Concepts de base et introduction

MMD 6510 – Pharmacologie appliquée à l’anesthésie

Le 26 mai 2010
Simon Tremblay, pharmacien, M.Sc
Objectifs
 Introduction aux notions de base en pharmacocinétique
(PK) et en pharmacodynamie (PD)
 Comprendre les mécanismes généraux de la distribution du
médicament jusqu’à son site d’action
 Comprendre les notions d’élimination des médicaments
selon leurs propriétés intrinsèques
 Comprendre l’interaction médicament-corps qui permet
un effet physiologique
 Comprendre les effets qui peuvent modifier la réponse
physiologique
 Comprendre les mécanismes généraux d’interactions
médicamenteuses
Plan de la présentation
 Pharmacocinétique
 Absorption
 Distribution
 Élimination
 Modèles pharmacocinétiques
 Pharmacodynamie
 Transduction du signal biologique
 Interaction ligand – récepteur
 Type de récepteurs
 Évaluation de l’effet clinique
 Intéractions médicamenteuses
PK – Principes de base
 Rien ne se perd, rien ne se crée
 Tout ce qui rentre ressort
 Les agents
 se diluent dans des volumes de distribution
 ont une clairance déterminée
PK – Définition
 Relation entre une dose d’agent administrée et la concentration
dans différents compartiments – Effet du corps sur l’agent
 Entéral/IR basse vs autres voies
 Intraveineuse
 Intra pulmonaire
 Intra artérielle
 Sous-cutanée
Évite le tube digestif et l’effet de
 Transdermique
premier passage hépatique (EPPH)
 Intra osseuse
 Intra musculaire
 Intra rectal haute
 Sub linguale
 Péridurale
PK – Absorption orale
PK – Absorption orale
PK – Absorption orale
 Barrières à l’absorption orale
 Poids moléculaire
 Lipophilicité
 Dissolution
 pH local
 Ionisation
 Métabolisme
 Transporteurs
 Flot sanguin
 Interactions
 La biodisponibilité (F) est fonction de l’absorption et du
métabolisme local
PK - Définition
Sang
Dose
(quantité) Compartiment 1

Compartiment 2

Élimination
PK – Volume de distribution (Vd)
 Distribution d’un agent dans le sang et tissus
 Passe d’un état très concentré (seringue)
 Se dilue dans le sang et les tissus
 Notion de concentration
Quantité (dose)
Concentration =
Volume (Vd )
Sang Donc
Dose
(quantité) Quantité (dose)
Vd =
Concentration
 Propriété intrinsèque de l’agent
PK – Un mot sur le Vd central…
 Utilité: extrapoler la Cmax
à partir de t=30 secondes
 Influence du:
 Site de prélèvement
 Temps de prélèvement
PK – Vd périphérique
 Plasma (compartiment
central) = hydrophile
Compartiment 1 Compartiment 2
 Agents anesthésiques
souvent ++ lipophiles
 Forte distribution dans
les tissus périphériques
 Coefficient octanol-eau
connu
 Solubilité d’un agent
précis dans les tissus
inconnu
 Explique les hauts Vd
observés (apparents)
PK - Clairance
 Clairance = enlever un agent d’un compartiment
(capacité du corps à éliminer l’agent d’un endroit
précis)
 ≠ nécessairement l’élimination de l’agent hors du
corps
 Intercomparitmentale
 Transfert entre les compartiments
 Systémique
 Élimination de l’organisme (métabolisme, etc)

 Mesurée en « flot » ; quantité de sang purgée de l’agent

par unité de temps (p.ex: L/min)
PK - Clairance
 La plupart des agents anesthésiques sont éliminés par
le foie
 Le rémifentanil, la succinylcholine, l’esmolol et
l’adénosine sont clairées par des estérases plasmatiques
 Le pancuronium est éliminé au niveau rénal
 Clairance hépatique
 Métabolisme
 Oxydation (CYP450)
 Glucuroconjuguaison
PK – Clairance hépatique
 Ce qui nous intéresse:
 Ce qui reste dans le sang après le passage par le foie

Cin Cout

Agent extrait

 Or, la capacité métabolique du foie est-elle infinie?

