Dossier scientifique

Carcinome hépatocellulaire
et virus de l’hépatite C, stratégies
diagnostiques et thérapeutiques
Stéphane Chevaliez*
Centre national de référence des virus d’hépatites B, C et delta, département prévention, diagnostic et traitement des infections,
INSERM U955, unité de virologie, hôpital Henri-Mondor AP-HP, 51 avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil, France
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (S. Chevaliez).

Le virus de l’hépatite C (VHC) est un virus

à ARN hépatotrope, capable d’établir des
infections aiguës et chroniques chez l’humain.
Le VHC induit dans la majorité des cas une
infection persistante à l’origine d’une hépatite
chronique associée à des degrés divers à
une activité nécrotico-inflammatoire et à une
fibrose hépatique. Les principales complications
sont la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire
(CHC) à l’origine de près de 270 000 décès dans
le monde chaque année. Le développement
de thérapies antivirales puissantes et bien
tolérées et la mise à disposition de nouveaux
outils virologiques ont révolutionné la prise en
charge. Au regard des objectifs de l’Organisation
mondiale de la santé (OMS), il est urgent
de simplifier et d’élargir le dépistage et le diag-

© CAVALLINI JAMES / BSIP

nostic de l’infection par le VHC, de simplifier
le parcours de soins et d’augmenter l’accès
au traitement.

MOTS CLÉS ABSTRACT

◗ anticorps VHC Hepatocellular carcinoma and hepatitis C virus, diagnostic
◗ antiviraux à action directe and therapeutic strategies
◗ ARN VHC Hepatitis C virus (HCV) is a hepatotropic RNA virus capable of establishing acute
◗ carcinome and chronic infections in humans. In the majority of cases, HCV induces persistent
hépatocellulaire infections leading to chronic hepatitis, associated to various degrees with necrotic-
◗ hépatite C
inflammatory activity and hepatic fibrosis.The main complications are cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (HCC), responsible for almost 270,000 deaths a year world-
KEYWORDS wide.The development of potent, well-tolerated antiviral therapies and the availability
◗ direct acting antivirals of new virological tools have revolutionized management of hepatitis C infection. In
◗ HCV antibodies line with the objectives of the World Health Organization (WHO), there is an urgent
◗ HCV RNA
need to simplify and expand screening and diagnosis of HCV infection, simplify the
◗ hepatitis C
◗ hepatocellular carcinoma
cascade of care and increase access to antiviral treatment.

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Introduction par d’autres mécanismes, et ce uniquement dans un

