pertes fécales.
Parallèlement, la fièvre entraîne une élévation du métabolisme basal ce qui provoque une
consommation accrue de nutriments énergétiques. De plus, la synthèse des protéines de
la phase aiguë de la réponse immunitaire et des enzymes assurant la néo-glucogénèse
nécessite d’importants apports protéiques. Ce déséquilibre entre la diminution des
apports et l’augmentation des besoins entraîne un bilan négatif de l’azote puis des autres
nutriments.
Les épisodes infectieux associés à une alimentation à la limite inférieure des besoins
précipitent alors l’enfant dans une spirale morbide.

1.4.3 Etiologie des différentes formes de malnutrition

Bien que l’on distingue plusieurs formes de malnutrition, il est difficile d’identifier
précisément quels sont les facteurs orientant les enfants vers une forme de malnutrition
plutôt qu’une autre, à savoir principalement l’émaciation ou le retard en taille. Des
rations alimentaires inadéquates associées à des épisodes infectieux sont les causes
principales et directes des différentes formes de malnutrition. Ces causes peuvent être
distinguées par leur aspect chronique ou soudain, et influenceront alors l’évolution de
l’état nutritionnel de l’enfant vers une forme de malnutrition.

32
 1.4.3.1 Le retard de croissance staturale

Le retard de croissance staturale résulte généralement d’un déficit alimentaire prolongé

et de la survenue fréquente d’épisodes infectieux (Martorell et al., 1994). Ce retard
révèle des problèmes de santé et de nutrition aux effets cumulatifs et chroniques tout au
long de la croissance du jeune enfant. C’est pendant les premières années de vie que la
vitesse de croissance de l’enfant est la plus importante : le nourrisson prend 20 cm la
première année puis environ 10 cm par an pour doubler sa taille de naissance à l’âge de
4 ans. Cette période nécessite donc un apport alimentaire important et de haute valeur
nutritionnelle. Dans un contexte d’insécurité alimentaire ne couvrant pas les besoins
nutritionnels des enfants, la constitution du retard de croissance apparaît très tôt dans la
petite enfance. La diminution de la vitesse de croissance qui aboutit au retard statural
apparaît en général vers l’âge de 3 à 6 mois correspondant à l’âge d’introduction des
aliments de complément chez l’enfant. Ainsi certaines pratiques de sevrages ont
longtemps été mises en cause dans l’apparition du retard de croissance en taille. En
effet, la diversification alimentaire constitue une période où l’enfant est particulièrement
vulnérable et en proie aux infections.
Le processus du retard de croissance staturale débute entre 3 et 6 mois et s’intensifie
fortement jusqu’à environ 18 mois avant de se stabiliser entre deux et trois ans.
La question d’un possible rattrapage de croissance des enfants retardés en taille a
longuement été débattue. Théoriquement, un rattrapage de croissance est possible chez
tous les enfants mais en pratique les conditions de vie de ces enfants ne permettent pas
ce processus de rattrapage de croissance. Généralement, on considère qu’un enfant
retardé en taille peut rattraper son retard avant l’âge de deux ans s’il bénéficie de soins
adaptés ou s’il évolue dans un nouvel environnement capable de satisfaire ses besoins
nutritionnels. Par contre, lorsque l’enfant retardé en taille continue de résider dans
l’environnement responsable de son retard de croissance, il semble qu’il ne puisse
rattraper son retard statural (Golden, 1994). Le retard de croissance est alors considéré
comme une « cicatrice ». Une étude récente, conduite au Kenya, a montré que le retard
statural des enfants d’âge scolaire avait tendance à s’aggraver (Friedman et al., 2005)
soutenant l’hypothèse que les enfants âgés de plus de 2 ou 3 ans ne peuvent rattraper
leur retard en taille. Cependant, certaines études ont révélé qu’un rattrapage partiel de la
croissance en taille était possible, plus tard, à l’adolescence, en conséquence d’un retard
pubertaire qui permettrait d’allonger la période de croissance staturale (Martorell et al.,
1994; Simondon et al., 1998).

1.4.3.2 L’émaciation

L’émaciation ou maigreur est souvent le résultat d’un événement contemporain ou récent

tel qu’une sous-alimentation aiguë ou/et une infection grave. L’émaciation est également
associée à la forte saisonnalité qui règne dans les pays en développement (Simondon KB
et al., 1993). En effet la période de soudure entre deux récoltes est cruciale : les

33
réserves alimentaires s’épuisent, les prix augmentent sur les marchés, l’alimentation
devient plus monotone et carencée. Les changements saisonniers de l’état nutritionnel
sont plus évidents chez les populations rurales, surtout quand celles-ci dépendent d’une
seule moisson. Les pics saisonniers de la malnutrition coïncident non seulement avec la
« saison maigre », quand la disponibilité des aliments est très limitée et que les mères
sont affairées aux travaux des champs, mais aussi avec l’augmentation de la fréquence
de certaines maladies au moment de la saison des pluies, en particulier la diarrhée et le
paludisme.
L’émaciation touche les enfants de tous âges, parfois même les adultes et
particulièrement les femmes en âge de procréer. Contrairement au retard de croissance,
le processus d’émaciation ne suit pas un « profil » particulier et est plus facilement
réversible. Toutefois, les nouveaux standards OMS tendent à suggérer que la prévalence
de l’émaciation est également importante dans la première année de vie (de Onis et al.,
2006).

1.5 Conséquences de la malnutrition des enfants

Tout comme les causes, les conséquences de la malnutrition du jeune enfant sont
multiples et multifactorielles tant sur le plan individuel que sur le plan sociétal.
Au niveau de l’individu, la malnutrition est impliquée dans l’état de santé, le
développement psychomoteur, les performances scolaires, et plus tard la capacité
physique et la résistance au travail. Ces conséquences ont-elles mêmes des
répercussions au niveau de la société en augmentant le coût de la prise en charge de la
malnutrition et des soins apportés aux enfants malnutris. D’autre part, en diminuant la
capacité physique de travail à l’âge adulte, la malnutrition influence et ralentit le
développement économique des sociétés et inscrit les familles dans un cercle vicieux car
les parents ne parviennent pas à subvenir aux besoins de la famille ce qui augmente
irrémédiablement le risque de malnutrition des enfants. Les conséquences de la
malnutrition au niveau de la santé publique sont développées plus longuement dans les
sections 1.6.4 et 1.6.5.

1.5.1 Influence de la malnutrition sur l’immunité

L’état nutritionnel a une influence indiscutable sur l’apparition, la durée, la gravité et

l’évolution des infections. Le cercle vicieux malnutrition-infection est étudié depuis des
dizaines d’années (Scrimshaw et al., 1968 ; Chandra, 1979) et le rôle immuno-dépressif
de la malnutrition est aujourd’hui largement reconnu. A l’échelle mondiale, la sous-
nutrition est la cause la plus commune d’immunodéficience.
La malnutrition affecte chacun des trois niveaux de défense : immunité non spécifique,
cellulaire et humorale. Tous les nutriments sont concernés : substrats calorico-azotés,
oligoéléments et vitamines sont impliqués d'une manière générale et à titre individuel.

34
Les cinq activités immunitaires les plus fréquemment touchées par la malnutrition sont :
- l’immunité cellulaire
- la fonction phagocytaire
- le système du complément
- les anticorps sécrétoires
- la production des cytokines.
L’effet de la malnutrition sur l’immunité des enfants est présenté en différenciant d’une
part l’effet de la malnutrition protéino-énergétique et d’autre part l’effet des carences en
micronutriments.

1.5.1.1 Malnutrition protéino-énergétique (MPE) et immunité

i. Immunité innée

La peau et les muqueuses des tractus respiratoire et gastro-intestinal, acteurs de

l’immunité innée, représentent la première ligne de défense de l’organisme. Outre son
aspect de défense mécanique et thermique la peau participe activement à la défense
immunitaire en induisant une réaction inflammatoire en cas de lésion et d’introductions
d’agents pathogènes. Dans le cas de la MPE, on constate, d’une part, une diminution de
la réaction inflammatoire induite par la peau et, d’autre part, une augmentation de la
perméabilité de la peau aux agents pathogènes liée à l’altération de l’épithélium surtout
chez les enfants atteints de kwashiorkor.
D’autres facteurs non-spécifiques tels que mucus, cils, phagocytes, système de
complément, protéines inflammatoires, lysozyme, cytokines et interféron sont aussi
perturbés au cours de la MPE.
Lors de la phagocytose, on observe principalement une baisse du phénomène
d’opsonisation et une altération de la fonction des polynucléaires et des macrophages: la
mobilisation des monocytes est réduite et présente un léger retard (Leke et al., 1996).
L’activité du complément est également affectée par la MPE qui induit une diminution de
la sécrétion des facteurs du complément et notamment la fraction C3.

ii. Immunité spécifique

a) Réponse à médiation cellulaire

Le déficit protéino-énergétique chez l’enfant malnutri affecte principalement la réponse

immunitaire à médiation cellulaire. En effet, la MPE induit une diminution du volume et
de la fonction de tous les organes lymphoïdes, à commencer par le thymus. Le thymus
est l’organe clé de l’immunité à médiation cellulaire et réagit très précocement à une
dégradation de l’état nutritionnel. L’atrophie importante du thymus liée à la malnutrition,
également appelée « thymectomie nutritionnelle », est à l’origine d’un déficit fonctionnel
des lymphocytes T. La stimulation antigénique induit une moindre prolifération
lymphocytaire et la maturation des lymphocytes est réduite (Chandra et al., 1994). De

35
plus on observe également une réduction du nombre de cellules T auxiliaires CD4+ et
une diminution du rapport CD4+/CD8+.

b) Réponse à médiation humorale

De manière générale, l’immunité humorale n’est pas directement affectée par la MPE. Le
taux d’immunoglobulines sériques (IgG, IgA, IgM, IgE) est normal ou élevé du fait des
infections intercurrentes (Cunningham-Rundles et al., 2005). Cependant chez les sujets
souffrant de MPE, on observe généralement une baisse de la sécrétion des IgA
sécrétoires.

1.5.1.2 Carence en micronutriments et immunité

L’avancée des recherches autant en nutrition qu’en immunologie ont permis de mettre en
évidence le rôle prépondérant de certains micronutriments dans la mise en place et le
fonctionnement de la réponse immunitaire face aux infections (Chandra et al., 1994;
Field et al., 2002; Schaible et al., 2007). De nombreux micronutriments tels que le Fer,
le zinc, les vitamines A, C et E sont reconnus pour leur rôle immunomodulateur.
Cependant la compréhension exacte de l’action de ces micronutriments dans la régulation
de l’immunité est complexe et nécessite des études approfondies.

i. Carence en fer

Les effets physiologiques de la déficience en fer sont évidents dans de nombreux tissus
incluant ceux du système immunitaire. De nombreuses enzymes impliquées dans les
fonctions lymphocytaires et phagocytaires sont dépendantes du fer. Dans la plupart des
études, une carence en fer (ou carence martiale) altère l’immunité à médiation cellulaire
(Field et al., 2002). Elle est associée à une baisse des lymphocytes T circulants, à une
diminution de la capacité des neutrophiles à éliminer les bactéries et les champignons
ainsi qu’à une réduction de la réponse lymphocytaire aux mitogènes et aux antigènes.
L’activité des cellules NK (Natural Killer) est également altérée (Field et al., 2002).
La plupart des dysfonctionnements immunitaires associés à une carence en fer semble
être réversible après réplétion du statut en fer. Toutefois cela s’avère difficile à
démontrer. La relation entre déficience en fer et prédisposition aux infections est
complexe et sujet à controverses, et les mécanismes qui entrent en jeu dans cette
interaction ne sont toujours pas connus avec certitude. Certaines études montrent une
augmentation du risque d’infections chez les enfants déficients en fer alors que d’autres
études mettent en évidence un effet protecteur de la carence martiale (Oppenheimer,
2001). Cette divergence est également observée dans le cadre d’études de
supplémentation en fer (Oppenheimer, 2001). Toutefois parmi ces travaux, il est
important de différencier les essais conduits en zone d’endémie palustre. En effet, le
développement des espèces plasmodiales, dont le cycle évolutif est fortement dépendant
du fer, semble favorisé lorsque les individus reçoivent des suppléments en fer

36
(Oppenheimer, 2001). L’interaction entre fer et infection palustre sera plus amplement
développée dans le chapitre 3, section 3.2.1.
Le rôle exact du fer dans la régulation de l’interaction hôte-pathogène reste malgré tout
à établir (Doherty, 2007) et la relation entre fer et infection est encore loin d’être
élucidée. De plus, il est évident que la seule prédisposition aux infections est associée à
de nombreux facteurs et ne dépend pas uniquement du statut en fer des individus. Ainsi,
la présence d’autres déficiences nutritionnelles, l’exposition à divers micro-organismes, la
sévérité et la durée de la carence martiale, les facteurs environnementaux liés à la
pauvreté et aux conditions de vie des pays en développement sont autant de facteurs
modificateurs ou de confusion éventuels dans l’interaction entre déficience en fer et
infection (Kuvibidila et al., 2002).

ii. Carence en Zinc

L’effet de la carence en Zinc sur les fonctions immunitaires a été abondamment

documenté (Keen et al., 1990; Chevalier et al., 1996; Shankar et al., 1998; Prasad,
2000). Un déficit en zinc altère l’immunité à médiation cellulaire et s’accompagne d’une
involution des tissus lymphoïdes (rate, thymus) et de graves perturbations de la
synthèse et de la maturation des lymphocytes T. Les principales activités décrites
comportent une baisse du taux circulant de la thymuline (hormone thymique nécessitant
la présence de zinc pour activer la maturation des lymphocytes T), une réduction des
tests de prolifération lymphocytaire, une lymphopénie T avec réduction des populations
CD4. La perturbation de la maturation des lymphocytes entraîne une diminution de la
production d’anticorps IgG et IgM en réponse à une sollicitation par un antigène. Il existe
également des altérations des fonctions macrophagiques et une diminution du
chimiotactisme des neutrophiles.
Actuellement les relations entre zinc et immunité humorale sont bien établies. L’IL1
stimule les prélymphocytes B et le clonage des lymphocytes B matures qui sont à
l’origine de la synthèse des anticorps. La production d’IL-1, d’IL-2, d’IFN, ainsi que de
leur récepteur membranaire sont zinc dépendants.
Il semble également que le zinc joue un rôle important dans l’activation ou l’inactivation
des gènes immunorégulateurs (Leke et al., 1996).
De nombreuses études (documentées dans plusieurs revues (Shankar et al., 1998 ;
Prasad, 2000)) ont montré que la supplémentation des individus déficients en fer
permettait de corriger les dysfonctionnements immunitaires.

iii. Carence en vitamine A

En dehors des effets sur la fonction oculaire, la carence en vitamine A s’accompagne de

troubles immunitaires. De plus, elle peut se compliquer d’altération des épithéliums
menant à une métaplasie et à une fixation accrue des bactéries. Il a été mis en évidence,
en situation de carence en vitamine A, une diminution des lymphocytes B et T circulant
ainsi que de leur réponse aux mitogènes, une réduction de l’activité bactéricides des

37
macrophages, une diminution de l’activité des cellules NK, une détérioration du mucus et
de l’escalator mucociliaire respiratoires (Leke et al., 1996).
De nombreuses études s’accordent à dire que la carence en vitamine A augmente la
prédisposition des individus à certaines infections (Stephensen, 2001; Sommer, 2008).
Plus d’une centaine d’interventions ont été conduites en population et ces études
montrent que l’apport en vitamines A peut réduire la morbidité et la mortalité associées à
la rougeole et aux diarrhées et diminuerait également la morbidité liée au paludisme
(Villamor et al., 2000). Toutefois la supplémentation d’individus déficients en vitamine A
ne semble pas réduire la morbidité et la mortalité liées aux infections respiratoires
basses.

iv. Carence en vitamines C et E

Ces vitamines ont un rôle important dans la protection des cellules de l’organisme contre
les radicaux libres.
Un profond déficit en vitamine C s'associe principalement à une altération de l'immunité
cellulaire, de la phagocytose, de la prolifération lymphocytaire en présence de mitogènes
et de la production des immunoglobulines (Hughes, 2002).
Une carence en vitamine E est également associée à une diminution de la prolifération
lymphocytaire, à un déficit de l'immunité cellulaire retardée et à un défaut de synthèse
des anticorps en réponse à un antigène (Hughes, 2002).

Cet état des connaissances sur l’influence des déficits en micronutriments sur l’immunité
est loin d’être exhaustif mais présente les déficiences les plus communément rencontrées
dans les pays en voie de développement. De plus, les effets des carences en macro ou
micro-nutriments ont été documentés de façon indépendante mais il est bien évident que
les enfants malnutris souffrent de carences intercurrentes qui rendent complexe l’étude
de la relation malnutrition-infection.

1.5.2 Influence de la malnutrition sur la mortalité

Bien que la malnutrition soit fréquente dans les pays en développement, elle est
rarement citée parmi les causes majeures de décès.
Toutefois, il a largement été démontré que l’insuffisance pondérale est la cause sous-
jacente de plus de la moitié des décès toutes causes confondues observés chez l’enfant
de moins de cinq ans dans les pays en développement (Schroeder et al., 1994; Pelletier
et al., 1995 ; Murray et al., 1997). Les résultats de ces études montrent qu’il existe une
association positive entre la gravité du déficit des indices anthropométriques et le risque
de décès de l’enfant et que le risque de décès est également plus important chez les
enfants atteints de malnutrition légère à modérée, et non pas seulement chez ceux qui
sont gravement malnutris.

38
En 2004, une étude s’est intéressée à la variation de la relation entre insuffisance
pondérale et mortalité en fonction de l’infection considérée (Caulfield et al., 2004). Il
ressort de cette analyse que la relation la plus forte entre l’insuffisance pondérale et
l’augmentation du risque de décès a été observée pour la diarrhée (60,7% des décès liés
aux diarrhées sont expliqués par l’insuffisance pondérale) et le paludisme (57,3%). Les
données évoquent également un risque accru de décès par pneumonies chez les enfants
souffrant d’insuffisance pondérale (52,3% des décès par pneumonies sont liés à
l’insuffisance pondérale). La relation entre l’état nutritionnel et le décès par rougeole
semble toutefois moins systématique.
Cette variation de la relation entre mortalité et malnutrition en fonction de la cause de
décès doit cependant être nuancée car il est évident qu’un certain nombre de biais
doivent être pris en considération dans ce genre de méta-analyse, tels que la qualité des
données anthropométriques, l’imprécision des chiffres de la mortalité par cause, la
pertinence des autopsies verbales, le temps écoulé entre les mesures anthropométriques
et le décès, etc… De plus il est évident que les taux de mortalité sont affectés par
plusieurs facteurs, en particulier l’environnement sanitaire et le niveau des soins
disponibles. D’autres études sont nécessaires pour confirmer cette variation de l’effet de
la malnutrition sur les causes de décès, cependant si cette tendance se confirme, elle
peut avoir des répercussions importantes sur l’évaluation des programmes nutritionnels
et des programmes pour la survie de l’enfant mis en œuvre dans des régions ayant des
profils pathologiques différents (Rice et al., 2000). En effet, si le rapport entre
malnutrition et mortalité n’est pas le même pour toutes les maladies, les programmes qui
parviennent à réduire la prévalence de la malnutrition n’auront pas les mêmes effets sur
la survie de l’enfant dans les zones où les causes premières de décès diffèrent.

1.5.3 Influence de la malnutrition sur développement

psychomoteur de l’enfant

De l’état nutritionnel de l’enfant découle son développement physique, mental et social.

La croissance est un phénomène génétiquement déterminé, mais fortement influencé par
l’environnement et par la nutrition : un enfant mal nourri ou qui vit dans des conditions
d’hygiènes défectueuses n’atteindra pas la taille qu’il aurait obtenue s’il avait vécu dans
des conditions favorables. L’influence des troubles nutritionnels est d’autant plus
marquée que ces troubles interviennent à la période de croissance la plus active entre 0
et 3 ans.
Les effets négatifs de la malnutrition sur le développement psychomoteur de l’enfant sont
documentés depuis le début des années (Nwuga, 1977 ; Pollitt et al., 1993) avec une
attention plus particulière pour l’effet du retard de croissance en taille sur le
développement cognitif et comportemental des enfants (Walker et al., 2007).

39
En effet une étude au Kenya a montré que dès les premiers mois les nourrissons retardés
en tailles présentent un comportement différent, ces derniers étant moins réactifs aux
stimulations et moins sociables que les enfants plus grands en taille (Whaley et al.,
1998).
D’autres études menées sur le développement psychosocial des enfants malnutris ont
montré qu’il existe une association entre retard de croissance en taille et diminution des
performances scolaires (Mendez et al., 1999; Chang et al., 2002) et intellectuelles (test
du quotient intellectuel) dans l’enfance mais également à l’adolescence et plus tard à
l’âge adulte (Martorell et al., 1992 ; Chang et al., 2002; Walker et al., 2005).
Toutefois, une fois encore de nombreux facteurs relatifs à la pauvreté et aux mauvaises
conditions de vie viennent interférer dans cette relation. En effet, les enfants malnutris
grandissent souvent dans un environnement pauvre qui stimule peu leur développement
intellectuel. Leurs parents ont eux-mêmes souffert de malnutrition et souvent n’ont pas
les connaissances et l’éducation nécessaires à la stimulation intellectuelle et au bien être
de leurs enfants (Grantham-McGregor et al., 2007). De plus, fragilisés face aux
infections, ils sont plus souvent absents de l’école.
Le retard de croissance durant l’enfance est également associé à une capacité de travail
moindre dans la vie adulte (Haas et al., 1996), liée à la réduction de la masse maigre
(Satyanarayana et al., 1979). Cela n’est pas sans conséquence sur la productivité
économique surtout en ce qui concerne les pays en développement dont, la majorité
affectés par le phénomène de retard de croissance, sont des pays à vocation agricole
nécessitant une main d’œuvre importante.
Les effets intergénérationnels de la malnutrition et conséquences à long terme pour
développement économique des pays sont exposés dans la section 1.6.5.

1.6 La malnutrition : problème mondial de santé

publique
La malnutrition au sens de la sous-nutrition (i.e. englobant le retard de croissance,
l’émaciation, l’insuffisance pondérale et les carences en micronutriments) reste dans le
monde et à l’heure actuelle un des problèmes majeurs de santé publique.
La sous-nutrition touche principalement les enfants de moins de cinq ans qui vivent dans
les pays en développement. Quatre-vingt-dix pour cent des enfants souffrant de
malnutrition dans le monde vivent dans 36 pays seulement. Plus de 555 millions
d’enfants d’âge préscolaire vivent dans ces pays et on estime à l’heure actuelle que 3,5
millions d’entre eux meurent chaque année pour cause sous-jacente de malnutrition
(Black et al., 2008).
Parmi ces enfants, 148 millions souffrent d’insuffisance pondérale, 178 millions de retard
de croissance staturale et 55 millions sont émaciés. Ces chiffres montrent clairement
l’ampleur du problème à l’échelle planétaire. La sous-nutrition ne cesse de représenter
une charge de morbidité importante pour les pays à revenu faible et moyen. Cependant,

40
le surpoids et l’obésité co-existent de plus en plus fréquemment avec la sous-nutrition
dans les pays en développement et ne sont plus l’apanage des pays industrialisés (Who,
1999). La nutrition doit être une priorité à tous les niveaux (régional, national et
international) car elle constitue l’élément central du développement humain, social et
économique.

1.6.1 L’insuffisance pondérale

La prévalence de l’insuffisance pondérale a diminué de 31 à 26% entre 1990 et 2006.

Selon les toutes dernières estimations de l’UNICEF et de l’OMS, environ 25% des enfants
de moins de cinq ans à travers le monde souffrent d’insuffisance pondérale et plus des
trois quart de ces enfants vivent dans dix pays seulement (UNICEF, 2009) (figure 2).
Bien que le taux d’insuffisance pondérale ait diminué de plus d’un tiers dans certains
pays de l’Asie de l’Est ou du Pacifique, il reste très élevé dans d’autres régions pour
lesquelles la baisse d’insuffisance pondérale est plus qu’insuffisante. L’Asie du sud et
l’Afrique sub-saharienne comptent le plus grand nombre d’enfants de moins de cinq ans
souffrant d’insuffisance pondérale dans le monde avec respectivement 78 et 36 millions
d’enfants dénutris. Cinquante pour cent du nombre total d’enfants en insuffisance
pondérale sont recensés dans trois pays d’Asie : le Bangladesh, l’Inde et le Pakistan. En
Afrique, Le Nigéria et l’Ethiopie représentent à eux seuls un tiers des enfants souffrant
d’insuffisance pondérale en Afrique sub-saharienne (UNICEF, 2009).

Figure 2: Prévalence de l'insuffisance pondérale des enfants de moins de 5 ans par région (2000-
2007, NCHS/WHO/CDC reference population). Source : UNICEF, www.childinfo.org

De plus, quelle que soit la région à travers le monde, l’insuffisance pondérale touche de
façon inégale les enfants en fonction de leur lieu d’habitation. En effet, les enfants vivant
en milieu rural ont deux fois plus de risque de souffrir d’insuffisance pondérale que ceux
vivant en milieu urbain (UNICEF, 2009).

41
 1.6.2 Le retard de croissance

Une étude publiée en 2000 montre que le retard de croissance a connu une baisse
conséquente depuis 1980, diminuant de 47,1% à 32,5% dans les pays en
développement. Cette même étude a également estimé à environ 29% la prévalence du
retard de croissance dans ces pays en 2005 (de Onis et al., 2000). Malheureusement en
2008, les dernières estimations de l’OMS évaluaient à 32% la prévalence de retard de
croissance parmi les enfants de moins de cinq ans vivant dans les pays à revenu faible et
moyen (UNICEF, 2008) (figure 3).
L’Asie du Sud enregistre la plus forte prévalence d’enfants retardés en taille avec environ
46%. Les régions du Sud et de l’Est de l’Afrique totalisent 41% d’enfants souffrant de
retard de croissance alors que l’Afrique du Nord et le Moyen-Orient affichent une
prévalence de 25%. Parmi les 39 pays atteignant 40% ou plus de prévalence de retard
de croissance, 22 se situent en Afrique, 16 en Asie et 1 en Amérique Latine.

Figure 3: Prévalence du retard de croissance des enfants de moins de 5 ans par pays.
Source: UN Development Report 2007/2008.

1.6.3 L’émaciation

L’estimation globale de la prévalence de l’émaciation des enfants de moins de cinq ans à

travers le monde s’élève à environ 11%, ce qui représente plus de 55 millions d’enfants.
La plus forte prévalence se retrouve à nouveau en Asie du sud avec près de 18% des
enfants d’âge préscolaire émaciés, ce qui correspond à environ 29 millions d’enfants.
L’Afrique présente une prévalence d’émaciation variant de 7 à 10% en fonction des
régions.

42
 1.6.4 Charge globale de morbidité et risque de décès liés à la

malnutrition

Les conséquences de la malnutrition sur la santé sont souvent mesurées en termes de

mortalité, de contribution aux taux globaux de morbidité et du nombre d’années de vie
diminuées par la maladie ou l’invalidité. La charge globale de morbidité mesure l’écart
entre la santé actuelle d’une population et une situation idéale où toutes les personnes
de la population vivent en bonne santé jusqu’à un âge avancé. Cet indicateur intègre les
notions de mortalité et morbidité. L’unité utilisée pour cette mesure est le DALY
(disability-adjusted life years — années de vie ajustées sur l’incapacité). Les DALY
combinent les années de vie perdues en raison d’un décès prématuré et les années de
vie vécues avec des invalidités dans un même indicateur, ce qui permet d’évaluer la
perte totale de santé en tenant compte des différentes causes. Un DALY peut être
considéré comme approximativement une année de vie « saine » perdue.
Le retard de croissance, l’insuffisance pondérale et l’émaciation représentent
respectivement 12,6%, 18,7% et 14,8% de la charge globale de morbidité chez les
enfants de moins de cinq ans. Si on prend en compte conjointement l’effet des facteurs
de risques liés à la sous-nutrition (insuffisance pondérale, retard de croissance,
émaciation, carences en micronutriments, retard de croissance intra-utérin), la
malnutrition représente alors la cause sous-jacente d’environ 27% de la charge globale
de morbidité (114 millions de DALYs) chez les enfants de moins de cinq ans (Black et al.,
2008).
Une analyse regroupant les données de huit pays à faible revenu (Ghana, Guinée Bissau,
Sénégal, Philippines, Népal, Pakistan, Inde et Bangladesh) a estimé le risque de mortalité
toutes causes ainsi que le risque de décès associé aux diarrhées, pneumonies, paludisme
et rougeole en fonction du Z-Score pour chaque type de malnutrition (tableau 3) (Black
et al., 2008). Les odds ratios (ou rapports de côtes) ont été estimés en ajustant sur les
facteurs de confusions socio-économiques tels que l’accès aux soins.

43
Tableau 3 : Odds ratios de la mortalité toutes causes et des causes de décès des enfants en fonction
des indices WAZ, HAZ et WHZ. (Source : Black et al, The Lancet Series, 2008, vol 371, issue 9608)

Qu’il s’agisse de retard de croissance, d’émaciation ou d’insuffisance pondérale le risque

de décès toutes causes est significativement plus élevé lorsque le Z-Score est inférieur à
-3. Les enfants souffrant de grave insuffisance pondérale ont un risque de décès 9,7 fois
supérieur aux enfants dont le Z-Score est supérieur à -1.
Parmi les infections considérées dans cette analyse, il ressort qu’un rapport poids-pour-
âge ou taille-pour-âge inférieur à -3 Z-Score augmente particulièrement le risque de
décès par diarrhées, alors qu’un enfant ayant un rapport poids-pour-taille inférieur à -3
Z-Score aura plus de risque de décéder suite à une pneumonie. En ce qui concerne le
paludisme, seuls les enfants sévèrement émaciés ont un risque de mortalité
significativement supérieur aux enfants dont le Z-Score est supérieur à -1.

1.6.5 Malnutrition et développement socio-économique des

pays

Les taux de malnutrition sont aujourd’hui considérés comme un indicateur des plus
révélateurs du niveau de développement d’un pays car ils synthétisent les déterminants
environnementaux, sociaux, économiques et culturels des états de santé (Delpeuch et
al., 2002). Contrairement aux indicateurs de mortalités, les indicateurs nutritionnels ne

44
résument pas uniquement un mode de vie passé mais permettent également de juger
des risques sanitaires d’une population à un instant t et ont une valeur prédictive des
problèmes de santé à venir.
La malnutrition engendre des effets négatifs à long terme qui peuvent alors avoir des
répercussions sur les générations futures et établissent ainsi un cycle à répétitions. Chez
les femmes, une petite taille constitue un risque pour la santé de la reproduction avec
comme conséquences des complications obstétricales. De plus, l’état nutritionnel des
femmes avant et pendant leur grossesse conditionne fortement la croissance et le
développement intra-utérins du fœtus. Par conséquent la malnutrition chez la mère est
un facteur de risque de faible poids de naissance, lui-même associé à un risque élevé de
malnutrition chez le jeune enfant (Fishman et al., 2004) et de taille réduite chez l’adulte,
qui à son tour est associée à un risque accru de donner naissance à un enfant de faible
poids (Victora et al., 2008). On parle alors de cercle vicieux de transfert d’handicaps de
la mère à l’enfant (figure 4).

Figure 4: Cycle intergénérationnel de la malnutrition. Source: FAO, 2007

Ainsi il est important de constater qu’au-delà des effets à courts termes, la malnutrition
maternelle et infantile a des effets intergénérationnels à long terme enchaînant les
populations défavorisées à leur condition de pauvreté extrême. Plusieurs études
épidémiologiques montrent que la malnutrition en affectant le développement cognitif
des enfants entraîne une difficulté d’apprentissage et une diminution des performances
scolaires (Walker et al., 2007). Certaines de ces études montrent également que la
malnutrition des enfants est également associée à un statut professionnel moins
important ainsi qu’à une diminution de la capacité de travail à l’âge adulte entraînant
inévitablement de plus faibles revenus au sein des ménages (Victora et al., 2008).
Ainsi la malnutrition inscrit les individus dans une trajectoire qui limite considérablement
leur contribution au bien-être de leurs familles et au développement socio-économique
de leurs communautés et de leurs pays.
Les conséquences des malnutritions, y compris sous ses formes modérées, et des
carences en micronutriments sont considérables et représentent un coût social et
économique colossal pour les sociétés défavorisées.

45
Le premier objectif du Millénaire pour le Développement, fixé par les sommets
internationaux il y a presque vingt ans, et visant à diminuer de moitié la pauvreté et la
faim dans le monde, est loin d’être atteint. La proportion de personnes dénutries est
passée d’environ 20% au début des années 1990 à environ 16% au milieu de la décennie
suivante, mais des estimations provisoires laissent présager une augmentation de
l’insuffisance pondérale d’un pour cent en 2008. Par ailleurs, si l’on considère la
dénutrition des enfants de moins de cinq ans, les progrès dans les pays en
développement sont largement insuffisants et ne permettront certainement pas
d’atteindre les 15% de prévalence fixés pour 2015. En effet, depuis 1990, le taux
l’insuffisance pondérale des enfants de moins de cinq ans vivant dans les pays en
développement n’a diminué que de 5% (ONU, 2009).
Les inégalités se creusent aussi bien d’un point de vue mondial qu’au sein même des
pays.
De plus, dans le contexte actuel, la hausse des prix des denrées alimentaires engendre
une augmentation inquiétante du nombre de personnes souffrant de la faim. En
septembre 2008 à Rome, la FAO estimait à 75 millions le nombre de personnes de plus
plongées au dessous du seuil de la faim (FAO, 2008). Entre 2007 et 2008, le prix des
denrées alimentaires a accusé une augmentation de 52% entraînant dans les pays à
faibles revenus des « émeutes de la faim ». Il devient urgent de rompre le cycle faim-
pauvreté, car l’état nutritionnel d’une population reflétant son seuil de pauvreté est à la
fois cause et conséquence du développement des sociétés.

46
2 Chapitre 2 : Le paludisme

47
48
 2.1 Epidémiologie du paludisme
Le paludisme demeure à l’heure actuelle la parasitose tropicale la plus répandue et la
plus meurtrière à travers le monde (OMS, 2008). Le paludisme est une affection
parasitaire causée par des hématozoaires du genre Plasmodium dont la transmission est
assurée exclusivement par les moustiques femelles du genre Anopheles. Il existe environ
deux cents espèces de Plasmodium qui peuvent infecter les reptiles, les oiseaux et les
mammifères. Parmi les quatre espèces de Plasmodium qui infectent l’homme (P. vivax, P.
malariae, P.falciparum, P. ovale), Plasmodium falciparum est l’espèce la plus répandue et
la plus virulente qui induit les formes les plus graves avec la survenue d’accès cérébraux
sévères responsables de la majeure partie des décès palustres.

Figure 5: Répartition mondiale des zones impaludées. Source : WHO, 2008

Le paludisme sévit essentiellement dans les zones tropicales et subtropicales. En 2008, le

paludisme était endémique dans 109 pays dont 45 sont situés dans la région africaine de
l’OMS (figure 5) (OMS, 2008).
Sur 3,3 milliards de personnes vivant en zone impaludée en 2006, 1,2 milliard étaient
exposées à un risque élevé de transmission du paludisme. On estime à 247 millions le
nombre de cas de paludisme, pour la plupart chez les enfants de moins de 5 ans. Quatre-
vingt six pour cent des cas de paludisme recensés se sont produits en Afrique. De plus,
l’OMS estime à 881 000 le nombre de décès par paludisme en 2006, dont 91% en
Afrique et 85% chez les enfants de moins de cinq ans (OMS, 2008).
Ces chiffres alarmant reflètent le fléau que représente le paludisme en Afrique et plus
particulièrement en Afrique sub-saharienne. Dans cette région, les conditions climatiques
sont particulièrement favorables au développement des anophèles dont les complexes
Anopheles gambiae et Anopheles funestus sont les principaux vecteurs. De plus les pays

49
endémiques sont souvent en proie à de grandes difficultés économiques et sociales, dans
lesquels règnent insécurité alimentaire et inaccessibilité aux soins. Le paludisme s’ajoute
à ce fardeau et représente un sérieux obstacle au développement économique et social
des communautés.
L’épidémiologie des infections plasmodiales et la gravité de la maladie dépendent du
niveau d’exposition à la transmission, du statut immunitaire des personnes infectées, de
l’accès aux soins, de l’efficacité des traitements antipaludiques et de la lutte anti-
vectorielle.
L’épidémiologie du paludisme est également caractérisée par une forte hétérogénéité
spatiale et les dynamiques de transmission peuvent varier entre deux villages proches
géographiquement ou parfois même au sein d’un même village (Rogier, 2003).
Les causes exactes de cette importante hétérogénéité ne sont toujours pas entièrement
mises à jour. Cependant de nombreux facteurs influençant cette disparité spatiale de la
transmission ont été identifiés. Ils ont trait aux trois protagonistes, l’homme, le vecteur
et le parasite, et peuvent être répertoriés en fonction (Molineaux, 1988):
- des caractéristiques génétiques et biologiques des souches parasitaires
- de la sensibilité génétique, immunologique et comportementale de l’homme
- de la distribution des anophèles et leur capacité vectorielle
- de l’environnement local (contexte socio-économique et méthodes individuelles de
lutte).
Il est bien évident que les interactions entre ces facteurs sont nombreuses.
Les différentes zones impaludées peuvent être réparties suivant le statut épidémiologique
de la transmission, à savoir sa périodicité (stable ou instable) et son intensité (évaluée
par la prévalence parasitaire).
Les zones de paludisme dites stables sont classiquement caractérisées par une
transmission généralement élevée et une saison de transmission longue ou pérenne.
Dans les zones de paludisme dites instables, la transmission est généralement
saisonnière et peut varier d’une année à l’autre. On peut voir apparaître dans ces zones
des poussées épidémiques.
L’intensité de transmission peut également être estimée de manière entomologique à
partir du nombre de piqûres infectantes reçues par l’homme dans un intervalle de temps
défini. Cette mesure est exprimée en EIR (Entomologic Inoculation Rate). Bien qu’il
n’existe pas de classification des zones endémiques à partir de l’EIR, il a été constaté une
relation étroite entre intensité de la transmission et le taux d’endémicité (Killeen et al.,
2000; Smith et al., 2006). Ainsi, il a été proposé :
- Hypo-endémicité : EIR < 10 piqûres infectantes/homme/an
- Méso-endémicité : 10 ≤ EIR < 50 piqûres infectantes/homme/an
- Hyper-endémicité : 50 ≤ EIR < 100 piqûres infectantes/homme/an
- Holo-endémicité : EIR ≥ 100 piqûres infectantes/homme/an.
Dans la région afro-tropicale, le paludisme stable, holo- et hyper-endémique touche au
moins 60% de la population d’Afrique de l’ouest, centrale et orientale.

50
 2.2 Le pathogène : Plasmodium falciparum
Le paludisme est causé par un parasite protozoaire appartenant au genre Plasmodium.
Les quatre espèces prépondérantes infectant l’Homme sont P. falciparum, P.vivax, P.
malariae, et P.ovale. Les plasmodiums sont des parasites intracellulaires obligatoires.
L’espèce la plus fréquente et la plus virulente en Afrique sub-saharienne est l’espèce
falciparum.
Le cycle évolutif de cet hématozoaire est complexe et nécessite deux hôtes : l'homme, et
un vecteur, la femelle hématophage d'un moustique du genre Anopheles.
D’un point de vue strictement biologique, la femelle anophèle représente l’hôte définitif
puisque c’est à l’intérieur de son duodénum que s’achève la phase sexuée du parasite.
L’homme est alors considéré comme hôte intermédiaire.
Schématiquement, le cycle du Plasmodium se décompose en deux phases : une phase
asexuée chez l’homme et une phase sexuée qui débute chez l’homme et se complète
chez le moustique (figure 6).

Figure 6: Cycle évolutif du Plasmodium. Source: Greenwood, JCI, 2008

2.2.1 La phase asexuée chez l’Homme

2.2.1.1 Le cycle exo-érythrocytaire

Au cours de son repas sanguin, la femelle anophèle infestée injecte à l’Homme des
centaines de parasites, sous forme de sporozoïtes fusiformes (8 à 12 µ de long). Ces

51
sporozoïtes ne restent dans la circulation sanguine qu'une demi-heure et gagnent
rapidement le foie (Greenwood et al., 1991) dans lequel va se dérouler le cycle exo-
érythrocytaire (schizogonie hépatocytaire).
Les sporozoïtes pénètrent dans les hépatocytes où ils entreprennent un processus
complexe de multiplication et de développement. Le schizonte tissulaire ainsi formé
augmente de volume pour atteindre 45 à 60 μm de diamètre. Le noyau se divise
plusieurs fois et chaque noyau fils s'entoure de cytoplasme et constitue un mérozoïte
d'environ 1 à 2 μm. A la fin de la maturation, le schizonte éclate et libère plusieurs
milliers de mérozoïtes (deuxième forme libre du parasite) dans la circulation sanguine où
ils vont infecter des hématies (phase érythrocytaire).
La durée de la schizogonie exo-érythrocytaire est caractéristique de l’espèce, avec une
durée minimale de maturation de 5,5 jours chez P. falciparum.