 Non
PK – Clairance hépatique
 Donc nous assumons
 Forte extraction hépatique
 Le foie a une forte affinité pour le médicament utilisé, il le
métabolise fortement
 Capacité métabolique >>> concentration médicament
 Concentrations utilisées faibles
 Aucune saturation

 La clairance hépatique est proportionnelle au flot

hépatique
 Plus il y a de sang qui passe au foie, plus grande va être la
quantité de médicament éliminée (mais toujours au même
taux)
PK – Clairance hépatique
 Si faible extraction hépatique
 Le foie a une faible affinité pour le médicament utilisé, il
le métabolise peu
 Capacité métabolique < concentration médicament
 Concentrations utilisées faibles
 Faible risque de saturation
 La clairance hépatique est proportionnelle à la capacité
métabolique du foie
 Plus le foie est capable de métaboliser le médicament
(insuffisance hépatique vs induction enzymatique), plus le
métabolisme sera affecté indépendamment du flot
PK – Liaison protéinique
 Plusieurs agents se lient à l’albumine et à la α1-
glycoprotéine k on

[Médicament libre] + [sites de liaison protéinique libres]↔

k
[médicament lié]
off

 Seules les molécules libres (non liées) peuvent

être efficaces et se rendre au site d’action
fu =
[médicament libre]
[médicament total = ([médicament lié] + [médicament libre])]

 À l’équilibre, quelle est la relation entre libre et lié?

Ka =
kon
=
[médicament lié]
koff [médicament libre][médicament lié]
PK – Liaison protéinique
 En combinant ces équations, on trouve que:
1
fu =
1 + K a [Protéines]
 DONC
 La fu ne dépend que de la concentration en protéines
 Lorsque [médicament] <<<<< [protéines]
 La Ka ne change pas pour un agent donné ou en
présence de maladie
 La [Protéines] est variable selon l’état du patient
(maladie, volémie, etc)
PK – Liaison protéinique
 Si le médicament est fortement lié et hypoalbuminémie
 Diminution de dose pourrait être nécesaire
 Si le médicament est faiblement lié et hypoalbuminémie
 Aucune différence dans l’effet clinique
 Si extraction hépatique élevée et hypoalbuminémie
 Aucune différance dans l’extraction hépatique (ne dépend que
du flot hépatique)
 Si extraction hépatique faible et hypoalbuminémie
 Augmentation de l’extraction hépatique (extraction dépend
du gradient de concentration)
PK – Clairance rénale
 Formule de Cockroft-Gault
(140 - âge [années] x poids (kg)
ClCr (mL/min) =
49 x créatinine sérique (umol/L)

 Multiplier par 0,85 pour femmes

 Dépend de l’âge (créatinine normale ≠ ClCr normale)
 Attention patient obèses, cachexiques, amputations
 Collecte urinaire de 24h
PK - Clairance Quantité (dose)
Vd =
Concentration

Sang

Compartiment 1

Compartiment 2

Élimination
Hépatique
Rénale
Autre
PK – modèle d’ordre 0
 L’élimination de l’agent est constante en fonction du
temps
 Suggère des mécanismes d’élimination facilement
saturables
 Peu de molécules
 Éthanol, (salicylates, phénytoïne, théophylline tous à haute
dose)
PK – cinétique d’ordre 0
 Concentration en fonction du temps – dose unique

