Les Hormones Stéroïdes

1ere partie : Les Œstrogènes

Plan du cours

Ⅰ- Introduction
1.1. Définition
1.2. Généralités
1.3. Intérêt
1.4. Objectifs
Ⅱ- La biosynthèse des hormones stéroïdiennes
Ⅲ∕ les Œstrogènes
3.1. Le Métabolisme des Œstrogènes

a. Sécrétion
b. Transport plasmatique
c. Mode d’action
d. Rappel sur les récepteurs
e. Récepteurs des Œstrogènes
f. Dégradation
3.2. La classification chimique

A. Les œstrogènes stéroïdiens

A.1. Les œstrogenes naturels
A.2. Les œstrogenes semi-naturels
A.3. Les œstrogenes synthétiques
B. Les œstrogenes non stéroïdiens
C. Les phyto Ŕ œstrogenes

3.3. Les Propriétés

A. Les propriétés liées à la voie d’administration

B. Les propriétés liées à la nature de la molécule et à sa dose

3.4. Les effets périphériques des œstrogenes

A. Effets sur les organes génitaux, peau et phanères
B. Effet sur L’OS
C. Effets sur le système vasculaire et le métabolisme
3.5. Les spécialités.
3.6. Les indications thérapeutiques.
IV. Conclusion.

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Ⅰ- Introduction :

1.1. Définition
Une hormone stéroïde qualifie toute hormone synthétisée à partir du cholestérol, un stéroïde
ou un composé stéroïdien. Les hormones stéroïdes peuvent être regroupées en cinq groupes en
fonction du récepteur auquel elles se lient: glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, androgènes,
oestrogènes et progestatifs.
Il existe également un autre groupe d'hormones stéroïdes qui se lient aux récepteurs du type 2,
à savoir les rétinoïdes, la vitamine A, la vitamine D et les hormones thyroïdiennes.

1.2 Généralités
Les hormones stéroïdes naturelles sont généralement synthétisées à partir du cholestérol dans
les gonades et les glandes surrénales. Ces types d'hormones sont des lipides et peuvent
traverser la membrane cellulaire car elles sont liposolubles, puis se lier à des récepteurs
d'hormones stéroïdiennes pouvant être nucléaires ou cytosoliques, en fonction de l'hormone
stéroïde, pour provoquer des modifications au sein de la cellule.
Les hormones stéroïdes sont généralement transportées dans le sang attaché à un vecteur
protéique spécifique, tel que la globuline liant les hormones sexuelles ou le globuline liant le
cortisol. Des conversions et un catabolisme supplémentaire se produisent dans le foie, dans
d'autres tissus "périphériques" et dans les tissus cibles.

[Link]érêt
Les hormones stéroïdiennes sont dominées par les œstrogènes et les progestatifs qui sont
largement utilisées en thérapeutique pour les désordres gynécologiques et endocriniens.
Les androgènes peu utilisés sont présents comme étapes intermédiaires de la biosynthèse des
œstrogènes tout en ayant des effets hormonaux spécifiques et des actions métaboliques
multiples.
Ces trois types d’hormones stéroïdiennes partagent les origines ovariennes, testiculaires,
surrénaliennes et le tissu adipeux périphérique, le matériel de biosynthèse de base est le
cholestérol.
L’avènement de la contraception orale en général, et œstro, progestative combinée en
particulier ; les effets indésirables et les complications dont elle a été l’objet, ont donné un
essor, voire un progrès certain à l’hormonothérapie.

1.4. Objectifs
Dans cet exposé nous feront un bref rappel de la biosynthèse de ces hormones stéroïdiennes
en temps normale chez la femme et nous développeront successivement l’étude des
œstrogènes, des progestatifs et succinctement des androgènes tant dans leurs aspects
physiologiques, pathologiques et thérapeutiques.

Ⅱ- La biosynthèse des hormones stéroïdiennes

En temps normal les ovaires sécrètent les trois types d’hormones stéroïdes.
- Les estrogènes : 17 béta œstradiol (E2) et estrone (E1) l’oestriol (E3) (négligeable
en dehors de la grossesse est principalement sécrété par le placenta).
- Des progestagènes dont la progestérone.
- Des androgènes.
Ces hormones peuvent être sécrétées aussi par sites extra-ovariens à partir de précurseurs
sécrétés par les ovaires ou les surrénales.

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Les androgènes et les progestagènes sont indispensables à la fonction de la reproduction, les
androgènes en plus des effets métaboliques servent à la production des estrogènes.

2.1. Biosynthèse de la progestérone :

A partir du cholestérol, une desmolase va dans la mitochondrie couper la chaîne latérale pour
donner un dérivé en C21, la ∆5 prégnénolone. Puis survient une oxydation du carbone situé en
3 et enfin, sous l’action d’une ∆ 4-5 isomérase, la double liaison va passer de ∆ 5-6 en ∆ 4-5
pour donner la progestérone.

Progestérone

2.2. Biosynthèse des œstrogènes :

Les 1ere étapes de biosynthèse des estrogènes sont identiques à celles de la progestérone à
partir de la progestérone sont produits successivement : la 17 hydroxy progestérone, et la ∆ 4
androsténedione, (à 19 atomes de carbone).
A partir de la ∆ 4 androsténedione en testostérone, puis par aromatisation passage à
l’œstradiol 17 ß, les estrogènes ont 17 atomes de carbone.

Œstradiol
2.3. Biosynthèse des androgènes
La production de la ∆4 androsténedione et de testostérone ne représente qu’une étape
intermédiaire de la biosynthèse des estrogènes par un système multi enzymatique
d’aromatisation au niveau des microsomes, puis par 17 ß hydroxy stéroïde oxydoréductase.