2.2.1.2 Le cycle érythrocytaire

Le cycle érythrocytaire se déroule à l’intérieur du globule rouge et comporte deux

phases : une phase de multiplication asexuée, la schizogonie érythrocytaire, suivie d’une
phase de différentiation sexuée, la gamétocytogénèse.

i. La schizogonie érythrocytaire

Les mérozoïtes pénètrent dans les hématies hôtes et se différencient en une forme
trophozoïte, arrondie, localisée dans la vacuole parasitophore à l’intérieur du cytoplasme
érythrocytaire. Le trophozoïte mesure entre 2 et 3 µm et possède une volumineuse
vacuole nutritive qui refoule en périphérie son cytoplasme et son noyau. Le trophozoïte
grossit, son noyau se divise. Il se transforme alors en schizonte qui se charge de pigment
malarique ou hemozoïne. La durée totale de cette phase de développement intra-
érythrocytaire est de 48h pour P. falciparum.
La multiplication des noyaux dont chacun s'entoure d'une plage cytoplasmique forme un
schizonte mûr ou un corps en rosace. Parallèlement, l'hémoglobine se dégrade, et dans
l'hématie parasitée, apparaissent des taches de Maurer.
Le corps en rosace dilaté et mûr éclate, libère des mérozoïtes qui vont parasiter des
hématies vierges et effectuer de nouveaux cycles schizogoniques érythrocytaires. Lors de
l'éclatement des rosaces, l'hémozoïne libérée est phagocytée par des polynucléaires
neutrophiles ou des monocytes, qui deviennent métallifères.
La répétition du cycle schizogonique érythrocytaire entraîne une augmentation
progressive de la parasitémie qui peut atteindre, puis dépasser, le seuil pyrogène (seuil
d’apparition de la fièvre) et entraîner l'apparition des manifestations cliniques de l’accès
palustre.

ii. La gamétocytogénèse

Dans le sang s'amorce enfin le cycle sexué ou sporogonique. Après plusieurs cycles
schizogoniques, certains trophozoïtes vont être détournés du cycle érythrocytaire pour

52
former des gamétocytes qui représentent alors la première étape d'une phase sexuée
chez l'hématozoaire. A maturité, les gamétocytes restent sous forme libre dans le sang
périphérique de l'homme.
Les gamétocytes ne vont continuer leur développement que s'ils sont ingérés par un
anophèle femelle lors de son repas sanguin chez l'homme infecté. C'est donc en
changeant d'hôte que le plasmodium peut continuer son cycle.

La distribution des stades érythrocytaires dans le sang n’est pas toujours homogène
(White et al., 1992). Dans certaines circonstances, certains stades parasitaires sont
retenus (ou « séquestrés ») dans les capillaires profonds de différents tissus ou organes
(cerveau, cœur, rate, intestin, moelle osseuse et placenta) et disparaissent ainsi du sang
périphérique.

2.2.2 La phase sexuée chez l’anophèle

En prenant son repas sanguin sur un individu infecté, l'anophèle femelle ingère des
trophozoïtes, des schizontes, des rosaces, des gamétocytes. Les formes sanguines
asexuées sont détruites par les enzymes digestives du moustique et seuls les
gamétocytes assurent la poursuite du cycle.
Dans l'estomac du moustique, les gamétocytes mâles et femelles s’échappent
rapidement de leur enveloppe érythrocytaire pour se transformer, dans l’intestin moyen
du moustique, en micro-gamètes (après exflagellation pour les mâles) ou macro-gamètes
(pour les femelles). Les gamètes fusionnent et la fécondation aboutit à la formation d’un
zygote dans la demi-heure qui suit la prise du repas sanguin. Le zygote se transforme en
ookinète, de forme allongée et mobile, qui va migrer au travers de plusieurs cellules
épithéliales du mésentère pour s’enkyster dans la paroi stomacale formant un oocyste.
S’ensuit alors la phase de sporogonie qui permet l’individualisation de sporozoïtes
haploïdes. Cette phase dure environ une dizaine de jours. Puis les sporozoïtes passent
dans l’hémolymphe. Certains d’entre eux sont détruits par les mécanismes immunitaires
du moustique alors que d’autres migrent passivement jusqu’au glandes salivaires de
l’anophèle pour s’y fixer. Les sporozoïtes s’accumulent ainsi dans les glandes salivaires
rendant la femelle anophèle infectieuse. Ainsi, lors de son prochain repas sanguin, celle-
ci inoculera à son hôte mammifère, les sporozoïtes du Plasmodium contenus dans sa
salive.
La durée du cycle sporogonique est directement dépendante de la température
extérieure moyenne. La durée des cycles s’allonge quand la température diminue : à
25°C le cycle de P. falciparum est de 13 jours ; à 20°C, il est de 30 jours et il n’est plus
réalisé en dessous de 18°C (Mouchet et al., 2004).

53
 2.3 Pathogénèse des différentes formes de paludisme à
Plasmodium falciparum
La symptomatologie du paludisme dépend de la virulence du parasite et du niveau
d'immunité acquise par l’individu infecté. Il a également été suggéré que des facteurs
génétiques pourraient conditionner la sensibilité des individus à l’infection plasmodiale
(Kwiatkowski, 1999).
De plus, certaines études ont montré que les caractéristiques génétiques des parasites
détectés au cours de périodes asymptomatiques diffèrent de celles des parasites
responsables des épisodes cliniques, ce qui suppose que l’infection par des populations
de P. falciparum dépendrait des caractéristiques génétiques à la fois du parasite et de
l’hôte (Rogier, 2003).

2.3.1 Le paludisme de primo-invasion

Lorsqu'une personne est piquée pour la première fois par un moustique anophèle infecté,
on parle de primo-invasion correspondant aux premiers cycles de développement endo-
érythrocytaire du parasite. Les premiers jours qui suivent sont sans symptôme, c’est la
période d’incubation pendant laquelle les parasites circulent jusqu'au foie et s'y installent
pour s'y développer. Chez les individus non immuns le délai d’apparition des symptômes
après une piqûre infectante est variable : entre 7 et 30 jours. Apparaissent ensuite les
premiers signes cliniques: une fièvre modérée et continue apparaît progressivement,
sans périodicité particulière, et s’accompagne généralement de troubles digestifs
(diarrhées, nausées ou vomissements). Une anorexie, des céphalées et des myalgies
peuvent être présentes. Cette primo-invasion évolue fréquemment en un accès palustre
simple mais elle peut également aboutir à la forme sévère du paludisme : accès
pernicieux ou neuro-paludisme, en particulier chez les sujets non-immuns et chez les
jeunes enfants.

2.3.2 Accès simple

La phase d’état succède rapidement à la primo invasion et donne lieu à une

symptomatologie dont la périodicité est évocatrice. Les accès de fièvre à 39 – 40°C
interviennent de manière intermittente, tous les deux jours (fièvre tierce maligne),
précédés de symptômes évoquant un épisode grippal qui se caractérise par la succession
de trois phases : frissons – chaleur – sueurs. On observe parfois une hépatomégalie et
une splénomégalie.
Du point de vue physiologique, la fièvre, au cours de l’accès simple, est due à
l’éclatement des schizontes mûrs induisant la rupture des hématies et libération dans la
circulation sanguine du pigment malarique qui est pyrogène. La rate, organe lymphoïde
secondaire rentre en hyperactivité, ce qui engendre la splénomégalie. Le foie est

54
également sollicité pour l’activité phagocytaire des cellules de Kuppfer chargées de
transformer l’hémoglobine libérée en bilirubine, induisant une hépatomégalie.
Un accès dû à P. falciparum peut à tout moment se transformer en accès pernicieux en
particulier chez les enfants et les individus non ou peu immuns.
De multiples hypothèses ont été avancées pour expliquer les causes d’une évolution vers
un accès grave (Greenwood et al., 1991). L’inoculum initial, éventuellement engendré
par plusieurs piqûres d’anophèles, pourrait raccourcir le délai d’apparition de fortes
parasitémies, qui serait alors trop bref pour permettre à l’enfant de développer une
réponse immunitaire adaptée et suffisante pour contrôler la multiplication des parasites.
La virulence des souches, qui peut être variable, a également été évoquée. Cette
virulence pourrait s’exprimer à travers la capacité de la souche à induire la sécrétion du
TNF-α (Tumor Necrosis Factor) par les cellules de l’hôte, ce dernier étant impliqué dans la
physiopathologie de l’accès pernicieux.
Une autre hypothèse suggère également que la sensibilisation au parasite prédisposerait
l’individu à la survenue d’un accès grave. La production d’interféron-γ par les cellules
immunitaires activées potentialiserait l’activation de monocytes à produire du TNF-α.
La chimiorésistance des souches pourrait également avoir un impact sur le risque
d’évolution vers un accès grave : la persistance du parasite malgré le traitement
augmenterait le risque d’évolution vers une complication.
Des facteurs associés à l’hôte humain, tels que la sensibilité génétique ou
immunologique, peuvent également influencer le devenir d’un accès palustre.

2.3.3 Accès grave

Dans le cas du paludisme à P. falciparum, l’accès peut évoluer rapidement vers une
complication grave, dont deux syndromes ont été principalement décrits : le
neuropaludisme ou paludisme cérébral et l’anémie sévère. Il semble que la parasitémie
élevée soit une composante nécessaire à la sévérité de l’accès.

2.3.3.1 Anémie sévère

L’anémie est généralement définie comme un taux d’hémoglobine inférieur à 110 g/L de
sang et l’anémie est dite sévère lorsque ce taux descend en dessous de 80 g/L de sang.
Dans les zones de transmission intense du paludisme, l’anémie sévère est beaucoup plus
fréquente que le paludisme cérébral. L’anémie pernicieuse ou anémie sévère liée au
paludisme est définie comme un taux d’hémoglobine inférieur à 50 g/L de sang ou un
hématocrite inférieur à 0,15, associé à une parasitémie supérieure à 10 000 parasites par
μL de sang (Lamikanra et al., 2007).
L’anémie sévère associée au paludisme est une des causes majeures d’hospitalisation et
de mortalité des enfants d’Afrique sub-saharienne (Murphy et al., 2001,Biemba, 2000
#149). Bien qu’une parasitémie élevée soit nécessaire, la densité parasitaire ne peut pas
présager le risque de décès par anémie (Kitua et al., 1997). En Afrique, le pic de

55
mortalité par anémie grave survient à un plus jeune âge que le pic de mortalité par
neuropaludisme (entre 6 mois et 2 ans pour l'anémie, 2 à 3 ans pour le neuropaludisme)
(Greenwood, 1997). La physiopathologie de l'anémie est multifactorielle, impliquant à la
fois une destruction globulaire et une réduction de l'érythropoïèse, mais elle dépend
également de facteurs nutritionnels.

2.3.3.2 Accès pernicieux ou neuropaludisme

Le terme de neuropaludisme est réservé au syndrome consistant en des troubles de la

conscience (ou "coma") en association avec une infection à P. falciparum, dans une
situation où les autres étiologies possibles ont été exclues (par exemple convulsions
fébriles, hypoglycémie, médication sédative, méningo-encéphalopathies virales,
bactériennes ou fongiques, septicémie). L’apparition de symptômes de type neurologique
chez un malade suspecté de paludisme doit faire évoquer immédiatement un
neuropaludisme et constitue une urgence vitale. Les formes graves surviennent
essentiellement chez des sujets non immuns et/ou pour 90% des cas chez des enfants
très jeunes. Le neuropaludisme représente la complication majeure de l’infestation à
Plasmodium falciparum. La détection et le traitement immédiat du neuropaludisme est un
facteur majeur de survie. Sans prise en charge immédiate et adéquate, le taux de
mortalité du neuropaludisme est de 10 à 30%.
Parmi les enfants qui survivent à un neuropaludisme, 5 à 20% présentent des risques de
séquelles neurologiques et de moindre développement psychomoteur (Holding et al.,
2001; Murphy et al., 2001; Mung'Ala-Odera et al., 2004). Il semblerait que le portage
asymptomatique du parasite soit associé à une baisse des facultés cognitives et des
performances scolaires (Al Serouri et al., 2000).

i. Signes cliniques

On regroupe sous le terme de neuropaludisme toutes les manifestations neurologiques,

conséquences de l’atteinte cérébrale au cours de l’accès palustre. La phase d’initiation du
neuropaludisme peut être progressive ou brutale.
Le neuropaludisme à début progressif est marqué par l’installation d’une fièvre irrégulière
et d’un syndrome algique diffus associé à des troubles digestifs. L’examen clinique peut
déjà révéler une composante neurologique faisant évoquer l’évolution vers un
neuropaludisme.
Le neuropaludisme à début brutal se traduit par une triade symptomatique (fièvre, coma,
convulsions) à laquelle s’ajoute fréquemment une détresse respiratoire. Cette forme
brutale est fréquente chez le jeune enfant en zone d’endémie et peut entraîner la mort
en quelques heures.
La phase d’état se caractérise par une fièvre, souvent très élevée, et par divers
symptômes cliniques pouvant associer :
- troubles de la conscience : constants mais d’intensité variable, allant de la simple
obnubilation au coma profond. Le coma est généralement calme, sans rigidité de

56
 nuque (ou très discrète), sans photophobie, accompagné d’une abolition du
réflexe cornéen ;
- convulsions : nettement plus fréquentes chez l’enfant que chez l’adulte, elles
peuvent être généralisées ou localisées, espacées dans le temps ou au contraire
réaliser un état de mal convulsif ;
- troubles du tonus : hypotonie évoluant vers une rigidité de décérébration et une
abolition des réflexes ostéo-tendineux.
Les signes neurologiques peuvent dominer le tableau clinique ou être associés à d’autres
manifestations viscérales. Pratiquement tous les organes peuvent être atteints,
notamment les reins, les poumons, le foie, etc… Le tableau est parfois celui d’une
défaillance multiviscérale. Par ailleurs, le neuropaludisme s’accompagne fréquemment
d’une hypoglycémie, facteur aggravant renforcé par l’utilisation de la quinine,
hyperinsulinémiante (Krishna et al., 1994).
Sans traitement l’évolution du neuropaludisme peut être fatale en 72h. Une prise en
charge immédiate et adaptée (perfusion de quinine) permet un rapide rétablissement.
Toutefois même après une prise en charge adaptée, 10 à 30% des cas de
neuropaludisme sont mortels. Le pronostic global repose essentiellement sur la rapidité
du diagnostic.

ii. Physiopathologie du neuropaludisme

De nombreux facteurs jouent certainement des rôles spécifiques mais intriqués dans la
physiopathologie du neuropaludisme, caractérisé par la séquestration d’érythrocytes
parasités dans les micro-vaisseaux cérébraux et les troubles métaboliques et
immunitaires qui en résultent.
Quelques éléments de pathogénie peuvent être distingués :
- l’obstruction de la microcirculation locale, conséquence à la fois d’une moindre
déformabilité et d’une forte adhésion des hématies parasitées à l’endothélium
vasculaire (médiée par des protéines parasitaires), responsable de la
séquestration;
- l’augmentation de perméabilité des capillaires cérébraux à l’origine de l’œdème ;
- la mort par apoptose des cellules endothéliales.
De plus, il est, aujourd’hui, suggéré que la contribution de chacun de ces éléments de
physiopathogénie diffère entre l’adulte et l’enfant (Idro et al., 2005).
La séquestration des hématies parasitées est considérée comme un des principaux
mécanismes à l’origine du neuropaludisme et conduit à différents phénomènes : blocage
des micro-vaisseaux cérébraux, hypoxie, sécrétion de cytokines pro-inflammatoires,
aboutissant à la destruction de la barrière endothéliale cérébrale (Mackintosh et al.,
2004). La cytoadhérence est le principal mécanisme de la séquestration et correspond à
une cytoadhésion entre les hématies parasitées et les cellules endothéliales des micro-
vaisseaux cérébraux. A ce phénomène d’adhésion des hématies parasitées sur les
cellules endothéliales s’ajoute celui d’auto-agglutination (adhésion de plusieurs hématies

57
parasitées entre elles) et celui de la formation de rosettes (adhésion d’une hématie
parasitée à d’autres hématies non parasitées) (Mackintosh et al., 2004). La
cytoadhérence permettrait ainsi au plasmodium de se développer plus facilement grâce à
un environnement gazeux favorable et d’échapper à la clearance splénique.
Cette cytoadhésion se fait par l’intermédiaire de récepteurs membranaires parasitaires
spécifiques (PfEMP1, protéine parasitaire à la surface du globule rouge) et des récepteurs
de l’hôte (CD36, ICAM1…) exprimés au niveau de l’endothélium (Beeson et al., 2002).
Différentes souches de P. falciparum sont plus ou moins cytoadhérentes à une gamme de
récepteurs différents, mais il parait évident que, si la capacité d'adhésion est
effectivement une caractéristique nécessaire, elle n'est pas suffisante pour expliquer à
elle seule l'évolution de l'infection vers un neuropaludisme.
Les effets du Tumor Necrosis Factor, (en synergie avec d'autres cytokines pro-
inflammatoires) dans la régulation et l'augmentation des récepteurs d'adhérence des
cellules endothéliales, est un autre facteur contribuant à la pathogénèse du
neuropaludisme chez des sujets susceptibles.
La physiopathologie du neuropaludisme, très complexe, n’est pas entièrement élucidée et
certains phénomènes, comme l’absence de relation évidente entre parasitémie et risque
cérébral, n’admettent pas encore d’explication complètement satisfaisante.

2.4 Les vecteurs de Plasmodium falciparum

Un insecte vecteur est un « arthropode hématophage qui assure la transmission
biologique active d’un agent pathogène d’un vertébré à un autre vertébré ». Il permet à
l’agent pathogène d’achever son cycle de développement et très souvent d’opérer une
multiplication intense. Les vecteurs s’infectent activement lors d’un repas sanguin et
transmettent le pathogène lors de repas ultérieurs.
Les relations homme/vecteur, agent pathogène/vecteur et homme/agent pathogène
définissent des systèmes vectoriels dépendant du milieu, de facteurs génétiques,
écologiques et humains évoluant au fil du temps (Pichard et al., 2002). Pour être
efficace, le vecteur doit être compétent, il doit être suffisamment abondant afin de créer
une bio-écologie favorable à la transmission ; il doit également avoir une grande
longévité et entretenir des contacts étroits avec les mammifères réservoirs et réceptifs.
Tous ces facteurs permettent d’augmenter la capacité vectorielle qui exprime à la fois le
degré de co-adaptation entre parasite et vecteur et le fonctionnement du système ainsi
formé dans un environnement donné (Rhodain, 1985).
Les quatre espèces de plasmodium infectant l’Homme sont transmises par la femelle des
moustiques du genre Anopheles. Plus de 450 espèces d’anophèles ont été dénombrées
dans le monde, mais seules 70 à 80 peuvent être considérées comme des vecteurs
(Mouchet et al., 2004). En Afrique, une dizaine d'espèces est concernée. Les complexes
An. gambiae et An. funestus assurent la majeure partie de la transmission en Afrique
tropicale, An. nili et An. moucheti jouant aussi un rôle important dans des régions

58
limitées. Ces espèces sont connues pour leur grande capacité vectorielle (définie par le
nombre potentiel de cas secondaires de paludisme issus par jour d’un cas primaire en
supposant que la population est et reste entièrement susceptible). Ceci explique la forte
endémicité palustre en Afrique.

Seule l’anophèle femelle est hématophage. La durée de vie de la femelle anophèle varie
entre 2 et 4 semaines. Les anophèles restent localisés près de leur lieu de naissance,
c'est-à-dire à moins de 300 m du gîte larvaire, excepté en cas de vent. Après sa
fécondation, 48h au plus tard après son éclosion, la femelle anophèle se met à la
recherche d’un repas sanguin sur l’hôte de son choix. La maturation des œufs dépend en
effet de la présence de sang dans le tube digestif, d’où les habitudes hématophages
obligées de la femelle de ces moustiques qui prend un repas de sang tous les deux ou
trois jours (Wery et al., 1995). Ce cycle de reproduction découpe la vie de ce moustique
femelle en périodes de 48 à 72h qui se suivent sans interruption et qui chacune
comprennent, un repas de sang, une période de repos et de maturation des œufs, la
ponte à la surface de l’eau.
Les anophèles ont essentiellement une activité nocturne. Certaines espèces piquent en
début de nuit mais la plupart se nourrissent entre 23h et 3h, en revenant de pondre. Un
certain nombre de spécimens, en particulier les femelles nullipares, qui ne sont pas
retardées par la ponte, piquent en début de nuit. L’heure de piqûre, comme tous les
éléments du comportement des anophèles, présente de grandes différences d’une
population à l’autre, voire d’un individu à l’autre, d’un site à l’autre et même d’une saison
à l’autre (Mouchet et al., 2004). Il a été observé que les anophèles infectées par
Plasmodium piquent plus longtemps et plusieurs hôtes, tandis que les non-infectées
piquent rarement plus d’une fois par nuit (Mathews et al., 1996).
Le régime alimentaire des anophèles dépend des espèces, certaines sont strictement
anthropophiles ou zoophiles mais la plupart des espèces se nourrissent indifféremment
sur l’Homme ou les animaux.
Le repas de sang peut être pris dans la maison de l’hôte, on parle de comportement
endophage ou à l’extérieur de l’habitation pour les anophèles exophages. Après leur
repas de sang, certains anophèles restent dans la même maison pendant toute la durée
du cycle gonotrophique, ils sont dites endophiles. Au contraire, d’autres espèces quittent
rapidement les maisons pour trouver des refuges extérieurs, ces anophèles sont dits
exophiles. Certaines espèces ont un comportement intermédiaire entre ces deux
comportements « extrêmes ».

2.5 Principales stratégies de lutte contre le paludisme

Devant le fardeau que représente le paludisme, tant du point de vue des pertes
humaines que de l’entrave au développement des sociétés, de nombreux programmes

59
d’intervention ont été mis en place par les organismes de santé internationale afin de
réduire la morbidité et la mortalité liées au paludisme.
La lutte contre le paludisme nécessite une approche intégrée, dirigée à la fois contre le
parasite (Plasmodium) et contre les vecteurs (Anopheles). Cette approche se fonde donc
principalement sur deux méthodes complémentaires :
- la réduction de la charge parasitaire
- la lutte anti-vectorielle.
La réduction de la charge parasitaire implique le traitement des cas dépistés et
diagnostiqués, la chimioprophylaxie et les stratégies vaccinales.
La lutte anti-vectorielle s’appuie sur la réduction des populations de vecteurs et du
contact homme-vecteur grâce à l’utilisation de moustiquaires, d’insecticides, mais aussi
par des mesures d’assainissement et d’aménagement du milieu.
Ainsi ces moyens de lutte et cette prise en charge aussi bien au niveau préventif que
curatif a pour objectif direct ou indirect la diminution de la morbidité et de la mortalité
palustres (figure 7).

Figure 7: Objectifs, résultats et activités de la lutte antipaludique.

Source: Mouchet et al. Biodiversité du paludisme dans le monde, Eds. John Libbey Eurotext, 2004

2.5.1 Réduction de la charge parasitaire

Les objectifs principaux de la diminution de la charge infectieuse se situent aussi bien au

niveau individuel que communautaire.
En effet, au niveau individuel, la réduction de la charge parasitaire a pour objectif de
diminuer la mortalité et prévenir les séquelles neurologiques des accès palustres graves.
Les accès palustres non traités ou traités tardivement peuvent avoir des conséquences

60
irréversibles et entraîner le décès de l’individu infecté. Ainsi, il s’avère indispensable de
diagnostiquer le plus rapidement possible les personnes infectées et de les traiter avec
des molécules efficaces ayant fait preuve d’innocuité. Ainsi, cette prise en charge rapide
et adaptée permet de réduire la morbidité et la mortalité liées au paludisme.
Au niveau communautaire, la réduction de la charge parasitaire permet de prévenir la
transmission du plasmodium aux autres individus. En effet, la proportion de moustiques
porteurs du parasite dans une localité se révèle être en rapport avec le nombre de
personnes infestées et infestantes vivant à cet endroit. L’Homme apparaît alors comme
un réservoir de l’infection. La réduction de la charge parasitaire au niveau individuel
conditionne la diminution de la transmission au niveau de la localité. Ainsi en réduisant la
charge parasitaire au niveau individuel, on diminue également la morbidité et la mortalité
au niveau communautaire.

2.5.1.1 Le diagnostic

Réaliser un diagnostic rapide, sensible et spécifique représente l’une des étapes cruciale
dans la prise en charge de la morbidité et de la mortalité palustres.
Le diagnostic du paludisme, reposant uniquement sur l’observation de manifestations
cliniques, se révèle être faiblement spécifique. En effet, les symptômes évocateurs de la
crise palustre, fièvre, céphalées, frissons, anorexie, sont communs à de nombreuses
pathologies. De plus, la pertinence des critères lors d’un diagnostic clinique dépend à la
fois de l’intensité de la transmission et des autres causes communes de fièvre qui
sévissent dans la zone.
La méthode de référence, reconnue comme le meilleur moyen de diagnostic actuel,
repose sur la mise en évidence du parasite dans le sang par détection microscopique.
Ces techniques permettent la prise en charge précoce des accès palustres car elles
permettent de poser un diagnostic dans l’heure qui suit le prélèvement sanguin.
En général, la détection microscopique du parasite dans le sang doit venir confirmer ou
infirmer la suspicion de paludisme basée sur les manifestations cliniques d’un accès.
Les deux techniques de référence dans la détection microscopique sont le frottis sanguin
et la goutte épaisse. La réalisation et la conclusion de ces tests ne peuvent être réalisées
que par des techniciens de laboratoire qualifiés.
La technique de la goutte épaisse est 20 à 30 fois plus sensible que le frottis et permet
de détecter de très faibles parasitémies. Elle permet également le calcul de l’intensité
d’infection.
Le frottis sanguin permet d’identifier l’espèce de Plasmodium qui cause l’infection.
Connaître l’espèce plasmodiale infestante permet d’envisager l’évolution potentielle et la
gravité de la maladie. En effet, dans le cas d’une infection à Plasmodium falciparum, il
faut être très vigilent face à l’éventualité d’un neuropaludisme.
Ces deux techniques permettent d’également d’estimer la prévalence, la densité
parasitaire et l’indice gamétocytaire.
Toutefois, ces deux méthodes présentent certaines limites.

61
En effet, afin de pouvoir déceler de façon fiable des parasitémies faibles, et en préciser la
ou les espèces, la lecture du frottis sanguin ou de la goutte épaisse nécessite des
techniciens de laboratoire compétents et expérimentés. Ces deux techniques requièrent
donc un temps important de lecture et d’entraînement. De plus, la distribution des
formes sexuées et asexuées des Plasmodii n'est pas homogène dans le flux sanguin
(White et al., 1992). Les hématies parasitées par les trophozoïtes âgés de P. falciparum
disparaissent habituellement de la circulation périphérique vers la 24ième heure du cycle et
sont séquestrées dans les capillaires d'organes profonds comme le cerveau, le coeur, la
rate, les intestins, la moelle osseuse ou le placenta. La variabilité de la densité
parasitaire mesurable par des frottis sanguins ou des gouttes épaisses chez un enfant,
peut être importante. Des variations d'un facteur 100 à 1000 de la densité parasitaire à
P. falciparum, en l'espace de quelques heures, ne sont pas rares, même en l'absence de
manifestation clinique (Delley et al., 2000). En définitive, l'application effective de ces
méthodes (frottis et gouttes épaisses) dont l'apprentissage reste compliqué, pourrait être
limitée dans les pays d'endémie palustre et surtout en Afrique, pour des raisons à la fois
épidémiologiques et logistiques.

En complément de ces deux techniques, il a récemment été mis au point des tests de
diagnostic rapide (TDR) réalisés à partir de bandelettes chromatographiques. Ces
bandelettes auto-réactives contiennent des anticorps monoclonaux spécifiques
d’antigènes plasmodiaux. Ils font appel à la détection de l’AgHRP2 (Histidin Rich Protéine
2) spécifique de Plasmodium falciparum, des enzymes LDH (lactate deshydrogènase) et
aldolase. Certains tests détectent uniquement l’antigène HRP2, d’autres l’antigène HRP2
et une aldolase commune aux 4 espèces plasmodiales, d’autres encore l’antigène HRP2
et une LDH spécifique de P. vivax et une LDH commune à toutes les espèces
plasmodiales. Cependant les TDRs permettant d’identifier les espèces autres que
falciparum sont considérablement plus coûteux.
Le principe des TDRs consiste à déposer l'échantillon de sang à tester à l'une des
extrémités de la bandelette recouverte d'une membrane de nitrocellulose. Si l'antigène
recherché est présent, il va se lier avec un anticorps marqué le plus souvent à l'or
colloïdal. Sous l'effet d'un tampon lyse-migration, les complexes antigènes-anticorps et
les anticorps libres marqués migrent par capillarité. Les complexes antigènes-anticorps
sont arrêtés sur une première bande par des anticorps de capture fixés sur la membrane.
Apparaît alors une première ligne colorée. L'excès d’anticorps n’ayant pas fixé d’antigène
va continuer à migrer et va être immobilisé par un anticorps (anti-lapin ou anti-souris) au
niveau d’une deuxième bande. L'accumulation des complexes colorés va là aussi
entraîner l'apparition d'une ligne colorée. Cette seconde ligne, ou ligne contrôle, valide le
bon fonctionnement de la réaction. En cas de réaction négative, seule la ligne contrôle
doit être colorée. L'apparition des bandes est rapide en 15 mn.
L’un des principal avantage de cette technique, hormis sa rapidité, est le fait qu’elle ne
nécessite pas de technicien de laboratoire qualifié ni de matériel particulier tel qu’un

62
microscope. Sa spécificité s’approche de celle de la goutte épaisse. Cependant, elle ne
permet pas la numération des hématies parasitées. Les TDR sont souvent très utiles pour
le dépistage mais se révèlent moins précis que la microscopie.
Le test peut être mis en défaut par les faibles parasitémies, l’association avec un P. vivax
ou par une forte proportion de gamétocytes. Un résultat négatif du test n’exclut pas la
présence éventuelle de P. vivax, P. ovale ou P. malariae.
L’antigène HRP-2 peut être détectable à la suite d’un traitement médical, alors que les
parasites ne sont plus visibles dans le sang à l’examen microscopique.
Ces tests de diagnostic rapide sont très intéressants mais ils ne remplacent en aucun cas
l’examen d’un frottis sanguin. Ils doivent lui être associés.

Il existe également d’autres méthodes dites de diagnostic indirect telles que la sérologie,
la recherche d’antigènes ou la détection d’acides nucléiques parasitaires. Les techniques
basées sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) sont plutôt utilisées en
recherche car peu adaptées au diagnostic du paludisme sur le terrain. Très sensible, la
PCR permet de détecter moins de 10 parasites dans 10 μL de sang. Elle est
essentiellement utilisée pour sa capacité à différencier les échecs thérapeutiques des
réinfections et à identifier les différentes souches de Plasmodium dans une zone d’étude.

Le diagnostic final d’une crise palustre repose donc actuellement sur la présentation de
symptômes cliniques associés à la présence de parasites dans le sang.
Toutefois, en fonction de la transmission et de l’endémicité de la zone, les résultats de la
détection microscopique des parasites devront être interprétés différemment. En effet,
dans les zones où la transmission est intense et pérenne, il est courant que la majeure
partie de la population soit porteur asymptomatique du parasite. Ainsi, les cas cliniques
sont plus souvent associés à de fortes densités parasitaires. Au contraire dans des zones
de faible endémicité, une crise palustre peut être diagnostiquée pour de plus faibles
parasitémies.
Le dilemme du diagnostic est donc de fixer un seuil de densité parasitaire en deçà duquel
les manifestations cliniques ne sont pas attribuées à une crise palustre.
Dans ses directives (OMS, 2006), l’OMS indique qu’en zone de transmission faible à
modérée et/ou instable, une confirmation parasitologique du parasite est recommandée,
basée sur les techniques de détection microscopique ou les TDR. Dans ces zones où
l’endémicité du paludisme n’est pas très élevée, la probabilité qu’un épisode fébrile soit
dû au paludisme est plutôt faible. La confirmation parasitologique (goutte épaisse, frottis
sanguin ou TDR) est donc nécessaire afin de ne pas diagnostiquer et traiter à tort un
sujet présentant de la fièvre au risque de voir son état s’aggraver à cause du traitement
inadapté.
En zone de forte transmission pérenne, le risque qu’un épisode fébrile soit lié au
paludisme est beaucoup plus élevé en particulier chez les enfants de moins de cinq ans.
Dans ce cas, l’OMS préconise de traiter par antipaludiques tout enfant de moins de cinq

63
ans présentant de la fièvre ou un antécédent de fièvre sans toute autre cause évidente
(OMS, 2006). Toutefois, chez les sujets plus âgés qui acquièrent petit à petit une
«immunité de prémunition », l’OMS recommande la confirmation de la suspicion de
paludisme par détection parasitologique.
Cependant, parce que le paludisme est un fléau qui peut très rapidement terrasser les
sujets infectés, le traitement par antipaludique des personnes présentant des symptômes
évocateurs de crise reste encore l’approche la plus raisonnable lorsque la détection
parasitologique n’est pas réalisable.
Cette approche, par conséquent, est à l’origine d’une surestimation des crises palustres
qui engendre un traitement inadapté des épisodes fébriles. Une méta-analyse regroupant
24 études a montré que parmi les sujets diagnostiqués cliniquement pour une crise de
paludisme, 32 à 93% avaient en réalité une goutte épaisse négative, avec une moyenne
de 61% sur les 24 études considérées (Amexo et al., 2004). De nombreuses études ont
également démontré que 25 à 40% des patients vivant en zone d’endémie étaient
diagnostiqués aux dispensaires ou dans les hôpitaux comme souffrant de paludisme sans
confirmation parasitologique (Breman et al., 2007).
Cette surestimation des cas et l’utilisation à tort d’antipaludiques sont lourdes de
conséquences, à la fois sur le pronostic des pathologies non décelées, sur le coût des
nouvelles molécules antipaludiques disponibles, et également sur l’émergence de la
résistance aux traitements.

2.5.1.2 Le traitement

Longtemps utilisée comme traitement de première ligne des accès palustres, la

chloroquine est aujourd’hui inefficace dans la majeure partie des zones d’endémie. Les
premiers cas identifiés de résistance de Plasmodium à la chloroquine remontent aux
années 1950 en Asie du sud-est et en Amérique du sud (Farooq et al., 2004). La
résistance à la chloroquine s’est ensuite largement étendue à travers le monde. A la fin
des années 1980, la résistance à la chloroquine était présente dans la plupart des pays
d’Afrique sub-saharienne. L’augmentation et la diffusion de cette résistance semblent
être une des causes majeures de l’augmentation des décès liés au paludisme (Trape et
al., 2002). Pour faire face à l’inefficacité de la chloroquine, la sulfadoxine-pyriméthamine
et l’amodiaquine ont fait leur apparition dans le traitement des crises palustres dès les
années 1960. Cependant l’émergence et l’augmentation rapide de la résistance à ces
molécules vient considérablement compliquer le traitement des accès palustres.
L’utilisation intensive et parfois non-spécifique de ces molécules peu chères, facilement
accessibles et présentant une bonne innocuité, est probablement l’une des raisons ayant
favorisé l’émergence de la résistance du parasite aux anti-paludiques.
Toutefois, certaines études menées au Malawi ont montré que les souches de P.
falciparum immuno-résistantes à la chloroquine peuvent redevenir sensibles à cette
molécule après un arrêt d’utilisation pendant plusieurs années (Kublin et al., 2003).

64
Dans les années 1970, des chercheurs chinois isolent l’artémisine, substance active
extraite des feuilles de l’armoise annuelle (Artemisia annua), une plante de la famille des
ambroisies. On la trouve en abondance dans le sud de la Chine et elle est également
cultivée dans certains pays africains. L’Artemisia annua est utilisée depuis des milliers
d’années par la médecine traditionnelle chinoise pour traiter la fièvre et le paludisme.
Depuis une dizaine d’années, la mise au point des dérivés de l’artémisinine, dont les plus
connus sont l'artésunate, l'artéméther et le dihydroartémisinine, ont fourni une nouvelle
classe d’antipaludiques très efficaces (Haynes, 2001). Dans le but d’améliorer l’issue du
traitement mais également de contrer le risque de résistance de P. falciparum aux
monothérapies, l’OMS recommande désormais l’utilisation de combinaisons
thérapeutiques à base d’artémisinine (ACT) pour le traitement des accès simples de P.
falciparum.
Ces composés ont une action thérapeutique très rapide, efficace contre le paludisme à
P.falciparum poly-chimiorésistant et bien tolérée par les malades. Ces molécules
présentent également l’avantage de diminuer le portage des gamétocytes, qui par
conséquent permet de réduire la transmission du paludisme en particulier dans les zones
de faible endémicité où plupart des cas sont symptomatiques (White, 2008).
Afin de traiter les accès graves de paludisme, deux classes de médicament sont
actuellement utilisées en traitement parentéral : les alcaloïdes du quinquina (quinine et
quinidine) et les dérivés de l’artémisinine.

2.5.1.3 La prophylaxie médicamenteuse

Cette stratégie préventive a fait l’objet de nombreuses recherches depuis plus d’un
siècle. Au départ basée sur l’administration de traitements de masse, elle a ensuite
évolué vers la mise au point d’une prophylaxie utilisant les doses thérapeutiques
minimales permettant la protection des individus les plus à risque (Greenwood, 2004).
Pour aborder une telle stratégie, il est nécessaire de définir clairement les termes
employés qui s’y rapportent (Greenwood, 2006). En effet, le terme chimioprophylaxie
signifie au sens large l’administration de substances chimiques dans le but de prévenir
l’apparition d’une maladie ou de ses manifestations. Cependant ce terme a une
signification bien précise dans le cas de la prévention contre le paludisme. Ainsi, on parle
de chimioprophylaxie, lorsqu’il s’agit de l’administration d’un antipaludique dont la
concentration dans le sang doit être maintenue supérieure à la concentration nécessaire
pour inhiber le développement du parasite pendant toute la période à risque d’infection.
L’utilisation de doses thérapeutiques ou sub-thérapeutiques dépend de la
pharmacocinétique de la molécule administrée.
Le traitement de masse fait référence à l’administration d’un traitement thérapeutique
d’antipaludiques à l’ensemble d’une population à risque, quelque soit leur statut infecté,
dans le but essentiel d’interrompre la transmission.
Le traitement préventif intermittent (TPI), parfois appelé traitement présomptif
intermittent, implique l’administration d’une dose thérapeutique d’antipaludiques à

65
l’ensemble de la population à risque, indépendamment du statut infecté des individus, à
des intervalles de temps définis et réguliers dans le but de prévenir la morbidité et la
mortalité.
Contrairement à la chimioprophylaxie, les concentrations d’antipaludiques utilisées dans
le TPI diminuent pendant la période qui sépare l’administration de deux doses. Ces
concentrations se retrouvent alors inférieures à la concentration nécessaire pour inhiber
le développement du parasite.
Bien que ces trois termes soient précisément et distinctement définis, il peut exister une
certaine confusion liée à la conception des essais à proprement parler. Si un traitement
de masse est administré à l’ensemble de la population à risque de façon répétée, à des
intervalles de temps réguliers, on peut alors parler de traitement préventif intermittent.
Si, ajouté à cela, la molécule antipaludique administrée a une longue durée d’action, le
traitement de masse s’apparente à de la chimioprophylaxie.
Ainsi pour éviter d’éventuelles ambiguïtés on parlera de chimioprévention pour désigner
l’ensemble des stratégies préventives impliquant des antipaludiques.
Actuellement, la chimioprévention est principalement utilisée chez les individus les plus
vulnérables face au paludisme, à savoir, les voyageurs non-immuns, les enfants de
moins de cinq ans et les femmes enceintes (en particulier les primipares) vivant en zone
d’endémie.
Bien qu’ayant prouvé son efficacité dans la réduction de la morbidité et de la mortalité
liées au paludisme (Geerligs et al., 2003), la chimioprophylaxie n’a pas été appliquée à
grande échelle pour plusieurs raisons :
- elle favoriserait l’émergence de la résistance aux molécules administrées
- chez les enfants, elle diminuerait l’acquisition d’une immunité de prémunition
- elle s’avère assez difficile à mettre en œuvre.
Actuellement, la chimioprévention passe par la mise en place de traitements préventifs
intermittents (TPI). Centrés au départ sur les populations vivant en zone de transmission
intense et pérenne, ce mode de chimioprévention est aujourd’hui adapté aux zones de
transmission saisonnière du paludisme afin de minimiser l’émergence de résistances. De
plus, les interventions concernant la mise au point de TPI utilisent aujourd’hui des
combinaisons de molécules qui devraient également permettre de réduire l’apparition de
souches chimio-résistantes du parasite.

i. La femme enceinte

Malgré d’importantes différences en fonction de la transmission, on note de façon

constante l’implication majeure du paludisme dans l’anémie maternelle et la fréquence
des nouveaux nés souffrant d’insuffisance pondérale (Duffy et al., 2005).
Jusqu’à la fin des années 1990, la chimioprophylaxie chez la femme enceinte en Afrique
sub-saharienne était basée sur l’administration hebdomadaire de chloroquine. Ce mode
de prévention plutôt contraignant s’accompagnait très souvent d’une mauvaise
compliance. De plus, l’administration régulière et continue de chloroquine pendant la

66
grossesse souleva le problème de l’augmentation de la prédisposition au paludisme au
cours des grossesses suivantes (Greenwood et al., 1994). Afin de rendre la prévention
plus efficace et de faire face à l’étendue de la résistance à la chloroquine, les stratégies
de chimioprévention se sont orientées vers des protocoles plus faciles à mettre en œuvre
basés sur une administration intermittente de doses thérapeutiques d’antipaludiques
quelque soit le statut infecté : les traitements préventifs intermittents (TPI).
Qu’elles présentent ou non des symptômes de paludisme, le TPIp (Traitement Préventif
Intermittent « in pregnancy ») consiste à administrer aux femmes enceintes des doses
thérapeutiques d’antipaludiques à intervalles de temps réguliers et définis, au cours des
consultations anténatales après le premier trimestre de grossesse. Ce traitement
préventif permet de réduire considérablement le risque d’anémie chez la mère ainsi que
l’insuffisance pondérale à la naissance (Cot et al., 2003). Fin 2006, 33 des 45 pays
africains avaient adopté le TPIp comme politique nationale (OMS, 2008).
L’OMS recommande actuellement l’utilisation de la sulfadoxine-pyriméthamine (SP) dans
le cadre du TPIp. Cependant, devant l’augmentation de la résistance de Plasmodium à la
SP, il s’avère urgent d’utiliser d’autres associations thérapeutiques pour la prévention du
paludisme (Briand et al., 2007).

ii. Les enfants de moins de cinq ans

Dans les zones de transmission intense et pérenne du paludisme, où la majeure partie de

la mortalité et de la morbidité palustres affectent les enfants dans leur première année
de vie, le traitement préventif intermittent des nourrissons (TPIi, i=infants) a révélé une
réelle efficacité dans la diminution de la morbidité et de la mortalité liées au paludisme.
Ainsi, une étude en Tanzanie a montré que l’administration d’une dose thérapeutique de
SP aux nourrissons lors de leur 2ème et 3ème séance de vaccination a engendré une
réduction de 59% de l’incidence des crises palustres et de 50% l’incidence d’anémie
sévère dans la première année de vie (Schellenberg et al., 2001). De plus ce TPI chez les
nourrissons n’a pas engendré d’augmentation de la morbidité palustre (effet rebond)
chez ces enfants dans l’année suivant le traitement (Greenwood, 2004).
Dans les zones de transmission saisonnière, qui représentent 50% de la population à
risque, ce sont les enfants au-delà d’un an qui sont les premières victimes du paludisme.
Le concept de traitement préventif intermittent a donc récemment fait l’objet d’études et
d’essais cliniques chez les enfants de moins de cinq ans (TPIc, c=children) vivant dans
ces zones de transmission intense et saisonnière (Greenwood, 2004).
En 2006, un essai contrôlé randomisé a été mené dans une zone rurale du Sénégal afin
d’évaluer l’efficacité d’un traitement préventif intermittent saisonnier administré aux
enfants de moins de cinq ans (Cisse et al., 2006). Cette intervention consistait en
l’administration d’une dose mensuelle combinant SP et artesunate pendant les trois mois
du pic de transmission du paludisme. Ce traitement préventif s’est révélé très efficace en
réduisant de 86% le nombre d’accès palustres chez les enfants ayant bénéficié du

67
traitement préventif sans induire d’effet rebond lors de la saison de transmission suivante
(Cisse et al., 2006).
En 2005-2006, une intervention conduite au Ghana a également évalué l’impact du TPIc
dans une zone de transmission intense et saisonnière du paludisme chez 2451 enfants
âgés de 3 à 59 mois (Kweku et al., 2008). Cette étude a consisté en un essai randomisé
pour tester l’efficacité de trois types de TPI en comparaison à un placebo sur l’incidence
de l’anémie et des crises palustres au cours des six mois de la saison de transmission.
Les trois types de traitements attribués aux enfants de façon aléatoire sont :
- artesunate + amodiaquine (AS+AQ) : une dose mensuelle
- artesunate + amodiaquine : une dose tous les deux mois
- sulfadoxine-pyriméthamine (SP) : une dose tous les deux mois.
Dans cette intervention la morbidité palustre a été détectée de façon passive aux postes
de santé.
Les résultats de cette étude indiquent que chez les enfants traités, la combinaison
AS+AQ mensuelle a permis de diminuer de 69% l’incidence des crises palustre et de 45%
celle de l’anémie en comparaison aux enfants ayant reçu le placebo. Les deux autres
traitements se sont révélés moins efficaces.
Une autre étude, menée dans une zone rurale au sud-ouest du Mali, a évalué l’efficacité
du TPI consistant en l’administration de deux doses de SP lors du pic de transmission du
paludisme (Dicko et al., 2008). Cet essai randomisé a inclus 262 enfants âgés de 6 mois
à 10 ans.
La morbidité palustre a été suivie activement, par passages hebdomadaires au domicile,
et passivement aux postes de santé.
Les résultats de cet essai ont mis en évidence une diminution de 42,5% de l’incidence
annuelle des crises palustres, sans générer d’effet rebond lors de la saison de
transmission suivante.

