UE Génétique – Clinique 25/11/2024 14h/15h
J. ASSOUMANI Binôme 96 Sarah&Lisa
Oncogénétique
Introduction :
La prof base son cours sur le collège de génétique : chapitre 23.
Ce qui nous intéresse ici ce sont les variations, càd les anomalies du code génétique :
- Anomalies de nombre
- Anomalies de structure (translocations, remaniements visibles en CGH-array…)
- Variations ponctuelles (ce qui nous intéresse le +) : touche un endroit particulier du code
génétique, dans un gène : important pour la PEC.
I. Le cancer (notions essentielles)
Définition : prolifération cellulaire incontrôlée ayant la capacité d’envahir les tissus environnants. Il
résulte d’une accumulation de variations génétiques qui perturbent les mécanismes normaux de
régulation cellulaire.
Explication de la prof : une cellule normale va accumuler au cours du temps des anomalies dans son
code génétique : cela va donner des nouvelles capacités : elle va pouvoir se multiplier à l’infini et
envahir les organes autour. Un cancer est extrêmement invasif, il s’infiltre partout.
Les cancers sont l’une des 2 premières causes de mortalité dans le monde (entre 1° et 2° place avec
les pathologies cardio-vascu.).
Ils sont liés à plusieurs mécanismes permettant aux cellules tumorales de se mettre en place puis de
développer un cancer :
- Il faut que les cellules cancéreuses soient capables d'échapper aux mécanismes d’apoptose :
elles vont pouvoir proliférer de manière infinie et ne vont pas être détruites par l’organisme.
- La cellule est capable de grandir toute seule sans qu'il y ait besoin des signaux habituels du corps
pour indiquer les moments de duplication, divisions ou stabilité.
- Pour que les cellules se développent, elles ont besoin d’un certain nombre de vaisseaux sanguins
à proximité pour leur apporter leurs éléments nutritifs : ne se fait spontanément, il faut que les
cellules aient la capacité de les faire venir à elles, que ça pousse jusqu'à la tumeur et que ça
puisse à ce moment-là proliférer à Notion d’angiogenèse importante : il faut que les masses
soient alimentées par des vaisseaux sanguins, sinon elles nécrosent.
- Capacité d’envahir les tissus
- Capacité de se multiplier de manière infinie (si on laisse une masse, elle va se multiplier et
grandir)
Important à comprendre : il n’y a pas qu’un seul cancer lorsque qu’on parle par ex des cancers du
sein, ovaires, poumons, etc. Chaque cancer est unique :
® Une cellule de départ va avoir un certain nombre de mutations dans son code qui vont
s'accumuler au cours du temps, plus une mutation s'accumule, plus le patrimoine génétique va
être instable et donc plus il y aura d’accumulations.
® Il faut imaginer que chaque cellule a vraiment son propre système d'anomalie : aucune n’est
identique.
® Donc, dans la même tumeur, on a des cellules très différentes (par ex certaines auront la
mutation A alors que d’autres la mutation B) : même au sein d'une tumeur, on a des types
cellulaires différents : peut poser problème quand pour les traitements car on a des traitements
qui sont très efficaces mais sur une seule partie de la tumeur : peut la détruire en entier mais
malheureusement, il y a certaines cellules qui vont continuer à résister, elles sont résistantes au
ttt. Si on n'arrête ou n’adapte pas le ttt à ces sous-populations de cellules, cela va continuer à
grandir donc potentiellement donner une récidive.
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II. Driver et oncogène
Une cellule d’une tumeur a accumulé une 100aine de mutations dans
son code génétique : parmi ces mutations :
- Mutations driver : mutations essentielles pour la mise en place de la
cancérogénèse : impliquées dans l’initiation, la progression et la
survie de la tumeur (une 10aine).
Explications de la prof : permet l’échappement de la cellule au
système immunitaire, elle prolifère infiniment et ne meurt pas
malgré un certain nombre de marqueurs à sa surface. Ce sont
des mutations essentielles, présentes dans toutes les cellules
tumorales : explique la survenue du cancer.
- Mutations passagères : liées à l’instabilité du code génétique :
comme tout est instable, de + en + de mutations s’accumulent au
cours du temps mais ce n’est pas ça la cause du cancer ! Ce sont des conséquences du fait que
plus rien n’est régulé au niveau de la cellule (environ 80).
Il y a 2 types de gènes importants à mettre en évidence : ils sont souvent les 1ers impactés par ces
mutations driver :
- Proto-oncogènes : tous les gènes donnant à la cellule le signal
de prolifération : si on active ces signaux du fait de la
mutation alors qu’ils ne sont pas censés l’être, les cellules
vont proliférer de manière importante.
