Chapitre 2 : Les hétérocycles non aromatiques

2.1. Les hétérocycles à 3 chainons : Oxiranes, thiiranes, aziridines

2.1.1. Oxiranes :
Les oxiranes (ou époxyde, ou oxyde d’éthylène) sont des composés chimiques comportant un
oxygène ponté sur une liaison carbone-carbone.
L’oxirane est un liquide de formule chimique C2H4O de masse moléculaire 44,05 g/mol. Sa
température d’ébullition est 10,6°C.

Les époxydes sont des intermédiaires très utilisés en synthèse organique grâce à leur réactivité
particulaire. Ces composés possèdent une bio-activité très intéressante.

Fosfomycine (antibiotique)
Mupirocine (antibiotique)

A. Synthèse des oxiranes :

A.1. Cyclodéshydrohalogénation des β-halogénoalcools:
L'action d'une base forte sur un β-halogénoalcool déprotone de la fonction alcool avec
formation de la base conjuguée, laquelle, par une réaction de substitution nucléophile
intramoléculaire de l'atome d'halogène, conduit à la cyclisation en oxirane.

A.2. Action des peroxyacides sur les oléfines:

Réaction de Prileschajew:
L’époxydation des alcènes se fait généralement en présence de l'acide m-
perchlorobenzoïque à froid (0°C) dans le chloroforme. La réaction est stéréospécifique : les Z
et E-alcènes conduisent respectivement aux cis et trans époxyde.

1
Réaction de Sharpless
L’époxydation de Karl Barry Sharpless est une réaction chimique qui permet de préparer des
époxyalcools à partir des alcools allyliques primaires et secondaires en présence de
l'hydroperoxyde de tertiobutyle, catalysée par du tétraisopropoxyde de titane, auquel est ajoute un
inducteur chiral, du (R, R)-(+) ou (S, S)-(-)-diethyl tartrate (DET). Cette réaction est
énantioselective.

A.3. Action des esters α-halogénés sur des composés carbonylés:

Réaction de Darzens:
La réaction de Darzens se fait en trois étapes. Dans la première étape, l’éthanoate
arrache le proton de l’ester α-halogéné pour former le carbanion. Qui s’additionne sur le
composé carbonylé. En fin l’ion énolate substitue l’halogène par une réaction de substitution
intramoléculaire pour former l'oxirane.

A.4. Action du diazométhane sur les aldéhydes :

La condensation de diazométhane avec les aldéhydes, permet l’obtention des oxiranes
monosubstitués et les méthyl cétones.

2
A.5. Synthèse industrielle des oxiranes:
L'oxirane est préparé industriellement à partir d'éthylène et d'air sous pression, à 200-400°C, en
utilisant un catalyseur à base d'argent.

B. Réactivité des oxiranes:

Les époxydes sont fragiles et ils peuvent facilement être ouverts par un nucléophile. Dans la
plupart des réactions, le nucléophile attaque le carbone le plus hydrogéné (le moins
encombré) de l’oxirane selon un mécanisme SN2. Au contraire, si l’oxirane est substitue par
un groupe benzyle ou diméthyle sur un des carbones cycliques, la réaction avec un
nucléophile, en présence d'un acide, s'effectue selon un mécanisme de type SN1. Elle est alors
non stéréospecifique.

B.1. Actions des acides dilués, des alcools en milieu peu acide, et des acides concentrés :
B.1.1. Cas d’un acide dilué:
Cette réaction se déroule en deux étapes : la réaction est initiée par la protonation de l’oxygène
suivie par une attaque nucléophile d’une molécule d’eau pour former enfin le 1,2-diol. C'est une
réaction stéréospécifique.

3
Le monométhyléther de glycol (appelé aussi méthyl cellosolve).

B.1.2. Cas d’un acide concentré:

Le mécanisme est semblable à celui de l’hydrolyse acide. Mais dans ce cas le nucléophile est
l’anion spécifique de l’acide.

B.2. Action des organomagnésiens:

L'addition d'un organomagnésien à l’oxirane conduit à un alcoolate magnésien. Cet alcoolate
magnésien est ensuite hydrolysé en milieu acide pour donner un alcool. La réaction est
stéréospécifique.

En milieu très basique CH3O-Na+:

4
B.3. Action des amines:
La condensation d’oxirane avec les amines primaires, secondaires ou l’ammoniac conduit à la
formation de 𝛽-aminoalcool. Ce sont des réactions stéréospécifiques.