Le TPI est en grande partie assimilable à une chimioprophylaxie à dose thérapeutique,

espacée, et de courte durée. Le nombre restreint de prises d’antipaludiques sur lequel
repose cette nouvelle approche préventive génère un coût modeste et une mise en
œuvre facilitée.
L’efficacité de ce type de stratégie au niveau de la santé publique et la sensibilité de P.
falciparum aux antipaludiques administrés, sont actuellement en cours d’évaluation au
Sénégal dans le cadre du programme national de lutte contre le paludisme. Ainsi, sur
trois années, ce sont plus de 100 000 enfants qui recevront un traitement préventif
intermittent saisonnier.
Aujourd’hui, le TPI fait partie intégrante des programmes de Prévention Saisonnière du
Paludisme (PSP) qui allient distribution de moustiquaires et distribution de médicaments
antipaludiques préventifs.

68
 2.5.2 Réduction des populations de vecteurs et du contact

homme-vecteur

Après la découverte, dans les années 1940, des insecticides résiduels de synthèse, des
programmes à grande échelle ont réussi à endiguer un grand nombre d’importantes
maladies à transmission vectorielle. A la fin des années 1960, la plupart des maladies à
transmission vectorielle, à l'exception du paludisme en Afrique, n'étaient plus considérées
comme des problèmes de santé publique majeurs. En conséquence, les programmes de
lutte ont cessé leurs activités, les ressources dévolues à la lutte se sont amenuisées et
les spécialistes de la lutte anti-vectorielle ont disparu des services de santé publique. En
l'espace de deux décennies, on a assisté à la réémergence ou à la propagation à de
nouvelles zones de nombreuses maladies à transmission vectorielle importante. La forte
recrudescence au cours de ces dernières années de maladies transmises par des insectes
vecteurs constitue aujourd’hui une préoccupation majeure de santé publique. Désormais,
la lutte contre le paludisme, et les maladies à transmission vectorielle en général,
s'oriente vers des méthodes visant, non plus à éradiquer les populations d'insectes
nuisibles, mais à réduire et à contrôler leur densité en dessous d'un seuil
épidémiologiquement tolérable.
Cette nouvelle approche s’appuie sur des méthodes de lutte intégrée comprenant
l'éducation sanitaire des populations humaines et l'aménagement de l'environnement,
mais aussi l'utilisation raisonnée d'insecticides chimiques ou d'origine biologique.
La réduction du contact homme-vecteur consiste en la mise en place de barrières
mécaniques (moustiquaires) ou chimiques (pulvérisations intradomiciliaires) ou de
modification du comportement humain.
Lorsque la capacité vectorielle est faible (c'est-à-dire lorsque le potentiel de transmission
du paludisme est bas), l’aménagement du milieu, l’amélioration de l’habitat et le
détournement des anophèles vers les animaux peuvent avoir un impact sur la
transmission. L’efficacité de ces méthodes se trouve limitée dans le cas de capacité
vectorielle élevée.
La lutte anti-vectorielle intégrée offre un cadre conceptuel solide au déploiement de
méthodes peu onéreuses et durables de lutte contre le paludisme. Elle constitue un
élément technique fondamental et s’avère être un des moyens les plus efficaces pour
prévenir la transmission.
La lutte contre les populations d’anophèles peut s’exercer à différents stades du cycle de
développement du moustique. De manière générale, la lutte anti-vectorielle vise
essentiellement les larves ou/et les adultes.

i. La lutte anti-larvaire

Ce moyen de lutte qui vise à détruire les larves ou/et empêcher leur développement a
été très utilisé avant l’arrivée massive des adulticides.

69
Cette lutte est bénéfique quand les gîtes sont limités en nombre, facilement identifiables
et faciles d'accès. Ce qui se révèle particulièrement difficile avec les vecteurs du
paludisme. Les méthodes utilisées dans la lutte anti-larvaire se classent en trois
catégories :
- l'aménagement de l’environnement : travaux de drainage et d’hygiène péri-
domestique
- la lutte chimique par le traitement de gîtes larvaires avec des insecticides
chimiques (cette technique est la plus utilisée)
- la lutte biologique impliquant utilisation de prédateurs tels que des poissons
larvivores (Fillinger et al., 2003).
La lutte génétique visant à réduire la densité des populations de moustiques par
modification de leur patrimoine génétique ou par leur autodestruction est pour l’instant
limitée à la recherche (Christophides, 2005).

ii. La lutte anti-adulte

Egalement appelée lutte imagocide, elle a pour objectif de réduire les densités de
moustiques agressifs et la réduction de la longévité des femelles. Cette stratégie s’appuie
principalement sur l’utilisation de répulsifs ou d’insecticides à effet rémanent. Les moyens
mis en œuvre sont de deux sortes :
- aspersions intra-domiciliaires ou imprégnation de moustiquaires
- pulvérisations spatiales extra-domiciliaires.
La lutte imagocide présente l’avantage d’être applicable à de plus vastes zones
géographiques que la lutte anti-larvaire plus spécifique et plus localisée.
Les insecticides utilisés dans le cadre de la lutte anti-adulte appartiennent à trois grands
groupes de composés chimiques : les organochlorés, les organophosphorés et les
carbamates. Ces insecticides ont, toutefois montré un grand nombre de limites en
particulier concernant leur toxicité et leur bio-accumulation.
Le DDT est le plus connu et le plus utilisé de ces insecticides. Son utilisation intensive
débuta lors de la seconde guerre mondiale par les militaires afin de contrôler les insectes
vecteurs du paludisme et du typhus. En 1955, l’OMS met en place un programme
mondial d'éradication du paludisme reposant principalement sur l'utilisation du DDT.
Celui-ci s’avère être un succès et contribue fortement à l’éradication du paludisme en
Europe, en Amérique du nord, au Japon, au Brésil… Cependant les premières résistances
apparaissent dès 1946. L’utilisation en masse (agriculture) et non contrôlée du DDT
engendre alors des conséquences dramatiques sur l’environnement. La toxicité du DDT et
sa bioaccumulation dans la chaîne alimentaire conduisent à l’abandon de son utilisation
en 1969.
Cependant, le DDT s’avère hautement efficace et représente un faible rapport
coût/efficacité dans la lutte contre le paludisme. En 2006, dans un communiqué de
presse, « L’OMS recommande désormais la pulvérisation d’insecticide à effet rémanent
(DDT) à l’intérieur des habitations, non seulement dans les zones d’épidémie palustre

70
mais aussi dans celles où la transmission de la maladie est constamment élevée,
notamment dans toute l’Afrique ». Ainsi, son utilisation sous étroite surveillance est
actuellement ré-introduite dans certains programmes de lutte.
L’utilisation des pyréthrinoïdes est fortement encouragée du fait de leur rémanence
prolongée et de leur faible toxicité pour les hommes et l’environnement. Ces insecticides
allient un effet répulsif et létal pour les insectes (Guillet et al., 2001).
La résistance aux insecticides que développent les anophèles constitue à nouveau la
limitation majeure de l’utilisation de telles substances. Ces difficultés suscitent de
nouvelles réflexions sur les stratégies de lutte contre les moustiques adultes qui mettent
en avant le concept d’association à une protection individuelle.

iii. Les moustiquaires imprégnées

Bien que les moustiquaires non traitées soient depuis longtemps utilisées pour se
protéger des piqûres de moustiques, l'avènement des moustiquaires imprégnées
d'insecticides (MII) a considérablement augmenté leur efficacité, ajoutant au mécanisme
de barrière physique, un effet répulsif et létal vis-à-vis des moustiques. L'action répulsive
des pyréthrinoïdes empêche le moustique de se gorger au travers de la moustiquaire et
d'y pénétrer lorsque celles-ci sont trouées après un certain temps d'utilisation.
Dans la mesure où la plupart des anophèles piquent la nuit, et à l'intérieur des maisons,
les MII sont considérés par l'OMS comme le meilleur outil de protection individuel contre
le paludisme et ceci quelque soit le contexte épidémiologique.
De plus, les MII en empêchant les moustiques de se nourrir, réduisent le potentiel
reproducteur des espèces très anthropophiles et par conséquent diminuent les
populations de vecteur. Ainsi, ces moustiquaires apportent une protection à la fois
individuelle et collective. Si elles sont utilisées à l'échelle d'une communauté, avec une
couverture supérieure à 80%, elles entraînent une diminution de la transmission palustre
en réduisant la densité vectorielle, la durée de vie du moustique, ainsi que les indices
sporozoïtiques (Carnevale et al., 1988; Gimnig et al., 2003). De nombreuses études ont
permis de montrer que l'utilisation des MII permet de réduire la morbidité et la mortalité
liées au paludisme parfois même dans les zones ou les moustiques sont devenus
fortement résistants aux pyréthrinoïdes (Henry et al., 2005). Ainsi, une étude menée en
Gambie a montré que la mortalité des enfants de moins de cinq qui dormaient sous
moustiquaire était diminuée de 60% (Alonso et al., 1993).
Une fois encore, le développement de la résistance des anophèles aux insecticides
d’imprégnation des moustiquaires (Chandre et al., 1999; N'Guessan et al., 2007) mais
également l’implication supposée dans la diminution de l’acquisition de l’immunité contre
le paludisme (Muller et al., 2006) ont remis en cause l’efficacité des MII comme stratégie
unique de prévention (Trape, 2001). Pour pallier à ces problèmes, de nouvelles méthodes
d’imprégnation ont été mis en place. Il s’agit notamment de l’utilisation d’un répulsif seul
ou associé à un insecticide non pyréthrinoïde (Pennetier et al., 2007) et de l’association

71
d’un pyrétrinoïde et de produits appelés synergistes inhibant les enzymes de
détoxification des insecticides.

La lutte anti-vectorielle s’est révélée durablement efficace dans les zones où le niveau de
transmission était initialement faible. Toutefois, dans les zones de forte endémie où la
capacité vectorielle est élevée, ces moyens de lutte doivent être complétés par d’autres
moyens tels que la chimioprévention, l’éducation sanitaire, la prise en charge efficace de
la morbidité et la mise en œuvre de stratégies vaccinales.

2.5.3 Les vaccins

L’objectif ultime d’un vaccin antipaludique est de réduire l’incidence de l’infection dans
toutes les régions du monde et, en Afrique, de réduire la mortalité chez les moins de cinq
ans, l’incidence de l’anémie chez la mère et l’enfant et l’incidence des naissances
prématurées.
Depuis des dizaines d’années la vaccination contre le paludisme suscite un grand intérêt
mais la complexité des mécanismes immunologiques mis en jeu rendent difficile sa mise
au point. Plusieurs obstacles s’élèvent dans l’élaboration d’un vaccin antipaludique :
l’existence de plusieurs espèces de parasites, de plusieurs stades de développement du
parasite (hépatique, sanguin, sexuel) et de différents mécanismes d’évasion immunitaire.
Par ailleurs, le caractère non prédictif des modèles animaux, l’absence de corrélats
immunologiques de la protection, la grande variabilité antigénique des différentes
souches plasmodiales et l'absence critique d'un consensus sur les méthodes d'évaluation
compliquent encore cette mise au point.
Il existe à l’heure actuelle pas moins de 94 candidats vaccins antipaludiques, dérivés
d’une vingtaine d’antigènes seulement.
Les cibles d’un vaccin antipaludique peuvent se situer aux stades pré-érythrocytaires,
aux stades sanguins asexués ou sexués du parasite. De ces stades dépend l’effet attendu
du vaccin et le type de réponse immune susceptible d’être protectrice.

2.5.3.1 Vaccins dirigés contre le stade pré-érythrocytaire

Les vaccins dirigés contre le stade pré-érythrocytaire ont pour objectif de prévenir
l’infection des hépatocytes et/ou de détruire les hépatocytes infectés en induisant la
production d’anticorps neutralisant contre les sporozoïtes ou les schizontes hépatiques.
Le but ultime étant d’empêcher toute libération de mérozoïtes dans le sang. Afin de
pouvoir induire une immunité chez les sujets naïfs, ce type de vaccin doit être efficace à
100%, au risque de ne retarder que de quelques heures à quelques jours l’apparition des
manifestations de la maladie. A l’heure actuelle, le vaccin de ce type le plus avancé dans
la phase de développement est le candidat vaccin RTS,S. Ce vaccin a pour but d’induire
une réponse anticorps dirigée contre une protéine majeure du stade sporozoïte : la CSP
(CircumSporozoïte Protein).

72
Récemment, un essai clinique de phase II mené au Kenya et au Mozambique, a montré
des résultats très prometteurs concernant le candidat vaccin RTS,S/AS01 chez les
enfants âgés de 5 à 17 mois (Bejon et al., 2008). Le risque de crise palustre a été
diminué de 56% sur une période moyenne de huit mois suivant l’administration de la
3ème dose de vaccin. Ces résultats viennent confirmer ceux déjà obtenus lors d’essais
conduits en 2001 et 2004, concernant le candidat RTS,S/AS02 qui diffère par l’adjuvant
utilisé (Bojang et al., 2001; Alonso et al., 2004). Une de ces deux étude suggérait même
une réduction de 57% du risque de paludisme grave au cours des 6 premiers mois de
suivi (Alonso et al., 2004). De plus, cet effet protecteur sur la morbidité palustre aurait
persisté au cours de l’année suivante (Alonso et al., 2005).
Face au succès remporté par le candidat vaccin RTS,S des essais cliniques de phase III
sont actuellement en cours dans sept pays d’Afrique.
D’autres antigènes comme TRAP (Thrombospondin-related adhesive protein), LSA-1
(Liver stage antigen – 1), LSA–3, SALSA (Sporozoite and liver stage antigen), STARP
(Sporozoite threonine and asparagine rich protein) ou EXP-1 (Exported antigen 1) sont
aussi inclus dans des vaccins contre les stades pré-érythrocytaires en cours de
développement. Ces candidats vaccins visent à induire une réponse à médiation cellulaire
T de type Th1 contre les schizontes hépatiques.

2.5.3.2 Vaccins dirigés contre les stades sanguins asexués

Les vaccins dirigés contre les stades sanguins asexués ont pour objectif de contrôler les
densités plasmodiales circulantes, et/ou d’empêcher l’évolution des infections vers les
formes cliniques et potentiellement graves de la maladie. La principale cible des vaccins
contre les stades sanguins asexués est le mérozoïte. Cette forme du parasite est libérée
par les schizontes hépatocytaires ou érythrocytaires et envahie les hématies. Ces vaccins
visent donc à bloquer l’infection des hématies par les anticorps spécifiques et/ou à
détruire les hématies infectées par une réponse cellulaire (cellules lymphocytes T). Les
parasites à ces stades de développement asexués ne peuvent être atteints que par des
anticorps, par des réponses à médiation cellulaire dépendantes des anticorps (ADCI &
ADCC) ou par la lyse cellulaire dépendant du complément.
Les principaux antigènes candidats vaccins ayant atteint le stade des essais cliniques
sont MSP-1 (Merozoite Surface Protein–1), MSP-3, AMA-1 (Apical membrane antigen–1),
EBA-175 (Erythrocyte binding antigen) et GLURP (Glutamate rich protein). Les candidats
vaccins en cours d’études précliniques sont MSP-2, MSP-4, MSP-5, RAP-2 (Rhoptry-
associated protein), RESA (Ring infected erythrocyte surface antigen), SERA (Serine-
repeat antigen), PfEMP-1 et une toxine GPI synthétique de P. falciparum.
Les résultats obtenus à partir de ces candidats vaccins indiquent que la vaccination
pourrait induire l’acquisition d’un certain niveau d’immunité. Cependant, seuls des essais
d’efficacité en zone d’endémie permettront de savoir si ces vaccins contre les stades
érythrocytaires asexués sont capables de protéger contre les accès palustres ou les
formes graves du paludisme.

73
 2.5.3.3 Vaccins dirigés contre les stades sanguins sexués

Les vaccins contre le stade sexué visent à prévenir la transmission du paludisme en

induisant la production d’anticorps qui permettraient de bloquer le développement du
parasite chez le vecteur. Ce type de vaccin serait utile en combinaison avec des vaccins
ciblant d’autres stades de développement du parasite. Les antigènes susceptibles de
susciter la production d’anticorps bloquant la transmission comprennent Pfs230, Pfs48/
45, Pfs27/ 25, Pfs28, Pfs25 et Pfs16. Ces vaccins seraient particulièrement utiles dans les
zones de paludisme instable, où la transmission est naturellement faible et en
complément d’interventions anti-vectorielles.

A l’heure actuelle, l’incapacité des différentes stratégies à éradiquer le paludisme, dans

les zones où la transmission est stable et intense, est devenue une réalité.
Dans les zones endémiques, l’objectif est à présent de contrôler le paludisme par des
approches intégrées combinant le diagnostic et le traitement efficace et précoce des cas,
la lutte anti-vectorielle et la chimioprévention principalement axées sur le traitement
préventif intermittent des enfants et des femmes enceintes. Un vaccin antipaludique
permettrait de limiter le coût des traitements et le risque d’émergence des résistances.
Ces dernières années, les programmes nationaux de lutte antipaludique ont adopté bon
nombre de stratégies préventives et curatives recommandées par l’OMS. Ainsi, un grand
nombre de pays se sont engagés à fournir gratuitement des moustiquaires imprégnées
aux femmes enceintes et aux enfants, à privilégier les ACT (Artemisinin-based
combination therapy : combinaisons à base d'artémisinine) pour le traitement des cas et
à mettre en place de façon systématique le traitement préventif intermittent chez les
femmes enceintes. Cependant, dans son dernier rapport (OMS, 2008), l’OMS dévoile que
cet engagement n’est pas suffisamment appliqué, limitant considérablement l’accès aux
stratégies préventives pour une grande partie des populations à risque.

2.6 Impact du paludisme sur le développement

Le paludisme et la pauvreté sont intimement liés (Gallup et al., 2001). Le paludisme,
comme la malnutrition, semble être à la fois une cause et une conséquence de la
pauvreté. Cette imbrication est particulièrement difficile à gérer pour les pays et les
populations les plus pauvres, qui n’ont accès ni aux mesures de prévention ni aux
traitements.

2.6.1 Paludisme et coût économique pour les sociétés

L’impact du paludisme se chiffre autant en nombre de morts et en souffrance humaine

qu’en coûts financiers. Son poids économique pèse sur les familles, les ménages et le
budget national. Il ralentit la croissance économique, compromet le développement et
entretient le cercle vicieux de la pauvreté.

74
Les pays qui ont réussi à faire reculer le paludisme en Afrique sont également les pays
les plus riches du continent, au nord et au sud.
Entre 1965 et 1990, près d’un tiers des pays exposés à un risque élevé de paludisme ont
eu une croissance négative (Gallup et al., 2001). De plus, il a été estimé que ces pays
ont une croissance environ cinq fois inférieure aux pays ayant un risque limité de
transmission palustre.
L’OMS indique également que le paludisme, du fait des pertes en vie humaines et de la
baisse de productivité, peut entraîner une diminution du taux de croissance annuel allant
jusqu’à 1,3% dans les pays endémiques (OMS, 2009) et une perte de produit intérieur
brut pour l’Afrique d’environ 12 milliards de dollars US.
Le coût direct du paludisme comprend les importantes dépenses publiques destinées à
l’entretien des installations et des infrastructures de santé ainsi qu’à la mise en place de
campagnes de contrôle et d’éducation.
Toujours selon l’OMS, dans certains pays fortement touchés, le paludisme représente à
lui seul:
- jusqu’à 40% des dépenses de santé publiques;
- de 30 à 50% des hospitalisations;
- jusqu’à 60% des consultations externes.
A ce coût direct pour les sociétés s’ajoute un coût indirect lié à la morbidité et à la
mortalité palustres. Celui-ci inclut la perte de productivité ou de revenu associée à la
maladie ou au décès. Il peut s'exprimer en termes de coût des journées de travail
perdues ou de l'absentéisme et de valeur du travail non rémunéré accompli à domicile
par les hommes et par les femmes. En cas de décès, le coût indirect comprend le revenu
futur escompté du défunt.
De plus, la majeure partie des revenus des pays fortement touchés par le paludisme
repose sur la productivité agricole également affectée par le paludisme dans la mesure
où la période de transmission coïncide souvent avec la période des cultures.

2.6.2 Paludisme et coût économique pour les ménages

Du point de vue des ménages, les souffrances et les décès liés au paludisme
représentent souvent un réel fardeau économique pour les familles qui supportent seules
les dépenses de santé. Ces dépenses comprennent l’achat de moustiquaires imprégnées,
les honoraires médicaux, les médicaments antipaludéens, les frais de transport jusqu’aux
centres de soins, les frais liés aux soins prodigués aux patients et les frais d’obsèques.
Un rapport édité par l’OMS en 2003 rapporte qu’au nord du Ghana les coûts des soins
pour le paludisme représentent 34 % du revenu des ménages pauvres, ce qui représente
des dépenses dramatiques pour les familles risquant de les faire basculer dans le cercle
vicieux de la pauvreté (OMS, 2003).
De plus, les journées de travail perdues ont des répercussions directes sur les revenus
des ménages.

75
Le paludisme peut également avoir des coûts indirects pour les familles et les ménages.
L’absentéisme et les séquelles neurologiques, résultant des accès palustres graves,
entravent la scolarisation et le développement social des enfants. Ceci n’est pas sans
conséquence sur l’éducation, l’instruction, la réussite et plus tard la capacité des
individus à subvenir aux besoins de leur famille.

Le développement économique des pays passe donc par l’éradication des maladies, telles
que le paludisme, qui affectent les populations les plus vulnérables et affaiblissent les
sociétés.

76
3 Chapitre 3 :
Interaction malnutrition-paludisme

77
78
 L’interaction entre l’état nutritionnel des enfants et le paludisme a fait l’objet de
nombreuses études depuis les années 1950. L’étude de cette relation se révèle complexe
par l’aspect multifactoriel qui régit à la fois la malnutrition et le paludisme.
La plupart des études transversales visant à étudier l’association entre paludisme et
malnutrition ne peuvent conclure sur le sens de l’association observée : est-ce le
paludisme qui aggrave la malnutrition ou la malnutrition qui augmente le risque de
paludisme ? Pour mieux comprendre cette interaction, il est essentiel d’étudier chacune
de ces deux questions.

3.1 Impact de la morbidité palustre sur la malnutrition

L’influence des infections sur l’état nutritionnel est étudiée depuis des décennies. Le
paludisme coexistant fréquemment avec la malnutrition, l’étude de son impact sur l’état
nutritionnel a fait l’objet d’une attention plus particulière dès les années 1950.

3.1.1 Les études d’observation

Les premières études observationnelles montrèrent que le paludisme avait un effet

délétère sur l’état nutritionnel et plus particulièrement sur le poids des enfants. Ainsi, il a
été observé à plusieurs reprises que la première crise palustre chez les jeunes enfants en
Afrique s’accompagnait d’une perte de poids (Garnham, 1949; Bruce-Chwatt, 1952).
D’autres études dans les années 70 ont montré que le paludisme était une des infections
fortement impliquée dans la perte de poids (Frood, 1971) ou le plus faible gain de poids
des enfants (Rowland et al., 1977).
Afin d’observer l’effet du paludisme sur la malnutrition, certaines études ont comparé
l’état nutritionnel d’enfants vivant dans de proches communautés différant par l’intensité
de la transmission du paludisme (Faich et al., 1975; Sharp et al., 1980). Les résultats de
ces études sont contradictoires et peu probants. Alors que l’étude conduite par Faich et
al. en Amérique du sud suggère que l’état nutritionnel des enfants ne diffère pas selon
leur exposition au paludisme, l’étude menée par Sharp et al. en Papouasie Nouvelle-
Guinée, montre que le paludisme est un important facteur de risque de malnutrition
chronique et de retard de croissance.
Une étude conduite sur l’île de Vanuatu en 1992-1993, incluant 1511 enfants âgés de
moins de dix ans, a révélé que les crises de paludisme, liées à l’infection par P. vivax,
augmentaient le risque d’émaciation et d’insuffisance pondérale des enfants (Williams et
al., 1997). Par ailleurs, les résultats de cette étude n’ont indiqué aucune association
entre la morbidité palustre liée à P. falciparum et l’état nutritionnel des enfants.
En 2004, une étude d’observation, nichée dans une cohorte visant à étudier l’acquisition
de l’immunité anti-palustre, a été menée au Kenya chez des enfants de moins de 8 ans
(Nyakeriga et al., 2004). L’objectif principal de cette étude était d’évaluer la relation
entre la morbidité palustre, enregistrée sur une période de six mois, et le développement
ultérieur d’une malnutrition. Aucune association entre morbidité palustre et malnutrition

79
n’a été mise en évidence, bien que les résultats suggéraient un rôle du paludisme dans
l’apparition de la malnutrition chez les enfants de moins de deux ans.
Les premières études d’observation s’accordent à dire que l’infection à P. falciparum
aurait un effet délétère sur le poids des enfants, cependant les résultats d’études plus
récentes semblent ne pas indiquer d’impact de la morbidité palustre sur l’état nutritionnel
des enfants.
Ce désaccord pourrait en partie s’expliquer par les différences méthodologiques qui
distinguent ces études, telles que l’âge des enfants, le faciès épidémiologique du
paludisme (transmission, intensité), le type d’espèce infectante (falciparum vs. vivax).
Depuis les années 1950, les stratégies préventives contre le paludisme
(chimioprophylaxie, moustiquaires, pulvérisation d’insecticide) connaissent un
développement important. Les interventions mises en place pour évaluer l’efficacité de
ces stratégies incluent généralement des groupes d’enfants contrôles et semblent donc
particulièrement appropriées pour mettre en évidence l’influence directe du paludisme
sur l’état nutritionnel des enfants (tableau 4).

3.1.2 Les études d’intervention

3.1.2.1 Impact de la chimioprophylaxie sur l’état nutritionnel

L’une de ces premières interventions a été conduite en 1956 incluant à la naissance 52
enfants gambiens randomisés en deux groupes : un groupe de 26 enfants recevant une
chimioprophylaxie hebdomadaire de chloroquine et un deuxième groupe incluant 26
autres enfants recevant un placebo (McGregor et al., 1956). Ces enfants furent suivis
hebdomadairement pendant trois ans. A l’issue de ce suivi, les enfants du groupe
recevant la chimioprophylaxie étaient légèrement plus grands que ceux du groupe
recevant le placebo, mais ils présentaient un poids plus faible. Les différences observées
entre les deux groupes n’étaient cependant pas significatives, probablement lié au faible
nombre de sujets inclus dans chaque groupe.
En 1985, une autre intervention consistant à évaluer l’efficacité de la chimioprophylaxie
chez les enfants de 0 à 36 mois, s’est déroulée au Nigeria dans une zone
hyperendémique présentant une transmission saisonnière du paludisme (D'Alessandro et
al., 1995). Les résultats de cette étude suggéraient que les enfants ayant reçu une
chimioprophylaxie pendant les trois premières années de vie étaient plus grands et
avaient un poids supérieur aux enfants ayant reçu un placebo.
Bien que ces deux études montrent une tendance à l’amélioration de l’état nutritionnel
des enfants ayant reçu une chimioprophylaxie, les différences observées ne sont pas
significatives.

80
 Tableau 4: Synthèse des études évaluant l'impact de la prévention du paludisme sur l'état nutritionnel

Pays/transmission Nombre de Age des Indice(s)

Référence Design de l’étude Type de l’étude Résultats
du paludisme sujets sujets nutritionnel(s)

McGregor et al. Gambie/zone Suivi longitudinal : Intervention : 52 0 – 36 mois Gain de poids Les enfants ayant reçu la
hyperendémique Mesures chimioprphylaxie ont une taille
1956 anthropométriques randomisée Taille supérieure mais un poids
mensuelles traités/non-traités légèrement inférieur aux
Transmission Chimioprophylaxie Masse musculaire
saisonnière enfants contrôles mais les
(chloroquine) différences ne sont pas
significatives

Bradley-Moore et al. Nigeria/zone Suivi longitudinal : Intervention : 383 0 – 24 mois Taille/âge Tendance des enfants recevant la
hyperendémique mesure tous les 3 Poids/âge chimioprophylaxie à avoir une
1985 mois après la traités/non-traités Poids/taille taille et un poids supérieurs
naissance jusqu’à Chimioprophylaxie Tour de bras aux enfants contrôles
Transmission (chloroquine)
saisonnière 18 ou 30 mois (exprimé en
pourcentages de la
référence NCHS)

D’Alessandro et al. Gambie/zone Transversal répété Intervention : 1500 avant 1 – 9 ans Mesurés uniquement Les enfants des villages ayant reçu
hypoendémique avant et après intervention post-intervention : les ITN ont des indices WAZ∗ et
1995 intervention randomisée WAZ∗ WHZ† significativement
exposés/non-exposés WHZ† supérieurs à ceux des enfants
Faible Moustiquaires 1500 après
transmission intervention HAZ‡ vivant dans les villages contrôles
imprégnées (référence NCHS)
saisonnière Pas de différence de HAZ entre
les 2 groupes

Shiff et al. Tanzanie/zone Transversal répété Intervention : 338 avant 6 – 40 mois WAZ∗ Les enfants des villages ayant reçu
holoendémique avant et après intervention Gain de poids les ITN ont un gain de poids
1996 intervention + exposés/non-exposés (référence NCHS) supérieur aux enfants des
longitudinal Moustiquaires 426 après villages contrôles
Transmission imprégnées intervention
pérenne pendant 5 mois
+ (286g, IC95% [171-402])
4 villages ITN§§ traitement présomptif
3 villages contrôles (chloroquine) aux Prise en compte du traitement
Tirage au sort des dispensaires présomptif
enfants avant et
après intervention
pour chaque groupe
de villages
∗
Weight-for-age Z-Score: Poids/âge (Z-Score), † Weight-for-height Z-Score: Poids/taille (Z-Score), ‡
Height-for-age Z-Score: Taille/âge (Z-Score)
§
Mid upper-arm circonference-for-age Z-Score : Tour de bras (Z-Score)
§§
ITN : Insecticide Treated Nets : moustiquaires imprégnées, ∗∗ SP: sulfadoxine-pyriméthamine

81
 Tableau 4 (suite)
Pays/transmission Nombre de Age des Indice(s)
Référence Design de l’étude Type de l’étude Résultats
du paludisme sujets sujets nutritionnel(s)

Snow et al. Kenya Transversal répété Intervention : 1479 1 – 11 mois WAZ∗ Les enfants dormant sous ITN ont
MAZ§ des indices WAZ∗ et MAZ§
1997
(3 passages) Randomisée contrôlée (référence NCHS) significativement supérieurs à
Faible
transmission exposés/non-exposés ceux des enfants contrôles.
saisonnière Moustiquaires
imprégnées

Friedman et al. Kenya Transversal répété Intervention : 867 4 – 13 ans WAZ∗ Pas de différence significative
WHZ† des indices HAZ, WHZ et WAZ
2003
(4 passages) HAZ‡ entre les deux groupes
Transmission contrôlée randomisée
intense et pérenne (au niveau village) (référence NCHS)
Indice de masse Seule la masse maigre est
corporelle significativement plus élevée
exposés/non-exposés chez les enfants des villages ayant
Tour de bras
Moustiquaires bénéficié des ITN
Pli cutané tricipital
imprégnées
Pourcentage de
masse maigre

Ter Kuile et al. Kenya Suivi longitudinal : Intervention : 833 0 – 24 mois WAZ∗ Les enfants des villages ayant reçu
mesures contrôlée randomisée WHZ† les ITN ont des indices WAZ∗ et
2003 Transmission anthropométriques (au niveau village) HAZ‡ MAZ§ significativement
intense et pérenne mensuelles MAZ§ supérieurs à ceux des enfants
exposés/non-exposés (référence NCHS) des villages contrôles. En
Moustiquaires stratifiant sur l’âge cette différence
imprégnées n’est significative que pour les
+ 0-11 mois.
détection active et
passive des crises Les enfants dormant sous ITN ont
palustres/ traitement un indice HAZ
présomptif (SP) ∗∗ significativement supérieur à
celui des enfants contrôles quelque
soit l’âge

Ter Kuile et al. Kenya Transversal répété Intervention : 1890 3 – 35 mois WAZ∗ Les enfants des villages ayant reçu
contrôlée randomisée WHZ† les ITN ont des indices WAZ∗ et
2003
(3 passages) (au niveau village) HAZ‡ MAZ§ significativement
Transmission
intense et pérenne exposés/non-exposés MAZ§ supérieurs à ceux des enfants
(référence NCHS) des villages contrôles.
Moustiquaires
imprégnées +
traitement présomptif
(SP) ∗∗ au moment des
passages

∗
Weight-for-age Z-Score: Poids/âge (Z-Score), † Weight-for-height Z-Score: Poids/taille (Z-Score), ‡ Height-for-age Z-Score: Taille/âge (Z-Score)
§
Mid upper-arm circonference-for-age Z-Score : Tour de bras (Z-Score), §§ ITN : Insecticide Treated Nets : moustiquaires imprégnées, ∗∗ SP: sulfadoxine-pyriméthamine

82
 Tableau 4 (suite)
Pays/transmission Nombre de Age des Indice(s)
Référence Design de l’étude Type de l’étude Résultats
du paludisme sujets sujets nutritionnel(s)

Nyakeriga et al. Kenya Suivi longitudinal Observation 340 < 8ans WAZ∗ Pas d’association significative
hebdomadaire de + WHZ† entre crises palustres et
2004 Faible la morbidité détection active des HAZ‡ indices HAZ, WHZ et WAZ
transmission palustre cas et traitement MAZ§
+ curatif (SP) ∗∗ des Tendance à une détérioration des
saisonnière (référence NCHS) indices WAZ et HAZ chez les
transversal répété crises confirmées
(4 passages) enfants <2 ans souffrant de crises
palustres.

Hung et al. Vietnam/zone Suivi longitudinal : Programme 764 Tous âges WAZ∗ Chez les sujets de moins de 23
hyperendémique d’éradication du WHZ† ans, augmentation annuelle
2005
Enquêtes paludisme : HAZ‡ significative du HAZ et WAZ
transversales Moustiquaires Indice de masse
Transmission annuelles à la fin Rattrapage de croissance
saisonnière imprégnées corporelle
de la saison des Création d’un poste de (référence NCHS)
pluies santé
Dépistage et
traitement des crises
de paludisme

Ntab et al. Sénégal Suivi longitudinal Intervention : 1063 0-59 mois WAZ∗ Les enfants ayant reçu le TPI ont
WHZ† un gain de poids
2007
Traitement intermittent HAZ‡ significativement supérieur à
Faible préventif saisonnier
transmission Indice de masse celui des enfants ayant reçu le
Contrôlé randomisé corporelle placebo.
saisonnière + Plis cutanés tricipital
Détection active et et sous-scapulaire La prévalence de l’émaciation
passive des cas et (référence NCHS) augmente significativement dans
traitement présomptif le groupe placebo mais pas dans le
(SP) ∗∗ groupe TPI.
Diminution des plis cutanés
significativement plus importante
au cours de l’intervention chez les
enfants du groupe placebo que
chez les enfants du groupe
intervention.
Pas de différence entre les
groupes en termes de WAZ,
WHZ et HAZ.
Diminution de 50% du retard
de croissance en taille à l’issue
du suivi longitudinal en décembre
2003 chez tous les enfants
inclus dans l’intervention
∗
Weight-for-age Z-Score: Poids/âge (Z-Score), † Weight-for-height Z-Score: Poids/taille (Z-Score), ‡ Height-for-age Z-Score: Taille/âge (Z-Score)
§
Mid upper-arm circonference-for-age Z-Score : Tour de bras (Z-Score), §§ ITN : Insecticide Treated Nets : moustiquaires imprégnées, ∗∗ SP: sulfadoxine-pyriméthamine

83
84
 3.1.2.2 Impact de l’utilisation de moustiquaires imprégnées
sur l’état nutritionnel

A partir des années 1990, la plupart des interventions dans la prévention du paludisme
visent à évaluer l’efficacité des moustiquaires imprégnées (D'Alessandro et al., 1995;
Snow et al., 1997; Friedman et al., 2003; ter Kuile et al., 2003; ter Kuile et al., 2003). Il
est important de noter que ces essais se différencient par plusieurs aspects
méthodologiques. Premièrement, la transmission du paludisme de la zone d’étude diffère
entre ces interventions : deux études se sont déroulées dans des zones de faible
transmission saisonnière (D'Alessandro et al., 1995; Snow et al., 1997) alors que les
quatre autres interventions ont été réalisées dans une zone de transmission intense et
pérenne (Shiff et al., 1996; Friedman et al., 2003; ter Kuile et al., 2003; ter Kuile et al.,
2003). Deuxièmement, une seule de ces études est basée sur un suivi longitudinal des
enfants. Les autres études s’appuient sur des passages transversaux répétés (incluant de
nouveaux enfants à chaque passage).
L’âge des sujets inclus varie également d’une étude à l’autre. Bien que la majorité de ces
essais ait été menée chez des enfants d’âge préscolaire (moins de 5 ans) (Shiff et al.,
1996; Snow et al., 1997; ter Kuile et al., 2003; ter Kuile et al., 2003), deux études ont
inclus des enfants d’âge scolaire (D'Alessandro et al., 1995; Friedman et al., 2003).
Malgré ces différences méthodologiques, toutes ces interventions s’accordent à dire que
la prévention du paludisme par la mise en place de moustiquaires imprégnées a un
impact bénéfique sur le poids des enfants, aussi bien en considérant le gain de poids
(Shiff et al., 1996) que les indices WAZ (Z-Score de l’indice poids/âge) (D'Alessandro et
al., 1995; Snow et al., 1997; ter Kuile et al., 2003; ter Kuile et al., 2003), WHZ (Z-Score
de l’indice poids/taille) (D'Alessandro et al., 1995), MAZ (Z-Score du tour de bras) (Snow
et al., 1997; ter Kuile et al., 2003; ter Kuile et al., 2003) ou encore le pourcentage de
masse maigre (Friedman et al., 2003).
Parmi ces interventions, seule l’étude menée par Ter Kuile et al. (ter Kuile et al, 2003)
montre un effet positif de la prévention palustre par moustiquaires imprégnées sur la
croissance en taille des enfants, avec une différence significative de 0,36 de HAZ en
faveur des enfants ayant bénéficié des moustiquaires (p=0,01).