contexte d’inflammation chronique du foie. Le CHC
Le carcinome hépatocellulaire (CHC), forme la plus succède dans la plupart des cas à une fibrose avancée
fréquente du cancer du foie (~ 90 %), est la troisième cause ou une cirrhose. Plusieurs mécanismes ont été pro-
de décès par cancer dans le monde [1]. Ses principales posés incluant des modifications génétiques directes
causes sont la stéato-hépatite non alcoolique (NAFLD sans insertion, des signaux prolifératifs et anti-
pour Non Alcoholic Fatty Liver Disease) et les infections apoptotiques, des cofacteurs hépatotoxiques et/ou des
par les virus de l’hépatite B (VHB), C (VHC) ou delta. altérations épigénétiques capables de modifier fortement
L’infection chronique par le VHC est la deuxième cause le niveau d’expression génique et le niveau de méthy-
de cancer du foie dans le monde [2] et la première aux lation. Ces modifications sont essentiellement le fait de
États-Unis [3]. En 2020, le nombre de sujets atteints deux protéines virales, la protéine de capside et la pro-
téine non structurale 5A (NS5A). Les mutations dans
d’hépatite chronique C était estimé à 57 millions (0,7 %
le CHC sont fréquentes et s’étendent à l’ensemble du
de la population mondiale), avec de fortes disparités entre
génome. L’infection par le VHC induit des changements
les différentes régions du monde [4]. Malgré l’absence
dans l’expression des protéines et dans les réponses
d’un vaccin, l’infection par le VHC peut être guérie
immunitaires, favorisant ainsi la formation d’espèces
par les antiviraux à action directe (AAD) administrés
réactives de l’oxygène (ROS pour reactive oxygen species).
généralement pendant 8 à 12 semaines. Chez la majorité
Ce stress oxydatif endommage l’ADN de l’hôte, et ce
des patients (> 98 %), ces traitements pangénotypiques
d’autant qu’il existe des cofacteurs tels que la stéa-
permettent une guérison virologique, caractérisée par
tose (accumulation de graisse dans les hépatocytes),
l’absence d’ARN viral 12 à 24 semaines après l’arrêt du
la consommation excessive d’alcool, la surcharge en fer
traitement (selon la sensibilité de la méthode moléculaire
ou les co-infections (en particulier par le VHB).
utilisée). Le bénéfice de l’élimination du VHC a été
De nombreuses voies de signalisation (Wnt/β-caténine,
clairement établi, et ce aussi bien pour les patients avec
PI3K/AKT/mTOR, EGFR, etc.) sont fréquemment
ou sans cirrhose. On assiste, en effet, à une diminution
altérées dans la carcinogenèse hépatique [5]. Wnt/β-
des décompensations hépatiques et de la morbi-mortalité
caténine est l’une des principales voies de signalisation
toutes causes confondues, ainsi qu’à une amélioration de
régulant l’homéostasie, la régénération et la tumori-
la qualité de vie des patients guéris et une réduction de la
genèse du foie. Dans le foie non tumoral, la β-caténine
mortalité due aux manifestations extra-hépatiques rénales, est localisée à la membrane des hépatocytes et la voie
dermatologiques ou métaboliques. Chez les patients Wnt/ β-caténine est activée dans les hépatocytes péri-
guéris, le risque de développer un cancer du foie persiste centraux. Des études récentes ont révélé que 30 % à
au moins dix ans chez les individus ayant une fibrose 40 % des CHC ont des anomalies de la voie de signalisa-
avancée ou une cirrhose. Ce risque est comparable chez tion Wnt, ayant pour conséquence une activation inap-
les patients traités par AAD ou par des traitements avec propriée de la cascade Wnt/β-caténine. Des mutations
de l’interféron. Pour les patients présentant une fibrose sont présentes au niveau du gène CTNNB1 codant la
avancée ou une cirrhose, la surveillance de la maladie β-caténine chez 27 % des patients ; il s’agit généralement
hépatique, en particulier la survenue d’un CHC, doit être de mutations non synonymes (c'est-à-dire induisant un
poursuivie après l’obtention de la guérison virologique par changement d’aminoacides) au niveau des sites sérine/
des échographies semestrielles. thréonine de l’exon 3 ou d’amino-acides adjacents,
Des interventions efficaces auprès des personnes empêchant ainsi la phosphorylation de la β-caténine
infectées par le VHC sont nécessaires afin de réduire et sa dégradation. Des mutations ont été également
le taux de mortalité par cancer. Cela passe par la mise observées au niveau des gènes APC et AXIN1 codant
à disposition de méthodes de dépistage et de diagnostic des composants essentiels du complexe de dégradation
simples, fiables et peu coûteuses, une simplification des de la β-caténine dans, respectivement, 3 % et 8 % des
algorithmes de prise en charge et la mise à disposition CHC. À côté de ces événements génétiques, des études
de thérapeutiques efficaces à un prix accessible pour ont également révélé de multiples mécanismes condui-
toutes les populations qui en ont besoin. sant à l’activation de la voie Wnt/β-caténine. Il s’agit
de l’hyperméthylation du promoteur du gène SFRP1
Mécanismes (secreted Frizzled-related protein 1), un antagoniste de
la voie Wnt/β-caténine, avec pour conséquence une
de carcinogenèse hépatique absence d’expression, une surexpression du récep-
teur membranaire Frizzled (FZD) et des ligands Wnt,
Contrairement au virus de l’hépatite B, qui a la possi- ou une expression dérégulée de microARN. Le rôle
bilité d’induire un cancer par mutagenèse insertion- oncogène des mutations de la voie Wnt/β-caténine
nelle en raison de la nature de son matériel génétique dans le CHC a été pour la première fois étudié chez
(ADN circulaire partiellement double brin), le virus les souris transgéniques surexprimant des formes
de l’hépatite C induit un processus d’hépatocarcinogenèse mutées de la β-caténine. Les souris développaient