Cinétique d’ordre 0

Temps

dx Intégrale
=k x(t ) = x0 + k × t où x0 est la concentration au temps 0
dt
PK – cinétique d’ordre 1
 Concentration en fonction du temps – dose unique
 L’élimination est proportionnelle à la quantité

dx Intégrale
=k×x x(t ) = x0 × e − kt où x0 est la concentration au temps 0
dt
PK – cinétique d’ordre 1
 Pour rendre les calculs plus faciles…
 Effectuons le ln de chaque côté
x(t ) = x0 × e − kt ln( x[t ]) = ln( x0 × e − kt )
ln( x[t ]) = ln( x0 ) + ln(e − kt )
ln( x[t ]) = ln( x0 ) − (k × t )
PK – cinétique d’ordre 1
 Ce qui nous intéresse vraiment..
 Le tems de demie-vie
 

k=
∆ ln( x )
=
1 
ln( x ) − ln x 
1
 2  où on1simplifie 1
1 
2 
1
 x
ln( x ) − ln x  = ln
 1x
1

1

 = ln(2) ≅ 0,693

∆t t −t 1 = t1  2 
2 2

ln(2)
 Donc k =
t1
2

ln(2)
 Et ainsi t 1 =
2 k
PK – Modèle unicompartimental
 On imagine le corps comme un seul gros pot
 Toute la dose donnée reste dans ce gros pot
 Dose bolus IV
 t ½ proportionnel à Vd et inversement proportionnel à
clairance
 DONC
 Plus gros Vd = plus long temps de demie-vie
 Clairance qui chute = plus long tempe de demie-vie
PK – Modèle unicompartimental

Sang

Clairance
PK – Modèle unicompartimental
 Cinétique d’infusion
 But: Obtenir une concentration constante
 Malgré l’élimination du compartiment
 Obtenu lorsque taux d’infusion (I) = taux d’élimination
du corps (I = C x Cl)
 Css obtenue à 5 à 7 fois t1/2
PK – modèle multicompartimental
 Le bolus se distribue presqu’instantanément dans
différents endroits (compartiments) d’où la perte
rapide de Cp au début
PK – Modèle multicompartimental
PK – Clairance de distribution
 Transfert des agents entre le sang et les tissus
périphériques
 Généralement, n’élimine pas les médicaments de
l’organisme
 Fonction du débit cardiaque, flot sanguin tissulaire
périphérique et de la perméabilité capillaire
 Médicaments qui se distribuent beaucoup
 Cl distribution ≅ DC
 Médicaments métabolisés dans le plasma/tissus
périphériques
 Peut être supérieure au DC
PK – Se rendre au site d’action
PK – Se rendre au site d’action
PK – Relation entre PK et PD
PK – interactions médicamenteuses
 Cytochromes P450
 Superfamille d’enzymes dégradant les médicaments
 Notation: CYP = cytochrome
 Différentes familles: 3A, 2C, 2D
 Ceux d’intérêt particulier: CYP3A4, 2c9, 2c19, 2D6
 Peuvent être
 Induits
 Inhibés
 Variation génétique
PK – interactions médicamenteuses
 Induction
 ↑ de production des enzymes via génétique
 Prend du temps (variable selon les agents)
 La plupart des antiépileptiques, la rifampicine
 ↑ élmination = ↓ t1/2
 Inhibition
 Empêchement de lier le médicament au site catalytique
 Apparition très rapide
 ↑ effet et accumulation du médicament
 Antifongiques, antibiotiques, IP
PK – interactions médicamenteuses
 Variations génétiques
 7-10% des caucasiens sont métabolisateurs lents du
CYP2D6 ou ultra-rapides
 Un médicament est un substrat et peut être
 Inhibiteur (mineur à majeur)
 Inducteur (mineur à majeur)
 Simplement substrat
 Tout ceci en même temps sur différents cytochromes
 Un substrat n’est pas nécessairement inhibiteur
PK – interactions médicamenteuses
 Un exemple classique… la codéine