3.1.2.3 Impact du traitement préventif intermittent

saisonnier sur l’état nutritionnel

En 2002, un essai contrôlé randomisé a été conduit au Sénégal afin d’évaluer l’efficacité
de l’administration d’un traitement préventif intermittent saisonnier chez des enfants de
moins de cinq ans (TPIc) (Cisse et al, 2006). Cette intervention s’est déroulée à Niakhar,
une zone rurale du Sénégal où la transmission du paludisme est faible et saisonnière.
Cet essai consistait en l’administration, aux enfants inclus dans le groupe traité, d’une
dose mensuelle d’une combinaison artésunate+sulfadoxine-pyriméthamine pendant les
trois mois du pic de transmission (septembre, octobre et novembre). Les enfants du

85
groupe contrôle recevaient de la même manière un placebo. Un suivi hebdomadaire des
enfants permettait une détection active des cas palustres. La prise en charge passive des
cas était assurée aux dispensaires. Tout cas avéré (symptôme d’une crise palustre
accompagné d’une parasitémie supérieure à 3000 parasite par microlitre de sang) était
immédiatement traité (sulfadoxine-pyriméthamine).
Lors de la saison de transmission suivant l’intervention en 2003, un suivi fut mis en place
afin d’observer l’apparition d’un éventuel effet rebond (augmentation de la morbidité
palustre par rapport aux enfants témoins) chez les enfants ayant reçu le traitement
préventif intermittent la saison passée. Les enfants inclus initialement dans l’intervention
en 2002 (traités et placebo) furent suivi de juillet 2003 à décembre 2003 de la même
manière que lors de l’intervention. Cependant, lors de ce suivi tout cas de paludisme
suspecté était immédiatement traité sans attendre la confirmation parasitologique.
Les mesures anthropométriques furent réalisées au moment des enquêtes transversales
en septembre et novembre 2002, puis en juillet et novembre 2003.
Cette étude a mis en évidence, chez les enfants du groupe traité, un gain de poids, entre
septembre et novembre 2002, significativement supérieur à celui des enfants du groupe
contrôle (122,9 ± 340 vs. 42,9 ± 344 g/mois, P<0,0001) (Ntab et al., 2007). Les enfants
ayant reçu le traitement préventif intermittent présentaient également une moindre
diminution des plis cutanés tricipitaux et sous-scapulaires (-0,39 ± 1,01 vs. -0,66 ± 1,01
mm/mois et -0,15 ± 0,64 vs. -0,36 ± 0,62 mm/mois, p<0,0001 pour les deux). De plus,
alors que la prévalence de maigreur resta stable dans le groupe traité, celle-ci augmenta
significativement dans le groupe contrôle.
Aucune différence de la croissance en taille ne fut mise en évidence entre les deux
groupes à la fin de l’intervention en novembre 2002.

En juillet 2003, lors de l’inclusion des enfants dans le suivi de l’effet rebond, l’enquête
anthropométrique a révélé que la différence d’état nutritionnel observée entre les deux
groupes d’enfants au mois de novembre 2002 n’était plus observée au mois de juillet.
Les deux groupes d’enfants étaient donc comparables en termes de taille, de poids de
plis cutanés et de tour de bras au début de la saison des pluies suivante. Ce résultat
suggère que l’effet du TPIc sur l’état nutritionnel des enfants a été transitoire.
Cependant, à la fin de l’intervention, en décembre 2003, une diminution d’environ 50%
de la prévalence du retard de croissance en taille a été observée chez tous les enfants
inclus (traités et contrôles).
Ce rattrapage de croissance, observé dans les deux groupes d’intervention, ne semble
pas lié au traitement préventif intermittent administré.
Aucune étude de prévention contre le paludisme n’a, jusqu’à lors, montré une telle
diminution de la prévalence du retard de croissance en taille.

86
En 2005, un suivi nutritionnel intégré dans un programme national d’éradication du
paludisme au Vietnam, mit également en évidence un rattrapage de croissance chez les
enfants et adolescents de moins de 23 ans (Hung et al., 2005).
Bien que le design de l’étude ne permette pas de conclure quant à l’effet direct de la
prévention palustre sur ce rattrapage de croissance, les auteurs suggèrent que la mise
en place du programme d’éradication du paludisme, ayant par ailleurs induit une forte
diminution de la morbidité et la mortalité palustres, semble être la cause la plus probable
pouvant expliquer le rattrapage de croissance observé dans cette population.

L’ensemble de ces études révèle que la morbidité palustre apparaît comme un facteur
contribuant au développement et à l’aggravation de la malnutrition des enfants. L’effet
du paludisme semble plus important chez les enfants âgés de moins de trois ans. Il
s’avère également que la morbidité palustre affecte principalement le poids des enfants
et bien que la prévention du paludisme permette d’améliorer la croissance pondérale des
enfants, ce bénéfice paraît être transitoire.

3.2 Impact de la malnutrition sur la morbidité palustre

L’influence de la malnutrition sur la prédisposition au paludisme est un sujet controversé
depuis le début des années 1950. Ces deux affections sont des causes majeures de
morbidité et de mortalité chez les enfants des pays en voie de développement. Bien que
le rôle de la malnutrition dans la diminution de la résistance aux infections soit
aujourd’hui largement reconnu, l’effet de la malnutrition sur la prédisposition palustre a
été relativement peu étudié.
Alors que certaines études suggèrent que la malnutrition diminue le risque de morbidité
palustre chez les enfants, d’autres montrent que les enfants malnutris sont plus à risque
de souffrir de paludisme. Certaines études, quant à elles, ne mettent pas en évidence
d’association entre malnutrition et prédisposition au paludisme.

3.2.1 Malnutrition et diminution du risque d’infection palustre

Parmi les premières études évaluant l’impact de la malnutrition sur la morbidité palustre,
la majorité était en faveur d’une protection des enfants malnutris contre le paludisme.
En 1954, un rapport d’autopsies indiquait que quatre enfants Ghanéens morts de
neuropaludisme présentaient un bon état nutritionnel (Edington, 1954). Dans les années
1960, d’autres témoignages rapportèrent que le paludisme était rare chez les enfants
malnutris en Afrique du Sud, et que les enfants qui mourraient de neuropaludisme au
Nigéria avaient souvent un bon état nutritionnel (Walt, 1959; Edington, 1967). En 1967
et 1974, des études cas-témoins conduites au Nigéria conclurent que les enfants atteints
de paludisme avaient moins de probabilité d’être malnutris et que le kwashiorkor
semblait protéger les enfants du paludisme (Hendrickse et al., 1971). En 1975, un

87
nouveau rapport d’autopsies indiqua que parmi 25 décès d’enfants malnutris, deux
seulement étaient imputables au paludisme (Purtilo et al., 1975).
Plus récemment, en 1991, une étude conduite en Inde parmi 60 patients hospitalisés
montra que la parasitémie tendait à augmenter avec l’amélioration du statut nutritionnel
des patients (Goyal, 1991). Toutefois aucune donnée n’a été présentée concernant
l’incidence clinique des cas palustres.
En 2008, une étude rétrospective a été réalisée sur 5695 enfants de moins de cinq ans
hospitalisés entre novembre 1992 et février 2004 dans la région du Kivu en République
Démocratique du Congo (Mitangala Ndeba et al., 2008). Les hospitalisations pour des
crises de paludisme concernaient 35,8% des cas. Les résultats de cette analyse indiquent
que les enfants souffrant d’insuffisance pondérale et ceux souffrant d’émaciation au
moment de l’admission à l’hôpital avaient moins de risque de développer de crise
palustre que les enfants présentant un meilleur état nutritionnel.

Un possible effet protecteur de la malnutrition contre le paludisme a également été

suggéré par des études menées en période de famine dans le cadre d’aide alimentaire
d’urgence. Ainsi en 1945, le rapport de la commission de la famine au Bengale indiqua
que la renutrition semblait provoquer des accès palustres chez les sujets présentant une
infection latente.
De même, durant la période de famine sahélienne au Niger, qui sévit dans les années
1970, de nombreux patients hospitalisés dans le cadre d’une renutrition ont développé
des accès palustres quelque jours après leur admission évoluant souvent vers un accès
de neuropaludisme (Murray et al., 1976). Comme la transmission du paludisme était
inexistante au sein de l’hôpital, les auteurs suggérèrent que la renutrition apportait des
nutriments essentiels aux parasites séquestrés qui leur permettaient alors de se
développer et de donner lieu à des infections recrudescentes.
Toutefois les études conduites en période de famine représentent des cas particuliers
dans l’étude de l’influence de la malnutrition sur la morbidité palustre. En effet, au cours
de programmes d’aide alimentaire d’urgence, il est fréquemment observé chez les sujets
sévèrement dénutris que la reprise d’un apport nutritionnel réactive les infections
latentes (Murray et al., 1995). Ce phénomène observé chez les individus souffrant de
malnutrition extrême semble lié à un retard de la réponse du système immunitaire
couplé à la rapide recrudescence des parasites latents (Caulfield et al., 2004). Par
conséquent, les effets biologiques induits lors de la renutrition d’enfants dans des zones
de famine seraient différents de ceux induits par la supplémentation des enfants moins
sévèrement malnutris. Les résultats des études en zone de famine semblent ne pas être
extrapolables aux situations rencontrées plus communément dans les pays en
développement.
D’autres études épidémiologiques visant à étudier l’impact de la malnutrition sur la
morbidité palustre ont été menées au cours de ces vingt dernières années. Grâce à

88
l’évolution des outils épidémiologiques et anthropométriques, ces études présentent
moins de biais méthodologiques.
En 1991, une étude d’observation longitudinale fut menée en Gambie chez 138 enfants
âgés de un à quatre ans afin d’observer l’impact de la malnutrition en début de saison
des pluies sur l’incidence des crises palustres pendant l’hivernage (Snow et al., 1991).
Les résultats de cette analyse suggèrent que les enfants n’ayant pas souffert d’accès
palustre pendant la saison des pluies sont ceux qui présentaient un plus faible indice
poids pour taille en début d’hivernage (WHZ=-1,18, intervalle de confiance 95% (IC95%)
[-1,47 ;-0,86] vs. WHZ=-1,03 ; IC95% [-1,40 ; -0,66]). Les résultats indiquent
également une tendance à un indice poids pour âge plus élevé chez les enfants ayant
développé des crises palustres associées à une forte parasitémie (WAZ=-1,28 ;
IC95% [-1,84 ; -0,72] vs. WAZ=-1,67 ; IC95% [-2,39 ; -0,95]). Toutefois ces résultats
ne sont pas significatifs.
Une autre étude prospective conduite en Gambie en 1999 parmi des enfants de moins de
cinq ans, montra également une tendance en faveur d’un risque de crise palustre
moindre chez les enfants émaciés (WHZ<-2) (risque relatif [RR]=0,87 ;
IC 95% [0,69 – 1,10]) (Deen et al., 2002).

L’ensemble de ces études suggère une association entre les indices nutritionnels reflétant
l’émaciation ou l’insuffisance pondérale et la prédisposition palustre.
Jusqu’à présent une seule étude longitudinale, conduite en Papouasie Nouvelle Guinée
dans une zone présentant une transmission pérenne et intense du paludisme, a montré
un impact du statut en taille sur la morbidité palustre (Genton et al., 1998). En effet, lors
de ce suivi longitudinal, le risque de crise palustre chez les enfants âgés de 10 mois à 10
ans augmentait de 19% quand l’indice HAZ des enfants augmentait d’une unité. Les
auteurs ont alors suggéré que le retard de croissance en taille (HAZ<-2) pourrait
protéger les enfants contre le paludisme.

Un certain nombre d’études réalisées sur des animaux supportent également l’hypothèse
d’un effet protecteur de la malnutrition contre le paludisme (Shankar, 2000). Cependant,
bien que les animaux privés de protéines semblent moins susceptibles au paludisme, les
résultats de ces études montrent également que ces animaux présentent une plus faible
réponse anticorps contre le parasite et qu’ils ont, par ailleurs, plus de difficulté à éliminer
l’infection (Caulfield et al., 2004).

i. Le cas particulier de la déficience en fer

La déficience en fer et l’anémie ferriprive sont estimées comme étant les carences
nutritionnelles les plus répandues dans le monde. L’anémie toucherait environ 1,6
milliard de personnes, ce qui représente près de 25% de la population mondiale (McLean
et al., 2009). Par conséquent, le fer est probablement le micronutriment le plus
administré dans le monde, aussi bien lors de programmes préventifs impliquant des

89
administrations en masse ou au travers de prescriptions individuelles (Prentice, 2008).
Une alimentation appauvrie en fer est la principale cause de la carence martiale,
cependant, chez les populations vivant en zone d’endémie le paludisme semble être un
important facteur de risque dans l’apparition ou l’aggravation de l’anémie. En effet,
l’anémie sévère est une des complications fréquemment observée dans l’évolution du
paludisme grave en particulier chez les femmes enceintes et les enfants de moins de
deux ans. Plasmodium falciparum est un hématozoaire envahissant et détruisant les
hématies. La destruction des globules rouges, accompagnée d’une érythrophagocytose
d’hématies non-infectées et d’un dysfonctionnement de la moelle osseuse seraient les
mécanismes essentiellement impliqués dans l’évolution de la carence martiale (Ekvall,
2003). Toutefois, la pathogénèse de l’anémie dans le cas de l’infection palustre est
complexe et l’ensemble des mécanismes mis en jeu n’est pas connu avec certitude.
Les résultats des quelques études observationnelles concernant l’impact de la déficience
en fer ou de l’anémie sur la prédisposition au paludisme sont contradictoires. Deux
études révélent que les sujets présentant un fort taux de ferritine sérique ont un risque
accru de souffrir de crises palustres (Snow et al., 1991; Nyakeriga et al., 2004), alors
que deux autres études montrent soit une augmentation (Oppenheimer et al., 1986), soit
une diminution significatives (Shipton, 2004) de la prédisposition palustre chez les
individus ayant un taux élevé d’hémoglobine.

Les interventions de supplémentation en fer des populations vivant en zone d’endémie

palustres ont également montré des résultats divergents.
En effet, une récente méta-analyse, incluant les résultats de quinze interventions, conclût
que six d’entre elles ne montraient aucune association entre la supplémentation en fer et
la prédisposition aux crises palustres. Six essais, quant à eux, indiquaient, de façon non-
significative, que le risque de crise palustre semblait plus élevé chez les individus ayant
reçu le complément en fer. Les trois dernières interventions concluaient, de manière
significative, que les enfants supplémentés en fer souffraient plus de crises palustres que
les enfants non-supplémentés (Prentice et al., 2007).
L’une des raisons qui pourrait expliquer cette divergence entre les études est l’accès aux
soins et la prise en charge des crises palustres. En effet, parmi les six interventions qui
ne trouvèrent pas d’association entre supplémentation en fer et prédisposition palustre,
cinq fournissaient un accès aux centres de soins ou une détection active suivi du
traitement des crises palustres. Ce qui implique que le potentiel effet délétère de la
supplémentation en fer pourrait être diminué par l’efficacité des traitements des crises
palustres (Prentice, 2008).
Cependant, d’autres études suggérèrent que le traitement d’un paludisme pré-existant
(présence du parasite dans le sang) par une combinaison de sulfadoxine-pyriméthamine
et de fer pouvait conduire à un échec thérapeutique, indiquant alors que le traitement
des crises palustres devrait précéder la supplémentation en fer (Nwanyanwu et al., 1996;
Verhoef et al., 2002).

90
De plus, il a également été évoqué que l’effet délétère de la supplémentation en fer
semblerait limité aux enfants présentant une surcharge en fer, suggérant l’excès de fer
responsable de l’augmentation de la prédisposition au paludisme (Stoltzfus, 2008).
Cela semble alors contre-indiquer le caractère systématique de la supplémentation en
fer.

L’ensemble de ces résultats viennent supporter l’hypothèse qu’une déficience en fer

permettrait de protéger l’individu.
Le fer joue un rôle clef dans l’interaction hôte-pathogène (Prentice, 2008). Chez
l’homme, le fer est un élément indispensable au fonctionnement de l’organisme : on le
retrouve dans de nombreuses hémoprotéines, telles l’hémoglobine des globules rouges,
assurant le transport du dioxygène, ou les cytochromes de la chaîne respiratoire des
mitochondries, ainsi que dans certaines flavoprotéines. Mais le fer s’avère également
indispensable au développement et à la réplication du parasite.
Dans le cas d’une infection chez l’hôte, l’hepticine impliquée dans la réponse de la phase
aiguë inhibe l’absorption gastrique du fer ainsi que sa libération par les macrophages,
permettant ainsi une moindre disponibilité du fer pour le métabolisme de P. falciparum.
Trois principaux mécanismes ont été suggérés pour expliquer l’influence de la déficience
en fer sur la prédisposition palustre (Prentice, 2008).
La première hypothèse est que la modification de la disponibilité du fer inhiberait la
croissance et la réplication du parasite.
Une deuxième théorie implique le rôle de la protoporphyrine-zinc (PPZ). La PPZ est un
métabolite que l’on trouve à l’état de trace lors de la synthèse de l’hème. La dernière
étape de la synthèse de l’hème, nécessite la fixation du fer par la protoporphyrine (PP).
Dans le cas d’une déficience en fer, la PP fixe alors le zinc pour former la PPZ (Labbe et
al., 1999). L’accumulation de la PPZ dans l’érythrocyte inhiberait la formation de
l’hémozoïne et engendrerait un environnement toxique pour le parasite s’apparentant à
l’action des molécules antipaludiques.
La dernière hypothèse s’appuie sur l’influence du fer dans la régulation de l’immunité de
l’hôte.

Le fer se trouve donc au centre de la compétition hôte/pathogène pour l’utilisation des

nutriments. Un certain nombre d’arguments étayent la théorie selon laquelle l’effet
négatif de la supplémentation en fer sur la morbidité palustre serait lié à l’excès de fer et
non à la supplémentation en tant que telle.
Complémenter les enfants en fer reste toutefois un en jeu sanitaire très important et les
études épidémiologiques conduites dans les zones d’endémie palustre soulignent
l’importance de la prise en charge du paludisme associée à la supplémentation en fer des
enfants déficients (anémie, déficit cognitif).

91
 3.2.2 Malnutrition et augmentation du risque d’infection

palustre

L’impact de la malnutrition sur l’augmentation du risque de morbidité ou de mortalité

infectieuse est largement reconnu. L’insuffisance pondérale est par ailleurs identifiée
comme étant la cause sous-jacente de la moitié des décès chez les enfants de moins de
cinq ans (Caulfield et al., 2004). Bien que l’augmentation du risque de mortalité chez les
enfants souffrant d’insuffisance pondérale soit clairement mise en évidence dans le cas
des diarrhées et des infections respiratoires, quelques études seulement ont montré une
association significative entre malnutrition et augmentation de la morbidité et/ou de la
mortalité palustres.

Dans les années 1990, cinq études furent menées en milieu hospitalier, au Nigéria, à
Madagascar, au Tchad, en Gambie et au Sénégal, basées sur les admissions d’enfants de
moins de cinq ans présentant un accès palustre sévère. Toutes montrèrent une
augmentation significative (entre 1,3 et 3,5) du risque de mortalité ou de séquelles
neurologiques chez les enfants malnutris (Shankar, 2000).
Plus récemment, une étude rétrospective, réalisée dans un hôpital rural du Mozambique,
analysa les facteurs de risque à l’admission associés à la mortalité palustre chez des
enfants de moins de quinze ans (Bassat et al., 2008). Cette analyse, incluant 8 311
patients admis entre juin 2003 et mai 2005, confirma l’effet de l’insuffisance pondérale
sur la morbidité palustre observé dans les précédentes études. En effet, les résultats de
cette étude montrèrent une diminution de 44% du risque de mortalité liée au paludisme
par incrémentation d’une unité de l’indice WAZ.

Le risque accru de morbidité ou de mortalité palustre associée à la malnutrition des

enfants fut également mis en évidence au cours de ces dix dernières années par des
études épidémiologiques en population.
En 1999, une étude longitudinale prospective fut menée en Gambie au sein de 18
villages dans une zone de transmission saisonnière du paludisme (Deen et al., 2002).
Dans le but d’étudier la relation entre la malnutrition et le paludisme, 487 enfants de
moins de cinq ans ont été inclus dans cette étude et suivis pendant la durée de la saison
des pluies. Deux enquêtes anthropométriques ont été réalisées au début et à la fin de la
saison des pluies. La morbidité palustre fut prise en charge grâce à un suivi
hebdomadaire au domicile des enfants. Lorsqu’un enfant présentait des symptômes de
paludisme, l’équipe médicale effectuait une goutte épaisse dont le résultat était
disponible sous 24 heures. Un accès palustre était confirmé si l’enfant présentait une
parasitémie supérieure à 5000 parasites par microlitre de sang. Les résultats de cette
étude montrèrent que le risque de développer un accès palustre au cours de la saison

92
des pluies était augmenté de 35% chez les enfants présentant un retard de croissance en
taille en début de saison des pluies.

Une autre étude ayant pour but de mettre en évidence une association entre malnutrition
et prédisposition au paludisme a été conduite au Kenya dans une zone de transmission
intense et pérenne du paludisme (Friedman et al., 2005). Cette étude rassembla les
données de trois enquêtes transversales nichées au sein d’une cohorte mise en place
pour évaluer l’efficacité des moustiquaires imprégnées (Phillips-Howard et al., 2003). Au
final, 1862 enfants âgés de 0 à 35 mois furent inclus dans l’analyse. L’état nutritionnel et
la morbidité palustre ont été estimés grâce aux données collectées lors des enquêtes
transversales. L’indice HAZ (taille-âge) s’est révélé significativement associé à la densité
parasitaire alors que l’indice WHZ (poids-taille) fut plutôt associé à la prévalence
d’anémie palustre sévère. Les analyses multivariées réalisées dans cette étude ont
montré que les enfants souffrant de retard de croissance en taille avaient environ deux
fois plus de risque d’être porteurs de parasites et de présenter une densité parasitaire
élevée. La prévalence des accès palustres chez ces enfants semblait également
supérieure à celle observée chez les enfants ayant un indice HAZ ≥ -2 (OR=1,77 ;
p=0,06).
Cependant, la méthodologie de cette étude basée sur des enquêtes transversales limite
l’interprétation des résultats en termes de causalité car il est possible que le mauvais
état nutritionnel de ces enfants ne soit pas la cause de la morbidité palustre observée
mais plutôt sa conséquence.

Au début des années 2000, l’Organisation Mondiale de la Santé mit en place la deuxième
étude GBD (Global Burden Diseases) visant à évaluer l’importance comparative des
facteurs de risque impliqués dans la charge de morbidité mondiale et de leurs effets dans
différents groupes démographiques. Ce projet évalua l’impact de 26 facteurs de risque
sur la santé des populations à travers le monde, à partir de données résultants d’études
d’intervention et de programmes nationaux de surveillance de santé
(http://www.dcp2.org/pubs/GBD).
La malnutrition fut étudiée comme l’un de ces 26 facteurs de risque (Fishman et al.,
2004). Le rapport de l’OMS conclut que la malnutrition modérée (WAZ < -1) était la
cause sous-jacente de la moitié des décès des enfants âgés de 0 à 4 ans vivant dans les
pays en développement (Fishman et al., 2004). De plus, une analyse complémentaire,
centrée sur la morbidité et la mortalité palustre indiqua que les enfants souffrant
d’insuffisance pondérale sévère à modérée semblaient plus à risque de souffrir de crises
palustres que les enfants bien portants (Caulfield et al., 2004).

Cette tendance à l’augmentation du risque de morbidité palustre liée à l’insuffisance

pondérale a été confirmée lors d’une étude menée au Ghana en 2002, dans une zone de
transmission pérenne du paludisme, présentant des variations saisonnières d’intensité

93
(Ehrhardt et al., 2006). Deux enquêtes transversales ont été réalisées, l’une en saison
sèche et l’autre en saison des pluies, incluant un échantillon randomisé et représentatif
de la population des enfants âgés de 6 mois à 9 ans. Les résultats de cette étude ont
révélé que le risque de développer une crise palustre était augmenté de 67% chez les
enfants souffrant d’insuffisance pondérale.

La majorité de ces études s’accorde à démontrer l’exacerbation de la morbidité palustre

chez les enfants souffrant d’insuffisance pondérale. Il semble également que le retard de
croissance staturale joue un rôle dans l’augmentation du risque de crises palustres chez
les enfants de moins de cinq ans.

3.2.3 Absence d’association entre malnutrition et paludisme

Pourtant, au cours de ces vingt dernières années, quelques études conclurent à une
absence d’association entre malnutrition et morbidité palustre.

A la fin des années 1980, une étude longitudinale a été menée en Gambie dans une zone
de transmission saisonnière du paludisme incluant 138 enfants âgés de 1 à 4 ans (Snow
et al., 1991). La morbidité palustre fut prise en charge grâce à un suivi hebdomadaire au
domicile des enfants. Les résultats de cette étude suggèrent que les enfants dont l’indice
WAZ (poids/âge) était le plus élevé au début du suivi développent plus de crises
palustres, accompagnées d’une forte densité parasitaire pendant la saison des pluies.
Cependant, devant l’absence de résultats significatifs les auteurs ont conclu que la
malnutrition n’était pas un facteur déterminant dans la prédisposition des enfants au
paludisme.

Une étude transversale conduite en République Démocratique du Congo dans les années
1990 inclut 558 enfants de moins de 10 ans vivant en zone urbaine dans une région où le
paludisme sévit de manière épidémique (Tshikuka et al., 1997). Bien que les résultats
aient montré un risque accru d’infections parasitaires causées par Ascaris lumbricoides
et/ou Trichuris trichiura chez les enfants malnutris, aucune association entre malnutrition
et infection à Plasmodium falciparum n’a été mise en évidence.

En 1999, 709 enfants burkinabè âgés de 6 à 30 mois furent inclus dans une étude
longitudinale visant à estimer l’association entre malnutrition et morbidité palustre dans
une zone holoendémique soumise à une transmission saisonnière (Muller et al., 2003).
Les enfants inclus ont été suivis quotidiennement durant la période la saison de
transmission (de juin à décembre). Les mesures anthropométriques furent collectées au
cours de trois enquêtes transversales réalisées à l’inclusion, trois mois après l’inclusion et
à la fin du suivi. A l’issu du suivi, aucune différence de prévalence de crises palustres ne
fut détectée entre les enfants malnutris et ceux bien portants. Cependant, les résultats

94
indiquèrent que les enfants souffrant de malnutrition avaient deux fois plus risque de
décès que les enfants bien portants.

3.2.4 Comment conclure ? Importance des discordances et

biais méthodologiques

La synthèse des différentes études entreprises afin d’estimer l’association entre

malnutrition et prédisposition au paludisme ne permet pas de conclure de façon unanime
quant au sens et à la force de l’association. A l’origine des discordances rapportées entre
les résultats se trouvent d’importantes différences méthodologiques.
La malnutrition et le paludisme ont tous deux des aspects multifactoriels. La cause
directe d’une crise palustre est la présence de Plasmodium dans l’organisme de l’hôte,
mais l’infection d’un hôte par le parasite et l’évolution de la maladie dépend d’un certain
nombre de facteurs (la capacité vectorielle, la transmission, l’immunité et l’âge de l’hôte,
l’environnement, l’accès aux soins etc…). Il en est de même pour la malnutrition. Bien
que la cause apparente principale soit le faible apport alimentaire, plusieurs autres
paramètres jouent également un rôle dans l’apparition et l’évolution de la malnutrition
(les infections, le sevrage, les carences, les tabous alimentaires, les croyances,
l’environnement, etc…).
Devant cette multitude de facteurs impliqués dans l’incidence de ces deux affections, il
paraît alors inévitable que les études épidémiologiques portant sur l’interaction
malnutrition/paludisme diffèrent entre elles par plusieurs aspects : la transmission et
l’endémicité du paludisme (saisonnière/pérenne/faible/intense), les espèces plasmodiales
(co-infections), le diagnostic du paludisme (symptômes/parasitémie), le traitement
(présomptif/curatif), le diagnostic de la malnutrition (clinique, anthropométrique,
biochimique), la supplémentation en micronutriments, l’âge des sujets…

L’une des différences méthodologiques les plus conséquentes concerne la conception

même des études. En effet, afin de conclure quant à l’impact de la malnutrition sur la
prédisposition des enfants au paludisme, il apparaît indispensable que les études soient
basées sur un suivi longitudinal de la morbidité palustre (Snow et al., 1991; Genton et
al., 1998; Deen et al., 2002; Muller et al., 2003). Dans la plupart des enquêtes
transversales il est impossible d’établir un lien de causalité entre les deux facteurs
étudiés (Tshikuka et al., 1997; Friedman et al., 2005; Ehrhardt et al., 2006).
Les études les plus anciennes menées en milieu hospitalier présentent également des
faiblesses qui viennent discréditer les résultats observés et les conclusions qui en
découlent. En effet, ces études sont basées soit sur des rapports d’autopsies, soit sur des
admissions dans les hôpitaux, ce qui entraîne certainement un biais de sélection. De
plus, dans les analyses, la comparaison est faite entre les enfants malnutris souffrant du
paludisme et les enfants malnutris souffrant d’autres affections. Par conséquent, cette

95
méthode ne permet pas de conclure que la malnutrition protège du paludisme mais
plutôt que le paludisme semble moins exacerbé chez les enfants malnutris.
Par ailleurs, la prévalence de la malnutrition parmi les enfants atteints de paludisme est
particulièrement élevée dans ces études hospitalières, ce qui pourrait suggérer un effet
de la malnutrition sévère sur le risque de mortalité palustre. Il est également important
de constater que lors de ces premières études, le diagnostic de malnutrition n’était pas
réalisé à partir de méthodes de mesures standardisées mais plutôt basé sur des critères
qualitatifs (mince, très mince, pâle…).
A cela s’ajoute un manque de données socio-économiques qui peuvent également biaiser
les résultats observés.
Bien que les études longitudinales semblent les plus appropriées dans l’étude de la
relation malnutrition/paludisme, leurs résultats n’en sont pas moins contradictoires
(Snow et al., 1991; Genton et al., 1998; Deen et al., 2002; Muller et al., 2006). Ce
désaccord observé entre les études longitudinales peut également s’expliquer par des
différences méthodologiques au sein même de ces études. Nous retiendrons en
particulier les divergences concernant le suivi de la morbidité palustre (passages
hebdomadaires ou quotidiens ou seulement lors de passages transversaux), le diagnostic
et la prise en charge des cas avérés, ainsi que le type de transmission et l’âge des sujets
(tableau 5).

96
 Tableau 5: Différences méthodologiques et résultat principal des études épidémiologiques concernant l'estimation de l'effet de la malnutrition sur la
prédisposition au paludisme

Transmission Prise en charge de la morbidité palustre et définition Indices

Référence Design Age des enfants Résultat principal
des cas nutritionnels
Endémicité

Détection active des cas par passages hebdomadaires à WAZ∗

Snow et al. Suivi longitudinal Saisonnière 1 – 4 ans Pas d’association
domicile WHZ†
(1991) sur une saison de Hypoendémique HAZ‡
∗∗
CP = fièvre + parasitémie positive (référence
transmission
NCHS)
Forte densité parasitaire :
parasitémie ≥ 5000/μL

WAZ∗
Genton et al. Suivi longitudinal Pérenne Détection active des cas par passages hebdomadaires à 10 mois à Diminution du
WHZ†
domicile
(1998) sur une année Holoendémique 10 ans HAZ‡ risque de crises
+
(référence
Détection passive aux dispensaires palustres
NCHS)
∗∗ chez les enfants
CP = fièvre ou histoire de fièvre dans les dernières 72h
+ parasitémie ayant de faibles
indices taille/âge
6 définitions des accès palustres ont été établies selon la
parasitémie (> 0/μL, > 5000/μL et >10 000/μL) et l’espèce (HAZ)
plasmodiale (falciparum, vivax ou malariae)

Pas d’information sur le traitement curatif des cas

confirmés

Détection active des cas par passages hebdomadaires à WAZ∗

Deen et al. Suivi longitudinal Saisonnière 0 – 5 ans Augmentation du
domicile WHZ†
(2002) sur une saison de Holoendémique HAZ‡ risque de crises
∗∗
CP = fièvre ou histoire de fièvre dans les dernières 24h + (référence
transmission palustres chez les
parasitémie > 5000/μL NCHS)
enfants retardés en
Traitement curatif des cas confirmés taille (HAZ<-2)
∗
Weight-for-age Z-Score: Poids/âge (Z-Score) ,
†
Weight-for-height Z-Score: Poids/taille (Z-Score)
‡
Height-for-age Z-Score: Taille/âge (Z-Score),
CP** : définition d’une Crise Palustre

97
 Tableau 5 (suite)

Transmission Prise en charge de la morbidité palustre et définition Indices

Référence Design Age des enfants Résultat principal
des cas nutritionnels
Endémicité

WAZ∗
Müller et al. Suivi longitudinal Saisonnière Détection active des cas par passages quotidiens à domicile 6 – 30 mois Pas d’association
WHZ†
(2003) sur une saison de Holoendémique ∗∗ HAZ‡
CP = fièvre + parasitémie ≥1/μL , 5000/μL ou 100 000/μL
(référence
transmission
Traitement curatif approprié aux dispensaires NCHS)

Tshikuka et al. Transversal Saisonnière Détection de la morbidité palustre au moment des 4 mois à WAZ∗ Pas d’association
enquêtes transversales WHZ†
(1997) Epidémique 10 ans
HAZ‡
Traitement curatif par chloroquine de tous les enfants (référence
ayant une parasitémie positive
NCHS)

Friedman et al. Transversal Pérenne Rappel de morbidité palustre au cours des deux semaines 0 – 3 ans WAZ∗ Augmentation du
précédant les enquêtes transversale WHZ†
(2005) Holoendémique risque de crises
+ HAZ‡
dépistage des cas au moment des enquêtes (référence palustres chez les

∗∗ NCHS) enfants retardés en

CP = fièvre + forte densité parasitaire définie selon un
seuil âge dépendant. taille (HAZ<-2)

Ehrhardt et al. Transversal Pérenne + Détection de la morbidité palustre au moment des 6 mois à WAZ∗ Augmentation du
enquêtes transversales WHZ†
(2006) variations 9 ans risque de crises
HAZ‡
∗∗
saisonnières de CP = fièvre + parasitémie positive (référence palustres
l’intensité de NCHS) chez les enfants en
transmission insuffisance
Hyperendémique pondérale
(WAZ<-2)
∗
Weight-for-age Z-Score: Poids/âge (Z-Score)
†
Weight-for-height Z-Score: Poids/taille (Z-Score)
‡
Height-for-age Z-Score: Taille/âge (Z-Score)
CP** : définition d’une Crise Palustre

98
L’âge des enfants inclus dans ces études, s’il n’est pas pris en compte dans les analyses,
peut être un facteur de confusion dans la relation entre paludisme et malnutrition. En
effet, l’âge est un facteur associé à la fois à la morbidité palustre et à la malnutrition. En
général, les enfants les plus jeunes (12-24 mois) semblent plus enclins à l’émaciation
(faible poids/taille) alors que le retard de croissance en taille, bien qu’apparaissant dès le
troisième mois, s’intensifie jusqu’à 18 mois pour se stabilisé autour de 36 mois (OMS,
1995). L’effet de l’âge est également observé dans l’incidence et l’évolution de la
morbidité palustre. Cependant, selon la stabilité de transmission, saisonnière ou pérenne,
et l’endémicité, la sensibilité des enfants aux crises palustres peut être différente en
fonction de l’âge. Dans les zones de transmission élevée et pérenne, la morbidité et la
mortalité serait concentrées chez les enfants les plus jeunes, alors que dans les zones où
la transmission est saisonnière et moins intense, la morbidité et la mortalité toucherait
les enfants jeunes et plus âgés et parfois les adultes (Rogier, 2003). En zone de
transmission stable, les accès palustres graves sont plus fréquents chez les enfants de
moins de trois ans et évoluent souvent en anémie sévère. Chez les enfants plus âgés
(au-delà de trois ans), les accès palustres graves sont moins fréquents et évoluent plutôt
vers des accès de neuropaludisme (Shankar, 2000). Ces variations de sensibilité au
paludisme en fonction de l’âge sont liées à l’acquisition de l’immunité âge-dépendante
(développée dans la section 3.3.1.2).
Afin de contrôler l’effet de confusion de l’âge, il s’avère indispensable de prendre en
compte cet effet et d’ajuster les analyses sur l’âge.
Le deuxième facteur à prendre en compte dans les analyses est l’hétérogénéité de
l’exposition des enfants au paludisme, donc aux piqûres infectantes. En effet, l’exposition
varie de façon très importante en fonction de la situation géographique, de la proximité
des gîtes larvaires, de l’hygiène et des mesures sanitaires mises en œuvre. Par
conséquent, l’exposition des individus au paludisme varie d’un village à l’autre, mais il
semble fortement probable qu’elle varie de même d’une concession à une autre voire
d’une maison à une autre. Il est cependant très difficile (si ce n’est impossible) de
connaître le taux d’exposition au parasite à un niveau individuel. Afin de pouvoir prendre
en compte de cette hétérogénéité d’exposition, il faut avoir recours à des modèles
statistiques intégrant des effets aléatoires.
Lors de l’analyse de ces études épidémiologiques, il est également important de tenir
compte du traitement antipaludéen que reçoivent les enfants car, en fonction de la durée
d’action thérapeutique des molécules administrées, les individus traités bénéficient
pendant une certaine période d’une forme de chimioprophylaxie qui doit théoriquement
prévenir toute nouvelle infection. Dans le cas d’études considérant, non pas l’incidence,
mais le nombre de crises palustres durant le suivi, il est indispensable de définir une
durée pour laquelle un individu traité n’est plus considéré à risque d’être infecté. Cela
nécessite d’autre part de pouvoir distinguer une nouvelle infection (par une nouvelle
souche de Plasmodium) d’un échec thérapeutique.

99
De plus, ce traitement curatif doit nécessairement être différencié d’un traitement
présomptif, et ce même dans le cas d’analyse qui ne considère que l’incidence d’une crise
palustre. En effet, si la première suspicion de paludisme donne lieu à un traitement alors
qu’il ne s’agit pas d’une crise palustre, l’individu ayant reçu ce traitement dit
« présomptif » est alors moins à risque d’être infecté pendant la durée d’action
thérapeutique du traitement.
Il est également possible que dans les zones d’études, les individus se protègent du
paludisme par d’autres moyens que ceux mis en œuvre par les interventions, comme la
pulvérisation d’insecticides, l’utilisation de moustiquaires imprégnées ou de spirales
insecticides… Ces moyens de prévention pourraient alors diminuer le risque d’infection
palustre chez les sujets et engendrer un biais supplémentaire dans l’évaluation de
l’interaction paludisme/malnutrition.

Enfin, l’une des différences majeures à l’origine des discordances entre les études
concerne les particularités de la transmission du paludisme dans les zones considérées.
En effet, l’endémicité et la durée de la transmission sont les deux facteurs principaux qui
conditionnent la morbidité palustre. Il est donc difficile de comparer entre eux des
résultats d’études qui se déroulent dans des zones présentant des faciès
épidémiologiques du paludisme complètement différents. En effet, selon que la
transmission est saisonnière ou pérenne, intense ou faible, les déterminants impliqués
dans le développement d’une crise palustre (exposition individuelle au parasite, âge,
immunité acquise, seuil parasitaire de pathogénicité…) seront différents.
Ainsi, il est par exemple important de considérer le seuil pyrogène de la parasitémie (ou
seuil parasitaire de pathogénicité) au-delà duquel les symptômes cliniques sont attribués
à une crise palustre. Ce seuil varie considérablement en fonction de la transmission du
paludisme (Rogier et al., 2005). L’attribution de manifestations cliniques au paludisme
est problématique dans les populations exposées régulièrement à la transmission de P.
falciparum. Chez les populations vivant dans les zones où la transmission est intense et
pérenne, la prévalence parasitaire est parfois supérieure à 90 % de la population, et la
détection d’une infection plasmodiale ne suffit alors pas pour attribuer des manifestations
cliniques au paludisme. Il est donc nécessaire de fixer un seuil de parasitémie permettant
de discriminer une crise palustre d’une autre maladie.
Certaines études épidémiologiques considèrent plusieurs seuils pathologiques de
parasitémie dans leurs analyses (Genton et al., 1998; Muller et al., 2003; Friedman et
al., 2005). Il devient donc difficile de confronter les résultats sachant qu’ils sont
fortement dépends du seuil fixé.
Très peu d’études ont porté leur attention sur l’association entre charge parasitaire et
malnutrition (Snow et al., 1991; Muller et al., 2003 ; Friedman et al., 2005 ).
La parasitémie est un facteur qui varie très rapidement (Delley et al., 2000). Pour
pouvoir l’intégrer de façon rigoureuse dans des analyses, il serait nécessaire de réaliser
des mesures répétées de la parasitémie sur de courts intervalles de temps.