Ⅲ. Les Œstrogènes
Les œstrogènes, largement utilisés sur le plan de l’hormonothérapie, sont doués d’une
importante activité biologique. Cette activité biologique est le dénominateur commun
essentiel à toute oestrogénothérapie, même si cette dernière se réfère à plusieurs groupes de
molécules qui différent tant dans leurs structures chimiques que dans leurs propriétés
générales.

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Cette activité biologique commune et particulière, vient de leur capacité à stimuler la
croissance et le développement des organes génitaux, et à maintenir les caractères sexuels
féminins. Il faut y ajouter de multiples effets extra génitaux : sur le psychisme, sur la
régulation endocrinienne et neuro Ŕ endocrinienne, sur le maintien des caractères sexuels
secondaires ; effets sur la maturation et la structure osseuse ainsi que sur les diverses
muqueuses et les téguments : la stimulation de la synthèse hépatique de diverses protéines,
substrat de la rénine, facteur de coagulation et de la fibrinolyse, dans le métabolisme des
lipides et des glucides. Les œstrogènes influencent également le métabolisme hydrominéral.

3.1 . Le Métabolisme des Œstrogènes :

g. Sécrétion :

Les œstrogènes sont des stéroïdes principalement ovariens et dérivants du cholestérol.

 Au cours du cycle les œstrogènes principaux sont :

- L’œstradiol 17 béta essentiellement E2.
- L’œstrone E1.
- L’œstriol E3 qui est négligeable en dehors de la grossesse,
 En période d’activité génitale : l’E2 et l’E1 sont formés par les cellules de la thèque
interne du follicule de De Graaf qui possède les enzymes nécessaires à leur synthèse à
partir du cholestérol.
 En 2ème phase, les œstrogènes ne proviennent pas du cholestérol, mais de
l’aromatisation des androgènes devenue possible dans les cellules luteinisées de la
granulosa.

Par ailleurs, et c’est le cas pendant la ménopause :

Une faible partie des œstrogènes est dérivée de l’inter conversion de précurseurs
androgéniques dans les tissus périphériques : foie, graisses, corticosurrénales.
Ce sont les phénomènes de conversion périphérique. En effet grâce à la présence d’une
aromatase, le tissu adipeux est capable de convertir une faible partie de l’androsténédione en
Estrone. Ces taux de conversion augmentent :
- Après la ménopause : 2.7 : contre 1.3 avant la ménopause.
- Avec le poids : 0.7 à 13 % en fonction du poids des femmes étudiées.
Une autre partie, tout aussi faible, des œstrogènes est dérivée de la sécrétion résiduelle
ovarienne :
- Le dosage des taux d’E2 et d’E1 des veines ovariennes de femmes ménopausées est
respectivement de 100 et 25 fois plus faible que dans la phase folliculaire, mais 3 fois
et 1.4 fois au sang veineux périphérique.
- Cette sécrétion diminue au fil des années.
Une faible partie des œstrogènes vient de la Reviviscence ovarienne :

Ce phénomène peut survenir après l’arrêt des menstruations. Il y a présence de follicule lors
de la 1ère année post ménopausique, entrainant un retour sporadique des menstruations à ne
pas confondre avec des métrorragies post ménopausiques.
La réapparition des mastodynies prémenstruelles atteste souvent de la réponse des sécrétions
ostrogéniques.

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 h. Transport plasmatique

Il se fait surtout par des protéines : sexe Hormone Binding Protéines 5SHBP) c’est une
glycoprotéine d’origine hépatique à faible capacité et à haute affinité : environ 38 % de l’E2
endogène se lie à elle, tandis que 60% de l’E2 circulant est lié avec l’albumine qui est de
faible affinité et de haute capacité.
Les 2 à 3% de l’E2 restant est sous forme libre, seule active parce que complétement bio
disponible.
Par contre le sulfate d’œstrone le métabolite ostrogénique quantitativement le plus important,
se lie avec forte affinité à l’albumine à concurrence de 90%.
L’Estrone ne se lie que partiellement, de même que l’Estriol, aux protéines plasmatiques.

c. Mode d’action

Physiologiquement, il existe un équilibre entre les principaux œstrogènes endogènes, grâce à

des enzymes : c’est l’inter conversion des œstrogènes.
Par contre l’Ethynil Esradiol, le Moxestrol, le Di Ethyl Sylbestrol (DES) et les dérivés
synthétiques ne peuvent pas être transformés par cet enzyme ; et la limitation de l’activité
ostrogénique n’est plus susceptible d’agir.
Au niveau des cellules cibles : l’action des œstrogènes passe par leur liaison au
récepteur cytoplasmique qui est alors transférer dans le noyau cellulaire ce qui
entraîne :
- Un effet précoce : synthèse des protéines spécifiques par le biais de l’ARN.
- Un effet tardif : réplication de l’ADN et multiplication cellulaire, Cet effet n’est
obtenu qu’après rétention nucléaire suffisante (dans le temps) du complexe.
L’Action Hormonale : dépend de 2 effets :
- La dissociation lente du complexe œstrogène Ŕ récepteur ; elle caractérise les
œstrogènes dits Forts.
- La dissociation rapide caractérise les œstrogènes dits faibles et n’entraînent qu’une
partie de la réponse, à moins de l’administration répétée du produit.
(Exemple l’Ovestin se donne en une prise et n’entraîne que l’effet de glaire).
Il faut distinguer 2 caractères pour un œstrogène :

- Son affinité pour le récepteur,

- Et la vitesse de dissociation du complexe œstrogène Ŕ récepteur.
La vitesse de dissociation de l’E1 et de l’E3 est supérieure à celle de l’E2 ; ce qui
signifie que l’E2 est plus fort ; mais l’EE, le Mexestrol, le DES sont plus forts que
E1 car leur vitesse de dissociation est plus lente.
Une action Hormonale Particulière :

Une substance se métabolise in vivo en composés qui agissent différemment suivant

l’équipement des tissus cibles en enzymes. Ainsi, un produit pourra être, suivant les organes,
ostrogénique, progestatif, androgénique ou neutre. Il s’agit des stéroïdes à actions sélectives
(SAS), dont le chef de file et l’unique actuellement disponible sur le marché est la Tibolone
(OD 14) qui est un dérivé 19 nor testostérone.