B.4. Action des ions halogénures générés par la triphénylphosphine et les halogènes:
Une molécule d'halogène mise en présence de triphénylphosphine, dans I'acide acétique,
libère un ion halogénure. Celui-ci réagit alors avec l'oxirane, sur le carbone le moins
substitué, pour donner un β-halogénoalcool.

NH
2.1.2. Aziridines:
L’aziridine (azacyclopropane ou éthylènimine ou bien diméthylènimine), est un
hétérocycle azoté à trois chainons de formule brute C2NH5 caractérisé par sa très forte odeur
ammoniacale. Sa masse moléculaire est 43,07 g/mol et sa température d’ébullition est 56°C.
Le motif d’aziridine est présent dans certains produits naturels et synthétiques ayant une
activité biologique.

5
A.1. Synthèse des aziridines:
A.1.1. Synthèse de Gabriel:
L'action de l'ammoniac ou des amines primaires sur les oxiranes conduit à des
hydroxylamines qui sont facilement transformées en β-chloramines par action du chlorure de
thionyle. L’aziridine est obtenue après cyclisation.

A.1.2. Synthèse de mitsunobu

Les aziridines peuvent être préparé à partir des β-hydroxylamines en utilisant le Réactif de
Mitsunobu (triphényl phosphine (PPh3) / diéthyl azodicarboxylate (DEAD).

Mécanisme d’obtention d’aziridine via la réaction de Mitsunobu

6
A.1.2. Réaction photochimique ou thermique des azides avec les alcènes :
Les azides aromatiques réagissent avec les oléfines pour donner des 4,5-dihydro-1,2,3-
triazoles qui sous l'action de la chaleur ou d'un rayonnement UV, perdent facilement une
molécule d'azote et se transforment en N-aryl aziridines (B).

B. Réactivité des aziridines:

B.1. Réactions de substitution de NH :

B.2. Réactions avec les acides forts :

En présence d'acides forts, I'aziridine peut devenir explosive, car il y a d'abord formation de
sels d'aziridinium, suivie de réactions en chaine d'ouvertures de cycles et polymérisation.

B.3. Désamination et formation d'alcènes:

Le chlorure de nitrosyle réagit avec les aziridines non N-substituées pour donner des
dérivés N-nitroso, lesquels perdent facilement N2O en libérant des alcènes. C'est une réaction
stéréospécifique.

7
B.4. Action des amines:
L'ammoniac ou les amines primaires réagissent avec les aziridines pour donner des 1,2- diamines
ou leurs dérives.

S
2.1.1. Thiiranes :
Les thiiranes (épisulfures ou sulfure d’éthylène ou bien thiacyclopropane) sont une
classe de composés organiques qui comportent un hétérocycle saturé constitué de deux
atomes de carbones, et d’un atome de soufre de formule brute C2H4S. Sa masse moléculaire
est 60,118 g/mol et sa température d’ébullition est 55,55°C.

A. Synthèse des thiiranes:

A.1. Cyclisation des thiols β-substitués
Les β-hydroxythiols soumis à l’action du phosgène COCl2 se cyclisent en 1,3-oxathiolan-2- ones,
qui sont transformés par chauffage à 200°C en thiiranes par décarboxylation intramoléculaire

A.2. Apartir d’un oxirane:

L’action du sulfocyanure de potassium sur l’oxirane dans un solvant polaire (éthanol) conduit à la
formation de thiirane. Dans ce cas on a l’atome d’oxygène et remplacé par l’atome de soufre.

B. Réactivité des thiiranes:

Le thiirane est moins stable que l'oxirane et son ouverture est très facile même à 25 °C. II
forme alors des polymères, conséquences de l'ouverture du cycle. Cette instabilité explique
aussi l’absence de ce cycle parmi les produits naturels.

Les réactions des thiiranes substitués par des groupes alkyles ou aryles, avec les nucléophiles
sont un peu plus faciles qu'avec les oxiranes correspondants. En revanche, ils réagissent plus

8
difficilement avec les électrophiles. Cela est la conséquence d'une plus faible densité
électronique du soufre compare à celle de l’oxygène.