100
Les résultats concernant l’association parasitémie/malnutrition sont également
discordants. Alors qu’une étude indique que les enfants retardés en taille ont un risque
plus important de présenter une densité parasitaire élevée (Friedman et al., 2005), deux
autres études ne mettent en évidence aucune association significative entre malnutrition
et densité parasitaire (Snow et al., 1991; Muller et al., 2003 ). Cependant, l’une d’elle
montre que les enfants dont des indices nutritionnels sont les plus faibles au début de la
saison des pluies ont tendance à développer une crise palustre avec une plus faible
parasitémie (<5000/μL), mais de façon non-significative. Ce résultat suggère que les
seuils parasitaires de pathogénicité pourraient être différents dans le cas d’enfants
malnutris. Ainsi l’état nutritionnel des enfants pourrait conditionner le déclenchement
d’une crise clinique de paludisme.
A ce jour, aucune étude n’a été conduite concernant l’impact de la malnutrition sur les
seuils de densité parasitaire déclenchant les crises cliniques.

L’ensemble de ces biais et différences méthodologiques explique en partie les

divergences entre les résultats et ne permet pas d’atteindre un consensus sur la part de
prédisposition au paludisme attribuable à la malnutrition.

3.3 Immunité et interaction malnutrition-paludisme chez

l’enfant

3.3.1 L’immunité anti-palustre

L’immunité est définie par « un état de résistance à l’infection ou/et à la maladie » (OMS,
1964), quel qu’en soit le mécanisme immunologique. Une immunité anti-palustre
effective met longtemps à se développer, même chez des individus vivant en zone
endémique et qui sont fréquemment réinfectés. Cette immunité s’acquiert de façon
progressive, elle est incomplète et éphémère. Sans entretien de l’infection, cette
immunité est de courte durée, de l’ordre d’une à quelques années, on qualifie donc cette
immunité de prémunition ou semi-immunité. Dans la plupart des cas, un stade
d'immunité complète et stérile (état où le sujet infecté sera guéri et protégé contre toute
nouvelle infection) ne sera jamais atteint, même chez les adultes n'ayant jamais quitté la
zone d'endémie.
La résistance immunitaire à P. falciparum peut être innée ou acquise, activement ou
passivement. Les deux types d’immunité sont complémentaires. L’immunité innée se
mobilise dès le début (dans les premières heures) de toute infection en attendant la mise
en place de l’immunité acquise qui est opérationnelle dans les dix jours suivant
l’infection.

101
 3.3.1.1 Immunité innée

L’immunité innée se distingue de l’immunité acquise par le fait qu’elle s’active très
rapidement, sans immunisation, sans vaccination préalable. Elle se met en place dès le
début de toute infection et se maintient jusqu’à la mise en place de l’immunité acquise.
L’immunité innée est ainsi considérée comme la première ligne de défense de
l’organisme. Elle aide à la mise en place de l’immunité acquise qui est plus ciblée et
spécifique du pathogène.
Des études cliniques, ainsi que des modèles murins de paludisme, suggèrent un rôle des
réponses immunitaires innées dans le contrôle des primo-infections paludéennes. Chez la
souris, la résistance au paludisme est dépendante de signaux liés à la production non-
spécifique et précoce d’IFN-γ (Interféron-γ), d’IL-12 (Interleukine-12) et de TNF-α (tumor
necrosis factor-α). De même, une sécrétion robuste d’IFN-γ est associée chez l’homme à
une diminution de la prédisposition à l’infection. La production d’IL-18 serait également
un élément important de la réponse immunitaire contre le parasite (Roetynck et al.,
2006).
Il existe chez l’hôte de nombreux facteurs de résistance innée contre le paludisme
(autres qu’immunologiques). La plupart de ces facteurs identifiés sont d’origine
génétique.
On évoque des facteurs de résistance érythrocytaires tels que les modifications de la
chaîne bêta de l’hémoglobine (HbS, HbC et HbE), du taux de synthèse des chaînes de
globine (alpha et bêta thalassémie), le déficit d’une enzyme érythrocytaire essentielle
(glucose-6-phosphate déhydrogénase : G6PD) ou encore une modification des caractères
de la membrane ou du cytosquelette des érythrocytes (groupe sanguin Duffy,
ovalocytose héréditaire…).
Des facteurs de type non-érythrocytaire tels que le groupe HLA, le polymorphisme de la
réponse immune ou encore les facteurs ethniques, pourraient également jouer un rôle
dans la protection des individus (Rogier, 2003).
D’autres facteurs génétiques de sensibilité au paludisme semblent, par ailleurs, impliquer
des récepteurs endothéliaux responsables de la cytoadhérence.

3.3.1.2 Immunité acquise et spécifique

Chez l'homme, l'immunité acquise à P. falciparum est un mélange de tolérance clinique
(responsable d'une réduction des accès cliniques, en dépit de nouvelles infections) et
d'une immunité antiparasitaire (responsable du contrôle de l'infection elle-même). La
tolérance clinique survient plusieurs années avant l'immunité antiparasitaire.
Dans les zones de transmission élevée et stable, l’exposition répétée aux parasites
aboutit à l’acquisition de cette immunité spécifique à P. falciparum. Cette immunité
acquise est également observée dans les zones de faible transmission saisonnière mais
elle beaucoup plus longue à se mettre en place.
Cette immunité est partielle, on parle alors de « prémunition » ou de « semi-immunité ».

102
Une immunité commence à être acquise dès les premières infections (Gupta et al.,
1999). Chez les enfants vivant en zone de paludisme stable, l’acquisition d’une immunité
spécifique se manifeste par des modifications de la sensibilité parasitologique et clinique
en fonction de l’âge, cette immunité acquise apparaît donc âge-dépendante (Baird,
1995).
Il y a d'importantes différences entre la vitesse de développement de l'immunité, en
fonction du niveau d'endémicité et donc de la capacité vectorielle des anophèles
présents. Une immunité qui se développe progressivement entre la jeune enfance et
l'adolescence est typique d'une zone de paludisme stable ; la situation est assez
différente dans une zone de paludisme instable, où l’immunité s’acquiert de façon plus
lente et semble moins protectrice.
Dans les régions endémiques où la transmission est pérenne, les enfants nés de mères
semi immunes semblent protégés de l’infection durant la moitié de leur première année
de vie. Cette immunité des nourrissons serait acquise « passivement » par transfert
transplacentaire d’immunoglobulines maternelles. Cependant cette protection est
éphémère et s’estompe au cours du temps engendrant une augmentation de la sensibilité
au paludisme chez les enfants à partir du sixième mois (Snow et al., 1998).
Puis, dans les premières années de vie survient la période dite d’ « infestation aiguë ».
Elle dure environ deux ans mais peut être plus longue lorsque la transmission est moins
importante. Pendant cette période, la fréquence des accès palustres est la plus élevée et
le risque de formes graves et de décès est le plus important. En zone d’endémie élevée
et de paludisme stable, la protection contre la mortalité et les formes graves de
paludisme se met en place au cours de la quatrième année de vie. Au-delà de cinq ans, il
est plutôt rare que les enfants décèdent de paludisme. Au fur et à mesure que l’enfant
grandit, il développe ensuite une immunité qui le protège contre les accès palustres
simples en diminuant leur durée et leur fréquence plutôt que leur gravité. Cette
protection ne signifie pas pour autant que les enfants sont exempts de parasites. En
effet, à ce stade, l'enfant continue à être infecté, supportant quelquefois des densités
parasitaires très élevées, tout en étant asymptomatique ou en présentant des
manifestations cliniques modérées. L’apparente protection de ces enfants contre les
formes cliniques est qualifiée d’ « immunité antitoxique » ou de tolérance clinique. On
parle également d’ « infestation immune ».
L’âge d’acquisition de cette tolérance clinique varie de façon importante avec le niveau de
transmission (Trape et al., 1993; Trape et al., 1996; Rogier et al., 1999). Un certain
nombre et une certaine régularité des inoculations de Plasmodium sont nécessaires au
développement de cette immunité. Dans les zones où la transmission est moins
importante, la diminution de la morbidité liée à l’acquisition de la tolérance clinique est
observée chez les personnes plus âgées. Lorsque le niveau de transmission est trop
faible, on n’observe plus ou presque plus de diminution de la morbidité et de la mortalité
avec l’âge.

103
Après le développement et la mise en place de l’immunité clinique, s’installe alors chez
l’hôte une immunité antiparasite spécifique permettant le maintien de la densité
parasitaire à un niveau faible, en dessous du seuil de pathogénicité. L’immunité
antiparasitaire favorise la clairance parasitaire en limitant le développement des
plasmodies.

Il est important de souligner que la prémunition, résultant de l’acquisition de l’immunité

clinique et antiparasitaire, n’est pas stérilisante et n’empêche pas le portage du parasite.
Ainsi, les sujets devenus semi-immuns représentent d’excellents « réservoirs » de
Plasmodium.

L’acquisition de cette prémunition dépend fortement du contexte épidémiologique, de la

saisonnalité et de l’intensité de transmission présente dans la zone géographique.
Dans certaines régions sèches, de paludisme instable, la transmission fluctue
considérablement d’une saison et d’une année à l’autre, retardant et parfois même
empêchant l’acquisition de l’immunité. Cette situation est rencontrée dans la majeure
partie des pays d’Afrique sub-saharienne.

i. La réponse à médiation cellulaire

Les réponses immunes à médiation cellulaire jouent un rôle crucial dans l’immunité
protectrice des individus infectés par P. falciparum. Cependant, il semble qu’elles
puissent par ailleurs induire des dommages au niveau des tissus et contribuer au
développement d’accès palustres graves. Ainsi, comprendre la régulation de la réponse à
médiation cellulaire permettrait de déterminer si la réponse immunitaire de l’hôte permet
de contrôler le développement du parasite ou si elle contribue à la pathogénèse.
Les réponses immunes à médiation cellulaire induites par l’infection par P. falciparum
peuvent protéger à la fois, contre les stades de développement pré-érythrocytaires et
contre les stades érythrocytaires du parasite (Troye-Blomberg et al., 1994).
La réponse immune anti-palustre fait appel à de nombreuses activités cellulaires telles
que la production d’anticorps (Ac), la phagocytose, la cytotoxicité cellulaire et l’inhibition
parasitaire exercée par les lymphocytes, les neutrophiles et les phagocytes mononuclées.
L’évolution de l’infection palustre est fortement dépendante de la balance entre les
cytokines sécrétées par les différentes cellules activées (Troye-Blomberg et al., 1999).
Cependant, le taux et le type de cytokines présentes dans le sang périphérique n'est
qu'une vue partielle de la médiation cellulaire mise en jeu lors de l'infection. D’une part,
le degré de séquestration des parasites dans certains tissus peut réguler la production
locale de cytokines et leur action autocrine ou paracrine (Udomsangpetch et al., 1997).
D’autre part, les taux sériques des médiateurs cellulaires et les cytokines produites par
les cellules spécifiques des antigènes de Plasmodium sont également influencés par le
niveau d’immunité acquise du sujet (Ringwald et al., 1991).

104
Parmi les sous populations majeures des lymphocytes T, les cellules T CD4+ ont un rôle
central dans la protection immune contre les stades asexués sanguins. Les cellules T
CD8+ semblent de leur côté avoir d’importantes fonctions effectrices dans l’immunité
pré-érythrocytaire (Nardin et al., 1993).

Au cours de la réponse anti-palustre à médiation cellulaire, un certain nombre de

cytokines est sécrété par les cellules spécifiques activées.
Certaines de ces cytokines sont capables d'inhiber le développement du parasite à
certains stades de son cycle biologique. Ce processus fait intervenir les cytokines
produites par les lymphocytes T (y compris IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10
et LT), mais aussi des cytokines (TNF-α et IL-1) produites par d'autres cellules
(macrophages). Ces cytokines peuvent agir directement sur les cellules infectées en
induisant leur lyse par une action cytotoxique, comme c'est le cas du TNF-α, mais dans la
plupart des cas, elles agissent indirectement en induisant la production de médiateurs
solubles par les macrophages ou les neutrophiles (par exemple, la production de radicaux
libres d'oxygène et de monoxyde d'azote, NO).
Ainsi, les cytokines pro-inflammatoires telles que l'IFN-γ, IL-1, et IL-6 pourraient avoir un
effet protecteur en induisant la destruction des parasites par les monocytes/macrophages
et les neutrophiles ainsi activés (Kumaratilake et al., 1994 ; Troye-Blomberg et al.,
1999).
L’IL-12, produite en partie par les phagocytes, contribuerait également à la protection
contre les stades pré-érythrocytaire et sanguin en initiant une réponse immunitaire de
type Th1 anti-palustre (observée chez la souris et le singe (Stevenson et al., 1995 ;
Hoffman et al., 1997)).
Au contraire, les cytokines anti-inflammatoires et de type Th2, telle que l’IL-10,
neutralisent la production et les possibles effets des cytokines pro-inflammatoires
(Deloron et al., 1994; Ho et al., 1995).
Des études sur l'infection à P. falciparum chez l'homme, soulignent l'importance de la
balance entre les cytokines pro et anti-inflammatoires. En effet, il semble que les
cytokines de type Th1 soient nécessaire pour agir de façon précoce sur la parasitémie.
Les cytokines de type Th2 interviennent ensuite pour contrebalancer l’effet des cytokines
Th1 pro-inflammatoires et induire la synthèse d’Ac spécifiques (Angulo et al., 2002).
Le TNF-α apparaît comme une cytokine ayant un rôle central dans la protection et/ou la
pathologie palustre. Cette cytokine ne détruit pas les parasites directement mais exerce
sa protection en activant les effets anti-parasitaires de plusieurs cellules effectrices
leucocytaires (Hoffman et al., 1997) et en stimulant la sécrétion du NO (Nitric Oxyde) qui
lyse les parasites (Kwiatkowski, 1999).
Cependant, au niveau pathologique, les niveaux du TNF-α s’avèrent positivement
corrélés avec la sévérité de la maladie (Kwiatkowski et al., 1993).
Ces résultats suggèrent l’importance de la régulation et de l’équilibre du taux de TNF-α.

105
 ii. La réponse à médiation humorale

Chez les populations vivant dans des régions où le paludisme est endémique, l’infection
palustre induit de fortes réponses immunes humorales. Le transfert passif des Ac
spécifiques de donneurs immuns suggérait déjà, il y a bien longtemps, qu’ils pouvaient
conférer une protection contre le paludisme (McGregor et al., 1963; Orago et al., 1991 ).
Les Ac réduisent la parasitémie et les manifestations cliniques de la maladie. L'effet
protecteur des Ac résulte soit d'une action directe sur le parasite ou la cellule parasitée,
soit d'une synergie avec les cellules effectrices. Leur mode d’action est multiple en
réponse à la présence du parasite. Au cours de l'infection, les Ac peuvent intervenir à
plusieurs stades du cycle parasitaire :
• blocage des sporozoïtes parasitaires empêchant leur pénétration dans les hépatocytes
• neutralisation des toxines libérées lors de l'éclatement des schizontes
• formation d'agglomérats avec des mérozoïtes
• destruction des érythrocytes infectés par phagocytose ou inhibition de leur
développement
• blocage du processus de cytoadhérence sur les cellules endothéliales
• blocage du développement des gamétocytes ou des oocystes chez le moustique.

Ces réponses immunitaires impliquent une production à prédominance d’IgM et d’IgG

avec la production de toutes les sous classes: IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4. Bien qu’une
grande proportion de ces immunoglobulines soit non spécifique des antigènes de
Plasmodium, plus de 5% d’entre elles sont des Ac spécifiques qui réagissent avec une
grande variété d’antigènes des parasites.

Chez les sujets vivant en zone d'endémie palustre, les réponses des sous classes d'IgG
contre certains antigènes de P. falciparum (RESA (Ring Infected Erythrocyte Stage
Antigen), MSP1 (Merozoïte Surface Protein 1), MSP2 (Merozoïte Surface Protein 2),
Extraits de Schizontes) augmentent avec l'âge (Aucan et al., 2001). Les sujets
asymptomatiques présentent en majorité des Ac cytophiles (IgG1, IgG3) qui, associés
aux cellules mononuclées, semblent favoriser la réduction de la parasitémie.
Les isotypes IgG1 et IgG3 sont considérés comme des Ac protecteurs, et le taux de
guérison semble proportionnel au taux d’IgG3.
Les isotypes IgG2 et IgG4 sont, eux, considérés comme des Ac « bloquant » la réponse
protectrice contre P. falciparum. En effet, les IgG4 et IgG2 (non cytophiliques)
sembleraient concurrencer les Ac cytophiles (ayant une affinité pour diverses cellules en
particulier de la lignée macrophagique) pour la reconnaissance de l'antigène. Par
conséquent les IgG4 et IgG2 induiraient le blocage de la cyto-toxicité générée par les
effecteurs cellulaires activés par les Ac cytophiliques (IgG1 et IgG3).

106
Cependant, une étude montre que la réponse IgG2 dirigée contre certains antigènes
(RESA et MSP2), serait associée à une résistance à l'infection par P. falciparum (Aucan et
al., 2000).
La protection contre les stades sanguins du parasite apparaît donc plutôt dépendante du
rapport (ou équilibre) entre la proportion d’IgG1/IgG3 spécifiques et la proportion
d’IgG2/IgG4 spécifiques (Garraud et al., 2003).

3.3.2 Impact de la malnutrition sur l’immunité anti-paludisme

Bien que l’impact de la malnutrition sur la prédisposition palustre soit sujet à

controverse, il semble très probable que l'état nutritionnel de l'hôte joue un rôle
déterminant dans le développement du parasite et le devenir de l'infection.
L’effet délétère de la malnutrition sur la réponse immune anti-pathogène est reconnu de
façon unanime. Certaines études ont, par ailleurs, mis en évidence le rôle immuno-
modulateur des micronutriments dans l’immunité anti-pathogène (Scrimshaw et al.,
1968; Schaible et al., 2007).
Plusieurs interventions ont été menées en zone d’endémie palustre afin d’évaluer l’impact
de la supplémentation en micronutriments (vitamine A, zinc et fer principalement) sur la
morbidité des enfants et de relier cet effet à une modulation de l’immunité des individus.
Ainsi, un essai randomisé vitamine A contre placebo réalisé en Papouasie Nouvelle
Guinée chez des enfants de moins de cinq ans, suggère que la supplémentation en
vitamine A pourrait potentialiser l’acquisition de l’immunité après exposition à P.
falciparum (Shankar et al., 1999). Selon une autre étude, l’effet bénéfique de la vitamine
A sur la morbidité palustre pourrait agir au travers de deux mécanismes (Serghides et
al., 2002) :
- l’un, impliquant une augmentation de la phagocytose des érythrocytes non-
opsonisés, par l’intermédiaire de la surexpression des récepteurs CD36 impliqués
dans la cytoadhérence spécifique de Plasmodium
- l’autre, induisant une diminution de la sécrétion de TNF-α.

En ce qui concerne la supplémentation en fer, les résultats des études (précédemment

décrites dans la partie 3.2.1.i) semblent indiquer une augmentation de la prédisposition
au paludisme chez les enfants recevant un complément en fer (Sazawal et al., 2006).
L’hypothèse la plus plausible suggère que le développement du parasite serait favorisé
par la disponibilité du fer à l’intérieur des tissus de l’hôte (Iannotti et al., 2006). Du point
de vue de l’immunologie, aucune étude n’a réussi à identifier précisément les
mécanismes immunitaires de l’hôte impliqués dans l’augmentation de la morbidité
palustre lors de la supplémentation en fer.

A ce jour, quatre études seulement ont été menées sur la relation entre malnutrition et
réponse immunitaire spécifique à P. falciparum (Carswell et al., 1981; Dominguez-

107
Vazquez et al., 1990; Genton et al., 1998; Blair et al., 2002). Cependant, les résultats de
ces études divergent.
L’étude la plus ancienne, conduite au début des années 1980 en Tanzanie chez 244
enfants d’âge scolaire, ne mit pas en évidence de relation entre les concentrations d’Ac
anti-Plasmodium et l’état nutritionnel des enfants (Carswell et al., 1981).
Contrairement à cette première étude, une étude transversale, menée en 1990 en
Colombie, incluant des enfants de moins de six ans, conclut que la moyenne géométrique
des taux d’Ac anti-P. falciparum était plus faible chez les enfants souffrant de
malnutrition (Dominguez-Vazquez et al., 1990). Ces résultats sont à leur tour contredits
dix ans plus tard, par une deuxième étude colombienne indiquant que les enfants âgés
de 4 à 9 ans, infectés par Plasmodium (vivax ou falciparum) et souffrant de malnutrition
présentaient des taux plus élevés d’Ac anti-schizonte P. falciparum (IgM) et de cytokines
sériques (TNF-α et IL-10) que les enfants bien portants (Blair et al., 2002).
Une fois encore, il semble que les divergences des résultats entre ces trois études soient
liées à des différences méthodologiques, les plus importantes concernant l’âge des
enfants et leur inclusion ainsi que la définition et l’estimation de la malnutrition ou encore
la nature isotypique des Ac mesurés et le type d’antigènes étudiés.

A ce jour, une seule étude d’observation longitudinale a exploré en détail la relation entre
malnutrition, morbidité palustre et immunité (Genton et al., 1998). Cette étude fut
conduite à la fin des années 1990 en Papouasie Nouvelle Guinée incluant 136 enfants
âgés de 10 mois à 10 ans, suivis sur une période d’un an.
Les résultats concernant l’étude de la relation malnutrition et prédisposition au
paludisme, montrent que le risque relatif de crise palustre augmente de 19% lorsque le
HAZ (taille/âge) des enfants augmente d’une unité, ce qui suggère une protection des
enfants retardés en taille vis-à-vis du paludisme.
Du point de vue de la réponse immune, les enfants émaciés présentent de plus faibles
taux d’IgG dirigées contre les antigènes plasmodiaux RESA et Spf66, alors que la réponse
à médiation cellulaire spécifique à l’antigène MSP2 semble plutôt être modulée chez les
enfants retardés en taille. En effet, chez ces derniers la stimulation in-vitro des
lymphocytes par MSP2 montre une plus forte sécrétion d’IFN-γ. Les auteurs supposent
alors que l’IFN-γ pourrait être impliqué dans la protection contre le paludisme des enfants
retardés en taille. Toutefois, aucune association n’a été mise en évidence au sein de la
même cohorte d’enfants entre le taux d’IFN-γ et la morbidité palustre (al-Yaman et al.,
1997). Les auteurs modèrent également leur hypothèse par le fait que la sécrétion de
cytokines par stimulation in-vitro des lymphocytes par des antigènes plasmodiaux ne
reflète pas la concentration de ces substances dans le plasma (Genton et al., 1998).
Cette étude suggère donc que le retard de croissance staturale pourrait protéger les
enfants contre le paludisme et que cette protection pourrait être liée à une modulation de
la réponse immunitaire de l’hôte.

108
De plus, l’ensemble des résultats semblent indiquer un effet immunologique différent
selon le type de malnutrition (émaciation vs. retard de croissance en taille). De manière
très générale, l’émaciation serait impliquée dans la régulation de la réponse anticorps,
alors que le retard de croissance en taille induirait plutôt une modulation de la réponse
cellulaire.

109
110
4 Chapitre 4 : Problématique et
hypothèses de recherche

111
112
 En Afrique sub-saharienne paludisme et malnutrition coexistent fréquemment
chez les enfants de moins de cinq ans. Selon les estimations de l’OMS, 36 millions
d’enfants vivant dans cette région d’Afrique souffriraient d’insuffisance pondérale et,
chaque année, près de 750 000 décès seraient liés au paludisme (OMS, 2008).
Comprendre l’interaction malnutrition/paludisme est indispensable pour pouvoir mettre
en place des interventions efficaces qui permettraient d’agir en synergie sur ces deux
affections.
En effet, il est important de savoir dans quelle mesure la prévention contre le paludisme,
si elle est associée aux interventions nutritionnelles, permet de réduire la malnutrition
des enfants. Réciproquement, il est important de savoir s’il est nécessaire de prendre en
compte l’état nutritionnel des enfants dans le cadre d’interventions visant à contrôler le
paludisme, afin d’optimiser l’efficacité des traitements administrés.
Jusqu’à ce jour, l’influence de la malnutrition sur la prédisposition palustre est très
controversée et les résultats des études menées à ce sujet sont contradictoires.
D’importantes différences méthodologiques entre les études semblent expliquer cette
divergence des résultats.
A l’inverse, la majorité des études concernant l’effet de la prévention du paludisme sur
l’état nutritionnel des enfants s’accorde à montrer une amélioration du poids des enfants
lorsqu’ils sont protégés de l’infection. Cependant, la plupart de ces études ont été
menées dans le cadre d’interventions visant à évaluer l’efficacité des moustiquaires
imprégnées. Or, depuis une dizaine d’années, le traitement préventif intermittent (TPI)
est apparu comme un nouvel outil particulièrement efficace dans la lutte contre le
paludisme. Plusieurs interventions, ciblant essentiellement les femmes enceintes et les
enfants de moins de deux ans, ont été menées en Afrique dans des zones de
transmission intense et pérenne du paludisme. Pour autant, dans certaines régions
d’Afrique sub-saharienne, le caractère saisonnier de la transmission du paludisme
engendre une morbidité palustre accrue chez les enfants plus âgés. Au début des années
2000, un essai clinique est envisagé au Sénégal dans le but d’adapter le TPI aux enfants
de moins de 5 ans vivant en zone de transmission fortement saisonnière. Implanté au
Sénégal depuis de nombreuses années, l’Institut de Recherche pour le Développement
apparaît comme un partenaire décisif dans la réalisation d’une telle intervention. L’essai
TPI, financé par la fondation Bill et Melinda Gates, naît en 2002 de la collaboration entre
l’Université de Dakar Cheikh Anta Diop, de la London School of Hygiene and Tropical
Medicine et de l’Institut de Recherche pour le Développement (IRD). Deux unités de
recherche de l’IRD vont prendre part au projet : l’unité de paludologie afro-tropicale
(UR77) et l’unité « Epidémiologie et Prévention » (UR24). Les projets de recherche
menés au sein de l’UR24 visent à identifier les facteurs environnementaux de
prédisposition et d’exposition aux maladies nutritionnelles et infectieuses et à évaluer
dans quelle mesure ils influencent l’efficacité des interventions de santé. Pour l’équipe
nutrition de l’UR24, l’essai TPI représente alors l’opportunité d’étudier la relation
paludisme/malnutrition. En effet, la conception même de cette intervention représente

113
un intérêt certain pour étudier cette thématique, essentiellement explorée, jusque là,
dans le cadre d’interventions concernant les moustiquaires imprégnées. Théoriquement,
les enfants traités par le TPI ne devraient développer aucun accès palustre. Par
conséquent, cette étude permettrait de constituer un véritable groupe « témoin » pour la
nutrition. En effet, puisque les enfants traités ne devraient développer aucune crise
palustre, voire ne présenter aucune parasitémie, leur état nutritionnel ne devrait donc
pas être exposé à l’effet de la morbidité palustre, ce qui n’est pas le cas des interventions
évaluant l’efficacité des moustiquaires imprégnées. A l’inverse, le groupe recevant le
placebo ne sera pas protégé contre le paludisme. Ainsi, cet essai permettrait de
comparer l’état nutritionnel d’enfants indemnes de paludisme à celui d’enfants ayant été
exposés au parasite.
De plus, cette intervention a été la première à adapter le TPI aux enfants de moins de
cinq ans vivant en zone de transmission saisonnière du paludisme. La malnutrition
affectant particulièrement les enfants de cette tranche d’âge, l’état nutritionnel des
enfants pouvait alors être considéré comme un critère d’efficacité de l’intervention.

Cet essai randomisé, traités contre placebo, débute donc en septembre 2002. Cette
intervention comprend deux phases : une première phase correspondant à
l’administration du TPI lors de la première saison de transmission, la deuxième phase
correspondant à un suivi d’observation de la morbidité palustre lors de la saison de
transmission suivante.
L’objectif de l’essai au cours de la première saison de transmission est d’évaluer
l’efficacité du TPI administré aux enfants. Le suivi mis en place lors de la deuxième
saison de transmission a pour objectif d’évaluer l’apparition d’un effet rebond suite à
l’arrêt du traitement qui se traduirait par une augmentation de la morbidité palustre chez
les enfants du groupe traité par rapport à ceux du groupe témoin (étude « rebond »).
Le TPI se révélé très efficace dans cette zone rurale de transmission saisonnière du
paludisme en réduisant de 86% le nombre de crises palustres chez les enfants traités
(Cissé et al., 2006). De plus, aucun effet rebond n’est mis en évidence lors de la saison
de transmission suivante.
Une enquête anthropométrique est réalisée au début et à la fin de chaque période de
suivi (septembre et décembre 2002, juillet et décembre 2003) afin d’évaluer l’impact du
TPI sur l’état nutritionnel des enfants. A la fin de la première saison de transmission, les
enfants traités présentent un gain de poids significativement supérieur à celui des
enfants ayant reçu le placebo. L’augmentation de la prévalence de l’émaciation dans le
groupe « placebo » est supérieure à celle du groupe ayant reçu le TPI suggérant que la
morbidité palustre est responsable de la détérioration de l’état nutritionnel des enfants
(Ntab et al., 2007). Malheureusement, ce bénéfice pondéral ne persiste pas à la fin de la
saison sèche. En effet, au moment de l’inclusion des enfants dans l’étude « rebond » en
juillet 2003, l’état nutritionnel des enfants des deux groupes est similaire.

114
Toutefois, à la fin de l’étude « rebond » (décembre 2003), une très forte diminution de la
prévalence du retard de croissance en taille est observée chez tous les enfants inclus
dans l’intervention : traités et placebo. Le statut en taille des enfants s’est donc
considérablement amélioré au cours de l’intervention. Ce résultat est très surprenant car
jamais une amélioration de cette importance ne fut observée dans cette région d’Afrique.
Cette réduction de la prévalence du retard de croissance ne semble pas liée au TPI
administré aux enfants. En effet, d’une part elle est observée dans les deux groupes
d’intervention et d’autre part elle est plus importante lors du suivi de l’étude « rebond »
alors qu’aucune chimioprévention n’a été administrée.
Toutefois, lors du suivi de l’étude « rebond », les enfants des deux groupes étaient
examinés toutes les semaines à domicile et à chaque suspicion de crise palustre (goutte
épaisse positive + fièvre) l’enfant était immédiatement traité par administration
d’antipaludéens.
Une des hypothèses alors proposées pour expliquer l’amélioration du statut en taille des
deux groupes d’enfants est, non pas l’effet propre du TPI, mais plutôt le rôle de la
détection active et du traitement rapide des suspicions et des crises palustres dont ont
bénéficié tous les enfants inclus dans l’intervention (Ntab et al., 2007).
Notre premier objectif a donc été d’essayer de vérifier cette hypothèse.
Après avoir étudié l’impact de la prise en charge de la morbidité palustre sur l’état
nutritionnel des enfants, nous nous sommes intéressés à la relation réciproque, à savoir,
est-ce que la malnutrition conditionne le risque de survenue d’une crise palustre ?
L’intervention TPI permet d’étudier cette question grâce au suivi observationnel mis en
place lors de l’étude rebond. Premièrement, à l’inclusion dans l’étude rebond (juillet
2003), les enfants des deux groupes ont un état nutritionnel similaire et sont donc
comparables du point de vue nutritionnel. Deuxièmement, aucun effet rebond n’a été mis
en évidence, les enfants des deux groupes sont donc également comparables en terme
de prédisposition palustre. Et enfin, l’état nutritionnel des enfants est mesuré à l’inclusion
de l’étude rebond au mois de juillet, ce qui permet d’avoir une mesure de l’état
nutritionnel au début de la saison de transmission. Ainsi, la malnutrition observée en
juillet n’est, théoriquement, pas affecté par la morbidité palustre. De plus, le suivi de
2003 présente l’avantage de rapporter la morbidité palustre des enfants sur la totalité de
la saison de transmission. En effet, en 2002 le suivi n’ayant démarré qu’au mois de
septembre, l’information concernant la morbidité du mois de juillet au mois de septembre
n’a pas été collectée.

Cet essai TPI se révèle particulièrement pertinent pour répondre à l’objectif principal de
cette thèse qui est d’étudier l’interaction entre paludisme et malnutrition.
Le point de départ des travaux présentés ici a été l’amélioration considérable du statut en
taille observée chez tous les enfants inclus dans l’intervention.

115
De cette observation a découlé le premier objectif de cette thèse:
- la prise en charge active (détection + traitement) des crises et des suspicions
palustres lors de l’intervention est-elle associée à l’amélioration observée du
statut en taille des enfants ?
Puis, dans ce contexte d’amélioration du statut en taille des enfants, nous nous sommes
interrogés sur :
- l’influence de la malnutrition des enfants en début de saison de transmission sur
la prédisposition au paludisme.

De nombreux facteurs peuvent expliquer les constatations épidémiologiques résultant de

ces deux objectifs. On compte parmi eux, des facteurs environnementaux,
comportementaux ou sociétaux. Mais ces observations épidémiologiques peuvent
également s’expliquer par des effets biologiques tels que la prédisposition génétique de
l’hôte ou son statut immunitaire.
Il a été démontré et largement reconnu que l’état nutritionnel influence le
développement de l’immunité des enfants ainsi que le bon fonctionnement de la réponse
immunitaire (Scrimshaw et al., 1968; Cunningham-Rundles et al., 2005; Schaible et al.,
2007). Une étude menée en Papouasie Nouvelle Guinée a par ailleurs suggéré que la
protection des enfants retardés en taille serait liée à une augmentation de la production
de cytokines impliquées dans la réponse immune à médiation cellulaire (Genton et al.,
1998).
Ces éléments nous ont conduit à explorer une approche immunologique pour tenter
d’expliquer les constatations épidémiologiques concernant la relation
malnutrition/paludisme. Dans cette démarche, nous avons choisi, comme dernier objectif
de cette thèse, d’étudier l’influence de la malnutrition des enfants sur la réponse immune
globale anti- P. falciparum.

Objectif principal :
Etude de l’interaction malnutrition/paludisme chez l’enfant de moins de cinq ans vivant
en zone de transmission modérée et saisonnière du paludisme

Approche épidémiologique

Objectif spécifique n°1: Objectif spécifique n°2 :

La prise en charge active des crises et La malnutrition des enfants en début
des suspicions de crises palustres de saison de transmission influence-t-
améliore-t-elle le statut en taille des elle la prédisposition au paludisme ?
enfants ?

Approche immunologique

Objectif spécifique n°3 :

La malnutrition des enfants en début de
saison de transmission module-t-elle la
réponse immune globale anti- P.
falciparum ?

116
 Deuxième partie :

Travaux menés et résultats

117
118
1 Chapitre 1 : Contexte des travaux

119
120
 Les travaux menés dans le cadre de cette thèse résultent en grande partie d’un
essai clinique conduit en 2002 et 2003 dans une zone rurale du Sénégal (Niakhar) afin
d’évaluer l’efficacité du traitement préventif intermittent saisonnier du paludisme chez les
enfants de moins de 5 ans (Cisse et al., 2006).

1.1 Présentation de la zone d’étude de Niakhar

La zone de Niakhar est située à 150 km à l’est de Dakar, dans la région du Sine Saloum
(figure 8). C’est une zone rurale soumise au climat soudano-sahélien continental rythmé
par deux saisons distinctes : la saison sèche, d’octobre à juin, et la saison des pluies de
juillet à septembre. Quelques marigots ou mares sont mis en eau par les pluies et
s’assèchent rapidement dès le début de la saison sèche. La zone comporte 30 villages
(figure 9), subdivisés en hameaux puis en concessions et en cuisines.

Figure 8: Situation géographique de la zone de Niakhar. Source: IRD

Figure 9: Découpage de la zone de Niakhar en villages. Source: IRD

121
 1.1.1 Données démographiques

En 2004, la zone comptait environ 33 900 habitants répartis sur 230 km² (Munier et al.,
2009), avec une forte densité de population (en moyenne 131 habitants/km²).
La zone est peuplée à 96,4% par l’ethnie sérère sine. Toutefois, cette population se
caractérise par sa diversité religieuse avec 74,5% de musulmans, 22,4% de chrétiens et
2,6% de pratiquants la religion traditionnelle (animiste). On note de fortes
concentrations de population au centre de la zone, dans les villages de Toucar, Diohine et
Ngayokhème avec plus de 2000 habitants par village.
L’unité résidentielle type est celle dite « composée », qui comprend un ou plusieurs
ménages regroupant les membres d’une famille étendue, dite patrilinéaire. Les maisons
traditionnelles sont des cases (toute femme qui s’est déjà mariée en possède une, et
d’autres cases sont destinées aux adultes célibataires). Les bâtiments modernes,
construits avec du béton et de la tôle ondulée, tendent à remplacer les habitations
traditionnelles faites de briques en terre (banco) surmontées d’un toit en paille (43% des
habitations comportent au moins un toit de tôle ondulée). L’accès aux points de forage et
aux fontaines d’eau potable s’est amélioré au cours des dernières décennies : 60% des
ménages peuvent désormais boire l’eau du robinet. L’utilisation de latrines est plus
récente : seulement 22% des ménages disposent de telles infrastructures (Delaunay et
al., 2002).
La mortalité générale a connu une baisse considérable au cours des 20 dernières années.
Entre 1984 et 1997, la mortalité infantile est passée de 122 à 73‰ tandis que la
mortalité infanto-juvénile (enfants de 0 à 5 ans) est passée de 282 à 174‰. Près de la
moitié de la mortalité chez les enfants âgés de moins de cinq ans est imputable aux
maladies diarrhéiques, aux infections respiratoires aiguës et à la malnutrition, et le quart
est attribuable au paludisme (Delaunay et al., 2001).
L’espérance de vie moyenne à la naissance s’est également améliorée, passant de l’âge
de 27 ans en 1963 à plus de 50 ans en 2001 (Levi, 2002).
L’augmentation de l’espérance de vie et du taux de scolarisation, la diminution de la
mortalité infanto-juvénile et la très légère baisse de la fécondité traduisent une
amélioration sensible des conditions de vie dans la zone.
Dans cette partie du bassin arachidier du Sénégal, l’activité principale est l’agriculture
comprenant la culture de l’arachide, du mil et du sorgho. L’alimentation est
essentiellement à base de mil, de riz et d’arachides avec de faibles quantités de
protéines. L’élevage des bovins, caprins, ovins et de la volaille est également pratiqué
dans la zone.

La zone de Niakhar est sous surveillance démographique de l’IRD (ex-ORSTOM) depuis

1963. Cette surveillance est menée selon le principe du recensement initial, puis du suivi
de la population en continu. Un numéro d’identification est attribué à tous les résidents
de la zone. La surveillance a d’abord été annuelle de 1963 à 1986, puis hebdomadaire de

122
1987 à 1997 et finalement trimestrielle de 1997 à nos jours. De 1987 à 1997, les
habitants ont bénéficié de la mise en place de programmes vaccinaux (rougeole et
coqueluche). Ils disposent encore de façon intermittente de la présence de médecins
dans les dispensaires et de soins à domicile, particulièrement pour les maladies
infantiles.

1.1.2 Alimentation et état nutritionnel des enfants de Niakhar

L’allaitement maternel n’y est pas exclusif, car tous les enfants reçoivent de l’eau à boire
en plus de l’allaitement maternel. En général, les enfants sont allaités jusqu’à l’âge de 2
ans environ. Quatre-vingt quinze pour cent des enfants sont encore allaités à 18 mois,
contre 50% à 24 mois et 5% à 30 mois. A partir d’un certain âge les enfants reçoivent
des aliments dits de complément, qui peuvent être, soit une bouillie de mil, soit le plat
familial (Delaunay, 1998).
Comme dans tout le Sahel, l’état nutritionnel est soumis à d’importantes variations
saisonnières, avec un poids maximum en saison sèche (avril-mai) et un poids minimum
en fin d’hivernage (septembre-octobre). L’état nutritionnel est en général bon pour les
plus jeunes nourrissons et s’aggrave chez les plus âgés, chez qui les variations
saisonnières sont également les plus fortes. Parmi les enfants de 9 mois, le poids moyen
peut varier de 1 kg, entre un maximum de 8kg en saison sèche (souvent début avril) et
un minimum de 7kg en fin de saison des pluies.
Grâce à la surveillance de l’IRD dans la zone depuis les années 1960, l’état nutritionnel
des enfants a fait l’objet d’enquêtes aussi bien anthropométriques qu’alimentaires.
De plus, les Enquêtes Démographiques et de Santé (EDS, ou DHS en anglais) ont
également permis de connaître l’évolution du statut nutritionnel des enfants dans la
région depuis plus d’une vingtaine d’années.
Afin d’estimer l’état nutritionnel actuel des enfants de moins de cinq ans vivant dans la
zone de Niakhar, une enquête anthropométrique a été conduite au mois de mai 2009
dans les 30 villages de la zone, incluant 2037 enfants de moins de cinq ans.
Le tableau 6 indique l’évolution de la malnutrition des enfants de moins de 5 ans dans le
centre du Sénégal en 1992 (regroupant les régions de Fatick, Kaolack, Louga et
Diourbel), à Fatick en 2000 et 2005 ainsi que la prévalence de la malnutrition à Niakhar
en 2009.

123
Tableau 6: Prévalence de la malnutrition des enfants de moins de cinq ans vivant dans le centre du
Sénégal en 1992, à Fatick en 2000 et 2005 et dans la zone de Niakhar en 2009 selon deux
références internationales.