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uniquement une hépatomégalie, suggérant qu’un second giques et moléculaires, idéalement simples et accessibles
signal était nécessaire afin d’induire le développe- au plus grand nombre. La simplification de la prise en
ment d’un CHC. En effet, les formes oncogènes de la charge de l’hépatite C est un élément indispensable afin
β-caténine sont capables de coopérer avec d’autres de guérir une majorité de patients.
proto-oncogènes tels que c-Met, K-RasV12, Akt activé,
LKB1 ou Nrf2, pour induire le développement d’un Dépistage de l’infection
CHC chez la souris. Chez l’humain, environ 10 % des par le VHC
CHC nécessite une coopération de la β-caténine avec
c-Met. Une fois activée, la β-caténine déclenche l’ex- La recherche des anticorps totaux dirigés contre le
pression de plusieurs centaines de gènes impliqués VHC est réalisée à l’aide de trousses immunologiques
dans l’hépatocarcinogenèse : c-Myc et la cycline D1 sont de troisième génération reposant sur le principe de la
parmi les effecteurs les mieux caractérisés. colorimétrie (Elisa, pour enzyme linked immunosorbent
In vitro, il a été démontré que la protéine de cap- assay) ou de la chimiluminescence (CLIA ou CMIA, pour
side favorisait la prolifération des hépatocytes en chemiluminescence (microparticle) immunoassay). Les tests
culture, via la dérégulation du cycle cellulaire induit de troisième génération ont la capacité de détecter les
par Wnt-1 [6]. Le VHC est également capable d’acti- anticorps dirigés contre plusieurs épitopes protéiques
ver la voie du récepteur du facteur de croissance épi- du VHC (protéine de capside et protéines NS3, NS4
dermique (EGFR pour epthelial growth factor receptor), et NS5). Avec une meilleure performance que celle
par l’intermédiaire de la protéine NS5A. De des générations de tests précédentes, la fenêtre
plus l’EGFR est un cofacteur impliqué sérologique, période pendant laquelle
dans l’entrée du VHC dans les hépato- aucun anticorps n’est détectable, a été
cytes en régulant l’internalisation ainsi réduite à sept-huit semaines. Ces
et la fusion membranaire [7]. La simplification tests sont à la fois très spécifiques
Le VHC est également capable (> 99 %) et très sensibles (> 95 %).
de la prise en charge Leur principal inconvénient est leur
d’activer le facteur de transcrip-
tion YAP (pour yes-associated pro- de l’hépatite C est faible valeur prédictive positive
tein), qui favorise la fibrogenèse. un élément indispensable (< 50 %) chez les populations
Le VHC induit également des sans facteur de risque et ayant
changements épigénétiques afin de guérir des transaminases normales
modifiant ainsi le niveau d’ex- une majorité (< 40 U/L). Les tests de quatrième
pression de certains gènes afin de génération, plus connus sous le nom
réorganiser le micro-environnement de patients de tests combinés antigène-anticorps,
cellulaire de manière bénéfique pour sa détectent simultanément l’antigène de
propagation, conduisant ainsi à un dysfonc- capside (AgC) et les anticorps VHC, avec
tionnement métabolique et à une transforma- pour les trousses les plus récentes une lecture
tion maligne. Un lien entre la régulation épigénétique et séparée des deux marqueurs [8]. Les tests combinés
le développement de cancers a déjà été suggéré pour permettent de raccourcir la fenêtre sérologique à deux
d’autres virus oncogènes, tels que les papillomavirus à quatre semaines en moyenne. Les tests de quatrième
humains (HPV) et le cancer du col utérin ou le VHB et génération pourraient remplacer les tests moléculaires
le CHC. Il est important de noter que même après guéri- dans certaines situations cliniques (qualification
son par un traitement antiviral, ces modifications peuvent virologique des donneurs d’organes, de tissu ou de
persister affectant ainsi les voies moléculaires impliquées cellules) ou lorsque les tests moléculaires ne sont pas
dans le développement et la progression du CHC. disponibles.
Le micro-environnement tumoral et l’inflammation La détection des anticorps du VHC dans le sang capil-
sont des acteurs majeurs du développement du CHC. laire ou le liquide craviculaire (liquide sécrété par les
Les cytokines pro-inflammatoires, interleukine 6 (IL-6) capillaires situés sous la muqueuse buccale et à la base
et TNF-α (pour tumor necrosis factor alpha), activant de la fente entres les dents et les gencives) [9] sont éga-
respectivement les facteurs de transcription Stat3 et lement possibles à l’aide de tests rapides d’orientation
NFκB, jouent un rôle clé dans la progression du CHC. diagnostique (TROD). Ils se définissent par deux mots :
“rapidité“ (résultat disponible < 30 minutes) et “orien-
Stratégies de dépistage tation“ (signifiant que ces tests ne sont pas des exa-
mens de biologie médicale). Une autre caractéristique
et diagnostic majeure est leur simplicité d’utilisation sous forme de
tests unitaires. Ils sont donc bien adaptés à un usage
Le dépistage et le diagnostic de l’infection virale C, en dehors des laboratoires de biologie médicale, c'est-
la mise en place du traitement antiviral et le suivi de à-dire directement à l’endroit où le patient est pris
son efficacité reposent sur l’utilisation de tests sérolo- en charge : cabinets médicaux, services hospitaliers,