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 d. Rappel sur les récepteurs :

Les Œstrogènes passent dans la circulation et diffusent dans les cellules pour être retenus dans
les cellules cibles ou ils interagissent avec une forte affinité et spécificité avec une protéine de
liaison intranucléaire spécifique : le récepteur des Estrogènes.
Ce récepteur est un membre de la famille des récepteurs nucléaires qui comprend un grand
nombre de protéines, incluant les récepteurs des autres stéroïdes (progestérone, cortisol,
aldostérone et testostérone), ainsi que les récepteurs des hormones thyroïdiennes, de la
Vitamine D et des acides rétinoïques, et des protéines activées par des produits du
métabolisme intermédiaire.
Elle comprend également des récepteurs pour les dérivés du cholestérol (oxystérols, les
prégnanes ou les acides biliaires) ainsi que des dérivés des acides gras tels que les
prostaglandines.

Un grand nombre de protéines appartenant à cette famille n’ont pas de ligand identifié à ce
jour. Ces récepteurs sont dits ‘’orphelins’’.

e. Récepteurs des Œstrogènes :

Depuis le clonage du récepteur des estrogènes en 1986, il n’était admis que ce stéroïde n’avait
qu’un seul récepteur, codé par un seul gène. Les récepteurs des autres stéroïdes ont souvent
plusieurs iso formes. Mais sont toujours codés par un seul gène.

Le récepteur ERB lie l’Estradiol de façon spécifique et avec une forte affinité. Il stimule la
transcription d’un gène cible des estrogènes de manière estrogéno dépendante. En revanche,
plusieurs gènes codent pour les autres membres de cette famille (récepteurs des hormones
thyroïdiennes et des acides rétinoïques en particulier).
Dix ans plus tard, le clonage d’un nouveau récepteur ERB des Estrogènes à partir de prostate
de rat est venu remettre en question nos connaissances. Ce nouveau récepteur (ERB) est
fortement homologue au récepteur précédemment connu (maintenant appelé ER a),
notamment dans les domaines de liaison à I’ADN (96% d’homologie) et au ligand (55%
d’homologie) ces récepteurs différent en revanche de façon importante dans la région NH2
terminale.
Cette découverte est venue bouleverser la pharmacologie des estrogènes et des antis
estrogènes en apportant la possibilité d’une pharmacologie différente.
Un grand nombre de ligands, tels que les estrogènes physiologiques (17 B Œstradiol) ou les
antis estrogènes de type tri phénylique (SERM) sélective œstradiol récepteur modulateur : ex
le Raloxifène) ou stéroïdiens (ICI 164 384), ont des affinités similaires pour les deux
récepteurs.

f. Dégradation :

Elle se fait par des hydroxylations au niveau du foie. Elle aboutit à des dérivés
biologiquement peu actifs. Le mécanisme est rapide et explique l’inefficacité des stéroïdes
naturels pris par voie orale.
Le foie conjugue également ces métabolistes, ce qui permet l’excrétion biliaire et urinaire.

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3.2. Classification chimique :

Les estrogènes sont classés selon leur structure chimique (stéroïdienne ou non), et selon leur
provenance (naturelle ou synthétique).

A. Les œstrogènes stéroïdiens :

Ce sont des stéroïdes du groupe stérol (issu du noyau de cholestérol).

Tous les œstrogènes stéroïdiens sont dérivés de la structure hydrocarbonée de l’oestrane à 18
atomes de carbone, avec un cycle A aromatique présentant un groupe hydroxyle sur le C-3, et
avec un cycle D possédant un groupe Béta hydroxyle ou cétone en position 17.

A.1. Les œstrogenes naturels :

Ce sont par définition des œstrogènes sécrétés par l’ovaire ils sont normalement présents chez
la femme. Ils sont de structure chimique identique aux œstrogènes spontanément présents
dans l’organisme des mammifères, ils sont obtenus par extraction ou, plus fréquemment, par
synthèse.
Plusieurs œstrogènes naturels sont commercialisés sous forme d’esters, plus liposolubles, vu
notamment l’absorption aisée de ces derniers au niveau intestinal (ex : Valérianate
d’œstradiol).
Le 17 béta œstradiol (17 b E2), le plus puissant et le plus important des œstrogènes naturels ;
il est le produit de référence qui constitue la principale sécrétion ovarienne l’Estrone E1 est
également un œstrogène naturel. Des systèmes enzymatiques assurent une conversion E1 vers
E2 et E2 vers E1 expliquant l’effet ostrogénique pratiquement comparable des 2 molécules.
L’oestriol : est en revanche déjà un métabolite d’élimination des précédents les œstrogènes
naturels sont facilement métabolisées par le foie.
A.2. Les œstrogenes semi-naturels :

On qualifie de semi-naturels les produits susceptibles d’être métabolisés au moins

partiellement, dans l’organisme en œstrogènes naturels. Ils ont été obtenus par conjugaison
des œstrogènes naturels ; et leur demi-vie allongée entrainera des perturbations importantes au
niveau de l’équilibre ostrogénique physiologique. Ce sont essentiellement

- Les esters de l’E2, l’E1, ou de l’E3, caractérisés par la présence d’un radical de
substitution au niveau du carbone 17 ; et les œstrogènes conjugués équins (jument
gravide) tels l’équiline, l’équilénine et leurs métabolites conjugués ; ce sont des
produits mentionnés vu leur large emploi en thérapeutique humaine (tableau1).
VALERIANATE D’E2 :