à Mutations activatrices
- Gènes suppresseurs de tumeur : gènes qui protègent
l’organisme par rapport à la survenue des cancers.
Fonctionnent de différentes façons :
o Gatekeeper : contrôle des cellules, les bloque si elles ne
sont pas prêtes à passer à la phase suivante de leur
cycle. Si ces gènes sont mutés, la cellule continue son
cycle.
o Caretaker : en rapport avec le système de réparation de l’ADN, permet de maintenir
l’intégrité du code génétique. Si ces gènes de réparation sont altérés, la cellule va
accumuler des mutations. Plus elle accumule de mutations, plus elle va avoir des capacités
hors-normes => cela donne lieu à la survenue d’un cancer.
à Mutations inactivatrices
Je vous laisse l’explication de l’année dernière :
On distingue 2 types d’altérations génétiques chez les mutations drivers qui ont des conséquences différentes :
- Les mutations activatrices : qui vont concerner les proto-oncogènes, ces mutations favorisent la croissance
tumorale en augmentant les cascades de transduction du signal. Les proto-oncogènes ont une action
dominante, il suffit d’une altération sur un allèle pour donner le phénotype tumoral.
- Les mutations inactivatrices : qui vont concerner les gènes suppresseurs de tumeurs, avec deux sortes de
gènes : les gatekeepers qui contrôlent les points de contrôle du cycle cellulaires et les caretakers qui sont
impliqués dans la réparation de l’ADN.
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III. Cancer : une cause unique ?
a) Les cancers sont multifactoriels
Il existe différents facteurs tels que : le mode de vie (sportif, …), notre environnement, celui dans
lequel on a grandi, nos habitudes, la consommation de toxiques, etc.
Ce sont des facteurs qui à eux seuls peuvent augmenter de manière importante les risques de
cancer.
b) Part de la génétique
- Soit prédisposition : c’est une cause unique qui augmente de façon importante le risque de
cancer.
- Soit on a une somme de divers facteurs accumulés qui augmentent le risque de cancer.
c) Part de hasard
Parfois on ne sait pas expliquer pourquoi une cellule va dégénérer et donner lieu à une tumeur.
IV. Cancers héréditaires
20% des cas de cancers sont des formes familiales (explication de l’année dernière : on observe
plusieurs cas de cancers mais il n’y a pas d’anomalies génétiques identifiées et transmises)
o Dont 5% des cancers diagnostiqués sont liés à l’hérédité (prédisposition au cancer, liée à
la présence d’une anomalie génétique identifiée)
è Liés à des variants constitutionnels de proto-oncogène, de gatekeeper ou caretaker.
Il y en a de très nombreuses, ce sont des prédispositions importantes à prendre en
charge.
2 types de variations : (important++)
- Variant constitutionnel : variants présents dans
toutes les cellules de l’organisme dès la naissance,
ils ne changent pas au cours du temps. Donc, si on a
de nouvelles mutations dans ces gènes, cela
favorise la survenue de cancers. (On se retrouve
avec des cancers plus précoces.)
- Variant somatique : variant présent uniquement
dans les cellules tumorales, acquis au cours du
temps (par ex à cause du vieillissement). On appel
ce type de cancer les cancers sporadiques : cela ne
va pas récidiver dans la descendance.
Ce qui nous intéresse ici c’est les variants constitutionnels transmissibles de génération en
génération, ils sont importants à rechercher car ils donnent lieu à des prédispositions.
a) Modèle de Knudson
Hypothèse du double hit :
Diapo : Cette hypothèse est utilisée pour expliquer la survenue des cancers héréditaires.
Dans ce modèle, le premier évènement (hit) est hérité, tandis que le second survient de manière
somatique au cours de la vie, inactivant complètement le gène suppresseur de tumeur.
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Explications de la prof : Il faut 2 événements pour avoir un
problème sur les gènes protecteurs du génome :
- Soit on n’a pas de mutation depuis la naissance et nos
cellules sont intactes. Au bout d’un certain temps, une
mutation arrive par hasard dans une copie du gène, et
plus rarement, le hasard fait que l’on a une 2ème mutation
qui survient sur l’autre gène, on a alors le développement
d’un cancer (peut arriver à 80 ans).
- Soit on est dans les formes héréditaires : dès le départ on a
une mutation sur une des copies du gène, alors il suffit
qu’il y ait une autre erreur pour qu’on ait une mutation sur
les 2 copies du gène qui seront donc non fonctionnelles.
b) Quand évoquer un cancer héréditaire ?