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structures de prévention et de dépistage, structures

associatives ou cellules médico-sociales (centres gratuits Tableau 1. Critères REASSURED de l’OMS
d'information, de dépistage et de diagnostic [CeGIDD], définissant un test rapide idéal.
centres de soin, d'accompagnement et de prévention
en addictologie [CSAPA], centres d'accueil et d'accom- R Connectivité en temps réel
pagnement à la réduction des risques pour usagers de E Facilité de prélèvement des échantillons
drogues [CAARUD], parcours accès santé spécifique
[PASS]), voire à domicile pour les autotests. Les TROD A Peu coûteux (essentiel dans les environnements
ou plus largement les tests effectués à proximité du à ressources limitées)
patient ou sur le lieu où les soins sont dispensés (POCT Sensible (minimiser les résultats faussement négatifs,
pour point-of-care test)] doivent répondre à un certain S en particulier lorsque les tests doivent être utilisés
nombre de critères. Ces critères sont connus sous l’acro- à des fins de dépistage)
nyme ASSURED et sont désormais largement acceptés Spécifique (faible taux de résultats faussement
comme la référence pour définir un POCT “idéal” [10]. S positifs)
ASSURED repose sur trois caractéristiques essentielles :
Simple à réaliser, formation minimale requise
robustesse des résultats, accessibilité des tests, et ce à U (2-3 étapes maximum)
un coût abordable. Avec les progrès rapides de la tech-
nologie numérique et de la pratique de la médecine à R Rapide (< 30 min) et robuste
l’aide des tablettes et téléphones mobiles (m-health),
deux critères supplémentaires (R pour real-time connec- Ne nécessitant peu ou pas d’équipement
spécifique ou peut être réalisé à l’aide de petits
tivity et E pour ease of specimen collection) sont venus E
appareils fonctionnant éventuellement à l’aide
enrichir les critères précédents afin de créer un nouvel d’une batterie
acronyme REASSURED [11,12] (tableau 1). Les TROD
D Disponibles et accessibles à ceux qui en ont besoin
doivent être peu coûteux, sensibles, spécifiques, faciles
à réaliser en un maximum de deux ou trois étapes à D’après [11].
température ambiante et les résultats doivent être dis-
ponibles en 15 à 30 minutes.
culaires contribuent à une décentralisation du soin
Diagnostic de l’infection virale C vers les structures médico-sociales ou plus largement
les milieux à ressources limitées.
Le diagnostic de l’infection virale C est basé sur La détermination du génotype (et du sous-type) n’est plus
la détection (voire la quantification) de l’ARN du VHC un prérequis indispensable avec les traitements pangéno-
ou de l’antigène de capside (AgC) si les tests de bio- typiques actuels. Cependant l’identification avant la mise
logie moléculaire ne sont pas disponibles. En effet, l’AgC sous traitement de certains génotypes et sous-types dit
est un marqueur indirect de la réplication et, de ce fait, “non usuels“ (1l, 3b, 3g, 4r, 6u et 6v) reste utile afin d’opti-
constitue une alternative aux techniques de détection miser la stratégie thérapeutique [14]. Bien qu’étant peu
et de quantification de l’ARN viral [13]. répandus en France, ces génotypes non usuels circulent de
Les tests moléculaires sont des outils attractifs du fait façon endémique dans certaines régions (Afrique et Asie).
de leur spécificité et de leur sensibilité intrinsèque Ils abritent des polymorphismes (RAS pour resistance-asso-
élevées, d’un délai de traitement des échantillons rac- ciated substitution) capables de conférer une diminution
courci par rapport aux précédentes générations de de sensibilité aux antiviraux ciblant la protéine NS5A à
tests et de plateformes et d’un chargement aléatoire l’origine d’échecs virologiques [15, 16].
des échantillons (random access) pour les plateformes
les plus récentes. Néanmoins, les tests moléculaires Dépôt de sang sur papier filtre
sont pratiqués dans des laboratoires centralisés car
ils requièrent généralement des équipements sophis-
(DBS, dried blood spot)
tiqués et des compétences spécifiques des personnels. Le dépôt de gouttes de sang sur papier filtre est depuis
Au cours de ces dernières années, un certain nombre longtemps utilisé pour le dépistage néonatal de mala-
de plateformes moléculaires automatisées dites “point-of- dies génétiques (six maladies étendues à treize pour
care“ (intégrant l’extraction, l’amplification et la détection les enfants nés à partir du 1er janvier 2023), connu sous
d’acides nucléiques) ont vu le jour. Elles permettent un le nom de “test de Guthrie”. Des gouttes de sang d’un
rendu rapide du résultat (< 1 heure) à partir d’échan- volume de 50-70 μL sont déposées sur des cercles pré-
tillons de sang capillaire prélevé à l’aide de dispositifs imprimés d’un filtre en cellulose (Whatman® 903 étant
de recueil spécifiques (type Minivette®). Ces nouveaux la carte de prélèvement la plus utilisée). Une fois séché
dispositifs favorisent l’optimisation de la prise en charge à température ambiante pendant au moins une heure,
médicale, y compris thérapeutique, des patients éligibles le DBS peut être facilement adressé par voie postale à
au traitement, en limitant le nombre de patients perdus un laboratoire spécialisé où des analyses sérologiques
de vue (notion de “test and treat“). Ces POCT molé- et moléculaires seront réalisées. Les spots de sang