Comprimés : progynova Divina (2mg de valérianate d’E2 + 10 mg d’AMP)

Et en injectable : E2 pharlon Retard.
Undecylate d’E2 : injectable seulement :
E2 Retard Théramex Benzoate : en injectable Benzogystryl
Succinate d’E2 (ou di-hemisuccinate d’E3) , Cp Synapause fort et faible
Sulfate d’E2 + Sulfate d’E3 : en Cp Apoupryl.
- Les Œstrogènes obtenus par Conjugaison des hormones équines :
Sont souvent utilisées per os, car les voies intra Musculaires et I V leur confèrent une activité
hémostatique. Œstrogènes Equins Sulfo conjugués : relativement contre indiqués, sont très

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prisés aux USA ; mais désormais remis en cause par les résultats de l’étude Women’s Health
Iniative (WHI), interrompue prématurément pour avoir montré une augmentation significative
du risque de cancer du sein et d’accidents cardio-vasculaires. Le traitement concerné associait
le prémarin et l’AMP (Acétate de Médroxy Progestérone).

A.3. Les œstrogenes synthétiques :

Il n’en existe aucun modèle de production spontanée par l’organisme des mammifères.
La Structure stéroïdienne a été modifiée dans un double but.

- Renforcer les propriétés ostrogéniques.

- Ralentir la dégradation hépatique pour augmenter la ½ vie.

Leur liaison avec les récepteurs est forte (grande affinité et dissociation lent) ce qui
permet une prise orale uni quotidienne et une action substitutive et contraceptive.

Ils ne peuvent pas être métabolisés en œstrogènes naturels, actifs per os.

Ethinyl Œstradiol : il est caractérisé par l’adjonction d’un groupement Ethinyl en 17 qui
empêche la transformation même partielle in vivo de ce produit en un œstrogène naturel.

Il est à ce jour l’œstrogène synthétique le plus utilisé : il l’est principalement en association

avec un progestatif de synthèse dans toutes les pilules contraceptives combinées et ce depuis
près de 50 ans, seule sa dose s’est vue être progressivement ramenée de 50 à 30 puis à 20
mcg. Ethinyl Oestradiol existe en Cp :
Ethi 11 et EE Roussel , Diacétate de 16 alphas hydroxyoestrone : Colpormon.
Moxestrol (11béta méthoxy E E) : Surestryl et Mestranol : ne sont plus commercialisés.

B. Les œstrogenes non stéroïdiens :

Ils sont tous synthétiques. Bien que sans aucune apparenté chimique avec les stéroïdes, ils ont
une conformation stérique qui leur permet d’être reconnu par les récepteurs oestrogéniques et
d’avoir une activité ostrogénique.
Ce sont les dérivés du noyau stibène tels que le diéthylstilboestrol le diénoestrol et le
chlorotrianisène ( ).
Ils ne sont actuellement pas utilisés, à cause de la fréquence d’adénose et de cancer du vagin
chez les jeunes filles dont les mères, avaient pendant la grossesse, absorbé de fortes doses de
distilbène. (Avant la 10ème semaine 1/3 des filles exposées sont atteintes ; ce qui détermine
une population à risque, nécessitant un examen clinique et un frottis).

Diéthylstilbestrol (DES) : Distilbène en Cp à 1. 5 et 25 mg.

Dienestrol : Cycladiène en Cp 0.5 Ŕ 5 Ŕ 25 mg
Fosfestrol sodique : DT 52

C. Les phyto Ŕ œstrogenes :

Leur structure est non stéroïdienne. Ils sont produits naturellement par certaines plantes et
sont doués d’activité ostrogénique telles que la flavone l’Isoflavone, les dérivés du Coumes
tan, les digitaliques….

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3.3. Les Propriétés :

Tous les œstrogènes possèdent en théorie les mêmes propriétés puisqu’ils agissent par
l’intermédiaire des mêmes récepteurs. Il existe cependant des particularités liées à la voie
d’administration ; et surtout celles liées à la nature de la molécule et de sa dose,
d’administration.

A. Les propriétés liées à la voie d’administration :

On oppose trop souvent la voie orale et les voies per et transcutanées. En réalité chacune offre
un certain nombre d’avantages et d’inconvénients. Les œstrogènes naturels ont par
l’acquisition de la micronisation de la 17 béta E2 gagné la possibilité de l’administration par
voie orale sans être inactivés lors de la traversée hépatique.
La voie orale induit des taux élevés d’E1, mais l’interconvertion possible E1 vers E2 et E2
vers E1, aboutit de toute façon à un effet oestrogénique.
La voie orale : l’absorption des œstrogènes est rapide. Elle aboutit à une concentration
massive dans le sang porte. A la différence des autres organes, le foie « voit » l’hormone
avant la dilution dans la circulation générale. Le foie répond par un accroissement important
de la synthèse du cholestérol, VLDL, triglycérides, angiotensine, facteurs de la coagulation.
Cet impact hépatique disproportionné est à l’origine de la plupart des effets secondaires
néfastes et conditionne les précautions d’emploi, les contre-indications, les modalités de
surveillance.
Dans le cas des hormones naturelles le catabolisme hépatique est rapide.
Les voies intra veineuses, intra musculaires, percutanées, vaginales évitent les effets
hépatiques massifs.
Ces modifications seront précisées pour chaque molécule et pour chaque effet périphérique.
B. Les propriétés liées à la nature de la molécule et à sa dose (tableau 1)
Les stéroïdes de synthèse comme l’EE

Ils sont puissants et ont : - Une forte affinité pour le récepteur, un catabolisme lent

- A dose égale, ils sont plus efficaces que l’E2.