Centre du Sénégal Fatick Niakhar

EDS-II-1992/1993 MICS-II-2000 EDS-IV-2005 IRD- 2009

Prévalence (%)
Référence NCHS
Retard de croissance staturale 28,2 27,8 14,6 15,4
Emaciation 9,2 9,3 8,4 4,0
Insuffisance pondérale 24,6 26,0 16,0 16,8

Standards OMS
Retard de croissance staturale 38,6 35,7 21,0 21,2
Emaciation 10,1 11,3 9,7 3,4
Insuffisance pondérale 25,1 23,5 12,7 11,8

Sources :www.measuresdhs.com, www.who.int/nutgrowthdb/database/countries/sen/en/.

La prévalence du retard de croissance staturale et de l’insuffisance pondérale dans la

zone de Niakhar sont proches de celles estimées pour la région de Fatick en 2005 par les
données EDS. Il semble, par contre, que l’émaciation soit moins fréquente dans la zone
qu’au niveau régional.

1.1.3 Épidémiologie du paludisme dans la zone

Au Sénégal, le paludisme reste le premier motif de consultations dans les structures

officielles de santé et la principale cause de décès parmi les enfants, représentant 27,6
% de la mortalité infanto-juvénile (OMS, 2008). Le paludisme sévit à l’état endémique
dans tout le Sénégal, toutefois son épidémiologie est caractérisée par l’hétérogénéité des
niveaux d’endémicité et des modalités de transmission. Celle-ci est particulièrement
intense dans les zones rurales, là où l’accès aux soins est le plus limité.
Les caractéristiques de l’endémicité sont spécifiques aux zones géographiques qui
composent le Sénégal : le nord hypo-endémique présente une transmission faible et
instable, dans la région du centre le paludisme est mésoendémique avec une
transmission saisonnière, et au sud, le paludisme est hyper-endémique avec des
recrudescences saisonnières.
Dans la zone de Niakhar, P. falciparum est la seule espèce plasmodiale responsable du
paludisme. La transmission du parasite est saisonnière, concentrée sur la saison des
pluies avec un pic de transmission en septembre-octobre, induisant par conséquent un
pic de mortalité en octobre-novembre. La transmission correspond globalement à un
paludisme mésoendémique (Entomologic Inoculation Rate=10) et présente des variations
locales en durée et en intensité.
L’épidémiologie du paludisme dans la zone de Niakhar apparaît liée aux particularités
écologiques spécifiques de chacun des villages étudiés (Robert et al., 1998). En effet, il
existe des disparités de transmission entre les différents villages composant cette zone.
La résistance de P. falciparum aux antipaludiques (notamment la chloroquine), apparue il
y a quelques années, est devenue une cause croissante de mortalité infanto-juvénile. La

124
perte d’efficacité des antipaludiques a mis en avant non seulement le besoin de
nouveaux traitements antipaludiques, mais aussi la nécessité de développer de nouvelles
approches pour prévenir l’infection, particulièrement chez les jeunes enfants.

1.2 Présentation de l’intervention TPI

1.2.1 Efficacité du TPI : objectif principal de l’essai

Depuis une dizaine d’année, le traitement préventif intermittent (TPI) apparaît comme
une nouvelle approche pour prévenir la morbidité palustre chez les femmes enceintes et
les nourrissons vivant en zone hyper-endémique où la transmission du paludisme est
pérenne. Cependant, en zone sahélienne la transmission est très saisonnière, et le pic de
morbidité palustre annuel se situe habituellement en fin d’hivernage. L’idée de
l’utilisation du TPI du paludisme en zone de transmission saisonnière naît de la
collaboration entre l’université de Dakar Cheikh Anta-Diop, la London School of Hygiene
and Tropical Medicine et de l’Institut de Recherche pour le Développement.
Ainsi, pour évaluer l’effet du TPI sur la morbidité palustre, un essai randomisé en double
aveugle contre placebo débute en septembre 2002 dans la zone de Niakhar. Cette
intervention, financée par la fondation Bill et Melinda Gates, repose sur l’administration,
en trois prises annuelles au moment du pic de transmission, d’un traitement préventif
intermittent combinant artésunate (AS) et sulfadoxine-pyrimethamine (SP). L’utilisation
de cette combinaison entre dans les recommandations de l’OMS qui préconise l’utilisation
des ACT (artemesinin-based combinations) pour éviter l’émergence de résistances de P.
falciparum aux antipaludiques. De plus les ACT présentent de nombreux avantages tels
que la réduction rapide de la charge parasitaire et la diminution du risque de portage
gamétocytaire.
La SP assure le relai de destruction parasitaire du fait de sa longue demi-vie
comparativement à l’AS qui a une action rapide mais une demi-vie courte. De sorte que
dans cette combinaison thérapeutique, les parasites qui auraient résisté à l’AS soient
détruits sous l’action prolongée de la SP.

Au total 1088 enfants de moins de cinq ans sont inclus dans l’intervention TPI et
randomisés en deux groupes : un groupe traité et un groupe placebo.
De septembre à novembre 2002, chacun des deux groupes reçoit une fois par mois, soit
la combinaison artésunate+sulfadoxine-pyriméthamine, soit un placebo (figure 10). Tous
les enfants bénéficiaient également d’un suivi des crises palustres par visites
hebdomadaires à domicile et traitement curatif des crises palustres confirmées.

125
Figure 10: Conception de l'intervention

La mesure de l’efficacité du TPI est basée sur la comparaison entre les deux groupes par
le recensement des cas de paludisme.
Au cours des 13 semaines de suivi, 39 accès palustres ont été rapportés chez les enfants
traités contre 222 chez les témoins, soit une réduction de 86 % du nombre d’accès
palustres chez les enfants ayant bénéficié du traitement préventif. L’intervention a été
bien tolérée, avec seulement quelques cas de vomissements chez les enfants lors du
traitement.
Les résultats de cet essai montrent que ce traitement confère une remarquable
protection contre le paludisme chez les jeunes enfants, ceci dans un environnement de
transmission saisonnière où des niveaux très élevés de mortalité palustre sont
régulièrement observés chaque année pendant les quelques mois d’hivernage. Ce
traitement préventif intermittent est en grande partie assimilable à une
chimioprophylaxie espacée, à dose thérapeutique et de courte durée. Du fait du petit
nombre de prises d’antipaludiques sur lequel repose cette nouvelle approche pour
prévenir le paludisme, son coût est modeste et sa mise en œuvre facilitée.
Combinant deux antipaludiques différents, les souches chimio-résistantes du parasite ne
devraient pas apparaître trop rapidement.

Suite à l’arrêt du traitement préventif intermittent, une étude longitudinale

observationnelle a été conduite lors de la saison des pluies suivante de juillet à décembre
2003, afin d’observer l’apparition d’un éventuel effet rebond du traitement. Cet effet
rebond est défini comme une augmentation de la morbidité palustre chez les enfants
ayant reçu le traitement l’année précédente par rapport aux enfants ayant reçu le
placebo. Lors de ce suivi aucune chimioprévention n’a été administrée aux enfants mais
ceux-ci bénéficiaient d’une prise en charge active et rapide des crises palustres. De plus,
un traitement présomptif était administré aux enfants en cas de suspicion de paludisme.

126
Pour l’administration du traitement présomptif, les enfants étaient inclus dans une sous-
étude de cohorte ouverte en simple aveugle ayant pour but de tester l’efficacité de trois
combinaisons thérapeutiques : amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine, sulfadoxine-
pyriméthamine + artesunate et amodiaquine + artesunate. Ces trois combinaisons
contiennent chacune une molécule à longue demi-vie, les rendant donc similaires du
point de vue de la durée de leur activité thérapeutique.
Ce suivi ne mit pas en évidence d’augmentation de la morbidité palustre chez les enfants
traités en 2002 comparés à ceux ayant reçu le placebo, l’arrêt du TPI n’a donc pas eu
d’effet rebond (Cissé et al., 2006).

1.2.2 La nutrition : un objectif secondaire de l’intervention

Un des objectifs secondaire de cet essai était d’évaluer l’impact du traitement préventif
intermittent saisonnier sur l’état nutritionnel des enfants. Pour cela, quatre enquêtes
transversales anthropométriques ont été conduites en septembre et novembre 2002,
puis en juillet et décembre 2003 (figure 10). Ces enquêtes ont permis de mesurer la
taille, le poids, le périmètre brachial et les plis cutanés (sous-scapulaire et tricipital).
Les résultats de la comparaison de l’état nutritionnel des enfants traités à celui des
enfants placebo ont été détaillés dans la première partie, chapitre 3, section 3.1.2.3.
En résumé, le TPI permit d’améliorer à court terme le poids des enfants traités en
comparaison aux enfants non traités. Toutefois ce bénéfice pondéral n’était plus
perceptible en juillet 2003.
Bien qu’aucune différence de taille ne fût mise en évidence entre les deux groupes
d’intervention, une importante diminution de la prévalence de retard de croissance
staturale fut observée à la fin de l’intervention en décembre 2003 chez tous les enfants
inclus : traités et placebo (Ntab et al., 2007).

L’ensemble des travaux menés au cours de cette thèse, et exposés ci-après, repose
principalement sur les données collectées lors de l’intervention TPI.

127
128
2 Chapitre 2 : Impact de la prise en
charge rapide des crises et des
suspicions de crises palustres sur la
croissance en taille des enfants

129
130
 2.1 Présentation de l’étude
L’impact de la morbidité palustre sur l’état nutritionnel des enfants a été étudié dans le
cadre d’interventions visant à évaluer l’efficacité de la prévention contre le paludisme,
telle que la mise en place de moustiquaires imprégnées ou encore l’administration de
traitements préventifs intermittents. La plupart de ces études ont conclu à un effet
bénéfique de la prévention du paludisme sur le gain de poids des enfants mais n’ont pas
mis en évidence d’impact sur leur croissance en taille (cf tableau 4). Cependant, lors de
l’essai clinique du TPI saisonnier dans la zone de Niakhar conduit en 2002 et 2003, une
baisse très importante de la prévalence du retard de croissance staturale a été observée
dans les deux groupes d’intervention (traités et placebo). L’importance de la diminution
(près de 50%) mais aussi sa rapidité (15 mois) rendent ce résultat très inattendu.
Le traitement préventif intermittent administré n’est pas responsable de la diminution de
la prévalence de retard de croissance en taille puisque celle-ci a été observée à la fois
chez les enfants ayant reçu le TPI et chez les enfants ayant reçu le placebo.
Ce résultat sous-tend l’hypothèse que l’amélioration du statut en taille des enfants serait
liée à la prise en charge active et rapide des crises et des suspicions de crises palustres
dont ont bénéficié tous les enfants inclus dans l’essai TPI.
Cette hypothèse s’avère difficile à vérifier car n’ayant pas été envisagée lors de la
conception de l’étude, aucun groupe contrôle « hors intervention » n’a été défini a priori
afin d’observer l’impact de la prise en charge de la morbidité palustre apportée par
l’essai.
De plus, d’un point de vue éthique, il n’est pas acceptable d’inclure des enfants dans une
étude, même au titre de groupe contrôle, s’ils ne retirent aucun bénéfice direct de leur
participation.

Etudier l’hypothèse selon laquelle l’amélioration du statut en taille des enfants est liée à
la prise en charge active et rapide de la morbidité palustre nécessite donc de comparer a
posteriori les enfants inclus dans l’essai TPI à des enfants « contrôles » non-inclus dans
cet essai.

Suite à l’efficacité démontrée du traitement préventif intermittent, un nouvel essai fut

conduit dans la zone de Niakhar en 2004, neuf mois après l’arrêt de l’essai TPI de 2002.
Ce nouvel essai clinique a été mis en place afin de tester l’efficacité de quatre
combinaisons thérapeutiques utilisées dans le cadre du TPI saisonnier (Sokhna et al.,
2008). Cette intervention a été conduite dans 14 villages de la zone, incluant les 11
villages précédemment sélectionnés pour l’essai TPI de 2002. Un total de 2102 enfants
âgés de 6 à 59 mois était éligible pour cette intervention, représentant la totalité des
enfants de cet âge vivant dans les villages. Au final, 2020 enfants furent inclus et
randomisés en quatre groupes correspondant à chacune des combinaisons

131
thérapeutiques (SP+ 1AS (Sulfadoxine Pyriméthamine + Artésunate) ou SP+3AS ou
SP+3AQ (Amodiaquine) ou 3AS+3AQ). Une enquête anthropométrique a été réalisée en
septembre 2004 lors de l’inclusion des enfants dans l’intervention.
Parmi les 2020 enfants inclus en septembre 2004, 1452 enfants vivaient dans les 11
villages sélectionnés pour l’essai TPI en 2002-2003 et 501 d’entre eux avaient été inclus
en 2002 (cf figure 11).

Cette étude conduite en septembre 2004, neuf mois après l’arrêt de l’intervention TPI
permet alors de comparer les enfants inclus en 2002-2003 (= enfants « exposés » à
l’essai 2002-2003) à des enfants des mêmes villages et du même âge mais qui n’ont pas
été inclus dans l’essai de 2002-2003 (=enfants « non-exposés »).
Ainsi, il est possible d’observer si le statut en taille des enfants ayant bénéficié d’une
détection active et d’un traitement rapide des crises et des suspicions palustres lors de
l’essai TPI 2002-2003 est supérieur à celui d’enfants n’ayant pas bénéficié d’une telle
prise en charge.

Toutefois, cette comparaison repose sur l’hypothèse que l’état nutritionnel des enfants
non inclus dans l’essai TPI en 2002 était initialement comparable à celui des enfants qui
ont été inclus.
En 2002, les enfants inclus dans l’essai ont été sélectionnés par tirage au sort au sein des
villages à partir de la base de données démographiques. Les enfants inclus
représentaient alors environ 50% de la population éligible (Cissé et al., 2006).
En septembre 2004, les enfants inclus représentaient la quasi-totalité des enfants des
villages.
Par conséquent, cette sélection des enfants en 2002 et en 2004 assure une comparabilité
entre les deux groupes d’enfants « exposés » et « non- exposés ».
Par ailleurs, la comparaison a posteriori des deux groupes d’enfants suppose également
que, si une différence de taille entre les deux groupes existait à la fin de l’essai TPI en
décembre 2003, celle-ci persiste encore septembre 2004. Cette supposition est appuyée
par la stabilité de la prévalence du retard de croissance staturale dans la zone
(www.who.int/nutgrowthdb/database/countries/sen/en/). Il est donc peu probable que le
statut en taille des 2 groupes d’enfants évolue brutalement en neuf mois en l’absence de
toute intervention.

Les 501 enfants ayant participé à l’essai TPI en 2002 sont âgés entre deux et cinq ans en
septembre 2004. Ainsi, parmi les 953 enfants inclus en septembre 2004 mais non en
2002, seuls ceux âgés entre deux et cinq ans (n=428) sont inclus dans le groupe « non-
exposés » (figure 11).
La diminution du retard de croissance à la fin de l’essai TPI 2002 ayant été observée chez
tous les enfants pour toutes les classes d’âge (Ntab et al., 2007), cela suppose que l’effet
de la prise en charge des crises et des suspicions de crises palustres sur le statut en taille

132
peut être mis en évidence même si l’échantillon est réduit aux enfants ayant entre deux
et cinq ans (i.e. âgés de 2 à 36 mois à l’inclusion dans l’essai en septembre 2002).

2102 enfants éligibles dans les 14 villages

de la zone

2020 enfants inclus en septembre 2004

1452 enfants résidant dans les 11 villages

sélectionnés en 2002

501 enfants inclus dans 953 enfants non-inclus en

l’essai en 2002-2003 2002-2003

âgés de 2 à 5 ans en
septembre 2004 428 enfants âgés de 2 à 5 ans
= =
Groupe exposé Groupe non-exposé

Figure 11: Sélection des enfants inclus dans l'analyse

L’objectif de l’analyse présentée ci-après est donc de comparer le statut en taille

d’enfants âgés de deux à cinq ans « exposés » à la prise en charge de la morbidité
palustre (n=501) lors des deux saisons de transmission précédentes à celui d’enfants
résidant dans les mêmes villages mais « non-exposés » à cette prise en charge (n=428).

Ces travaux ont fait l’objet d’une soumission pour publication dans la revue Journal of
Nutrition (Bethesda, USA).

133
134
 Impact of active malaria morbidity management on the height status of
preschool Senegalese children: a cross-sectional study

Florie Fillol3, Amandine Cournil3, Cécile Cames4, Cheikh Sokhna4, Kirsten Bork Simondon3
3
Institut de Recherche pour le Développement, Montpellier, France; 4Institut de Recherche
pour le Développement, Dakar, Senegal;

To whom correspondence should be addressed. Florie Fillol, IRD, UMR145, « VIH et

maladies associées », 911 avenue Agropolis, BP 64501, 34394 Montpellier, France, Tel : +33
(0)4 67 41 61 48, Fax : +33 (0)4 67 41 63 30, [email protected].

Word count: 4398

Number of tables: 3

Running title: Stunting and active malaria morbidity management

1
Supported by grants from the Institut de Recherche pour le Développement, Florie Fillol is
supported by a scholarship from the French Ministry of Research.

2
Author disclosures: F. Fillol, C. Cames, A. Cournil, C. Sokhna, K. B. Simondon: no
conflicts of interest.

135
Abstract
Although infections contribute to growth faltering in preschool children, malaria prevention
seems to have limited impact on height status. In 2002-2003, a malaria intermittent preventive
treatment (IPT) trial was conducted in central Senegal, including randomly selected preschool
children from 11 villages. A rapid decrease in stunting prevalence (from 28.3 to 16.3%,
P<0.0001) was reported in both intervention and placebo groups. During this 15-month-
period, both groups of children benefited from active detection and prompt treatment of
malaria attacks. The present study aimed to investigate whether this management of malaria
morbidity could explain the rapid improvement of children’s height status. An anthropometric
survey, conducted in September 2004 in the IPT trial area, included 929 2-5-year-old
children. Among them, 501 children, previously included in the 2002-2003 IPT trial, had
benefited from active malaria morbidity management and formed the “malaria trial group”.
The remaining 428 children constituted the control group. Mean height-for-age Z-Scores and
stunting prevalence in September 2004 were compared between groups. Children in the
malaria trial group did not have significantly higher mean HAZ or lower stunting prevalence
compared to controls (-1.16 ± 0.93 vs. -1.25 ± 1.00, P=0.13, and 18.2 vs. 20.8%, P=0.31, for
HAZ and stunting, respectively).
Compared to the usually slow progression of height status related to better living conditions,
it seems very likely that the rapid improvement observed among IPT study children results
from the trial. The present findings suggest that improved health services provided by the trial
may also have benefited non-included children living in study villages.

Introduction
Stunting remains highly prevalent in developing countries, and affects 38% of children under
five years of age in sub-Saharan Africa (1). Growth faltering is known to be a major cause of
impaired cognitive development, decreased school performance and, later, reduced physical
work capacity and reproductive outcome (2).
Among multiple risk factors associated with stunting, infections strongly participate in growth
faltering. Indeed, acute and chronic infections may affect linear growth by decreasing food
intake and nutrient absorption and increasing metabolic requirements (3). Numerous studies
have investigated the impact of malaria prevention on childhood nutritional status. It has been
widely demonstrated that malaria prevention improves the weight gain of children living in
malaria endemic areas (4-7); however, few trials have shown a significant effect on linear
growth (8, 9).

136
In 2002, a randomized double-blind placebo-controlled intervention study of seasonal
intermittent preventive treatment (IPT) of malaria was conducted in a cohort of 2-59-month-
old children living in a rural area of Senegal where transmission is mainly seasonal. The
intervention was highly successful: the risk of a clinical attack was reduced by 86% (10). The
prevalence of wasting increased significantly in the control group during the transmission
season, but remained constant in intervention children (11). In addition, an unexpected 42%
decrease in stunting was observed in both groups during follow-up: from 28.3% (95% CI:
25.6-31,0) at inclusion to 16.3% (95% CI: 13.9-18.7) some fifteen months later, at the end of
the intervention (P < 0,0001). The main hypothesis to explain this result was that this
dramatic decrease did not result from the intervention per se (in that case it would have
benefited the intervention group only), but rather from malaria morbidity management
provided to all children during the study. Indeed, all children included in this trial benefited
from active weekly malaria case detection and prompt treatment during two consecutive
transmission seasons.
In order to test this hypothesis, a cross-sectional anthropometric survey, conducted in
September 2004, allowed for the comparison of height-for-age of children who had taken part
in the 2002-03 IPT study to that of a control group of children who had not participated in any
interventions. These two groups were comparable due to random selection of ITP study
children within the 11 study villages. We hypothesized that children who had benefited from
malaria morbidity management would display a better height status (higher mean height-for-
age and lower prevalence of stunting) compared to children who had not received such health
care.

Materials and Methods

Study area and population. The study was conducted in an area close to Niakhar, a rural
district of Senegal located 150 km from the capital city Dakar. The area contains thirty
villages within 230 km². Since 1983, a demographic surveillance system has been operating in
the area, and dates of birth and death are known with accuracy for all inhabitants. The
mortality rate for children aged 1-4 years was 144 per 1000 live-births from 1994-1999 (12),
and malaria accounted for one-fourth of all deaths in this age group (13). Plasmodium
falciparum malaria transmission occurs from August to October, and preschool death rates
increase sharply at that time of the year (12, 14).
The nutritional status of infants and preschool children also varies strongly by season. Body
weight is highest in the dry season (April–May) and lowest at the end of the rainy season
(October–November) (12).

137
2002-2003 IPT trial. A randomized double-blind placebo-controlled intermittent preventive
anti-malarial treatment trial was conducted in 2002 and 2003 in this area. Details on this
intervention have been provided previously (10). In brief, in 2002, an intermittent preventive
anti-malarial treatment trial (IPT) was conducted in 11 villages including 1,088 children aged
2-59 months in September 2002 (10). Artesunate (AS) and sulfadoxine-pyrimethamine (SP)
or matching placebo were given monthly three times at the height of the rainy season during
the first year of the trial (from mid-September to mid-November). During the 2003
transmission season, an observational follow-up study evaluated the potential rebound effect
of the intervention, i.e. the risk of a higher clinical attack rate in former intervention children.
Thus, no chemoprevention was provided during the follow-up, but all children included in
this trial benefited from weekly active malaria case detection from July to December (through
home visits by medical staff). Children ill with malaria received prompt treatment: in 2002,
chloroquine as first-line treatment and SP or quinine as second-line treatment, and in 2003 SP
as first-line treatment and quinine as second-line treatment; at all times, injectable quinine
was administered in case of persistent vomiting or severe malaria). In 2002, children received
an anti-malaria treatment immediately after a malaria attack was confirmed biologically
(parasitaemia > 3000 parasites per μL), whereas in 2003, all children with symptoms
evocative of malaria attack were treated prior to parasitological confirmation. Furthermore,
passive surveillance was operating at two dispensaries in the area; in addition to the nurse in-
charge, a physician was appointed by the research project for the investigation of all children
who presented with symptoms evocative of malaria. Treatment was identical to that of cases
identified through active surveillance. There was no evidence of any rebound effect in 2003;
indeed, former intervention children did not have higher rates of clinical attacks compared to
placebo children (incidence ratio: 0.98 (0.82; 1.17), (10).
During the study, four anthropometric surveys were conducted (September and November
2002, July and December 2003) (11).
2004 IPT trial. An additional trial was conducted from September 2004 to December 2004 in
14 villages, including the 11 villages involved in the 2002-2003 IPT trial (15). This trial
included a total of 2,020 children aged from 6 to 59 months, who were randomly allocated to
four different IPT regimens. A baseline survey was conducted at inclusion in September 2004
for the collection of anthropometric data.
Study design. The present study was set up as a comparison of height-for-age and stunting in
September 2004 between children exposed vs. not exposed to health interventions (active
malaria attack detection and prompt treatment) within the 2002-03 malaria prevention trial.
Subjects. Criteria for inclusion in the present analysis were an age between 26 and 59 months
in September 2004 and residence in one of the 11 villages included in the 2002-03 IPT trial.

138
Exclusion criteria consisted of refusal to participate and the presence of a detectable handicap
which might alter linear growth.
Among the 2,020 children aged 6-59 months enrolled in the intervention in September 2004,
1,452 lived in the eleven IPT villages. Among them, 501 children (aged 26-59 months) had
previously been included in the 2002-2003 IPT trial and were included in the “malaria trial
group”. Among the 951 remaining children, 428 were aged 26-59 months in September 2004
(i.e. aged from 2-36 months in September 2002) and were included in the control group.
Oral, witnessed, informed consent of parents was sought at home visits prior to
anthropometric assessment.
Data collection. In September 2004, anthropometric data were collected in two health centers
by well trained and experienced measurers in accordance with internationally recommended
procedures (16). Weight was measured using an electronic scale to the nearest 10 g (SECA,
France). Standing height of children was measured using locally-made wooden boards precise
to the nearest millimetre. Height measurements were taken twice and the average used for the
analysis. Anthropometric data from IPT 2002/2003 and 2004 were collected in the same
manner, by the same two anthropometrists. Socio-demographic data (the child’s date of birth,
village of residence and maternal occupation and education) were taken from the Niakhar
study area database.
Statistical analysis. The nutritional indicators height-for-age (HAZ), weight-for-height
(WHZ) and weight-for-age (WAZ) were computed in Z-Scores of the WHO 2006 child
growth standards using SAS software Version 8.2. Stunting, wasting and underweight were
defined for values below -2 for HAZ, WHZ and WAZ, respectively.
Sociodemographic and anthropometric characteristics were compared between the malaria
trial and control groups using t-tests for quantitative variables and chi-square tests for
qualitative variables. In order to test whether height status varied with age within each study
group, analyses of variance and logistic regressions were used for HAZ and stunting,
respectively. Mean HAZ was compared between malaria trial and control groups with
adjustment for age group using a general linear model. Comparison of stunting between the
two groups with adjustment for age was performed using a multiple logistic regression.
Interaction between study group and group of age was tested for both models in order to test
whether child age was an effect modifier in the relationship between study group and height
status.

Ethics. The study protocol was approved by the ethical review committees of the Senegalese
Ministry of Health and the Institut de Recherche pour le Développement (IRD).

139
Results
As expected from the randomized design, there were no significant differences between
children included in the malaria trial group and those included in the control group in terms of
age, sex or maternal characteristics (Table 1).
Mean HAZ tended to be higher in the malaria trial group compared to the control group (-1.16
vs. -1.25, P=0.13), however, none of the three nutritional indicators differed significantly
between groups, and prevalence of malnutrition was similar as well (Table 1).
Mean HAZ and stunting prevalence differed significantly with age within the control group
(P<0.01): the highest mean HAZ values and lowest stunting prevalence were found in the
oldest age group (48-59.9 months, Table 2). No differences with age were noted in the
malaria trial group. Among 36-47.9 month-old children only, mean HAZ tended to be higher -
and the prevalence of stunting lower - in the malaria trial group compared to the control
group.
When adjusting for age in a multivariate analysis, mean HAZ did not differ significantly
between malaria trial and control children (β = -0.09, P=0.13, Table2). Similar results were
found for prevalence of stunting (ORmalaria trial vs control = 1.18, 95%CI [0.79; 1.85], P = 0.31).
Addition of an interaction term between age and study groups (malaria trial versus control) in
the multivariate models allowed for testing whether the impact of malaria morbidity
management differed according to age, as suggested by bivariate analyses described above.
Interaction terms between intervention group and age were not significant for either mean
HAZ or the prevalence of stunting (P = 0.16 and P = 0.08, respectively).

140
Table 1. Comparison of sociodemographic and anthropometric characteristics between the
2002-03 malaria trial and control groups, 9 months after the end of the trial (in September
2004).
Malaria trial group Control group
Pa
Characteristics n=501 n=428

Child’s age (months)

24-35.9 29.5 (148) 35.1 (152)
36-47.9 36.2 (183) 35.1 (148) 0.14
48-59.9 34.3 (170) 29.8 (128)
Sex
Female 51.5 (258) 52.3 (224)
0.80
Male 48.5 (243) 47.7 (204)
Maternal characteristics
Mother’s instructionb 18.2 (91) 18.9 (81) 0.77
Mother’s activityc 12.6 (63) 15.7 (67) 0.18
Nutritional status
Height-for-age (Z-Score) -1.16 ±0.93 -1.25 ±1.00 0.13
Weight-for-height (Z-Score) -0.36 ±1.02 -0.30 ±0.99 0.37
Weight-for-age (Z-Score) -0.91 ±0.91 -0.92 ±0.91 0.86
Prevalence of malnutrition
Stunting (%) 18.2 (91) 20.8 (89) 0.31
Wasting (%) 6.0 (30) 4.8 (20) 0.38
Underweight (%) 11.0 (55) 10.8 (46) 0.91

Values are means ± SD for quantitative variables and % (no) for qualitative variables
a
P-value for between-group comparisons
b
Percentage of mothers who ever attended primary school
c
Percentage of mothers with a professional activity

141
Table 2: Mean HAZ and stunting prevalence in children included in the malaria trial group vs.
those of control children according to groups of age.

Malaria trial children Control children Pc

n 501 428
Height-for-age Z-Scorea
Child age (months)
24-35.9 -1.16 ±0.98 -1.22 ±0.94
36-47.9 -1.19 ±0.91 -1.44 ±1.10 0.13
48-59.9 -1.12 ±0.92 -1.07 ±0.93
Pd 0.77 0.009
Stunting prevalenceb
Child age (months)
24-35.9 18.2 (27/148) 19.1 (29/152)
36-47.9 18.6 (34/183) 29.1 (43/148) 0.31
48-59.9 17.7 (30/170) 13.3 (17/148)
Pd 0.97 0.005
a
Values are mean±SD
b
Values are % (no of stunted children / no of children in each age group)
c
P-value for comparison between malaria trial children and control children with adjustment for groups of age
d
P-value for comparison among groups of age

Discussion
The present study sought to determine whether malaria morbidity management might
be an explanation for the impressive 42% decrease in prevalence of stunting (from 28.3 to
16.3%) observed in both placebo and malaria-preventively-treated children at the end of the
2002-2003 IPT study (11). Indeed, all children included in this study benefited from weekly
active malaria case detection by home visits and prompt treatment. Children who have
benefited from active malaria management morbidity during the IPT intervention were
compared to control children, living in the same villages, who did not receive such health
care.
We found no significant difference in height status (mean HAZ or stunting prevalence)
between children who had benefited from active malaria morbidity management during the
IPT intervention (the malaria trial group) and control children. Thus, our hypothesis of a role
of active malaria morbidity management for explaining the improvement in height status of
IPT children was not confirmed by this analysis.
The major limitation of the study is the lack of information concerning baseline nutritional
status of control children. The 2002-2003 IPT study was based entirely on a comparison
between children benefitting from malaria prevention treatment and placebo children.
Therefore, the present study relies on the assumption that the two groups had similar
nutritional status at baseline; i.e. at the beginning of the 2002-IPT study. This seems highly

142
plausible, since the 2002-IPT intervention was conducted among a randomly selected group
of children within the 11 study villages (10).
However, a slight deviation from the randomized design was accepted for this analysis.
Indeed, a few children (n=38) who had been selected for the intervention but whose parents
had refused participation were included in the “non-trial” group of this study. However, these
children did not differ from IPT children and excluding them from the control group – or
including them in the malaria trial group (an ‘intention to treat’ analysis) - did not change the
results of the analysis (results not shown).
Thus, our findings showed no difference in the prevalence of stunting between malaria trial
and control groups in September 2004. Therefore, we hypothesize that the control group has
experienced an important decrease in stunting from 2002 to 2004, similar to that of to the
malaria trial group.
We have compared our results to data of mean HAZ in central Senegal and Fatick (the region
in which the Niakhar study area is located) provided by the Senegalese Demographic and
Health Surveys (DHS) and the Multiple Indicators Cluster Surveys (MCIS). These data
indicate that the mean HAZ of preschool children increased from -1.56 (SD: 1.69) in 1992
(EDS-II 1992/1993) to -1.35 (SD: 1.79) in 2000 (MICS-II-2000), and -1.01 (SD: 1.30) in
2005 (EDS-IV, 2005). These increases were highly significant (P=0.008 and P=0.004, for the
two periods, respectively).
Thus, a marked increase in height status of preschool children occurred in the region between
2000 and 2005, and also in the country globally (data not shown). This improvement of height
status was probably related to better socioeconomic conditions. Indeed, data from the World
Bank shows an increase in Gross National Income per capita from 510 dollars in 2000 to 750
dollars in 2006 (17, 18). Thus, an improvement of living conditions in the Niakhar area might
partly explain the decrease in stunting observed among preschool children during the IPT
intervention.
Among recent economic changes in the study area, one might cite improved techniques of
cattle raising (using cattle imported from Europe instead of the traditional humped ox, Amady
Ndiaye, personal communication).
Specific nutrition programs for 6-35-month-old children and pregnant women have been
carried out in Senegal, first in urban and thereafter also in rural areas, and might theoretically
have contributed to this reduction of malnutrition. However, they don’t seem to have had any
impact on stunting prevalence as compared to control areas (19). Furthermore, these programs
have never been operating in the Niakhar area (Dr. Abdoulaye Ka, personal communication).
For 2003, we have data for 12-59-month-old children only. With regards to change in mean
HAZ or stunting prevalence from 1984 (based on the original data of a study by Garenne et al

143
(20)) to 2009 among 12-59-month-old children living in the 11 study villages (Table 3), the
impressive increase in mean HAZ during the IPT trial occurred very rapidly, over a fifteen-
month period. Moreover, the comparison of mean HAZ of 12-59-month-old children between
2004 and 2009, suggested that children’s height status worsened during this five-year period
(P=0.03) and that the improvement in height status from 2002 to 2003 was a temporary
phenomenon.

Table 3: Change in mean HAZ and stunting prevalence of 12-59-month-old children living in
the 11 study villages using the WHO 2006 international growth standard

1984 a 2002 2003 2004 2009

n 1274 864 688 1299 1297

Height-for-age Z-Scores b -1.49±1.2 -1.54±1.1 -1.15±1.00 -1.22±1.05 -1.31±1.07

P (two samples t-tests) 0.32 <0.0001 0.14 0.03

Stunting (HAZ<-2) c 31.2 31.4 18.8 20.1 24.7

P (two samples chi-square tests) 0.96 <0.0001 0.51 0.006
a
Computed from the original data of the study conducted by Garenne and co-authors (20)
b
Values are means±SD
c
Values are %

Improvement of height status associated with better socioeconomic conditions has been
described as a slow and regular process spanning over several years (21-23). Therefore, the
secular trend or the overall improvement of living conditions in the area suggested by EDS
data may have contributed to the decrease in stunting prevalence observed between
September 2002 and December 2003 in IPT children, however it is unlikely to entirely
explain this dramatic decrease. Others mechanisms must be involved. The implementation of
the IPT intervention seems to be the most likely cause. Our hypothesis is that although they
did not benefit from active malaria detection, control children benefited from several medical
services implemented in the villages during the trial, notably through treatment free of charge
by well-qualified physicians present at dispensaries 7 days a week, for malaria attacks and
other diseases as well. In addition, long-term presence of health workers and medical doctors
in the villages during rounds for active malaria surveillance may have promoted better health
care for the population as a whole, and in particular for children. This phenomenon has been
described previously (24).
Since the IPT trial provided general health and medical services, not focusing on malaria
morbidity only, the intervention could also result in mothers’ awareness of their children’s
health. Consequently, changes in mothers’ behaviour associated with better health facilities

144
free of charge might have improved the general morbidity management in study villages and
contributed to this important decrease in the prevalence of stunting.
In conclusion, the present study did not confirm our study hypothesis of a specific role of
active malaria morbidity management for the improvement of height status in IPT-included
children. However, medical services, improved health facilities and the long-term presence of
health workers and medical doctors in the villages during the IPT trial seem the most likely
causes of the rapid decrease in stunting prevalence observed during the 15-month-period of
the IPT trial. The present findings suggest that health services associated with the
implementation of the IPT study have benefited both included and non-included children in
study villages.

Author’s contributions to the manuscript

FF, AC, KBS designed research
CC, CS provided essential materials
FF, AC performed statistical analyses
FF, AC, KBS wrote the paper
FF had primary responsibility for final content

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147
148
 2.2 Résumé et discussion de l’étude
L’objectif principal de cette analyse était de mettre en évidence l’effet de la détection
active et du traitement rapide des crises et suspicions palustres sur l’amélioration du
statut en taille des enfants.
Pour cela, le statut en taille de 501 enfants âgés de 2 à 5 ans ayant bénéficiés d’une telle
prise en charge pendant deux saisons de transmission (enfants « exposés ») a été
comparé à celui de 428 enfants vivant dans les mêmes villages mais n’ayant pas
bénéficié de cette prise en charge (enfants « non-exposés »).
L’indice taille/âge apparaît légèrement plus élevé chez les enfants « exposés » (HAZ=-
1,16±0,93) que chez les enfants « non-exposés » (HAZ=-1,25±1,00). La prévalence du
retard de croissance en taille est, par conséquent, plus faible chez les enfants ayant
bénéficié de la prise en charge des crises et des suspicions palustres (18,2 vs 20,8%).
Toutefois, ces différences ne sont pas significatives (p=0,13 et p=0,31 respectivement).
Ces résultats ne confirment donc pas notre hypothèse selon laquelle la prise en charge
active et le traitement rapide des crises et des suspicions de crises palustres mis en place
lors de l’essai TPI en 2002-2003 seraient responsables de la diminution de la prévalence
du retard de croissance staturale observée chez les enfants inclus.
Cependant, il est généralement admis que lorsque les enfants continuent de vivre dans
l’environnement qui a généré leur retard de croissance staturale, ils améliorent peu leur
statut en taille (Martorell et al., 1994). De plus, la diminution de la prévalence du retard
de croissance en taille associée à la tendance séculaire ou aux améliorations socio-
économiques des conditions de vie nécessite souvent plusieurs années (de Onis et al.,
2000; Johnston, 2002; Milman et al., 2005). Il semble donc peu probable que
l’importante diminution de la prévalence de retard de croissance staturale observée au
cours de l’essai TPI, sur une période de 15 mois, résulte entièrement de l’amélioration
des conditions de vie dans la zone de Niakhar.

Il est alors intéressant de connaître l’évolution générale de la croissance en taille des

enfants de moins de cinq ans vivant dans cette région du Sénégal pour pouvoir la
confronter à ce brusque changement observé dans les 11 villages de l’étude.

Au début des années 1980, l’USAID met en place dans 75 pays des Enquêtes
Démographiques et de Santé (EDS) collectant de nombreuses données concernant l’état
nutritionnel et permettant d’observer, entre autre, l’évolution du retard de croissance
staturale des enfants de moins de cinq ans. L’UNICEF a également mis en place à la fin
des années 1990 des enquêtes à indicateurs multiples (MICS - UNICEF) incluant des
indicateurs nutritionnels dans le but de suivre la réalisation des Objectifs du Millénaire
pour le Développement.

149
L’ensemble de ces données nous permet de connaître l’évolution de la croissance
staturale des enfants de moins de cinq ans vivant dans le centre du Sénégal, et dans la
région de Fatick.
Ainsi, les données de ces enquêtes indiquent que l’indice moyen HAZ des enfants de
moins de cinq ans vivant dans cette région du Sénégal a augmenté de façon significative
de -1,56±1,69 en 1992 (EDS-II 1992/1993) à -1,35±1,79 en 2000 (MICS-II-2000),
à -1,01±1,30 en 2005 (EDS-IV, 2005) (OMS, 2004; DHS, 2007).
L’importante augmentation du HAZ, constatée entre 2000 et 2005 dans la région de
Fatick, s’explique très probablement par une amélioration des conditions de vie. Cette
amélioration globale de la zone pourrait donc, en partie, expliquer l’amélioration de la
croissance staturale constatée chez les enfants inclus dans l’étude TPI en 2002.
Cependant, l’importance et la rapidité de cette augmentation du HAZ, observée entre
septembre 2002 et décembre 2003, suggèrent la contribution d’autres facteurs. La mise
en œuvre de l’essai TPI, associée aux nombreux services médicaux apportés aux enfants,
reste néanmoins la cause la plus probable pouvant expliquer cette soudaine amélioration
de la croissance en taille des enfants.

Par ailleurs, les résultats de l’analyse, qui n’indiquent aucune différence entre le statut en
taille des enfants inclus dans l’essai TPI et celui des enfants non-inclus dans l’essai en
2002, supposent que l’effet de l’intervention TPI sur le statut en taille des enfants ait
bénéficié à l’ensemble des enfants des villages participants. En effet, il est possible que la
sensibilisation au paludisme des mères des enfants inclus ait pu être communiquée aux
autres mères voire à la population entière des villages. D’autre part les enfants des
villages ont tous bénéficié de la présence quotidienne dans les postes de santé de
médecins qualifiés administrant gratuitement des traitements antipaludéens pendant
toute la durée de l’intervention en 2002 et de la surveillance en 2003.

Ainsi, l’intervention TPI semble avoir agit sur certains déterminants responsables de la
malnutrition des enfants.
Premièrement, l’essai a permis une amélioration de l’accès aux soins durant toute la
durée de l’intervention, donc une amélioration des conditions de santé des enfants.
Par ailleurs, en sensibilisant la mère au paludisme mais également à l’état de santé
général de l’enfant, l’essai TPI a pu augmenter l’attention de la mère portée à son enfant.
Celle-ci, plus attentive au bien être de l’enfant, a pu alors modifier son comportement, en
améliorant, par exemple, l’alimentation donnée à l’enfant.