- Age précoce au diagnostic : un cancer survenant à un âge inhabituellement jeune par rapport à
l’âge moyen de diagnostic pour ce type de cancer peut suggérer une prédisposition héréditaire.
- ATCDs familiaux : la présence de multiples cas de cancer similaires ou associés dans une même
famille, en particulier sur plusieurs générations est un indicateur fort de prédisposition
génétique.
- Cancers multiples : un patient présentant plusieurs cancers primaires, surtout s’ils sont
diagnostiqués à un jeune âge, peut être suspect d’un syndrome de prédisposition héréditaire au
cancer.
- Caractéristiques cliniques spécifiques : certains syndromes de prédisposition au cancer sont
associés à des caractéristiques cliniques particulières, comme des lésions cutanées spécifiques ou
des malformations congénitales, qui peuvent orienter vers un diagnostic génétique.
c) Les prédispositions aux cancers
De nombreuses prédispositions sont connues à ce jour (ex : polyposes). Deux prédispositions
principales, très fréquentes vont nous intéresser : le syndrome sein/ovaire et le syndrome de Lynch.
Elles représentent plus de 80% des patients qui sont vus. Le mode de transmission est souvent
autosomique dominante, ce qui est très important à détecter car il y aura rapidement beaucoup de
cas dans la famille et qui nécessitera une prise en charge particulière. Cependant, la pénétrance est
habituellement incomplète ce qui fait que malgré les prédispositions l’individu ne développera
potentiellement jamais le cancer.
Il y aura ainsi plusieurs signes détectables (en fonction des spécialités médicales) et qui ferront
penser à l’oncogénétique.
d) Pénétrance
La pénétrance désigne la proportion d'individus porteurs d'un variant pathogène qui développeront
effectivement la maladie. Dans les cancers héréditaires, la pénétrance est souvent incomplète et
variable, influencée par des facteurs génétiques et environnementaux. Ainsi, pas tous les patients
porteurs de la prédisposition vont développer le cancer.
Exemple : Dans le syndrome de Lynch il y a 50% de développer le cancer si on a une prédisposition à
celui-ci.
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V. Cas des prédispositions aux cancer du sein et de l’ovaire
BRCA1, BRCA2 (gènes de la réparation homologue) et PALB2 sont les gènes les plus impliqués dans
ces cancers. Actuellement, on ne sait pas pourquoi ils ne sont pas impliqués dans tous les cancers
mais spécifiquement que dans ceux du sein, des ovaires, pancréas et de la prostate.
Ensuite elle nous parle du graphique présent sur la diapo
- Risque augmenté de cancer de la prostate avant l’âge de 65 ans
dans le cas de BRCA2.
- Cas de cancer du pancréas dans certaines familles BRCA2.
Pour le cancer du sein :
Le risque augmente avec l’âge et surtout à partir de 30 ans. Ce sont
des prédispositions assez sévères car le risque de survenue de
cancer est assez important.
Le risque cumulé de cancer du sein à 80 ans est d’environ 80%, de l’ovaire environ 40% pour BRCA1
et 18% pour BRCA2.
Le risque cumulé correspond au risque qu'elles ont sur l'ensemble de leur vie (la somme des risques
de chaque année de leur vie).
Actuellement, même si on a beaucoup de risques pour le cancer du sein et de l'ovaire, on a quand
même un certain nombre de moyens de dépistage et de prévention qui existent. (schéma collège)
Elle détaille le schéma :
Concrètement avant 20 ans si on est chez les femmes qui
ont des prédispositions dans les gènes BRCA1/2, on va
leur demander d'avoir un examen clinique régulier.
Ensuite, de 30 à 65 ans, tous les ans, il faut qu'elle fasse
des mammographies, des IRM et des échos. Ce qui nous
permettra de bien analyser la glande mammaire et de voir
si on découvre des lésions suspectes ou pas du tout.
C’est important car c'est grâce à tout ce dépistage qui est fait régulièrement avec la palpation 2 fois
dans l'année qu’on pourra détecter tôt des signes de cancer. L'objectif du dépistage, même si c'est
assez lourd psychologiquement au quotidien pour les patients, est de voir tôt un cancer puisqu’on a
plus de chances de guérir. En effet, les traitements sont beaucoup plus compliqués chez un patient
qui aura un cancer très avancé.
Ex : si on a vu une tumeur qui est très petite, 5 millimètres, on va l'enlever tout de suite et on n’aura
peut-être pas besoin de faire plus de traitement que ça.
On ne peut pas éviter la survenue des cancers mais on essaie de le prévenir, de le voir le plus tôt
possible pour avoir un meilleur pronostic.