CYP2D6

Métabolisateur lent Morphine

Codéine
PK – interactions médicamenteuses
 Un exemple classique… le métoprolol

CYP2D6

Métoprolol

Paroxétine
PK – interactions médicamenteuses
 La plus importante famille de CYP en anesthésie
 CYP3A4
 La plus vaste
 Métabolise un nombre important d’agents utilisés en
anesthésie
 Opioïdes (fentanyl, alfentanil, sufentanil, méthadone),
benzodiazépines (diazépam, midazolam, alprazolam, triazolam)
 Anestésiques locaux (cocaïne, lidocaïne, ropivacaïne)
 Stéroides
 Bloqueurs des canaux calciques
 Halopéridol
 Halothane
PD - Définition
 Relation entre la concentration plasmatique et l’effet
thérapeutique–Effet du médicament sur le corps
 Comment l’effet se fait-il?
 Transduction du signal biologique
 Quelle est la relation entre l’effet et la dose administrée?
 Puissance
 Efficacité
PD – Principes de base
 Les médicaments peuvent être des agonistes, des agonistes partiels, des
agonistes neutres, des agonistes inverses ou des antagonistes
 Une partie des récepteurs sont dans un état activé en présence du médicament.
Donc un effet de base en absence de médicament ne représente pas l’état où
tous les récepteurs sont inactivés
 4 types principaux de récepteurs
 Couplés aux protéines G (opioids, catecholamines)
 Canal inonique lié à un ligand(hypnotics, benzodiazepines, muscle relaxants,
ketamine)
 Canaux ionique voltage-dépendants(local anesthetics)
 Enzymes (neostigmine, amrinone, caffeine).
 Concepts fondamentaux reliant concentration et réponse
 Puissance
 EFficacité
 2 méthodes principales d’interaction
 PK – systèmes enzymatiques
 PD – synergie ou antagonisme de l’effet thérapeutique
PD – théorie des récepteurs
 Le médicament (ligand = L) doit se lier à un site
d’action pour faire effet (récepteur = R)
 Relation dictée par la loin d’action de masse
k on
koff
[L] + [R]↔ [LR ] kd =
k off kon
 kd = constante de dissociation
 kd faible = haute affinité de l’agent pour le récepteur
 kd haute = faible affinité de l’agent pour le récepteur
PD – État des récepteurs
 Inactif
 Activé
 État de transition

 Ligands
 Agonistes, agonistes partiels, agonistes inverses,
antagonistes
 Compétitifs ou irréversibles
PD – Types de ligands
 Agonistes
 Causent une réponse physiologique
 Peut aller jusqu’à la réponse maximale
PD – Types de ligands
 Agonistes partiels
 Causent une réponse physiologique
 Ne causent pas de réponse maximale
 Saturation de l’effet pharmacologique malgré l’augmentation
de doses
PD – Types de ligands
 Antagonistes
 Empêchent l’action de l’agoniste
 Ne font un effet qu’en présence d’agoniste
 N’affectent pas l’activité de base du récepteur
PD – types de ligands
 Agonistes inverses
 Empêchent l’activation du récepteur
 Diminuent l’activité à moins que l’activité de base du
récepteur