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séché constituent une alternative au prélèvement san- technique d’amplification génique en temps réel sen-
guin au pli du coude, lorsque celui-ci est difficile par pré- sible sur un deuxième prélèvement [20]. La détection,
carité veineuse ou en cas d’éloignement du laboratoire voire la quantification, de l’AgC peut remplacer celle
de biologie. Le principal inconvénient des DBS est une des acides nucléiques lorsqu’elle est indisponible ou
sensibilité analytique plus faible par rapport aux matrices inaccessible [17,18]. Néanmoins, cette stratégie néces-
usuelles (sérum, plasma), conséquence d’un plus faible site des équipements spécifiques (automate d’immuno-
volume de sang collecté, de la présence d’hématies et analyse Architect [Abbott Diagnostics]) au sein d’un
d’une étape supplémentaire d’extraction des analytes laboratoire centralisé.
(anticorps ou acides nucléiques) du papier filtre. Des alternatives utilisant des POCT immunologiques
Les spots de sang séché permettent la détection des (TROD) ou moléculaires ainsi que le recueil de sang
anticorps VHC à l’aide de trousses immunologiques capillaire sur papier buvard doivent être considérées
de troisième génération. Afin d’optimiser les perfor- pour le dépistage, le diagnostic et le suivi de l’infec-
mances diagnostiques, il convient de redéfinir le seuil tion [18] (figure 1). L’emploi de TROD à partir de sang
d’interprétation de la trousse, car il diffère générale- total (ou de liquide craviculaire) est désormais recom-
ment de celui déterminé à partir des matrices usuelles mandé par les sociétés savantes internationales et l’OMS
(plasma ou sérum). Bien qu’aucune trousse commer- du fait de leur capacité à simplifier les algorithmes de
ciale standardisée ne soit validée pour la détection de prise en charge (augmentation du dépistage et réduction
l’ARN VHC à partir de spots de sang séché, le niveau du nombre de visites médicales). Les conditions de réali-
mesuré est fortement corrélé à celui mesuré dans sation des TROD VHC sont définies dans un arrêté du
le plasma ou le sérum de sujets infectés, et ce quels 16 juin 2021 publié au Journal officiel de la République
que soient le génotype viral et le niveau de répli- française (n° 143 du 22 juin 2021) [21]. Le TROD utilisé
cation virale. La limite de quantification à partir de doit être marqué CE et pratiqué à partir de sang total,
sang total a été estimée à 500 UI/mL (2,7 Log UI/mL). ou de liquide craviculaire, seulement si cette matrice est
Néanmoins, ce manque de sensibilité est tout à fait indiquée par le fabriquant et s’il est impossible d’effec-
acceptable au regard des recommandations des socié- tuer un prélèvement sanguin par microponction. En cas
tés savantes (European Association for the Study of the Liver de positivité, la personne est systématiquement orien-
[EASL] et Société Française d’Hépatologie [AFEF]) qui tée vers un laboratoire de biologie en vue de la réali-
préconisent une limite de détection ≤ 1000 UI/mL pour sation d’un diagnostic biologique à partir d’un prélève-
les techniques moléculaires d’évaluation de la charge ment veineux au pli du coude. Si le contrôle est positif,
virale [17,18]. L’EASL recommande que les spots de la recherche d’ARN du VHC sur le même prélèvement
sang séché soient une alternative au plasma ou sérum pourra être réalisée (test réflexe). Le dépistage de
pour la détection des anticorps VHC [17]. L’OMS, quant l’infection virale C par la recherche en première inten-
à elle, préconise l’utilisation du papier buvard pour la tion de l’ARN viral dans les populations à risque (usagers
détection des anticorps VHC et la détection de l’ARN de drogues, travailleurs du sexe, prisonniers) doit être
dans certaines situations telles que l’absence de test considéré, car cette stratégie s’est avérée efficace et peu
de diagnostic rapide, l’absence d’un laboratoire de bio- coûteuse [22,23]. Des POCT moléculaires sont désor-
logie médicale dans un environnement proche, l’exis- mais disponibles et permettent l’obtention de résultats
tence d’une précarité veineuse ou encore l’impossibilité en moins d’une heure ; cependant, leur coût élevé limite
de réaliser une ponction veineuse au pli du coude [19]. leur implémentation en pratique clinique. Ils peuvent
être pratiqués en dehors d’un laboratoire de biologie
(“biologie délocalisée“), mais leur exécution reste sous
Stratégies simplifiées pour la responsabilité des biologistes médicaux. Il n’existe pas
le dépistage et le diagnostic actuellement de cadre légal quant à la réalisation de ces
tests.
de l’infection virale C La découverte des anticorps VHC est insuffisante pour
établir un diagnostic. Un “test réflexe“ de détection
Avec le développement des traitements oraux, puis- d’ARN viral à partir du même échantillon sanguin pour-
sants et bien tolérés, il devient urgent de simplifier les rait être pratiqué. Cette approche vise à simplifier le
algorithmes de dépistage et de diagnostic. Cela néces- diagnostic et permet de réduire le risque que le sujet
site la mise à disposition d’outils virologiques simples, dépisté positif n’effectue pas un deuxième prélèvement
rapides et peu coûteux. sanguin et qu’il soit perdu de vue. L’agence de santé
À l’heure actuelle, le dépistage de l’infection virale C publique américaine (CDC pour Centers for Disease
repose sur la mise en évidence des anticorps totaux Control and Prevention) et l’OMS encouragent désor-
du VHC à l’aide d’un test immunologique de troisième mais cette stratégie. Ceci améliore la cascade de soins
génération pratiqué dans un laboratoire centralisé à et la proportion de patients débutant un traitement
partir de sérum ou plasma. Si le test est réactif, il est antiviral [24]. La stratégie de dépistage, reposant sur la
recommandé de rechercher l’ARN viral à l’aide d’une réalisation d’un TROD décelant des anticorps VHC suivi,