Il existe aussi des chirurgies préventives qu'on appelle les mastectomies bilatérales prophylactiques,
qui consistent à enlever la poitrine avant qu'un cancer soit arrivé et on va ensuite la refaire soit avec
des prothèses soit en utilisant nos propres tissus. C'est une chirurgie qui techniquement peut se faire
à partir de l'âge de 30 ans chez les femmes qui sont très à risque de cancer du sein.
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Ce n’est pas du tout obligatoire. La chirurgie permet de réduire le risque de cancer du sein de plus de
95% ; c’est très efficace mais ce n’est pas 100% ! Certaines patientes qui font la chirurgie vont quand
même développer un cancer.
Il faut peser le pour et le contre, car une opération aura quand même des conséquences au niveau
psychologique et par exemple les femmes ne pourront plus allaiter.
La chirurgie par rapport aux ovaires pourra être proposée à 40/45 ans voire à la ménopause en
fonction du gène impliqué. Mais concrètement on sait que lorsqu’on a ces prédispositions le risque
de cancer de l'ovaire va être moins important que le risque de cancer du sein (mais suffisamment
important pour qu'on mette en place des mesures préventives). Toutefois, c'est un cancer qui est
très difficile à diagnostiquer tôt. Souvent les patientes présentent déjà des signes et le cancer est
déjà avancé lors du diagnostic. De plus, les traitements sont compliqués ; ce qui justifie les mesures
de prévention.
Il est important de comprendre que selon les prédispositions, il y aura un certain nombre de mesures
de prévention qui peuvent se faire pour accompagner les patients et essayer de gérer au mieux leur
risque.
VI. Cancers Digestifs
Il y a beaucoup de prédispositions aux cancers digestifs.
a) Syndrome de Lynch
La plus fréquente et importante est le syndrome de Lynch : on va avoir des atteintes du tube digestif,
du colon, plus ou moins de l'estomac et chez la femme des atteintes gynécologiques (cancers de
l'endomètre et des cancers des ovaires). C’est un syndrome avec une prise en charge importante et
des examens assez lourds mais qui permet d’anticiper au maximum la survenue de ces cancers.
Lié aux altérations des gènes du systèmes MMR: MLH1, MSH2, MS6, PMS2, certaines délétions de
EPCAM
b) Polypose adénomateuse familiale (PAF):
Liée au gène APC, favorise la survenue dès l’enfance de centaines voire de milliers de polypes
colorectaux.
Autre prédisposition relativement fréquente, la polypose adénomateuse familiale : on a
énormément de polypes qui vont se former et souvent les patients seront opérés, on va enlever tout
le colon/rectum ce qui aura un gros impact sur leur qualité de vie (transit accéléré++). Une chirurgie
prophylactique sera ainsi souvent nécessaire avant 25 ans.
c) Syndrome de Peutz-Jeghers:
Lié au gène STK11.
Le syndrome de Peutz-Jeghers donne un risque élevé de cancer du pancréas,
tumeurs rares du tractus uro- génital, cancer du sein. Les patients vont avoir
d'autres attentes notamment au niveau cutané : prédisposition syndromique
avec atteinte notamment cutanéo-muqueuse (photo de la lèvre, peuvent être
beaucoup plus discrets que ça). Il faut y penser en cas d’invagination intestinale à répétition dans
l’enfance.
Il y existe beaucoup de critères, on ne nous demande pas de toutes les connaître par cœur mais juste
d'avoir une notion que certains types de cancer sont associés (montre une prédisposition).
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Ex : Cancer du sein et cancer de l'estomac
VII. Syndrome de COWDEN
Il y a des prédispositions avec des formes plus syndromiques comme le Syndrome de COWDEN. On
aura des signes comme : un goitre de la thyroïde, des petites lésions bénignes de la peau qui
peuvent s'accumuler au cours du temps, cancer du sein, macrocéphalie (demander s’il ou des
personnes de leur famille ont du mal à trouver des casques à leur taille) etc …
C’est une cause vraiment rare mais il fait partie des gènes qui sont étudiés quand on fait les panels
du cancer du sein.
VIII. Consultation d’oncogénétique
Oncogénétique : discipline dédiée à la prise en charge des prédispositions.
L'oncogénétique se concentre sur l'étude des gènes impliqués dans le développement du cancer et
leur impact sur la santé humaine. Cette discipline est essentielle pour identifier les individus à risque,
permettant ainsi la mise en place de dépistages précoces voire de chirurgie prophylactique (chir.
préventive de réduction du risque)
Il y a des centres spécialisés répartis sur l'ensemble du territoire ce sont soit des hôpitaux qui font les
consultations soit des centres dans les villes aux alentours.