Bien que nos résultats ne confirment pas le rôle de la détection active et du traitement
rapide des crises et des suspicions de crises palustres dans l’explication de la diminution
du retard de croissance staturale, il semble qu’au-delà de la prise en charge de la
morbidité palustre, l’essai TPI ait eu un impact positif plus général sur la croissance en
taille, bénéficiant à l’ensemble des enfants des villages participants.

150
 Æ Résultat principal

- L’indice moyen HAZ des enfants ayant bénéficié d’une prise en charge active et
rapide de la morbidité palustre n’est pas significativement supérieur à celui d’enfants
des mêmes villages mais n’ayant pas bénéficié d’une telle prise en charge.

Æ Interprétation

- La détection active et le traitement rapide des crises et des suspicions de crises

palustres ne semble pas être responsable de l’amélioration de la croissance en taille
des enfants observée entre 2002 et 2003.

Æ Hypothèses

- L’essai TPI reste néanmoins la cause la plus probable de la soudaine amélioration du

statut en taille des enfants.
- Les services médicaux mis en place lors de l’essai, associés à la sensibilisation des
mères à l’état de santé des enfants, ont pu bénéficier à l’ensemble des enfants
résidant dans les villages inclus dans l’intervention.

151
152
3 Chapitre 3 : Influence de la malnutrition
des enfants en début d’hivernage sur la
prédisposition au paludisme

153
154
 3.1 Présentation de l’étude et des méthodes utilisées
Il est admis, de façon unanime, que la malnutrition augmente fortement le risque de
mortalité chez les enfants de moins de cinq ans et représente la cause sous-jacente
d’environ 50% des décès observés chez ces enfants (Caulfield et al., 2004). Cependant,
l’influence de la malnutrition sur le risque de crises palustres reste très controversée.
Jusqu’à présent, les études à ce sujet ont été conduites en zone de transmission intense
du paludisme (holo ou hyper endémique), à l’exception d’une étude menée en Gambie
dans une zone de transmission saisonnière hypoendémique.

L’objectif de cette deuxième étude a été d’évaluer, en zone mésoendémique de

transmission saisonnière du paludisme, l’impact de la malnutrition des enfants sur la
prédisposition au paludisme.
Dans cette étude nous avons donc estimé le risque de survenue d’une crise palustre
confirmée au cours de la saison des pluies selon l’état nutritionnel des enfants au début
de la saison de transmission. Pour cela nous avons utilisé des modèles multivariés afin de
contrôler l’effet des facteurs de confusion possibles dans l’association entre malnutrition
et paludisme.
Les données utilisées dans cette étude sont issues de l’intervention TPI décrite
précédemment (chapitre 1 de la présente partie) et porte sur les 984 enfants inclus dans
l’étude rebond en juillet 2003 et suivis jusqu’en décembre de la même année.

L’intervention TPI présente plusieurs intérêts dans l’étude de l’association entre

malnutrition et risque de crise palustre.
D’une part, la morbidité palustre a fait l’objet d’un suivi rapproché en 2002 et 2003. En
effet, une équipe médicale passait toutes les semaines au domicile des enfants afin de
détecter les crises palustres. De plus, des registres, mis en place dans les dispensaires,
permettaient également d’identifier les enfants inclus dans l’étude qui avaient été traités
pour une crise palustre par l’équipe médicale du dispensaire. Ce suivi attentif représente
un point fort de cette étude en recensant le plus rigoureusement possible toutes les
crises de paludisme.
Afin de diagnostiquer une crise palustre lors des passages à domicile, une goutte épaisse
était réalisée chez tout enfant présentant des symptômes cliniques évocateurs d’une
crise palustre : fièvre ou épisode fébrile ou vomissements dans les dernières 24h. Une
crise palustre était confirmée si l’enfant présentait un des symptômes cliniques associé à
une parasitémie supérieure à 3000 parasites par μL de sang.
En 2002, les résultats de la goutte épaisse étaient disponibles dans les 2h suivant le
prélèvement. Seuls les cas confirmés étaient traités (par de la sulfadoxine-
pyriméthamine).

155
En 2003, toute suspicion de crise palustre (c'est-à-dire présentation de symptômes
cliniques + goutte épaisse positive) était immédiatement traitée quelque soit la
parasitémie. On parle alors de traitement présomptif, puisque le traitement était donné
avant la confirmation de la crise par le comptage des parasites.
Ce point est particulièrement important et nécessite d’être pris en compte dans les
analyses. En effet, l’administration d’un traitement antipaludéen à un enfant dont la crise
palustre n’est pas confirmée (i.e. parasitémie < 3000 parasites/ μL) peut être assimilable
à de la chimioprophylaxie. L’enfant est alors protégé contre une infection du parasite
pendant la durée d’activité thérapeutique de l’antipaludique.
Durant le suivi de l’étude rebond, l’administration du traitement antipaludéen (aussi bien
en cas de suspicion que de crise confirmée) a fait l’objet d’une sous-étude randomisée en
simple aveugle dont le but était de tester l’efficacité de trois combinaisons
thérapeutiques : artesunate + amodiaquine, artesunate + sulfadoxine-pyriméthamine et
amodiaquine + amodiaquine. Chacune des trois thérapies contenait au moins une
molécule à longue demi-vie. Par conséquent, lorsque le traitement était présomptif (crise
non confirmée), son effet prophylactique était similaire quelque soit la combinaison
thérapeutique administrée aux enfants. Par ailleurs, aucune différence d’efficacité n’a été
reportée concernant l’efficacité de ces trois combinaisons (données non publiées).

Il est donc indispensable de considérer le traitement présomptif comme variable

d’ajustement dans cette analyse. En effet, le risque de développer une crise palustre va
être différent selon si l’enfant a reçu ou non un traitement présomptif.

Il a amplement été démontré que malnutrition et morbidité palustre varient en fonction

de l’âge des enfants. Cette variable, à la fois associée à la malnutrition et au paludisme,
apparaît donc comme un facteur de confusion possible qui pourrait modifier l’association
entre paludisme et malnutrition. Afin de pouvoir estimer l’influence de la malnutrition sur
le risque de morbidité palustre en tenant compte de l’âge des enfants, il est
indispensable d’introduire cette variable dans un modèle multivarié.

L’hétérogénéité de l’exposition des enfants au parasite nécessite également d’être

introduite dans le modèle. En effet, la transmission du paludisme dans la zone apparaît
hétérogène, variant d’un village à un autre (Robert et al., 1998), voire d’un hameau à un
autre. Il existe des données entomologiques mesurant l’exposition à Anopheles gambiae
au niveau des villages. Toutefois, un marqueur individuel d’exposition aurait permis de
prendre en compte de façon plus précise l’hétérogénéité de l’exposition au paludisme.
Au sein de l’unité de recherche « Caractérisation et contrôle des populations de
vecteurs », l’équipe dirigée par le docteur Franck Remoué, sur le projet Epivect,
s’applique actuellement à la validation de protéines salivaires comme biomarqueur
immunologique d’exposition individuelle et des populations aux piqûres d’Anopheles
gambiae (Poinsignon, 2008). L’évaluation quantitative du taux d’anticorps spécifiques

156
produits en réponse aux protéines salivaires du vecteur de P. falciparum pourrait être un
moyen d’apprécier l’exposition individuelle aux piqûres de ce vecteur et de ce fait au
risque de transmission du parasite.
Cependant, ce biomarqueur immunologique est toujours en cours de validation au niveau
individuel et n’a donc pas pu être inclus comme outil dans cette étude.
Par conséquent, nous ne disposons pas de variable quantitative ou qualitative mesurant
cette hétérogénéité.
Toutefois, du point de vue des conditions de vie (proximité du poste de santé,
éloignement de la route goudronnée, moyen de transport…) mais également de
l’exposition au paludisme, les enfants vivant dans un même hameau, apparaissent plus
semblables entre eux que des enfants vivant dans des hameaux différents. Par
conséquent, il existe un ensemble de facteurs fluctuant d’un hameau à l’autre (tels que
l’exposition au paludisme ou l’historique de cette exposition ou de la morbidité), et qui
peuvent faire varier la prédisposition des enfants au paludisme.
Afin de pouvoir introduire l’effet de cet ensemble de facteurs dans notre modèle
statistique, nous avons utilisé un modèle statistique mixte.
Ce type de modèle combine des effets fixes, tels que l’âge, le sexe ou le traitement
présomptif et des effets aléatoires. Dans notre cas, l’effet aléatoire inclus dans le modèle
a été attribué au hameau de résidence des enfants. Le hameau a été choisi comme la
plus petite « unité géographique » permettant de définir un groupe d’enfants semblables
du point de vue des caractéristiques d’exposition.

Afin d’estimer l’effet de la malnutrition (retard de croissance staturale, émaciation et

insuffisance pondérale) en début d’hivernage sur la prédisposition au paludisme nous
avons utilisé un modèle mixte non linéaire. L’âge (en classes), le traitement présomptif
(variable binaire) et la malnutrition ont été introduits dans le modèle en tant qu’effets
fixes. Le hameau de résidence des enfants fut introduit en tant qu’effet aléatoire.

Cette étude a fait l’objet d’une publication dans la revue internationale : « American
Journal of Tropical Medicine and Hygiene »

Fillol F, Cournil A, Boulanger D, Cissé B, Sokhna C, Targett G, Trape JF, Simondon F,

Greenwood B, Simondon KB:
Influence of wasting and stunting at the onset of the rainy season on subsequent
malaria morbidity among rural preschool children in Senegal.
Am J Trop Med Hyg 2009, 80:202-208.

157
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 3.2 Résumé et discussion de l’étude
En juillet 2003, 984 enfants, initialement inclus dans l’essai TPI (traités et témoins), ont
été inclus dans « l’étude rebond ». Une enquête anthropométrique conduite à cette
occasion permit d’évaluer l’impact de la malnutrition au début de la saison de
transmission sur la prédisposition au paludisme.
Parmi les 984 enfants inclus dans le suivi, 27 enfants étaient absents au moment de
l’enquête anthropométrique, 2 enfants avaient des mesures incomplètes, 8 décédèrent
au cours du suivi et 3 enfants migrèrent hors de la zone d’étude. Les enfants sévèrement
anémiés (ayant un taux d’hémoglobine < 7 g/dL de sang, n=56) et ceux souffrant de
malnutrition sévère (périmètre brachial < 12,5 cm ou signe cliniques de malnutrition,
n=70) reçurent un traitement prophylactique contre le paludisme et ont donc été exclus
de l’analyse. Au final, l’analyse a été réalisée sur 874 enfants.
La malnutrition a été définie de la façon suivante :
- émaciation : Z-Score de l’indice poids/taille< -2 (référence NCHS, (Hamill et al., 1979))
- retard de croissance staturale : Z-Score de l’indice taille/âge< -2 (référence NCHS,
(Hamill et al., 1979))
- insuffisance pondérale : Z-Score de l’indice poids/âge< -2 (référence NCHS, (Hamill et
al., 1979)).
Tous les enfants inclus ont bénéficié d’un suivi actif de la morbidité palustre par passages
hebdomadaires d’enquêteurs au domicile des enfants. Lors de ces visites, une goutte
épaisse était réalisée en cas de suspicion de crise palustre. Si la goutte épaisse était
positive, l’enfant recevait alors immédiatement un traitement présomptif antipaludique.
Afin d’estimer le risque des enfants de souffrir d’une crise palustre selon la malnutrition
en début de saison des pluies, nous avons utilisé un modèle mixte de régression non-
linéaire. Dans notre modèle, nous avons introduit comme variable à expliquer : « la
survenue d’au moins une crise palustre au cours du suivi de l’étude rebond», codée
oui/non. Les variables explicatives introduites comme effet fixe étaient : l’âge des
enfants (en classe), le traitement présomptif (oui/non) et la malnutrition (oui/non). Le
hameau a été introduit comme une variable aléatoire.
Le retard de croissance staturale, l’émaciation et l’insuffisance pondérale ont été tour à
tour introduits dans le modèle mixte.
Les résultats de ces analyses indiquent que les enfants émaciés au début de la saison de
transmission ont moins de risque de souffrir de crise palustre que les enfants bien-
portants. Aucune association entre la survenue d’une crise palustre et le retard de
croissance staturale ou l’insuffisance pondérale n’a été mise en évidence dans cette
étude. Cependant, parmi les enfants portant le parasite, ceux qui souffrent de retard de
croissance staturale présentent une charge parasitaire significativement plus élevée que
les enfants non retardés en taille.

167
La diminution de la prédisposition au paludisme chez les enfants émaciés est un résultat
assez surprenant et, à notre connaissance, rapporté pour la première fois.
Afin de tester la robustesse de ce résultat, nous avons réalisé des analyses
complémentaires. En effet, l’exclusion des 70 enfants ayant reçu une chimioprophylaxie à
l’inclusion dans l’étude rebond pourrait représenter un biais de sélection. Nous avons
donc procédé à une nouvelle analyse en incluant ces enfants dans l’échantillon et en
considérant ces enfants comme ayant tous reçu un traitement présomptif. Les résultats
de cette analyse confirment la diminution du risque de développer au moins une crise
palustre chez les enfants émaciés.
Par ailleurs, la protection contre le paludisme des enfants émaciés pourrait s’expliquer
par le fait qu’ils aient reçu plus de traitements présomptifs. Nous avons donc comparé le
nombre de traitements présomptifs reçus par les enfants émaciés à celui reçu par les
enfants bien-portants. Aucune différence n’est observée entre le pourcentage d’enfants
émaciés et celui d’enfants bien-portants ayant reçu au moins un traitement présomptif.
Le faible nombre d’enfants émaciés (n=27) en début d’hivernage apparaît être une
limitation dans cette étude. Il a été montré que le poids des enfants est soumis à
d’importantes variations saisonnières dans la zone de Niakhar, avec un poids minimum
observé aux mois de septembre-octobre (Simondon KB et al., 1993). Par conséquent,
une mesure anthropométrique des enfants en septembre aurait probablement mis à jour
une plus forte prévalence d’émaciation au sein des enfants inclus. Cependant, bien que le
pic de transmission du paludisme se situe en septembre-octobre, les enfants développent
des crises palustres dès le début de la transmission du parasite. Il est donc probable que
pour certains enfants, l’émaciation en septembre résulte de la morbidité palustre
survenue entre le mois de juillet et le mois de septembre. On peut supposer que la
prédisposition au paludisme des enfants émaciés suite à des crises palustres est
différente de celle des enfants émaciés pour d’autres raisons (infections gastro-
intestinales, trop faible apport alimentaire…). Par conséquent, la relation entre
émaciation en septembre et crise palustre pourrait être biaisée. En se plaçant au début
de la saison de transmission, on suppose que les causes de l’émaciation des enfants à ce
temps t sont indépendantes des crises palustres très peu fréquentes en saison sèche.
Ainsi, on observe réellement l’effet de la malnutrition sur la morbidité palustre en
s’affranchissant de l’effet de confusion des crises palustres précédentes.

Une analyse a été réalisée en complément de la publication afin de vérifier si l’association

entre émaciation et prédisposition au paludisme persistait lorsque la malnutrition était
définie selon les nouveaux standards OMS. Dans le cadre du travail publié, l’estimation
de la prévalence des différents types de malnutrition s’appuie sur la population de
référence NCHS (cf chapitre 1, section 1.3.2.2. i.). Or, l’OMS a récemment mis au point
de nouveaux standards plus proches de la croissance physiologique des enfants et
utilisables indépendamment de l’origine ethnique, du statut socio-économique et du type
d’allaitement.

168
Les résultats de cette analyse sont indiqués dans les tableaux ci-après.
Les nouveaux standards OMS ne permettent pas de calculer l’indice WHZ pour des
enfants âgés de 61 mois et plus. Ainsi l’indice WHZ est manquant pour 16% de notre
effectif. Cependant, il est reconnu que l’émaciation touche généralement les enfants les
plus jeunes. Nous avons donc décidé, en ce qui concerne l’émaciation, de restreindre
l’échantillon aux enfants de moins de 61 mois (donc n=732 pour l’indice WHZ et pour le
calcul de la prévalence de l’émaciation selon les nouveaux standards OMS).
Nous avons également observé l’indice BMIZ (Z-Score de l’indice de masse corporelle)
qui permet comme le WHZ de renseigner l’émaciation des enfants. Nous avons considéré
qu’un enfant était maigre si son BMIZ était inférieur à -2.

Tableau 7: Indices nutritionnels et prévalence des différents types de malnutrition des 874 enfants
inclus dans l'étude rebond en fonction de la population de références

Standards OMS 2006 Référence NCHS

(n=874) (n=874)

Indices nutritionnels
HAZ (± SD) -1,24 ± 1,02 -1,09 ± 1,00
WAZ (± SD) -0,81 ± 0,91 -0,99 ± 0,92
WHZ (± SD) -0,08 ± 0,98* -0,40 ± 0,88
BMIZ (± SD) -0,03 ± 0,99 -

Prévalence de la malnutrition†
Retard de croissance staturale 23,3 (203) 18,9 (165)
(n)
Insuffisance pondérale (n) 8,5 (74) 12,5 (109)
Emaciation basée sur WHZ (n) 2,9** (21) 3,1 (27)
Maigreur basée sur BMIZ (n) 2,3 (20) - -

* l’indice WHZ n’a pu être calculé pour 142 enfants âgés de 61 mois et plus.
** prévalence de l’émaciation : 21/732.

Tableau 8: Prévalence d’au moins une crise palustre en fonction de la malnutrition des enfants selon
les standards OMS 2006

≥ 1 crise palustre (%) P value*

Malnutrition
Retardé en taille 64,0
0,77
Non retardé en taille 62,9

Poids insuffisant 51,4

0,03
Poids normal 64,3

Emacié** 42,9
0,03
Non émacié 65,7

Maigre† 45,0 0,09

Non maigre 63,6

* test du Chi²
** l’indice WHZ n’a pu être calculé pour 142 enfants âgés de 61 mois et plus.
†
BMIZ<-2

169
Les résultats des analyses univariées indiquent en accord avec la publication que le
retard de croissance en taille n’est pas associé au risque de développer au moins une
crise palustre pendant l’hivernage. Ces résultats confirment également que les enfants
émaciés ou présentant un poids insuffisant ont développé moins de crises palustres que
les enfants bien-portants.
De plus, l’indice BMIZ semble indiquer une moindre prédisposition au paludisme chez les
enfants maigres, mais cette différence n’est pas significative.
Les différents types de malnutrition ont ensuite été introduits tour à tour dans un modèle
mixte multivarié afin d’ajuster l’association entre crise palustre et malnutrition sur l’effet
de l’âge, du traitement présomptif (effets fixes) et du lieu de résidence (effet aléatoire).
En considérant l’échantillon restreint aux enfants de moins de 61 mois (n=732), les
résultats du modèle mixte indiquent que les enfants émaciés (selon les nouveaux
standards OMS) ont un risque de survenue de crise palustre diminué de 63% par rapport
aux enfants non-émaciés (p=0,049). L’exclusion des 142 individus pour qui le WHZ n’a
pu être calculé se traduit par une perte de puissance qui augmente la valeur de p en
comparaison aux résultats obtenus selon la référence NCHS.
Aucune des trois autres formes de malnutrition (retard de croissance staturale,
insuffisance pondérale ou maigreur définie par le BMIZ) introduites tour à tour dans le
modèle mixte n’apparaît significativement associée au risque de survenue d’une crise
palustre.
Bien que les résultats soient à la limite de la significativité, ils confirment l’influence de
l’émaciation sur la prédisposition au paludisme. De plus, ces résultats sont cohérents
avec ceux présentés dans la publication, à savoir que le retard de croissance en taille ne
semble pas lié au risque de survenue d’une crise palustre, alors que les enfants souffrant
de maigreur ou d’insuffisance pondérale semblent être moins enclins aux crises de
paludisme.

Toutefois, la diminution du risque de crise palustre chez les enfants émaciés reste un
résultat inattendu. Deux hypothèses ont été avancées afin d’expliquer ces observations.
La première hypothèse suppose que l’apparente protection contre le paludisme des
enfants émaciés serait liée à un comportement protecteur plus important chez les mères
de ces enfants.
Celles-ci pourraient être plus attentives à ce que l’enfant dorme bien sous moustiquaire,
ne le laisseraient pas jouer dehors une fois la nuit tombée, éviteraient de garder « des
eaux stagnantes » dans la concession (propos recueillis, à la question « que faites vous
en général pour protéger votre enfant du paludisme ? » lors d’une enquête
anthropométrique dans le cadre du projet « Prévention Saisonnière du Paludisme » au
Sénégal en 2008).
Bien que très probable, la vérification de cette hypothèse s’avère difficile. En effet, cela
nécessiterait de mettre en place des enquêtes observationnelles afin d’étudier la relation
mère-enfant et de suivre quotidiennement les agissements des mères sur de longues

170
périodes. De plus, les résultats de ce type d’enquêtes doivent souvent être considérés
avec prudence car il est connu que les individus inclus dans une étude d’observation
étroite ont tendance à modifier leur comportement du simple fait de se savoir observé
(effet Hawthorne (Wickstrom et al., 2000)).

La deuxième hypothèse envisagée pour expliquer ces résultats suppose que l’apparente
protection des enfants émaciés pourrait s’expliquer par un effet biologique lié à la
malnutrition. Il pourrait s’agir d’un effet biologique direct de la déficience de certains
micronutriments sur le développement du parasite. A titre d’exemple, il a été reporté
qu’une carence en antioxydants, tels que la vitamine E, la vitamine C ou encore le β-
carotène, favoriserait un environnement hostile pour le parasite qui serait plus vulnérable
aux radicaux libres produits par la réponse immune de l’hôte (Shankar, 2000). Mais cet
effet protecteur pourrait également être lié à un effet direct de la malnutrition sur
l’immunité anti-paludisme de l’hôte. Ainsi, la deuxième hypothèse considérée suggère
que la malnutrition pourrait moduler la réponse immunitaire spécifique à P. falciparum.
Cette hypothèse a fait l’objet de notre troisième et dernière étude dans la relation entre
malnutrition et paludisme.

171
 Æ Résultats principaux

- Les enfants émaciés font significativement moins de crises palustres que les enfants
bien-portants.
- Le retard de croissance en taille n’est pas associé au risque de survenue d’une crise
palustre.
- Parmi les enfants porteurs de P. falciparum, les enfants retardés en taille présente une
charge parasitaire plus élevée que les enfants non-retardés en taille.

Æ Interprétation

Le type de malnutrition des enfants pourrait influencer différemment la morbidité

palustre :
- l’émaciation aurait un impact sur les crises cliniques
- le retard de croissance en taille aurait un effet sur la parasitémie

Æ Hypothèses

- Les mères des enfants émaciés auraient un comportement plus protecteur envers leurs
enfants
- La malnutrition par un effet biologique agirait sur la morbidité palustre par
l’intermédiaire d’une modulation de la réponse immunitaire spécifique anti-P.
falciparum.

172
4 Chapitre 4 : Impact de la malnutrition
des enfants sur la réponse immune
spécifique à Plasmodium falciparum

173
174
 4.1 Présentation de l’étude
L’état nutritionnel joue un rôle essentiel dans le développement de l’immunité et dans le
déroulement de la réponse immune appropriée lors d’une infection (Chandra, 1999). De
plus, de nombreuses études ont montré l’implication des micronutriments dans la
régulation des fonctions immunitaires (Cippitelli et al., 1996; Shankar et al., 1998;
Cunningham-Rundles et al., 2005). Par conséquent, il semble probable que la
malnutrition puisse être impliquée dans la regulation de la réponse immunitaire
spécifique à P. falciparum.
De nombreux travaux ont porté leur attention sur la réponse immunitaire déclenchée par
l’infection palustre et sur les facteurs pouvant influencer cette réponse. Cependant, très
peu d’études ont été réalisées afin de comprendre l’effet de la malnutrition sur la réponse
immunitaire spécifique à P. falciparum et leurs conclusions sont contradictoires.
Les résultats de l’étude précédente montrent d’une part, que les enfants émaciés sont
moins susceptibles au paludisme que les enfants bien portants, et d’autre part, que le
retard de croissance staturale semble exacerber la charge parasitaire des enfants
porteurs du parasite.
Une des hypothèses émises pour expliquer ces résultats s’appuit sur une approche
biologique et suggère que la malnutrition pourrait moduler la réponse immune spécifique
chez ces enfants.

L’objectif principal de la présente étude a été d’évaluer la réponse anticorps spécifiques

anti-P. falciparum dans le sérum d’un sous-échantillon des enfants inclus dans l’étude
rebond et d’observer si les enfants souffrant de malnutrition présentaient une réponse
immune spécifique différente de celle des enfants bien-portants.
En juillet 2003, lors de l’inclusion des enfants dans l’étude rebond, une enquête
transversale permit à la fois de collecter les données anthropométriques et de réaliser
des prélèvements sanguins des enfants afin de déterminer leur charge parasitaire
(figure 10). Parmi les 874 enfants inclus dans la précédente étude, les parents de 787
enfants acceptèrent le prélèvement de sang au mois de juillet.
Afin d’évaluer l’impact de la malnutrition sur la réponse immune spécifique contre le
paludisme, nous avons sélectionné, parmi les enfants inclus dans l’étude précédente,
ceux émaciés ou retardés en taille en juillet 2003. Nous avons ensuite apparié chaque
enfant malnutris à un témoin ne souffrant ni d’émaciation ni de retard de croissance
staturale et également inclus dans l’étude rebond. L’appariement aléatoire de ces enfants
a été réalisé sur le sexe, la classe d’âge (d’un an d’intervalle) et le village de résidence.
Cette étude constitue une première approche dont le but est d’observer l’effet de la
malnutrition des enfants sur la réponse globale anti-P. falciparum. Pour observer cet
effet, deux voies immunologiques peuvent être envisagées : la réponse à médiation
cellulaire ou la réponse à médiation humorale (anticorps).

175
Notre objectif étant d’observer la réponse immune spécifique la plus globale possible,
nous avons décidé d’évaluer la production d’anticorps spécifique qui reflète la stimulation
des cellules immunocompétentes. Pour cela, nous avons choisi de mesurer les taux
d’immunoglobulines G (IgG) dirigées contre un extrait d’antigènes totaux de schizonte
car ils représentent l’image la plus globale de la réponse immune spécifique à P.
falciparum (Aribot et al., 1996; Perraut et al., 2002).
Les IgG présents dans les sera des enfants sélectionnés ont été dosés par ELISA
(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Essay).

Dans un premier temps, la réponse IgG spécifique anti-P. falciparum de l’ensemble des
enfants malnutris (les enfants émaciés et ceux retardés en taille) a été comparée à celle
de leur témoin apparié. Puis la réponse Ac spécifique a été évaluée selon le type de
malnutrition des enfants (émaciés ou retardés en taille) et comparée à celle de leurs
témoins respectifs.

Dans un deuxième temps, nous avons exploré l’impact de la sévérité du retard de

croissance staturale sur la réponse Ac. Les enfants présentant un indice taille/âge
inférieur à -2.5 Z-Scores ont été considérés comme sévèrement retardés en taille. Il est
d’usage de fixer un seuil à -3 Z-Scores pour définir la malnutrition sévère. Cependant, le
choix de ce seuil est arbitraire (cf première partie, chapitre 1, section 1.3.2.2) et notre
étude se déroule dans une zone où la prévalence de malnutrition est plutôt modérée, par
conséquent pour avoir une puissance statistique suffisante nous avons décidé de définir
le retard de croissance staturale sévère pour un HAZ inférieur à -2,5.
Le nombre d’enfants émaciés étant trop faible (n=19), nous n’avons pas pu analyser
l’impact de la sévérité de l’émaciation sur la réponse Ac spécifique.

Apparier les enfants malnutris à des témoins permet de contrôler l’effet de l’âge, du sexe
et du lieu de résidence (village) dans l’association entre malnutrition et réponse
anticorps.
Cependant, cet appariement ne tient pas compte de l’intensité d’infection des enfants.
Or, une étude conduite au Sénégal afin d’évaluer la réponse anticorps en fonction de
l’exposition à différents vecteurs de P. falciparum a mis en évidence une corrélation entre
taux d’IgG et intensité d’infection (Sarr et al., 2007). De plus, dans notre précédente
étude nous avons rapporté une association entre retard de croissance staturale et charge
parasitaire élevée. Par conséquent, l’intensité d’infection, à la fois liée à la réponse Ac et
à la malnutrition, pourrait être un facteur de confusion dans l’association entre réponse
IgG spécifique et malnutrition. Il est donc nécessaire de prendre en compte l’intensité
d’infection dans notre analyse. Pour cela, nous avons utilisé un modèle multivarié
permettant d’estimer la différence de réponse Ac anti-schizonte en fonction de la
malnutrition quelque soit l’intensité d’infection.

176
Ce travail a fait l’objet d’une publication dans la revue internationale « Malaria Journal ».

Fillol F, Sarr JB, Boulanger D, Cissé B, Sokhna C, Riveau G, Simondon KB, Remoué F:

Impact of child malnutrition on the specific anti-Plasmodium falciparum antibody

response. Malar J 2009, 8:116.

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 4.2 Résumé et discussion de l’étude
L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’impact de la malnutrition des enfants
sur la réponse immune spécifique anti-P. falciparum. Cette étude a été réalisée dans le
cadre de l’essai clinique évaluant l’efficacité du TPI en zone de transmission saisonnière.
Les données analysées (anthropométriques et sérologiques) ont été collectées en juillet
2003, lors de l’inclusion des enfants dans le suivi longitudinal mis en place pour observer
l’apparition d’un effet rebond suite à l’arrêt du TPI. L’ensemble des enfants souffrant
d’émaciation (n=19) ou de retard de croissance staturale (n=142) en juillet 2003 ont été
sélectionnés et appariés à des enfants témoins, également inclus dans l’étude rebond, et
ne souffrant ni d’émaciation ni de retard de croissance staturale. Au total 322 enfants ont
été inclus dans l’analyse. Afin d’obtenir une image globale de la réponse immune anti-P.
falciparum, les taux d’anticorps (IgG) dirigés contre les antigènes totaux de schizonte ont
été dosés dans les sera des enfants par la technique ELISA.
La prévalence de répondeurs immuns ainsi que les taux d’anticorps IgG anti-P.
falciparum sont significativement plus faibles chez les enfants malnutris comparés à leurs
témoins appariés, et ce quelque soit l’intensité d’infection des enfants.
Si l’on considère les deux types de malnutrition des enfants (émaciation ou retard de
croissance staturale), la réponse IgG spécifique est diminuée de 33 % chez les enfants
retardés en taille par rapport à celle de leurs témoins appariés, indépendamment de
l’intensité d’infection des enfants. Les enfants émaciés présentent également des taux
d’IgG plus faibles que leurs témoins, cependant cette différence n’est pas significative.
La prévalence de répondeurs immuns est plus faible chez les enfants émaciés et chez les
enfants retardés en taille en comparaison à leurs témoins respectifs. Toutefois cette plus
faible prévalence est significative seulement pour les enfants atteints de retard de
croissance staturale.
Lorsque l’on classe les enfants selon leur degré de sévérité de retard de croissance
staturale (seuil fixé à -2,5 Z-Scores), on constate que la réponse anticorps anti-schizonte
est diminuée aussi bien chez les enfants souffrant de retard de croissance staturale
sévère que modérée. Toutefois les taux d’IgG anti-schizonte sont bien plus faibles chez
les enfants sévèrement retardés en taille. Lorsque la diminution des taux d’IgG est
ajustée sur l’intensité d’infection, la différence entre les enfants sévèrement retardés en
taille et leurs témoins n’est plus significative.
L’ensemble de ces résultats montre que la réponse globale IgG anti-P. falciparum est
fortement diminuée chez les enfants malnutris quelque soit l’intensité d’infection. Si l’on
considère les enfants selon leur type de malnutrition, seule la diminution observée chez
les enfants retardés en taille est significative.
Les résultats confirment par ailleurs la corrélation existant entre taux d’IgG anti-
schizonte et intensité d’infection.

189
L’une des principales limites de l’étude réside dans le faible nombre d’enfants émaciés, ce
qui pourrait expliquer que la diminution de la réponse anticorps anti-schizonte observée
chez les enfants émaciés ne soit pas significative.

Les résultats des études précédentes portant sur la relation entre malnutrition et réponse
immune spécifique anti-P. falciparum sont contradictoires et s’opposent aux résultats de
la présente étude. En effet, alors que deux études ne montrèrent aucune association
entre malnutrition et réponse anticorps anti-P. falciparum, une première étude
colombienne indiqua que les enfants souffrant de malnutrition présentaient une plus
faible réponse anticorps. Par opposition à cette première étude colombienne, une
deuxième étude, au début des années 2000, mit en évidence une augmentation de la
réponse anticorps IgM anti-schizonte chez les enfants infectés par Plasmodium
(falciparum ou vivax) et souffrant de malnutrition. Enfin, une étude menée en Papouasie
Nouvelle Guinée révéla que la réponse IgG anti-schizonte était diminuée chez les enfants
émaciés en comparaison à celle des enfants bien-portants.
Cependant, comme nous l’avons évoqué dans le paragraphe 3.3.2 du chapitre 3 de la
partie « Etat des connaissances », un certain nombre de différences méthodologiques
peut en partie expliquer l’origine de cette discordance. Ces différences concernent
principalement la définition de la malnutrition, l’âge des enfants inclus, la transmission du
paludisme, les isotypes des Ac dosés, ainsi que les antigènes plasmodiaux utilisés.

L’étude la plus comparable à la notre est celle conduite en Papouasie Nouvelle-Guinée à

la fin des années 1990. Lors de cette étude, la malnutrition a été déterminée par
comparaison avec la population de référence NCHS. Ainsi, l’émaciation et le retard de
croissance staturale étaient définis pour un Z-Score des indices poids/taille et taille/âge
inférieur à -2. Cependant les enfants inclus étaient âgés de 10 mois à 10 ans.
Or, la détérioration du statut en taille des enfants aboutissant au retard de croissance
staturale survient principalement dans la première année de vie. Par conséquent,
l’influence du retard de croissance staturale sur l’acquisition de l’immunité pourrait être
plus importante chez les jeunes enfants.
En considérant d’une part, que l’immunité spécifique est acquise dès les premières
infections (donc dès la première année de vie) et d’autre part que le retard de croissance
staturale entrave l’acquisition de cette immunité chez les plus jeunes enfants, la question
se pose alors de savoir si le retard de croissance staturale pourrait conditionner la
réponse immune spécifique à P. falciparum sur le long terme.

Cette étude met en évidence une diminution de la réponse anticorps spécifique anti-P.
falciparum chez les enfants malnutris et en particulier chez les enfants souffrant de
retard de croissance staturale. Ces résultats suggèrent que la malnutrition des enfants
induit une modulation de la réponse immune globale contre P. falciparum illustré par une
diminution du taux d’IgG anti-schizonte chez les enfants malnutris. Cependant, cette

190
étude ne permet pas de conclure quant à l’impact de la malnutrition sur la réponse
protectrice dirigée contre P. falciparum (ce point sera discuté dans la troisième partie
« Synthèse et Discussion générale »).

Æ Résultats principaux

- Les taux d’IgG anti-schizonte sont significativement plus faibles chez les enfants
malnutris par rapport aux enfants bien-portants, indépendamment de l’intensité
d’infection.
- Si l’on considère le type de malnutrition : les taux d’IgG anti-schizonte sont
significativement plus faibles chez les enfants retardés en taille mais non chez les
enfants émaciés.
- Parmi les enfants retardés en taille, les taux d’IgG anti-schizonte semblent plus faibles
chez les enfants sévèrement retardés en taille en comparaison à leur témoin, ce qui
n’est pas le cas des enfants modérément retardés en taille.

Æ Interprétation

- La malnutrition des enfants semble diminuer la réponse IgG spécifique à P. falciparum.

- Cette modulation semble dépendre du type et de la sévérité de la malnutrition.
- Ces résultats supportent l’hypothèse du comportement des mères dans l’explication de
l’apparente protection des enfants émaciés.

Æ Hypothèses

- Bien que la réponse immune spécifique globale semble diminuée chez les enfants
malnutris, qu’en est-il de la réponse protectrice anti-P. falciparum ?
- La malnutrition diminue-t-elle l’acquisition de la réponse immune aux candidats
vaccins ?
- Quelles sont chez les enfants retardés en taille, les déficiences en micronutriments qui
pourraient moduler la réponse Ac spécifique ?
- Les enfants retardés en taille présentent des taux d’IgG anti-P. falcipaum plus faibles
que les enfants de taille normale, alors qu’aucune association n’a été mise en évidence
entre retard de croissance en taille et risque de survenue de crise palustre. Mais qu’en
est-il, du risque de survenue des crises palustres sévères ? Cette diminution de la
réponse immune n’exposerait-elle pas les enfants retardés en taille à un risque plus
important de développer un accès grave ?
- Le processus du retard de croissance staturale débutant dès la première année de vie
pourrait-il conditionner la réponse immune spécifique à P. falciparum de façon
irréversible ?

191
192
Troisième partie : Synthèse et discussion
générale

193
194
 L’objectif principal de cette thèse était d’étudier la relation entre malnutrition et
paludisme chez les enfants de moins de cinq ans vivant en zone de transmission
saisonnière de P. falciparum. Cette étude s’est inscrite dans le cadre des projets de
l’unité de recherche « Epidémiologie et Prévention » qui visaient à identifier les facteurs
environnementaux influençant la prédisposition et l’exposition aux maladies
nutritionnelles et infectieuses et à évaluer dans quelle mesure ils conditionnent l’efficacité
des interventions de santé. Ainsi, comprendre la réciprocité entre paludisme et
malnutrition permettrait d’optimiser les interventions pour lutter conjointement contre
ces deux fléaux.
L’étude de l’interaction malnutrition/paludisme s’avère complexe par les aspects
multifactoriels de chacune de ces deux affections. En effet, la malnutrition et le
paludisme sont régis par de nombreux déterminants d’ordre social, épidémiologique ou
biologique.
Par conséquent, du fait de nombreux facteurs de confusion, l’évaluation de l’effet propre
de la malnutrition sur le paludisme, et vice versa, nécessite d’avoir recours à une
méthodologie appropriée.
La divergence des résultats bibliographiques et l’absence de consensus à ce sujet
illustrent la difficulté d’étudier cette relation. De plus, les différences méthodologiques
entre les études concernant la transmission du paludisme dans la zone d’étude, l’âge des
enfants, la conception (transversal/longitudinal), et le suivi de la morbidité rendent
difficile la comparaison des résultats.
Les travaux présentés dans cette thèse ont été réalisés à partir de données
principalement issues d’un essai clinique randomisé visant à évaluer l’efficacité du TPI en
zone de transmission saisonnière chez des enfants de moins de cinq (Cissé et al., 2006;
Ntab et al., 2007).
Grâce au suivi longitudinal prospectif de la morbidité palustre et aux quatre enquêtes
anthropométriques transversales au début et à la fin des deux saisons de transmission,
cet essai a permis d’étudier la relation réciproque entre la malnutrition et le paludisme.
Les résultats obtenus sont confortés par les nombreux points forts que présente la
conception de l’intervention, tels que la qualité des informations démographiques de
l’échantillon, la sélection aléatoire de l’échantillon, le suivi longitudinal de la morbidité
palustre au cours de deux saisons de transmission, la présence d‘équipes de santé et de
mesureurs expérimentés…
Le TPI administré aux enfants a permis de réduire de 86% l’incidence des crises
palustres pendant la saison des pluies, et eut un impact bénéfique sur le gain de poids
des enfants à l’issue de la saison de transmission.
Bien qu’aucune différence du statut en taille n’ait été mise en évidence entre les deux
groupes d’intervention, une importante diminution du retard de croissance staturale a été
observée chez tous les enfants inclus dans l’étude : les enfants traités comme ceux ayant
reçu un placebo. Cela suggère donc que le TPI n’est pas responsable de cette diminution
du retard de croissance staturale.

195
La prise en charge active et rapide des crises et des suspicions de
crises palustres a-t-elle permis une amélioration du statut en taille
des enfants ?
L’hypothèse qui a fait l’objet de la première étude menée dans le cadre de cette thèse,
sous-tend que l’amélioration considérable du statut en taille des enfants pourrait être liée
à la détection active et au traitement rapide des crises et des suspicions de crises
palustres dont ont bénéficiés les deux groupes d’intervention.
Pour vérifier cette hypothèse nous avons comparé, neufs mois après la fin de
l’intervention, le statut en taille des enfants inclus dans l’essai TPI à celui d’enfants non-
inclus résidants dans les mêmes villages.
Bien que les enfants ayant participé à l’essai TPI présentent un indice HAZ légèrement
supérieur aux enfants non-inclus dans l’essai, cette différence n’est pas significative et ne
permet donc pas de confirmer notre hypothèse selon laquelle la prise en charge rapide et
adaptée des crises palustres permet de réduire la prévalence du retard de croissance
staturale.
Cependant, à notre connaissance, une telle amélioration du statut en taille sur une si
courte durée (15 mois) n’a jamais été rapportée auparavant.
De plus, si l’on considère l’indice HAZ moyen des enfants âgés entre 1 et 5 ans résidant
dans les 11 villages de l’étude, on constate que celui-ci est resté plutôt sable entre 1984
et 2002 (de -1,49±1,2 à -1,54±1,1), puis a connu une nette augmentation entre 2002 et
2003 (de -1,54±1,1 à -1,15±1,00). En 2004, l’indice HAZ moyen des enfants entre 1 et
5 ans (-1,22±1,05) est légèrement plus faible qu’en 2003 (p = 0,14) et il se détériore
entre 2004 et 2009 (de -1,22±1,05 à -1,31±1,07). Ces observations suggèrent fortement
que la très nette augmentation du HAZ moyen des enfants résidant dans ces 11 villages
entre 2002 et 2003 était un phénomène temporaire qui n’a pas perduré après
l’intervention.
L’implémentation de l’intervention TPI dans ces 11 villages semble alors être la cause la
plus probable pouvant expliquer l’amélioration du statut en taille des enfants.
Les résultats de notre analyse indiquent que le statut en taille des enfants ayant participé
à l’essai TPI n’est pas supérieur à celui des enfants non-inclus dans l’intervention.
Cela suggère que l’impact de l’intervention TPI a pu bénéficier de façon non-spécifique à
l’ensemble des enfants vivant dans les villages inclus.
Cet effet bénéfique de l’intervention peut s’expliquer par l’amélioration de l’accès aux
soins mis en place lors de l’intervention. En effet, une équipe médicale passait toutes les
semaines dans les villages pour visiter les enfants inclus dans l’essai. Il est évident que
l’équipe médicale ne pouvait refuser d’examiner des enfants malades non-inclus dans
l’essai mais vivant dans les mêmes concessions ou les mêmes villages que les enfants
inclus. Par ailleurs, pendant toute la durée de l’étude des médecins qualifiés étaient
présents dans les dispensaires afin de prendre en charge les enfants qui se présentaient
pour une suspicion de crise palustre.