Inversement l’E1 et l’E3 et leurs dérivés sont des œstrogènes faibles.

Tableau 1 : propriété liée à la nature et la dose (Pr. ROZENBAUM)

Œstrogènes FSH LH SHBG Célulo-plasmine
Estriol 04 04 01 01
Estrone Sulfate 12 13 12 11
17 béta E2 14 14 13 14
Ethinyl-Estradiol 1536 1348 1500 1660
Le seuil de sensibilité des différentes cibles n’étant pas le même pour chaque produit il faut
tenir compte des effets sur chacune d’elles et de sa dose de prescription.

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3.4. Les effets périphériques des œstrogenes :

Certains effets induits sont considérés comme bénéfiques : Elévation du HDL

cholestérol pour le système vasculaire, préservation de la masse osseuse, etc
D’autres modifications induites par certains œstrogènes sont susceptibles de favoriser
des effets secondaires non souhaitables : Accidents vasculaires par modification de
certains facteurs de coagulation, élévation de la TA par élévation de
l’angiotensinogène, etc.
C’est ici que la distinction entre œstrogènes naturels ou semi naturels d’une part et
œstrogènes de synthèse d’autre part apparait fondamentale, de même que la posologie utilisée.

A. Effets sur les organes génitaux, peau et phanères :

Les œstrogènes maintiennent la trophicté par rétention hydro sodée.
- Des organes génitaux : muqueuse vaginale, utérus, endomètre, seins.
- Action trophique locale sur le bas appareil génital :
 Le col : les œstrogènes induisent une glaire abondante, filante, translucide lors du
pic ovulatoire.
 Le myomètre : différenciation des cellules musculaires lisses et augmentation de
la teneur hydrique.
 L’Endométre : différenciation cellulaire, augmentation de l’épaisseur de la
muqueuse.
- Au niveau de la glande Mammaire : les Œstrogènes préparent l’épithélium
galactophorique à l’action lactogène des autres hormones, en particulier la PRL.
- Au niveau du systèmes nerveux : les œstrogènes modulent la sécrétion de FSH-LH et
PRL.
Œstrogènes à dose Physiologique---------(+) ------------ LHRH
Œstrogènes à dose élevée-------------------(+) ------------ LHRH
Œstrogènes à dose élevée------------------(+) -------------élévation de LH
- Les œstrogènes influencent le métabolisme général, surtout hépatique, adipeux et
osseux.
- Au niveau de la peau : qui reste plus riche en fibre collagène, donc plus épaisse et plus
élastique.
NB : l’oestriol (Ovestin) et Colpormon* ont une action seulement locale.

B. Effet sur L’OS :

Les œstrogènes préviennent la déminéralisation osseuse post ménopausique, notamment en
ralentissant le catabolisme osseux, qui a tendance à prendre le pas sur l’anabolisme chez la
femme ménopausée.
Ces effets sont constants, n’apparaissent qu’à partir d’une dose seuil, et ce sans phénomène
d’épuisement. (Tableau 2)
*cette dose seuil est variable selon les individus et les produits.
* Il existe des doses standards susceptibles de protéger toutes les femmes ; mais il faut
savoir que ces doses peuvent s’avérer excessives pour certaines patientes ; et qu’à des
doses plus faibles de nombreuses femmes ne seront pas protégées.
NB : L’oestriol et la colpormon ne sont pas concernés par ces effets.

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Tableau 2: Doses quotidiennes minimales d’œstrogènes pour inhiber la perte minérale osseuse.
(Rozenbaum)
Œstrogènes étudiés Dose Quotidienne
Ethinyl E2 (Horsman et coll 83) 15mcg
Oest Conjugués (Genant et coll 82) 0.625mg
17 béta E2 1mg
(+oestriol) (+0.5mg)
(christiansen et coll)
17 béta E2 transcutané (Ribot et coll) 50mcg

C. Effets sur le système vasculaire et le métabolisme :

Les différences observées entre œstrogènes naturels et œstrogènes de synthèse sont les plus
marquées. (tableau 3)
- Les œstrogènes naturels induiront des effets discrets par voie orale et Pratiquement
aucune par voie cutanée.
- Les œstrogènes de synthèse : contenus dans la pilule favorisent les accidents thrombo
embolique, et ils les diminuent à moins de 50 mcg (effet dose du comité Dunlop).
Les œstrogènes utilisés dans les traitements substitutifs de la ménopause préviennent les
affections cardiovasculaires.

Métabolisme des lipides

A l'exception de l'oestriol, tous les œstrogènes per os élèvent les fractions HDL du
cholestérol, tandis que sa fraction LDL [Link] voie cutanée ne modifie pas les
triglycérides, et ne protège pas, comme les autres voies, contre l'athérosclérose.

Métabolisme des Glucides

Les œstrogènes de synthèse possèdent un effet diabétogène, alors que les œstrogènes naturels
provoquent une amélioration de la tolérance au glucose quelle que soit sa voie
d'administration.

Les Facteurs de Coagulation

Les modifications induites par l'EE sont très marquées, elles le sont moins pour les
œstrogènes conjugués et partielles (FI et Il) ou nulles pour les œstrogène naturels.
Ils n'y a-aucune modification pour la voie cutanée. Il faut souligner que pour la majorité des
auteurs les effets augmentent avec la posologie.

Les parois Vasculaires

Les œstrogènes de Synthèse provoquent un épaississement de la paroi, alors que les
œstrogènes naturels ont un effet protecteur.