-1
PD – Types de ligands
PD – Localisation des récepteurs
 Il y en a partout!
 Membranes cellulaires
 Cytoplasme
 Dans les organelles
 Noyeau
PD – Structure des récepteurs
 Canaux ioniques
 Dépendants du voltage
 « Senseur » de voltage
 Charges intracellulaires qui voyagent selon le
champ électrique cellulaire
 Dépolarisation cellulaire = changement de
conformation du canal
 Augmente la perméabilité à certains ions
PD – Structure des récepteurs
 Canaux ioniques liés à un ligand
 Dépendant du voltage et d’un ligand
 Hybride entre protéine de liaison et canal ionique
 Le ligand change le potentiel électrique de la membrane
 Module l’effet du ligand endogène du récepteur
PD – Structure des récepteurs
 Pompes ioniques
 Échanges d’ions entre les milieux intra et extracellulaires
 Altération du potentiel membranaire
PD – Structure des récepteurs
 Liés à la protéine G
 7 passages transmembranaires
PD – Seconds messagers
 La liaison au récepteur (et la transmission à la protéine
G) ne fait pas un effet immédiat
 Effet médié par une série de réactions biochimiques
 Effet intracellulaire
 Plusieurs types de protéines G
 Gs, Gq: effet stimulant, ↑ effets/énergie
 Gi, G0: effet inhbiteur, ↓ effets/énergie
 Vont souvent influencer des protéines kinases, des
courants ioniques et des enzymes
PD – Seconds messagers
 Plusieurs types
 cAMP, cGMP, cADP-ribose, Ca2+, inositol phosphates,
diacylglycérol, NO
 Rôle: les agonistes font amplifier les activations
récepteurs couplés à une protéine G
PD – seconds messagers
PD – Seconds messagers
 Récepteur β-adrénergique
PD – Seconds messagers
 Les seconds messagers et leurs effets varient selon le
sous-type de récepteur stimulé
PD – Évaluation de l’effet clinique
 Suite à l’administration, l’agent a été
 Absorbé
 Distribué dans différents compartiments
 Agit au niveau moléclaire (liaison au récepteur)
 Stimulé la cible (et modifié le fonctionnement de la
cible)
 Produit un effet physiologique (changement de
potentiel membranaire, seconds messagers, etc)
 Produit un effet physiologique
PD – Évaluation de l’effet clinique
 Courbe dose-réponse

Cγ
Effet = E 0 + (E max - E0 )
C50 + Cγ
PD – Évaluation de l’effet clinique
 Puissance
 Beaucoup de confusion dose vs concenration
 L’effet que crée une certaine concentration de l’agent
 Pour comparaison, on peut utiliser la concentration nécessaire
pour avoir 50% de l’effet maximal
PD – Évaluation de l’effet clinique
 Efficacité
 L’effet maximal que peut induire un ligand
 Donc effet de saturation
 Agoniste vs agoniste partiel
PD – Évaluation de l’effet clinique
 ED50 et LD50
 Effet maximal
 Effet minimal
 Mais cliniquement que vise-t-on?

 ED50 = Dose pour avoir une réponse voulue chez 50%

 TD50 = Dose pour avoir de la toxicité chez 50%
 ED50 = Dose pour la mort de 50%
PD – Évaluation de l’effet clinique
 A est rapidement
plus toxique que B
 Même efficacité
 Même puisance
 Index thérapeutique
 Relation entre
l’efficacité et le
risque de toxicité
 Étroit
 Large

A - TD50 TD50 - B
PD – interactions médicamenteuses
 Même récepteur
k on
[L] + [R]↔
k
[LR ] Et c’est [LR] qui produit l’effet
off

 2 agonistes (même récepteur et même puissance)

 Même ka → courbes dose-réponse superposables
 Différentes ka → courbes dose-réponse décalées
 Fonction des affinités des différents agonistes

 1 agoniste et 1 agoniste partiel

 Diminution de l’efficacité maximale
PD – interactions médicamenteuses
PD – interactions médicamenteuses
 Différents récepteurs
 L’anesthésie est une combinaison de sédation, de
paralysie et d’analgésie
 +++ d’interaction PD appliquées nécessaires et désirées
 Effets additifs

 Effets synergiques

 Effets antagonistes
PD – interactions médicamenteuses
 Effet de petites doses de fentanyl sur la probabilité de
bouger lors de l’incision en fonction de la CAM
d’isoflurane
PD – interactions médicamenteuses
 Désensibilisation
 Perte de l’effet pharmacologique malgré l’administration
d’une dose constante d’un médicament
 Auto-phosphorylation du récepteur
 Rétroaction négative
 Altération des seconds messagers et des protéines G
 Pousse la courbe dose-réponse vers la droite et peut
aussi diminuer la réponse maximale
 Effet des agonistes exogènes ET endogènes
 Diabète, hypertension, insuffisance cardiaque