Ex : Pour le CHU de Besançon, le centre se situe à Montbéliard.
Il y a à peu près 148 sites de consultation et l'objectif de ces centres est de dépister les familles à
risque pour adapter au mieux leur suivi.
a) Parcours en oncogénétique
Le parcours en oncogénétique : (elle a lu le schéma)
1- Première visite : Signes cliniques de la personne (polypes…). Évaluation des antécédents
familiaux
ð Cas de cancer dans la famille ? A quel âge , …
On essaie de chercher tous les critères qui vont nous faire penser à l’oncogénétique et qui valent la
peine d'être creusés. Si on est dans ce cas-là, on va leur faire passer des tests
2- Tests : Initialement, on leur fait faire une prise de sang (quelquefois on a besoin d'autres
tissus mais en général on fait des prises de sang initialement).
Rappel : évidemment, comme toutes les analyses génétiques il faut absolument un consentement.
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3- Annonce des résultats : on va revoir les patients en consultation une fois qu'on a les résultats
et on pourra leur dire quel est l'impact attendu au niveau clinique de leur prédisposition s’ils
en présentent une, quels sont les risques et qu'est-ce qu'on fait en termes de surveillance.
Important : les résultats pris en compte ne seront que ceux des mutations clairement identifiées
donc de classes 4 et classes 5 càd les variants pathogènes et probablement pathogènes ! Les classes
3 ne seront pas utilisées en clinique.
4- Prise en charge
b) Cas des apparentés
Lorsqu’on sait que dans une famille il y a une prédisposition à cancer,
tous les apparentés qui vont être porteurs de la mutation auront le
suivi adapté et pour ceux qui ne seront pas porteurs il n'y aura pas
besoin qu'ils soient surveillés.
Lorsqu’on ne trouve pas de cause/ prédisposition familiale, on doit
considérer que tous les apparentés au premier degré sont à risque et
à ce moment-là on s'adapte en fonction des antécédents familiaux. Si
on trouve que les antécédents sont évocateurs d'un risque élevé ou
modéré, on met en place des surveillances adéquates.
c) Quand adresser un patient en oncogénétique ?
En résumé, il y a énormément de cas dans lesquels il faut penser à l'oncogénétique.
Exemple : Cancer du sein <41 ans, cancers de l’ovaire de haut grade, associations de cancers du sein
et de l’ovaire dans la famille, cancers qui s'enchaînent, cancers plus rares comme le carcinome du
plexus choroïde, rhabdomyosarcome…
Ce sont des cancers très typiques de certaines prédispositions.
Ex : Enfant à quelques mois de vie avec une leucémie, puis d’autres cancers qui s’enchainent …
Heureusement il existe des formes intermédiaires.
Il faut être vigilant aux formes dites familiales car une analyse génétique n’a pas toujours été réalisée
(ex: PAF). De plus, toujours pensez à vérifier le compte rendu de l’analyse génétique (problématique
des variants de classe 3 ou VSI )
IX. « Nouveauté »
Depuis plusieurs années maintenant des traitements ont été design, qui ciblent les mécanismes de
ces prédispositions au cancer et notamment celle du cancer du sein (BRCA1/2). Ces nouveaux
traitements sont liés au fait qu’on connaît mieux les pathologies ce qui permet de développer des
médicaments « personnalisés ».
Ces thérapies sont de plus en plus utilisées dans les cancers de la prostate, du sein, des ovaires, du
pancréas…
C'est important parce que ça peut permettre dans certains cas de sauver la vie des patients parce
qu’on sait qu'ils vont être répondeurs au traitement de par leur prédisposition ; d’où l’importance
des informations recueillis grâce à l’oncogénétique.
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Lors des consultations d’oncogénétiques on voit maintenant un grand nombre de patients qui sont là
pour des raisons familiales ou parce qu’il y a un intérêt pour les traitements : c'est ce qu'on appelle
intérêt théranostique. Parfois, on découvre une prédisposition qui était alors inconnue dans la
famille.
Exemple de l’Olaparib (Lymparza): intérêt théranostique des analyses oncogénétiques.
La connaissance des mécanismes des prédispositions a ainsi permis de développer de nouveaux
traitements
On retrouve ainsi de plus en plus fréquemment des variants suspects identifiés en tumoral dans le
cadre d’analyses réalisées pour des essais cliniques ou pour rechercher des cibles thérapeutiques.
X. Conclusion
Avoir cette approche de notre génétique nous permet d'adapter le suivi des patients, répondre à
leurs doutes et questions, adapter/ personnaliser la prise en charge.
Pour aller plus loin : (Inca) [Link]
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