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Figure 1. Stratégies de dépistage et de diagnostic de l’hépatite C.

© S. Chevaliez

en cas de positivité, par le recueil de gouttes de sang indépendamment des comorbidités ou de la durée de
capillaire sur papier buvard (DBS), pourrait s’avérer utile l’infection. L’objectif du traitement est la guérison de
non seulement dans les pays aux ressources limitées, l’infection, appelée réponse virologique soutenue (RVS),
mais aussi vis-à-vis des populations marginalisées ayant définie par l’absence d’ARN viral détectable dans le
peu accès aux structures de soins classiques. La réali- sang 12 à 24 semaines après l’arrêt du traitement.
sation d’un TROD suivi en cas de positivité d’un POCT Le développement de traitements, oraux, puissants et
moléculaire sur site pourrait également s’avérer une bien tolérés, a révolutionné la prise en charge de l’hépa-
alternative pour favoriser la mise sous traitement. tite C au cours de la dernière décennie. Les antiviraux
à action directe (AAD) inhibent des protéines non
structurales spécifiques nécessaires à la multiplication
Stratégies thérapeutiques du VHC et sont divisés en classes selon leur mécanisme
d’action et leur cible :
Tous les sujets atteints d’une infection virale C doivent ◗ 1. les inhibiteurs de la protéine NS5A (pibrentasvir
être considérés pour débuter un traitement antiviral, ou velpatasvir) ;