S ys t è m e r é g u l a t e u r d e l a t e n s i o n
Les propri étés h yp ertensives potentielles des œstrogènes de s ynthèse
s o n t connues; el les résul t ent d'une él évati on de l 'act ivit é réni ne
pl as m at ique, de l'angiotensine 2 et de l'aldostérone. Ces effets sont moins
certains pour les œstrogènes conjugués et les naturels. Ils sont inexistants par la voie
cutanée

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Tableau 3 : Bioéquivalence des œstrogènes. (Pr. Rozenbaum)

Paramètres étudies EE (mg) Oest conj (mg) Valérianate d’E2 E2 (mg)

Endomètre 0.002 1.25 2 2
Fact de Coag 0.005 2.50 2 2
Foie 0.001 1.25 1 1
Lipides 0.002 2.50 2 2
Os 0.002 0.625 1 1

3.5. Les spécialités

A. Les Œstrogènes Naturels et Semi Naturels

L’Œstradiol et ses Dérivés

Par voie orale :

- Le 17 béta œstradiol est bien absorbé, mais il est peu actif, car rapidement
dégradé en métabolites inactifs.
- Le Benzoate d'Oestradiol (Gyncormone*)effet Plus prolongé: n'est plus
Commercialisé.
Oromone.*= Comprime de 2mg de 17 béta Estradiol; boite de 28 cp.
Climaston : Non anti gonadotrope, boite de 28 cp ;il est le premier
combiné associant 17béta estradiol ( 2 mg ) pour les 14 premiers cp orangés
et 17béta estradiol (2 mg) + hydrogestérone(10 mg.) pour les 14 derniers cp jaunes.
Estoferm* : Cp micronisés dosés à 2 mg de E2 +1mg de E3.
Trisequens* =28 jours d'estoferm + 1mg d'acétate de Norethistérone pendant 10
jours (du 13éme au 22éme jour.
klioges * 28 jours d'éstoferm + 1 mg d'acétate de Norethisterone pendant 28 jours sur
28. C’est une pilule combinée.
Pour ces produits 1 cp (2mg) / jour suffit pour la protection osseuse.
- Valérianate d’E2
Progynova* en cp micronisés de 2 mg, 12 à 36 heures d'action
Divina * : en cp combiné (2 mg de Valérianate d'E2+10mg d’AMP)
Gynoestril*: en goutte (1 gtte = 40UI d'E2. n'est plus commercialisé.
Crimex* : complexe ovarien total en goutte - flacon de 16 ml ou cp (1cp = 5 gttes);
il est d'action faible comme Gynoetril. Il n'est plus commercialisé
Succinate d’E2(ou di-hemisuccinate d’E3) : en Cp Synapause* fort et faible
Sulfate d’E2+ Sulfate d’E3 : en Cp Apoupryl*

Par voie Per cutanée :

L'absorption est bonne et étalée dans le temps du fait de l'effet "réservoir" de la peau. Les
taux absorbés sont difficiles à contrôler, mais suffisent à l’action substitutive au niveau de la
vulve, du vagin, de l'endomètre, des récepteurs Hypotalamo-hypophysaires. Mais ils n’ont
aucune efficacité contraceptive.

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Le 17béta oestradiol
Estréva* gel transdermique = Estradiol hémihydraté; chaque pression dose délivre 0,5g de
gel soit 0,5mg d'E2.
en patch ou timbre Estraderm TTS 25, 50 et .100 ; c'est un système trans dermique délivrant
respectivement une dose quotidienne de 25 - 50 Ŕ 100 ug =2, 4 et,8 mg de 17 béta E2. ;
posologie= 1 timbre /3,5 jours
Oestrogel* En crème Tube ; 1 réglette= 1.5mg.d'E2.; posologie 1 à 1 et 1/2 par jour
En flacon pressurisé 17 béta E2 ; 2 doses = 1,5 mg, posologie: 2.à 3 doses/ jour.
- en film autocollant à 3,2 mg d'E2= Systen* 1 7béta E2, changer de film tous les 3,5 jours.

Par voie injectable: en intra musculaire

E2 pharlon Retard
Undecylate d'E2 : en injectable seulement. E2 Retard Theramex*
Benzoate : en injectable Benzogystryl* 3 à 8 jours de durée d’action.. Hydroxybenzoate
d'E2= Benzogynestryl retard* : 20 à 40 jours de durée d'action. Ces solutions sont huileuses
et possèdent un effet retard. Ils sont cependant à libération irrégulière et peuvent entraîner
des métrorragies

Par voie Sous cutanée : implants.

Ils sont abandonnés, ils étaient utilisés dans le traitement substitutif après castration
chirurgicale.

L’Estrone l'Estriol leurs Dérivés:

Par voie orale :

Seuls les effets sur la sphère vulvo - vaginale et la glaire cervicale sont marqués.
- Colpormon* :diacétate de 16 hydroxyoestrone en cp à 100 µg ; il a une action de 24 à 48
h, essentiellement trophique ( muqueuses), il est insuffisant pour la protection osseuse
- Oestriol: Ovestin* en cp à 0.250 mg, nouvellement dosé à 1mg Action = 8h.
- dihémisuccinate d’oestriol (ou Succinate d’E2en Cp synapause* fort à 4mg et Synapause*
faible à 2mg. Ils Ont une action de 24à 48 heures sur les troubles neuro végétatif, et une
action minime sur l’endométre et sur l’endométre te sur la protection osseuse.
- Sulfate d’E + sulfate d'E3: en Cp Apoupryl* :

Par voie Vaginale:

L'effet est local, sur l’épithélium pavimenteux du col du vagin et de la vulve.
Oéstriol : Trophigyl; gelule 0,2mg d’E3:+. 2mg de progestérone + bacille de doderlein.
Ovestin* :ovule d'E3
Promestriène: Colpotrophine* en ovule Vaginaux ou en crème vulvaire.