196
Mais il faut également souligner que cette intervention a pu permettre une sensibilisation
des mères à l’état de santé de leur enfant. Et bien que les recommandations aient été
faites aux mères des enfants inclus, il est tout à fait probable que celles-ci aient pu être
« diffusées » aux mères des enfants non-inclus vivant dans la même concession ou dans
les concessions voisines.
Il est également possible que l’intervention ait eu un impact non mesuré sur la morbidité
infectieuse plus générale des enfants. En effet, à titre d’exemple, les enfants présentant
une anémie sévère recevaient automatiquement un traitement prophylactique associé à
une supplémentation en fer. Mais on peut également envisager que la présence d’équipes
médicales aient permis de réduire la morbidité liée aux diarrhées ou aux infections
respiratoires par la prise en charge adaptée des enfants aux dispensaires. De plus, une
étude, conduite parmi les enfants de l’essai TPI ayant reçu un traitement antipaludique
lors du suivi en 2003, a révélé que les combinaisons thérapeutiques incluant l’artesunate
avaient permis de diminuer considérablement les niveaux d’infections bilharziennes par
Schistosoma haematobium (Boulanger et al., 2007). Or, il a été montré que les infections
bilharziennes chroniques augmentent également le risque d’anémie et de retard de
croissance staturale (King et al., 2008). Par ailleurs, on ne peut pas exclure, un éventuel
impact de la surveillance et du traitement potentiel d’autres infections sur la croissance
des enfants lors de la période 2002-2003.
Selon le cadre conceptuel des causes de malnutrition proposé par l’UNICEF (figure 1), les
déterminants sont hiérarchisés en trois niveaux : sociétal, familial et individuel.
L’influence des facteurs à un niveau se répercute sur les autres niveaux.
En sensibilisant les mères à l’état de santé de leur enfant et en facilitant l’accès aux
soins, l’essai TPI a eu un effet sur les causes sous-jacentes (au niveau familial) et
immédiates (au niveau individuel) (figure 12).

197
Figure 12: Effet de l'intervention TPI sur les déterminants de la malnutrition

Il semble donc que l’impact de l’intervention TPI sur la croissance en taille des enfants
soit lié à son aspect multifactoriel, qui a permis d’agir à la fois de façon spécifique sur la
morbidité palustre et de façon non-spécifique sur les déterminants de la malnutrition.
Il apparaît aujourd’hui de façon plus évidente qu’il est nécessaire de prendre en compte
cet aspect pluridisciplinaire dans les interventions de santé.
A titre d’exemple, supplémenter les enfants en un seul micronutriment pour réduire leur
carence n’est pas suffisant et montre une efficacité limitée (King et al., 2008). Pour
pouvoir réduire la malnutrition, il semble primordial d’agir sur tous les facteurs, directs et
indirects, de considérer l’aspect nutritionnel mais également l’aspect infectieux.
De plus, d’après nos résultats, l’effet bénéfique de la mise en place de l’étude semble
avoir « rayonné » à l’ensemble des enfants vivant dans les villages de l’intervention.
Actuellement, la lutte contre le paludisme se fonde sur des programmes intégrés
impliquant à la fois l’administration du TPI, la mise en place de moustiquaires
imprégnées, des pulvérisations intra-domiciliaires…
Le statut en taille est considéré comme un indice nutritionnel plutôt stable, reflétant une
malnutrition chronique. Toutefois, nos résultats montrent que l’indice HAZ peut varier de
façon conséquente sur une courte période. Cela suggère que cet indice pourrait être un

198
critère d’évaluation de l’efficacité globale des interventions pluridisciplinaires
actuellement mises en place pour combattre le paludisme.

Quel est l’impact de la malnutrition sur le risque de survenue

d’une crise palustre ?
Dans ce contexte favorable d’amélioration du statut en taille des enfants, nous nous
sommes interrogés sur l’impact que pourrait avoir la malnutrition en début de saison des
pluies sur le risque de développer une crise palustre.
A notre connaissance, seule une étude prospective menée en Gambie a exploré l’impact
de la malnutrition en début d’hivernage sur la morbidité palustre chez des enfants de
moins de cinq ans vivant dans une zone de transmission modérée et saisonnière du
paludisme (Deen et al., 2002). Cette étude présente un suivi hebdomadaire de la
morbidité palustre et une saison de transmission similaire à celle de notre zone d’étude.
Elle apparaît donc comme la seule étude directement comparable à la notre. Les résultats
de cette étude ont montré que les enfants retardés en taille présentaient un risque
supérieur de survenue de crise palustre comparés aux enfants de taille normale. Ces
résultats sont en contradiction avec ceux de notre étude qui ne montrent pas
d’association entre le retard de croissance en taille et les crises palustres. Toutefois, les
résultats de l’étude gambienne, indiquent une tendance à un moindre risque de crise
palustre chez les enfants souffrant d’émaciation (Risque Relatif= 0,87, IC95% : 0,69 –
1,10). Cette tendance abonde dans le sens de notre résultat principal.
Bien que comparables en termes de transmission du paludisme et d’âge des enfants,
plusieurs aspects méthodologiques divergent entre l’étude gambienne et celle que nous
avons conduite au Sénégal.
Premièrement, contrairement à notre étude dont l’état nutritionnel des enfants a été
mesuré en juillet, au début de la saison de transmission, l’enquête anthropométrique de
l’étude gambienne a été conduite au mois de mai. Il est donc possible que l’état
nutritionnel des enfants ait évolué entre le mois de mai et le mois de juillet.
Deuxièmement, la prévalence d’émaciation dans cette zone de Gambie se révèle très
élevée : 161 enfants sur les 487 inclus sont émaciés (33%). Cette prévalence, définie
selon les mêmes critères que les nôtres, à savoir WHZ < -2 Z-Scores, est nettement
supérieure à celle estimée dans notre étude où seulement 3,1% des enfants souffrent
d’émaciation.
Troisièmement, cette étude a été réalisée au sein de 18 villages dans une zone rurale de
Gambie. Cependant, le facteur « village » n’a pas été considéré comme un facteur de
confusion, laissant supposer que l’état nutritionnel et l’exposition au paludisme sont les
mêmes quelque soit le village. Or, il est fort probable que l’exposition des enfants au
paludisme varie d’un village à un autre. Il aurait donc été nécessaire de prendre en
compte l’effet du village dans les analyses.

199
Dernièrement, les enfants présentant une crise palustre lors du suivi hebdomadaire était
traités après confirmation parasitologique. Cependant, dans l’analyses des résultats, les
crises palustres sont considérés soient comme une variable binomiale soit comme une
variable quantitative. Dans le cas du dénombrement de crises palustres, il est important
de prendre en compte la durée thérapeutique du traitement administré, pendant laquelle
en général, si une crise apparaît elle est considérée comme un échec thérapeutique et
non comme une nouvelle crise. Dans l’analyse statistique de l’étude, il n’est fait mention
d’aucune période d’exclusion des enfants traités.

D’un point de vue méthodologique, l’analyse que nous avons réalisée afin d’estimer
l’impact de la malnutrition sur la morbidité palustre présente l’avantage de prendre en
compte l’hétérogénéité des enfants vivant dans des hameaux différents, que ce soit en
terme d’exposition au paludisme ou en terme de différences de conditions de vie
(résidence facile d’accès, proche d’un dispensaire, transports facilités, accès à l’eau…). A
notre connaissance, aucune des études antérieures visant à évaluer l’influence de la
malnutrition sur la prédisposition au paludisme n’a pris en compte l’hétérogénéité de
l’exposition des enfants au paludisme.

La diminution du risque de crise palustre chez les enfants émaciés est un résultat
inattendu, bien que l’analyse statistique de notre étude soit soutenue par un certain
nombre d’atouts méthodologiques. Deux hypothèses ont été envisagées afin d’expliquer
ce résultat.
La première sous-tend que les mères des enfants émaciés les aient « surprotégé ». Cela
suppose que les mères aient détecté que leur enfant souffraient d’émaciation. Cette
hypothèse est supportée par les résultats concernant l’impact de l’intervention TPI sur la
croissance en taille des enfants. En effet, si l’on considère que l’intervention TPI a
engendré, de façon générale et non-spécifique, une sensibilisation des mères à l’état de
santé de leurs enfants, il est cohérent de supposer que les mères aient pu avoir un
comportement différent envers les enfants présentant un mauvais état nutritionnel. On
peut alors s’interroger sur la restriction de ce comportement aux enfants émaciés ? Les
mères n’auraient-elles pas aussi agit différemment avec leurs enfants retardés en taille ?
Une étude conduite dans la zone de Niakhar par notre équipe a montré que les mères
prolongeaient l’allaitement des enfants qu’elles trouvaient « petits et faibles » et que ces
enfants étaient réellement plus malnutris que les autres (Simondon et al., 2001).
Cependant, peu d’études se sont intéressées à l’aptitude des mères à déceler la
malnutrition de leur enfant. De plus, les seules études concernant ce sujet ont été
conduites chez les enfants de moins de 3 ans, en relation avec les pratiques d’allaitement
des mères (Marquis et al., 1997; Simondon et al., 1998; Simondon et al., 2001).
Dans le cadre de notre étude, on peut supposer que chez les enfants de moins de cinq
ans, les mères sont plus sensibles à la maigreur (ou émaciation) de leur enfant qu’à leur
retard de taille. Par conséquent elles seraient plus susceptibles de changer leur

200
comportement vis-à-vis de leur enfant, si celui-ci est maigre plutôt que s’il est « petit ».
Celles-ci pourraient être plus attentives à ce que l’enfant dorme bien sous moustiquaire,
ne laisseraient pas l’enfant jouer dehors une fois la nuit tombée, éviteraient de garder
« des eaux stagnantes » dans la concession (propos recueillis, à la question « que faites
vous en général pour protéger votre enfant du paludisme ? » lors d’une enquête
anthropométrique dans le cadre du projet « Prévention Saisonnière du Paludisme » au
Sénégal en 2008).
Bien que fortement probable, cette hypothèse concernant le comportement des mères
n’a pu être vérifiée dans le cadre de cette thèse. La vérification d’une telle hypothèse
nécessite des études plus orientée vers l’aspect anthropologique de la relation-mère
enfant et de la capacité de la mère à déceler la malnutrition de son enfant. De plus, ce
genre d’étude observationnelle en relation avec le comportement des individus se
complique souvent par certains biais non-spécifiques tels l’effet Hawthorne qui postule
que les individus modifient leur comportement dès lors qu’ils se savent « observés »
(Wickstrom et al., 2000).

Un effet biologique, induit par la malnutrition, peut-il expliquer la

modification du risque de survenue d’une crise palustre?
La deuxième hypothèse proposée pour expliquer l’apparente protection des enfants
émaciés contre le paludisme suggère la médiation par un effet biologique.
La déficience en certains micronutriments des enfants malnutris pourrait agir directement
sur le développement du parasite en inhibant sa prolifération, empêchant ainsi la
parasitémie de s’élever au dessus du seuil pyrogène déclencheur de l’accès palustre.
Le fer mais également les antioxydants, tels que la vitamine E, la vitamine C ou encore le
β-carotène ont été suggérés comme étant impliqués dans cette régulation du
développement de P. falciparum (Shankar, 2000). La carence de ces micronutriments
génèrerait un milieu défavorable voire toxique au développement du parasite (Levander
et al., 1993; Prentice et al., 2007 ).
On peut également supposer que les déficiences en micronutriments ont un effet indirect
sur la morbidité palustre, par l’intermédiaire d’une modulation de la réponse immune. Il
semblerait, par exemple, qu’en zone d’endémie palustre, la supplémentation en vitamine
A d’enfants malnutris diminue la morbidité palustre par l’intermédiaire d’une modulation
de la réponse immune cellulaire spécifique à P. falciparum (Shankar et al., 1999).

L’étude de l’influence de la malnutrition sur la morbidité palustre menée dans le cadre de

cette thèse révèle également qu’aucune association n’a été mise en évidence entre le
retard de croissance staturale et le risque de crise palustre, bien que, parmi les enfants
parasités, ceux retardés en taille présentaient une charge parasitaire plus importante que
les enfants de taille normale. Il semblerait alors que le retard de croissance staturale
n’influence pas la morbidité clinique mais plutôt la charge infectieuse des enfants.

201
Cependant, la charge parasitaire des enfants a été mesurée lors d’un passage transversal
au début de la saison de transmission, il est donc impossible de supposer un quelconque
lien de causalité entre le retard de croissance staturale et la charge parasitaire : est-ce
parce que les enfants sont retardés en taille qu’ils ont une plus forte parasitémie ou bien
est-ce parce que les enfants ont une forte parasitémie qu’ils sont retardés en taille ?
On pourrait supposer que le portage chronique du parasite puisse en partie être impliqué
dans le processus du retard de croissance staturale. En effet, il a été montré qu’en
réponse à l’infection par P. falciparum, les lymphocytes T produisent rapidement
certaines cytokines pro-inflammatoires dont le Tumor Necrosis Factor α (TNF-α) et
l’Interféron γ (Hensmann et al., 2001). Or, le TNF-α paraît pouvoir interférer avec l’axe
GH/IGF1 (growth hormone/ insuline-like growth factor) qui joue un rôle capital dans le
processus de croissance staturale des enfants. Le TNF-α inhiberait la production
hépatique d’IGF-1 par le biais d’une diminution de la réponse de l’hépatocyte a l’hormone
de croissance (De Benedetti et al., 1999), créant ainsi une sorte d’état de résistance
relative à la GH. Cette diminution des taux circulants d’IGF1 ralentirait la croissance
staturale des enfants. Il a également été suggéré que le TNF-α pourrait agir directement
sur la sécrétion de la GH par l’hypophyse, mais les résultats des études à ce sujet sont
contradictoires.
Une étude conduite au Kenya a révélé que la production de TNF-α en réponse à P.
falciparum était associée à un plus faible indice de masse corporelle chez les jeunes
adolescents, suggérant que même si les adolescents semblaient moins enclins aux crises
palustres, le portage asymptomatique du parasite pouvait détériorer l’état nutritionnel
des individus (Friedman et al., 2003). Le processus de croissance staturale est très
intense chez les enfants de moins de cinq ans, il serait donc plausible que le TNF-α et/ou
les cytokines pro-inflammatoires, de façon plus générale, sécrétés en réponse au portage
chronique du parasite, engendre le ralentissement de la croissance staturale des enfants.

La charge parasitaire élevée des enfants retardés en taille ne semble pas avoir d’impact
direct sur le risque de développer une crise palustre puisqu’aucune association n’a été
observée entre retard de croissance staturale et crise palustre dans notre étude. Ce
résultat pourrait suggérer que le retard de croissance staturale influence plutôt la
parasitémie que l’évolution clinique de l’infection vers un accès palustre simple. Mais, on
peut également supposer que cette malnutrition chronique, en maintenant une forte
charge parasitaire, pourrait conditionner l’évolution de l’infection directement vers une
forme compliquée du paludisme telle que l’anémie sévère ou le neuropaludisme. Une
étude menée au Kenya dans une zone de transmission saisonnière du paludisme a
rapporté que les enfants retardés en taille et infectés pas P. falciparum souffraient
d’anémie plus sévère que les enfants de taille normale (Verhoef et al., 2002). Cette
étude a également montré que le phénomène d’inflammation (estimé par dosage de la
protéine C-réactive) et le besoin en fer (estimé par le dosage du récepteur soluble de la
transferrine : sTfR) étaient plus élevés chez les enfants retardés en taille. Cependant, les

202
résultats n’ont pas clairement mis en évidence de lien entre le risque d’infection palustre
et le retard de croissance staturale. Les auteurs suggèrent que les carences
nutritionnelles induisant le retard de croissance en taille diminueraient l’immunité de
l’hôte, le rendant plus sensible aux effets de l’infection palustre : inflammation, besoin en
fer et diminution du taux d’hémoglobine. Par conséquent le retard de croissance staturale
déterminerait la sévérité de l’anémie associée au paludisme, qui s’avère être l’une des
deux formes sévères de l’infection.

La modification du risque de survenue d’une crise palustre chez

les enfants malnutris est-elle liée à une modulation de la réponse
immunitaire spécifique à P. falciparum ?
L’étude de la réponse immunitaire spécifique à P. falciparum des enfants ayant participé
à l’essai TPI en fonction de leur statut nutritionnel nous est apparu comme une approche
nécessaire pour expliquer l’effet différent selon le type de malnutrition sur la
prédisposition palustre.
A ce jour, très peu d’études ont porté sur l’impact de la malnutrition sur la réponse
immune anti-P. falciparum (Carswell et al., 1981; Dominguez-Vazquez et al., 1990;
Genton et al., 1998; Blair et al., 2002) et leurs résultats sont contradictoires.
Pour étudier l’influence de la malnutrition sur la réponse immune anti-P. falciparum, nous
avons mesuré les taux d’immunoglobulines G totales (IgG) dirigées contre un extrait
d’antigènes (Ag) totaux de schizonte. Cette analyse représente la première étape pour
étudier la réponse immune spécifique à P. falciparum en fonction de la malnutrition car
elle permet d’avoir une image globale de la réponse immune anti-palustre (Aribot et al.,
1996; Perraut et al., 2002).
Le résultat principal de notre étude montre, qu’au début de la saison de transmission, les
enfants malnutris présentent un taux d’Ac IgG spécifique à P. falciparum
significativement plus bas que les enfants bien-portants, et ce indépendamment de
l’intensité d’infection. Si l’on considère le type de malnutrition, cette baisse du taux d’Ac
est observée chez les enfants retardés en taille et chez les enfants émaciés. Toutefois
elle n’est significative que pour les enfants retardés en taille (probablement par manque
de puissance statistique). La réponse IgG a ensuite été observée en fonction de la
sévérité du retard de croissance staturale. Bien que non-significative, la diminution du
taux d’IgG spécifique chez les enfants sévèrement retardés en taille est plus importante
que chez les enfants modérément retardés en taille. La sévérité du retard de croissance
staturale semble donc diminuer plus fortement la réponse Ac spécifique à P. falciparum.
Les résultats de cette analyse ne semblent pas expliquer nos constatations
épidémiologiques concernant l’impact de la malnutrition sur le risque de crise palustre
(figure 13).

203
Figure 13: Schéma récapitulatif des résultats et hypothèses

Notre hypothèse selon laquelle la protection des enfants émaciés est expliquée par une
modulation de la réponse immune spécifique n’est pas confirmée par notre approche
immunologique. En effet, on s’attendait à observer un taux d’IgG plus élevé chez les
enfants émaciés. Or, on constate que chez tous les enfants malnutris (retardés en taille
ou émaciés) la réponse Ac spécifique est plus faible que chez les enfants ne souffrant pas
de malnutrition. Cependant cette plus faible réponse Ac n’est pas significative chez les
enfants émaciés. Notons ici que cette approche immunologique représente une toute
première étape impliquant seulement le dosage des IgG, et non d’autres isotypes, réalisé
à partir d’un seul extrait antigénique particulier et non à partir d’antigènes
« protecteurs » contre le paludisme.
L’hypothèse du comportement des mères tendant à surprotéger leurs enfants s’ils sont
émaciés semble ici la plus probable pour expliquer la diminution du risque de crise
palustre chez ces enfants.
Ainsi, notre étude immuno-épidémiologique représente la première étape dans l’étude de
la relation entre malnutrition et réponse spécifique anti-P. falciparum et les résultats
obtenus soulèvent d’autres interrogations.
En effet, la réponse immune globale IgG observée dans cette analyse ne permet pas de
conclure quant à la réponse protectrice spécifique à P. falciparum. De nombreuses études
ont montré que cette réponse immune protectrice dépend fortement des isotypes IgG
(Taylor et al., 1995; Aribot et al., 1996; Aucan et al., 2000 ). Alors que les isotypes
cytophiliques IgG1 et IgG3 participent à la réponse protectrice contre P. falciparum, les
isotypes IgG2 et IgG4 bloquent l’effet de cette réponse et sont plutôt associés à une
augmentation de la morbidité (Taylor et al., 1998). Il semblerait donc que le rapport :
isotypes « protecteurs »/isotypes « bloquant », soit déterminant dans le déroulement de
la réponse immune protectrice contre P. falciparum.

204
La malnutrition pourrait moduler ce rapport entre ces isotypes et par conséquent jouer
un rôle dans le développement de la réponse immune protectrice.
Bien que le taux d’IgG totales semble plus bas chez les enfants émaciés, on pourrait
observer que le rapport entre isotypes IgG indique une plus forte proportion d’IgG1 et
d’IgG3, et par conséquent oriente la réponse immune vers une réponse de type
protectrice. Or, la synthèse et la sécrétion d’Ac est essentiellement sous contrôle de la
sécrétion spécifique de cytokines. Parmi les nombreuses cytokines intervenant dans la
réaction immunitaire, les interleukines sont indispensables à la différenciation des
lymphocytes et à l’orientation de la réponse immune (cellulaire ou humorale).
Par exemple, en 2000, une nouvelle interleukine a été identifiée : l’IL-21 (Leonard et al.,
2008). Cette cytokine semble impliquée dans de nombreuses voies de signalisation de la
réponse immunitaire (figure 14).

Figure 14: Implication de l'interleukine 21 dans la réponse immunitaire.

Source: Leonard et al., J Leucok Biol, 2008

Une étude a montré, en 2004, que l’IL21 est impliquée dans la commutation isotypique
des lymphocytes B pour la production d’IgG1 et IgG3 (Pene et al., 2004). Dans ce sens,
une étude récente, menée au Gabon chez des enfants porteur de P. falciparum, montre
que les taux d’IL-21 sont corrélés aux taux d’IgG1 et d’IgG3 chez les enfants présentant
une crise grave de paludisme. Les résultats indiquent par ailleurs que l’IL-21 est
également corrélée de façon positive au taux d’hémoglobine chez les enfants de moins de
cinq ans (Mewono et al., 2008).
Si l’on considère les résultats de ces études, on pourrait, par exemple, supposer que
l’émaciation, par l’intermédiaire de déficiences en micronutriments, augmente
l’expression de l’IL-21 qui à son tour active la commutation isotypique des lymphocytes B
pour la production d’IgG1 et d’IgG3.
La régulation de l’expression des gènes résulte de mécanismes et de voies de
signalisation complexes impliquant de l’interaction de nombreux facteurs. Parmi ces
facteurs, les récepteurs de l’acide rétinoïque sont des régulateurs transcriptionnels

205
ligand-dépendant, qui nécessitent donc l’ancrage de l’acide rétinoïque (vitamine A) pour
être activés et réguler la transcription des gènes.
L’acide rétinoïque est connu pour son action inhibitrice de la production de cytokines
inflammatoires telles que l’IL-6, le TNF-α et l’interferron-γ (IFN-γ) (Mucida et al., 2007).
Or, l’IL-6 est impliquée dans l’activation de la transcription du gène codant pour l’IL-21
(Jetten, 2009) (cf figure 15).

Figure 15: Régulation de la transcription génétique de l'interleukine 21. Source: Jetten et al. , Nucl
Recept Signal, 2009.

Par conséquent une diminution de l’IL-6 impliquerait une diminution de la synthèse de

l’IL-21 et donc du taux d’IgG1 et d’IgG3. De plus, il a été suggéré que l’acide alpha-
trans-rétinoïque (ATRA) en se fixant sur les récepteurs RARαRXR (récepteurs à l’acide
rétinoïque) induit l’expression du facteur transcriptionnel FOXP3 qui en interagissant
directement avec les récepteurs ROR (Retinoid-related orphan receptors), empêche la
synthèse d’IL-23, elle-même impliquée dans la synthèse de l’IL-21 (figure 15) (Jetten,
2009). En résumé, il semblerait que l’acide rétinoïque puisse inhiber la synthèse d’IL-21
nécessaire à la commutation isotypique pour la synthèse d’IgG1 et d’IgG3 (voir schéma).
Partant de cette hypothèse, on pourrait supposer qu’une déficience en vitamine A (donc
en acide rétinoïque) permettrait de lever les inhibitions contrôlant la production d’IL-21,
aboutissant ainsi à une augmentation de la production des IgG « protectrices » : IgG1 et
IgG3.
Ainsi, la protection des enfants émaciés contre P. falciparum, pourrait en partie
s’expliquer par une carence en vitamine A plus importante chez ces enfants. Il serait
donc intéressant de doser la vitamine A et l’IL-21 présentent dans le sérum des enfants
malnutris vivant en zone d’endémie palustre et d’observer si la déficience en vitamine A
est associée au taux d’IL-21, aux IgG1 et aux IgG3.
Toutefois, de nombreuses carences en micronutriments interviennent dans chacun des
deux types de malnutrition (retard de croissance staturale ou émaciation). Bien que la

206
déficience en fer, en vitamine A et en zinc soient plus fréquentes chez les enfants
présentant un retard de croissance staturale (Branca et al., 2002), aucune étude n’a, à
ce jour, identifié de micronutriment spécifiquement impliqué dans un seul des deux types
de malnutrition. Il s’avère donc difficile de proposer actuellement un mécanisme
biologique basé uniquement sur la déficience d’un micronutriment spécifique à un type de
malnutrition. Cette relation micronutriment – type de malnutrition – immunité spécifique
pourrait représenter une nouvelle piste de recherche issue des résultats de cette thèse.

Dans notre étude, la diminution du taux d’IgG anti-P. falciparum chez les enfants
présentant un retard de croissance staturale ne traduit pas le risque de ces enfants de
développer une crise palustre. En effet, aucune association n’a été mise en évidence
entre le retard de croissance staturale et le risque de développer une crise palustre
(figure 13).
Si les enfants retardés en taille présentent un plus faible taux d’IgG spécifique sans
toutefois avoir un risque plus important de développer une crise palustre, cela sous-tend
l’hypothèse que le dysfonctionnement de la réponse immunitaire, chez ces enfants,
affecterait plus particulièrement la réponse à médiation cellulaire.
Une étude a montré que la déficience en fer chez des enfants âgés de 6 mois à 3 ans
était associée à de plus faibles taux d’IL-2 (Thibault et al., 1993), suggérant une
diminution de la réponse à médiation cellulaire. Une autre étude a également mis en
évidence qu’en réponse à l’infection par P. falciparum le taux d’IL-10 (cytokine anti-
inflammatoire) n’est pas maintenu chez les jeunes enfants, ne permettant pas d’inhiber
le TNF-α, cytokine pyrogène et inflammatoire (Nussenblatt et al., 2001). Cette étude
suggère que ce mécanisme contribuerait à aggraver l’anémie des plus jeunes enfants.
Par ailleurs, une autre étude a montré que le taux de TNF-α semblait impliqué dans la
pathogénicité de l’anémie palustre sévère (Issifou et al., 2003).
La déficience en fer et l’anémie sont souvent rencontrées chez les enfants souffrant de
retard de croissance staturale.
On peut alors supposer que l’altération de la réponse à médiation cellulaire chez les
enfants retardés en taille et souffrant de déficience en fer, associée à de forts taux de
TNF-α pourraient contribuer au développement de l’anémie palustre sévère. Cette
hypothèse est soutenue par les résultats d’une étude qui indiquent que le retard de
croissance staturale pourrait déterminer la gravité de l’anémie palustre (Verhoef et al.,
2002). Néanmoins, soulignons ici une fois de plus que notre première approche
immunologique concernait uniquement l’étude d’un extrait antigénique total (schizonte)
de P. falciparum qui ne s’avère pas présenter de caractère « protecteur ».
Par conséquent, l’étude des relations entre malnutrition et réponses Ac spécifiques à
d’autres Ags (notamment les Ags « protecteurs » tels que les candidats vaccins) apparaît
être une piste de recherche intéressante dans le futur.

207
L’altération de la réponse immunitaire spécifique à P. falciparum chez les enfants
malnutris nécessite donc bien d’être considérée dans les interventions mises en place
pour lutter contre le paludisme, aussi bien dans les essais thérapeutique visant à étudier
l’efficacité des TPI que dans les essais vaccinaux.
Concernant le TPI, certaines études ont montré que l’efficacité des traitements
antipaludiques pourrait dépendre de l’immunité acquise des individus (Enevold et al.,
2007; Nahum et al., 2009 ). En effet, les individus ayant acquis un certain degré
d’immunité répondraient mieux au traitement antipaludique que les individus ne
possédant pas ou peu d’immunité acquise. Puisque la réponse immunitaire anti-P-
falciparum est plus faible chez les enfants malnutris, on pourrait alors supposer que
l’efficacité du traitement soit alors conditionnée par la malnutrition.
Une étude récente conduite au nord du Ghana, chez des enfants de moins de deux ans, a
révélé que l’efficacité du TPI était diminuée chez les enfants souffrant de malnutrition
(Danquah et al., 2009). Dans l’essai TPI décrit dans cette thèse, nous avons observé
dans le groupe des enfants traités que les indices nutritionnels des enfants ayant
développé une crise de paludisme étaient différents des enfants n’ayant pas fait de crise.
Les enfants traités ayant développé une crise palustre au cours du suivi présentaient
initialement un indice HAZ moyen plus faible que les enfants traités n’ayant pas fait de
crise (-1,65 vs. -1,36 ; P=0,17).
De façon surprenante, mais en accord avec les résultats de notre enquête, les enfants
traités ayant développé une crise palustre au cours du suivi avaient un indice WHZ
supérieur à celui des enfants n’ayant pas développé de crise (-0,24 vs. -0,32 ; P=0,63).
Toutefois ces différences ne sont pas significatives, probablement lié au fait que le
traitement a été très efficace et que le faible nombre d’accès palustres dans le groupe
des enfants traités (n=39) ne confère pas suffisamment de puissance statistique. Ainsi,
on pourrait envisager que la réponse au traitement puisse être différente selon le type de
malnutrition dont souffrent les enfants : l’efficacité du TPI pourrait être diminuée chez les
enfants retardés en taille, mais augmentée chez les enfants émaciés. Ces suppositions
suscitent alors de nouvelles interrogations quant à la modulation de la réponse immune
anti-P. falciparum lors de l’administration des traitements en fonction de la malnutrition
des enfants.
Bien que non-significatifs, ces résultats suggèrent la nécessité de prendre en compte
l’état nutritionnel des enfants dans l’évaluation de la réponse au traitement préventif
intermittent. Ils confirment également que le type de malnutrition pourrait influencer
différemment l’efficacité du TPI chez les enfants malnutris.

A l’heure actuelle, l’un des axes de recherche majeur dans la lutte contre le paludisme
concerne l’étude des candidats vaccins.
Eu égard de nos résultats, la question se pose de savoir si l’acquisition de la réponse
immunitaire vaccinale contre P. falciparum pourrait être différente en fonction de l’état
nutritionnel des enfants.

208
Une étude conduite en Papouaise Nouvelle Guinée a montré que le taux d’IgG dirigées
contre les antigènes RESA et Spf66 était plus faible chez les enfants émaciés (Genton et
al., 1998).
A notre connaissance, seule cette étude a évalué la réponse immune des enfants à des
candidats vaccins contre P. falciparum en fonction de leur état nutritionnel.
Il serait donc intéressant, à partir des sera disponibles de notre enquête, de mesurer la
réponse IgG et isotypes IgG dirigées contre les candidats vaccins majeurs (CSP, MSP1-3,
AMA.1, RESA, etc) en fonction de l’état nutritionnel des enfants.
On pourrait par exemple supposer que le taux d’IgG et d’IgG1/IgG3 dirigés contre les
candidats vaccinaux soient diminués chez les enfants malnutris (en particulier chez ceux
retardés en taille) et/ou que le taux d’IgG2/IgG4 soit augmenté. Cela impliquerait par
conséquent un effet direct de la malnutrition sur la diminution de la production d’Ac
« protecteurs »spécifiques contre les Ags vaccins. Ainsi, la malnutrition pourrait moduler
le développement des réponses immunes spécifiques induites par la vaccination.
Afin d’explorer cette hypothèse, une étude est actuellement en cours dans le nord du
Sénégal (programme PAL-Fleuve : UCAD, EPLS, IRD, Institut Pasteur de Dakar). Cette
étude a pour but d’évaluer les réponses immunes cellulaires (dosages des cytokines) et
Ac (IgG et isotypes) dirigées contre des candidats vaccins majeurs (CSP, AMA.1, MSP1).
Un des paramètres analysés sera les variations observées en fonction de l’état
nutritionnel des enfants.

Un second effet de la malnutrition sur la réponse immune vaccinale peut être soulevé. En
effet, nous pouvons également émettre l’hypothèse que la nature et le maintien de la
mémoire immunitaire induite après vaccination soit différente selon l’état nutritionnel des
enfants. Toutefois les études concernant l’impact de l’état nutritionnel sur la réponse
vaccinale sont contradictoires, certaines ne montrent aucun effet de la malnutrition sur la
réponse immune vaccinale (Powell, 1982 ; Malafaia et al., 2009) alors que d’autre
mettent en évidence une diminution de la réponse vaccinale chez les enfants malnutris
(Greenwood et al., 1986 ; Lakshmi et al., 2000 ; Moore et al., 2003).
Un vaccin doit induire une reconnaissance des antigènes par le système immunitaire suivi
par une stimulation des cellules effectrices spécifiques et/ou une production d’Ac
spécifiques aux antigènes vaccinaux. Mais le vaccin doit également être capable d’induire
le développement d’une mémoire immunitaire. Cette mémoire immunitaire est la
capacité du système immunitaire à réagir de façon adaptée, plus rapidement et plus
efficacement lors de contacts ultérieurs avec l’antigène spécifique suite à l’infection. La
mémoire immunitaire repose sur l'existence des lymphocytes B et T mémoire, issus de
l'expansion clonale due au premier contact avec l'antigène. On pourrait alors envisager
que l’intensité et la nature de la réponse immune, induite par la vaccination, ne soit pas
directement affaiblie par la malnutrition, mais que la mémoire immunitaire des enfants
malnutris soit altérée et ne leur permette pas de répondre efficacement et de façon
adaptée lors d’une infection par P. falciparum après vaccination.

209
Comme exemple de ces propos, une étude vaccinale contre la coqueluche au Sénégal a
montré que le risque d’échec vaccinal augmentait de 43% par incrémentation d’une unité
de l’indice HAZ des enfants recevant le vaccin coqueluche à germe entier (Lacombe et
al., 2004). Par ailleurs, aucune association n’a été mise en évidence entre l’insuffisance
pondérale et le risque d’échec vaccinal. Cette étude soutient l’hypothèse que le type et la
sévérité de la malnutrition pourraient avoir des effets différents sur la réponse vaccinale.

En conclusion, comme le reflète les travaux menés dans le cadre de cette thèse, l’étude
de l’interaction entre malnutrition et paludisme se révèle complexe par les nombreux
facteurs qui régissent chacune de ces deux affections. Par ailleurs, d’un point de vue
éthique, il est inconcevable d’étudier l’impact de la malnutrition sur le paludisme, et vice-
versa, sans venir en aide aux enfants et leur procurer les soins dont ils ont besoin. Par
conséquent, il est exclu dans la réalité de constituer des groupes contrôles qui ne
bénéficieraient d’aucun service médical. Il est donc impossible d’observer la croissance
des enfants sans traiter leurs crises de paludisme, ou inversement observer le risque de
crise palustre d’enfants sévèrement malnutris sans prendre en charge leur malnutrition.
La première étude menée dans le cadre de cette thèse indique qu’il est possible, au
travers d’interventions, d’améliorer rapidement et de façon importante la croissance en
taille des enfants de moins de cinq ans. Par ailleurs, elle suggère d’une part, que
l’amélioration de la croissance semble liée, non pas à l’effet propre du TPI, mais à la
sensibilisation et à l’ensemble des services médicaux apportés par l’essai et d’autre part,
que cet effet non-spécifique lié à l’intervention pourrait avoir bénéficié à l’ensemble des
enfants des villages inclus. La croissance staturale (reflétée par l’indice HAZ) pourrait
alors être un critère pertinent pour évaluer l’efficacité des interventions pluridisciplinaires
actuellement mises en place dans la lutte contre le paludisme.
Les deuxième et troisième objectifs de ces travaux de thèse ont mis en évidence
l’importance de la malnutrition dans l’étude de la prédisposition des enfants au
paludisme. Les résultats indiquent la nécessité de prendre en compte la malnutrition, et
plus particulièrement le type de malnutrition, lors des interventions de lutte contre le
paludisme.
Notre étude immuno-épidémiologique représente le point de départ d’une thématique
encore inexplorée, centrée sur l’influence de la malnutrition sur la réponse immune
spécifique à P. falciparum.
A l’heure actuelle, de nombreux espoirs sont fondés sur le développement d’un vaccin
contre le paludisme. La prise en compte de la malnutrition et de son influence sur
l’acquisition d’une immunité spécifique se révèle capitale dans la mise au point d’un tel
vaccin.

210
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223
 Résumé
En Afrique subsaharienne, la malnutrition et le paludisme sont des causes considérables de mortalité
chez les jeunes enfants. Nous avons mené une série d’études afin de mieux comprendre l’interaction
liant ces deux affections, le but étant d’optimiser l’impact des interventions.
Les données d’un essai randomisé évaluant l’efficacité d’un traitement préventif intermittent (TPI)
contre le paludisme chez des enfants de moins cinq ans nous ont permis d’étudier cette interaction par
une approche épidémiologique et immunologique. Lors de cet essai, une nette amélioration du statut en
taille a été observée chez tous les enfants inclus dans l’essai, indépendamment du TPI.
Notre première analyse montre que cette amélioration ne semble pas non plus liée à la prise en charge
active de la morbidité palustre dont ont bénéficié les enfants. Toutefois, la sensibilisation au paludisme
associée aux services médicaux mis en place lors de l’essai semble être la cause la plus probable de
cette amélioration.
Nos travaux concernant l’effet de la malnutrition sur la susceptibilité des enfants au paludisme montrent
que, contrairement au retard de croissance staturale et à l’insuffisance pondérale, l’émaciation
(poids/taille<-2 Z-Score) est associée à la survenue d’une crise palustre et en diminue le risque.
L’hypothèse d’une modulation de la réponse immune spécifique chez ces enfants a été proposée pour
expliquer ce résultat.
Nous avons donc évalué la réponse anticorps IgG spécifiques à Plasmodium falciparum en fonction du
type de malnutrition. Seuls les enfants retardés en taille présentaient des taux d’IgG spécifiques
significativement plus faibles que les enfants bien-portants. De plus, cette diminution pourrait dépendre
de la sévérité du retard de croissance staturale.
L’ensemble de ces résultats soulignent l’importance de prendre en compte l’état nutritionnel des enfants
dans les interventions de lutte contre le paludisme, en particulier dans le développement et la mise au
point d’un vaccin.
Mots clés: Interaction malnutrition/paludisme, épidémiologie, immunité, enfants, Sénégal.

Relationship between malnutrition and malaria in preschool children of

sub-Saharan Africa living in a malaria seasonal transmission area

Summary
In sub-Saharan Africa, malnutrition and malaria are often concomitant and remain two major causes of
childhood mortality. We have conducted a series of studies to provide better understanding of the
interaction between these two affections to possibly enhance the impact of health interventions.
This interaction was investigated following an epidemiologic and immunologic approach using data
collected during an intermittent preventive treatment (IPT) of malaria trial conducted on preschool
children. During the IPT trial, the height status of children dramatically improved in both treated and
placebo groups suggesting that this change was not related to the IPT per se. Our findings suggest that
this could result from the advertising on malaria and from the basic medical services offered in the study
area during the trial rather than from the active malaria morbidity management provided to all included
children.
We also investigated the impact of malnutrition on susceptibility to malaria. Our results indicate that,
while no association between stunting or underweight and clinical malaria attacks was found, wasting
(weight-for-height<-2 Z-Score) was associated with a decreased risk of experiencing at least one
subsequent clinical malaria attack during the season of transmission. A modulation of the specific
immune response to malaria in malnourished children has been suspected as the most likely hypothesis
to explain such unexpected results. Therefore, we have compared the specific IgG antibody response to
Plasmodium falciparum between children with different types of malnutrition. Specific IgG levels were
significantly lower in stunted children compared to well-nourished ones. Moreover, this decrease seemed
to be related to the severity of stunting.
Altogether, these results highlight the importance of integrating children nutritional status when defining
malaria control interventions, and particularly in the context of a malaria vaccine development.
Key words: malnutrition/malaria interaction, epidemiology, immunity, preschool children, Senegal.

Discipline: Biologie-Santé

Laboratoire : “Epidemiologie et Prévention”, Institut de Recherche pour le Développement, Montpellier