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◗ 2. les inhibiteurs de la protéase NS3/4A (glécaprévir La dose recommandée est de trois comprimés per os une
ou voxilaprévir) ; fois par jour avec de la nourriture, car l’exposition plas-
◗ 3. les inhibiteurs nucléotidiques de l’ARN polymérase matique au glécaprévir augmente de 80 % à 160 % en pré-
ARN-dépendante (sofosbuvir). sence de nourriture par rapport à l’état de jeûne. La durée
d’administration est généralement de huit semaines,
Depuis 2016, trois combinaisons sont disponibles en
sauf certains cas particuliers où elle peut être allongée
France pour le traitement de l’infection par le VHC.
à douze (patients cirrhotiques en échec d’un traitement
Les AAD sont puissants, et ce quels que soient le génotype
par interféron pégylé et ribavirine, avec ou sans sofosbu-
viral et la sévérité de la maladie (RVS > 98 %, y compris
vir, ou d’un traitement par sofosbuvir plus ribavirine) ou
en cas de cirrhose compensée), bénéficient d’une excel-
à seize semaines (patients cirrhotiques de génotype 3 en
lente tolérabilité, d’une courte durée de traitement
échec d’un traitement par interféron pégylé et ribavirine,
(8 à 12 semaines dans la grande majorité des cas), d’une
avec ou sans sofosbuvir, ou d’un traitement par sofosbuvir
posologie orale en une prise par jour et d’un faible taux
plus ribavirine). L’exposition au glécaprévir est deux fois
d’échec thérapeutique lié à la résistance. Les traitements
plus élevée chez les patients ayant une cirrhose compen-
sont efficaces dans les populations clés y compris les usa-
gers de drogues, les sujets incarcérés, les personnes co- sée (score de Child-Pugh A) alors que celle du pibrentas-
infectées par le VIH ou qui sont atteintes d’une maladie vir est comparable à celle mesurée chez les patients sans
rénale chronique. Bien que les traitements bénéficient cirrhose. En raison de concentrations significativement
uniquement d’une AMM (autorisation de mise sur le marché) plus importantes chez les patients cirrhotiques présentant
pour le traitement de l’infection chronique, ils sont une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de
largement utilisés pour le traitement de l’infection aiguë. Child-Pugh B et C), le glécaprévir/pibrentasvir ne doit pas
être utilisé dans cette population. En revanche, la combi-
naison peut être utilisée chez les patients ayant une insuf-
Sofosbuvir et velpatasvir fisance rénale quel que soit son stade. La combinaison
(Epclusa®) thérapeutique est bien tolérée. Seuls des maux de tête,
Le sofosbuvir et le velpatasvir sont disponibles sous la de la fatigue et des nausées sont les effets secondaires les
forme d’une combinaison à dose fixe, contenant 400 mg plus couramment rapportés dans les essais cliniques de
de sofosbuvir et 100 mg de velpatasvir dans un seul phases 2 et 3.
comprimé. La dose recommandée est de un comprimé
per os une fois par jour, avec ou sans nourriture, pendant Sofosbuvir, velpatasvir
douze semaines. La majorité du sofosbuvir est excrétée et voxilaprévir (Vosevi®)
par le rein sous forme de métabolite inactif, tandis que
les 15 % restants sont excrétés par la bile. Aucun ajus- Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir sont
tement de dose n’est nécessaire pour les sujets ayant disponibles sous la forme d’une combinaison à dose
une atteinte rénale modérée. L’élimination du velpastavir fixe, contenant 400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpa-