B. Les œstrogenes naturels conjugués équins:

Par Voie Orale:
Leur action est substitutive à tous les niveaux, Mais non contraceptive. ce sont des
œstrogènes: conjugués spécifiques de la jument gravide : Eqùiline, hippuline ou sous forme
Sulfogonjuguée :
Equigyne* en cp à 1,25 mg à action de 12 à48 heurs
Prémarin* cp .à 1,25 mg ou à 0,625 mg : à action de 12 à 48 heures.

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Les oestrogènes sulfoconjugués : relativement contre indiqués, Sont très prisés aux USA. ;
mais désormais remis en cause par les résultats de l'étude Wornen's Health Iniative (WHI),
interrompue ' prématurément pour avoir montré une augmentation significative du risque de
cancer du sein et d'accidents cardiovasculaires. Le traitement concerné associait le
Prémarin* et l'AMP (Acétate de Médroxy Progestérone).

Par voie Veineuse:

Prémarin* en ampoules de 20 mg injectables en Intra musculaire et [Link] stimule la
croissance de la muqueuse utérine assez rapidement après des hémorragies
utérines fonctionnelles .Les voies IM et IV leur confèrent une activité hémostatique ;
ils, sont utilisés même dans la Sphère ORL et Ophtalmique en préopératoire.

C. Les œstrogenes stéroïdiens de synthèse:

Leur dégradation lente, leur forte liaison avec le récepteur, permettent une prise unique
par jour pour une action substitutive et Contraceptive.

Ethinyl Estradiol = EE2 ;

II est présent dans toutes les pilules contraceptives modernes, tant les combinées que les
Séquentielles (voir tableau)
25 mcg Suffisent au traitement Substitutif, Mais on utilise plutôt les hormones
naturelles.
50 mcg entraînent chez la femme castrée, un endomètre identique a celui de la femme
normale ; et suffisent pour bloquer l'ovulation : effet que l'on obtient de nos jours à de
moindres doses (20mc, g).

EE2 Roussel*. 10 mcg (30 cp) ; 50 mcg (15 cp),;,500 mcg (10 cp ).
Ethi 11*cassene 11* cp à 50 mcg
moxestrol* : Surestyl Roussel* 20 cp à 50mcg, il est 2 fois plus actif que l'ÉE2

Diacétatede 16 alpha hydroxyoestrone :

colpomon* en cp à 100, mcg action locale seulement.

D. Les œstrogenes non stéroïdiens :

Ils n'ont aucune apparenté chimique avec les stéroïdes. Ils sont dérivés du noyau
Stilbène dont la conformation est reconnue par les récepteurs oestrogéniques
Ils sont peu utilisés à cause des risques réels d'adénose et cancer du vagin
Cycladiene Bruneau : Dienestrol* en cp a 0,5 _ 5 et 25 mg et ovule à 5 mg.
CycloeStrOl Bruneau Hexestrol* en cp a 1_ 5 et 25 mg et ovule a 5 mg.
Distilbène : Diéthyl Stilbestrol* (DES) en cp a 1 _ 5 et 25 mg,
Ovule à 5.-mg et .suppositoires à 25 mg.

3.6. Les indications thérapeutiques:

Il faut noter que les œstrogènes: Sont rarement prescrits seuls sans les progestatifs; et
quand c'est le cas ils sont toujours prescrits pour une brève durée.
Les principales indications thérapeutiques en dehors de la contraception sont :

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1/ la vulvo vaginite de la petite fille :
Après avoir éliminé les causes infectieuses parasitaires (oxyures), un corps étranger,
les cause anatomiques (un abouchement ectopique de l’urètre), et
fonctionnelles (miction vaginale due à une miction jambes serrées).
La vulvo vaginite est. Liée à un trouble trophique par absence d’estrogènes
Estriol (crème ou CP) promestriène (crème) ou E estradiol CP + soins locaux (toilette).

2/ la vulvo vaginite atrophique de la femme âgée :

On peut être amené à la traiter dans plusieurs circonstances : dyspareunie, infection
vaginal à répétions, atrophie rendant impossible un frottis ou une colposcope, atrophie
avec ulcération non néoplasique, dysurie avec mictions impérieuses, inflammation
séquelles de radiothérapie ou chirurgie.
Il s’agit donc d’un traitement symptomatique et chronique. il repose sur l’administration
d’ovules vaginales, de crème, ou de comprimés d’estriol (ovestin, physiogine, crème et
ovules, trophicrème,trophigil , gélules vaginales) qui présentent une résorption
systémique , voir de promestriène ( Colpotrophine crème et capsules ) qui ne serait pas
résorbé et pourrait être prescrit en cas de cancer de sein et de l’endomètres.
On peut recourir également à la voie Orale (Colpormone 2cp/ j ovestin2c/j, Synapause2mg :
1cp/j) .La patiente elle-même peut espacer sesprises en fonction de son confôrt ,Pour les
formes Orales, un peu Plus actives (ovestin) une action favorable peut également être
attendue au niveau urétral et trigonal

3/ traitement de la ménopause.
Qu'elle soit précoce, chirurgicale ou naturelle, les œstrogènes en sont une indication. Toute
femme ne présentant pas de contre indication majeure à l'utilisation des œstrogènes est
candidate au traitement substituf.
L‘anamnèse, l’examen général et gynécologique, le dépistage mammaire, cervical et
endométrial feront partie de l'examen de départ ainsi qu'un bilan biologique; notamment
dans les cas d'obésité, d'une HTA, d'une dysthyroidie, et d'un diabète ... voire une,
ostéodensitométrie s’il existe des facteurs de risque d’ostéoporose ou une demande
spécifique de la patiente d’un traitement orienté vers la prévention de l’ostéoporose..
Voir les modalités générales et particulières du traitement substitutif de la
ménopause sur polycopié 3 éme année de résidanat revue et mis à jour de 2001).

4/Retard Pubertaire et aménorrhée Primaire.

La thérapeutique doit être basée sur une approche étiologique précise et tout traitement
causal doit être envisagé.
Lorsqu’on est confronté à un retard pubertaire, le traitement hormonal s u p p l é t i f e s t
important pour initier ou optimiser le développement pubertaire en
influençant favorablement le développement statural, mais il faut se méfier d’un
traitement excessif qui pourrait entraîner au contraire un blocage de croissance.
Ce traitement substitutif est indiqué dans les retards pubertaires d’étiologie suivants :
- retard constitutionnel simple. .
- dysgénésie gonadique (rechercher un chromosome Y, ou un tissu
testiculaire justifiant une gonadectomie préalable)
- hypogonadistme hypergonadotrope acquis.
- hypogonadisme hypogonaddtrope congénital ou acquis.

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 Modalités de-traitement
- ler Année (à partir d’un âge osseux de 11 ans): E.E2 0,05 à 0,1 µg/kg/j : 25 jours par mois.
- 2 éme Année E.E2 0,1 â 0,2µg/kg/j : 25 jour par mois.
- 3éme Année E E2 0,2 a.0, 3 µg/kg/j : 25jours par mois.

+ Dyhydrogestérone. (Duphaston.) 10 mg /j ; du 15 éme au 25ême jour. Ou pilule combiné

EStro / proestative(Mercylon).
5 / Aménorrhées Secondaires.
La substitution hormonale est administrée en dehors de toute contre indication, après
exploration compléte de l'aménorrhée [Link] traitement sera :
Cycle artificiel : Progynova* 2mg /j pendant 25jours + Duphaston* 10mg/j du
16 au 25 éme jour ou pilule microdosée combinée.
La supplémentation hormonale est importante, tant sur le plan de la trophicité urogénitale,
sur le développement des caractères sexuels secondaires, sur le plan osseux
(constitution de la masse osseuse adulte et prévention de l’ostéoporose).

6/ la contraception d’urgence :

Ce traitement .qui n'est pas recommandé comme méthode de routine, trouve son indication
dans un rapport non programmé ou lors d'une rupture de préservatif survenant vers le milieu
du cycle
L'administration d'œstrogènes, qui doit survenir dans les 72 heures suivant le rapport
litigieux, est supposée agir par son action lutéolytique, le déphasage tubaire et
endométrial.
On utilise 5mg d’Ethinyl Estradiol par jour pendant 5jour. Soit l'équivalent de 3 ans et demi de
contraception oestroprogestative faiblement dosée.
Cette administration entraîne des nausées, vomissements, mastodynies et ménorragie.
Le taux d’échecs est bas (0,5%) mais, en cas d'échec, une grossesse sur 10 s’avère être
ectopique.
Du fait des effets secondaires, on préfère actuellement recourir à là méthode de yu
Yuzpe et coll qui administre avant les 72 heures suivant le rapport non protégé 100µg
d’EE2+1.0mg de dl- norgestrel (soit 2 comprimé de stédéril*) ; cette prise combinée
étant de nouveau répétée 12 heures plus tard. Le taux de grossesse reste bas (1.6%) et
la tolérance meilleure qu’avec les œstrogènes seuls.

7/ traitement de l’insuffisance de laglaire cervicale :

Cause importante d’infertilité, la glaire insuffisante, pauvre ou trouble avec une ovulation
correcte, fait appel au traitement par les œstrogènes.
Il y a peu on utilisait encore l’EE2 du 9 au 13 éme jour de 20 à 50 mcg par jour.
Le risque de blocage d'ovulation ou d'une hémorragie de privation à l’arrêt fait préférer actuellement
l’estriol qui n ‘a pas d’effet systémique ( ovestin *: 2 à 4 cp à 1mg/ jour en une seule prise du 9 au 13 éme j)

8 / Traitement d’urgence des méno métrorragies :

Pendant la puberté, en pleine activité génitale ou en péri ménopause, les œstrogènes

assurent une bonne poussée rapide de l'endomètre avec un œdème de la muqueuse et effet
de coagulation entraînant un arrêt assez rapide du saignement. ,

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Prémarin* 20mg en IV 1à 3 fois par jour ou Equigyne*: 15 cp par jour,
EE2 500 mcg en 4cp par jour.
On complète à l'arrêt du saignement le traitement par un progestatif pendant 10 à 20 jour ,
après quoi on recherche la cause du saignement pour un traitement étiologique.
•

IV∕ conclusion :
Les œstrogènes connus a ce jour sont pour la plupart très anciens. La présence de l'éthinyl.
Œstradiol dans les traitements actuels, en particulier dans les pilules combinées en est la plus
parfaite illustration, cet œstrogène n'a bénéficié que de la meilleure connaissance des
répercutions métaboliques et des effets secondaires qui ont imposé la réduction des doses de
cet œstrogène en thérapeutique.

Mais il faut noter aussi que les différents progrès concernant toutes ces nouvelles données
permet de classer de manière cohérente les types d'œstrogènes et leurs voies
d'administration pour avoir un meilleur rapport efficacité /sécurité dans le cadre de nos
connaissances actuelles.
De nouvelles modalités thérapeutiques vont se développer notamment sur le plan des voies
d'administration vaginale et nasale, de nouvelles formes injectables à longue action et
libération régulière vont voir le jour et devront de nouveau être étudiées

Les études épidémiologiques devront pouvoir déterminer avec plus de précision les risques
rémanents du traitement à la longue cour notamment en termes de risque de cancer du sein.

Les SERM (sélective œstradiol récepteur modulateur) ayant une affinité préférentielle pour
le récepteur béta, leur conférant un effet osseux certain sans effet délétère endométrial ni
mammaire.

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