est majoritairement biliaire sous forme inchangée. tasvir et 100 mg de voxilaprévir dans un seul comprimé.
L’exposition plasmatique au velpatasvir est comparable La dose recommandée est de un comprimé per os une
chez les sujets cirrhotiques ayant une fonction hépatique fois par jour pendant douze semaines avec nourriture
modérément ou sévèrement altérée (score de Child- chez les patients en échec d’un traitement antérieur.
Pugh B ou C) comparé aux sujets ayant une fonction En effet, les concentrations de voxilaprévir sont signi-
hépatique normale. La cirrhose même décompensée ficativement plus élevées en présence de nourriture.
n’a pas d’impact clinique sur l’exposition au velpatas- L’élimination du voxilaprévir est majoritairement biliaire
vir. De même, l’insuffisance rénale terminale n’a pas de sous forme inchangée. L’exposition au voxilaprévir est
conséquences sur la pharmacocinétique du médicament. légèrement majorée chez les patients ayant une cirrhose
La combinaison sofosbuvir/velpatasvir peut être utilisée compensée, ne nécessitant donc pas d’ajustement
chez le patient ayant une insuffisance rénale nécessitant de dose, par opposition aux patients ayant une insuf-
une hémodialyse. La combinaison thérapeutique est bien fisance hépatique modérée à sévère (score de
tolérée. Seuls des maux de tête, de la fatigue et des nau- Child-Pugh B ou C) où la combinaison ne doit pas
sées peuvent être observés à une fréquence similaire à être utilisée du fait d’une augmentation de l’expo-
celle observée chez les patients sous placebo (données sition au médicament, respectivement, d’un facteur 3
poolées des essais cliniques de phase 3). et 5. Chez les patients insuffisants rénaux, la combi-
naison peut être employée sans ajustement de dose.
La combinaison thérapeutique est bien tolérée. Seuls
Glécaprévir et pibrentasvir des maux de tête, des diarrhées et des nausées sont
(Maviret®) les effets secondaires les plus fréquemment rapportés.
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont disponibles sous la La fréquence des effets indésirables au niveau du tractus
forme d’une combinaison à dose fixe, contenant 100 mg de gastro-intestinal est plus importante que chez les patients
glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir dans un seul comprimé. traités par la combinaison sofosbuvir et velpatasvir.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 558 • JANVIER 2024 65

Dossier scientifique

Conclusion Points à retenir

Le dépistage et le diagnostic de l’hépatite C ont ◗tLe VHC est un virus à ARN hépatotrope capable
considérablement évolué au cours de ces deux dernières d’établir des infections aiguës et chroniques chez
décennies, en particulier avec le développement de l’humain.
nouveaux outils fiables et rapides, ainsi que des systèmes ◗tLes principales complications sont la cirrhose
alternatifs de prélèvement. Les traitements antiviraux et le carcinome hépatocellulaire.
permettent une guérison virologique de la plupart des ◗tLe dépistage repose sur la mise en évidence d’anti-
patients et par conséquent une diminution de l’incidence corps totaux dirigés contre le VHC.
du carcinome hépatocellulaire. QQ ◗tLe diagnostic repose sur la détection d’ARN
du VHC (ou de l'antigène de capside).
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas
◗tLe traitement de l’infection repose sur l’admi-
avoir de liens d'intérêts.
nistration d’antiviraux à action directe pendant
huit à douze semaines, avec une guérison dans plus
de 98 % des cas.

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