B.1. Réactions d'ouverture du cycle

a. Par les réactifs nucléophiles
L'ouverture du cycle par les agents nucléophiles est une réaction stéréospécifique qui
s'effectue avec inversion de configuration du carbone attaque, le moins substitue (par des
groupes électrodonneurs). L'attaque du nucléophile est dirigée du côté opposé à l’atome de
soufre ce qui conduit à un ion sulfure ou à un thiol selon le nucléophile.

b. En présence de l’halogénure d’acide (HCl):

Après protonation de l’atome de soufre l’ion halogénure attaque le carbone le moins substitué
pour donner le β-halogénothiol.

c. Par action des chlorures et des anhydrides d'acides:

Avec les chlorures d'acides, le cycle est ouvert et un mélange d'esters de β-halogénothiols est
formé (E). Les anhydrides d'acides se conduisent comme RCOO- + RCO+ (F). II se forme
d'abord un ion thiolate par attaque de l'ion carboxylate, suivie de l'addition de RCO+.

9
B.2. Désulfuration par le nbutyllithium:
L'addition de nbutyllithium sur le 1,2-dimethylthiirane, à - 78 °C dans le THF, conduit au but-
2-ène.

B.3. Désulfuration par la triphenylphosphine:

10
 2.2. Hétérocycles à quatre chainons:
Les principaux hétérocycles à quatre chainons sont :

O O
O NH S
O NH
oxetane azetidine thietane oxetan-2-one azetidin-2-one
Oxétane Azétidine Thiétane Oxétan-2-one Azétidin-2-one
Lactone Lactame

2.2.1. Oxétanes et oxétan-2-ones (lactone):

L’oxétane (ou oxacyclobutane, 1,3-époxypropane) est un composé hétérocyclique de formule
brute C3H6O qui consiste en un éther cyclique à quatre atome (3 carbone et 1 oxygène).
L’oxétane peut-être extrait de produit naturel (exemple : Taxol).

A. Synthèse des oxétanes et oxétan-2-ones:

A.1. Cyclisation de γ-halogénoalcool:
En présence d’une base, les γ-alcools sont cyclisés en oxétanes.

Les rendements obtenus sont faibles, pour les améliorer, les γ-alcools sont estérifiés en
présence du chlorure d’acide.

A partir des 1,3-propanediols : le chlorure de tosyle est ajouté pour préparer le monotosylate
qui est cyclisé par action du nbutyllithium en excès.

A.2. Réaction de Paterno-Büchi:

C’est une cycloaddition photochimique de composés carbonylés sur des oléfines, des éthers, des
énols, d’acrylonitrile,…sous l’action du rayonnement UV.

11
Dans le cas des alcènes substitués par des groupements mésomères attracteurs, l'addition est
stéréospécifique

Au contraire, avec les alcènes substitués par des groupes inducteurs donneurs, la réaction est
non stéréospécifique.

Synthèse des oxetan-2-ones ou β-lactones

En présence de chlorure de benzène sulfonyle, et de pyridine, l'acide 4-hydroxybutanoifque
ou ses dérives alkyles sont déshydrates en oxetan-2-ones

Elles peuvent aussi être préparées par cycloaddition de composés carbonylés avec des cétènes,
en présence d'un acide de Lewis.

12
 B. Réactivité :
B.1. Actions des bases alcalines, des amines, et des organomagnesiens:
Ces réactions sont lentes et difficiles. Les rendements sont rarement élevés.
En présence de soude, le cycle est ouvert pour donner le 1,3-propanediol (A).
Avec la méthylamine, à 150 °C, le 3-méthylaminopropanol est obtenu (B).
Les organomagnésiens ouvrent le cycle et conduisent à des alcools. Le 2-phenyloxetane réagit
avec le bromure de méthyl magnésium pour donner, après hydrolyse, le 1-phenylbutan-1-ol
(C).

B.2. Actions du chlorure d'hydrogène, des chlorures d'acides, et hydrolyse et alcoolyse acides

13
B.3. Réactivité des Oxétan-2-ones, β-lactones ou propiolactones :

2.2.2. Azétidines et azétidin-2-one (lactame):

L’azétidine (ou azacylobutane, triméthylènimine) est une molécule hétérocyclique azotée à
quatre chainons qui a été relativement peu étudié. Il existe peu de molécules naturelles qui
présentent un tel squelette, mais ils représentent une part croissante des médicaments de
synthèse.

A. Synthèse des azétidines et azétidin-2-one:

A.1. Synthèse des azétidines à partir des γ-halogénoamines:
Cette réaction donne de faible rendement. Pour l’améliorer, il faut transformer le groupe amino en
groupe p-toluène sulfonamido par action du chlorure de tosyle.

14
Synthèse des β-lactames
Les β-aminoacides sont faiblement déshydratés par le chlorure de mésyle en présence de
bicarbonate de sodium

Par chauffage, les imines s'additionnent aux cétènes en formant les azétidin-2-ones

B. Réactivité :
B.1. En présence d’un acide:

B.2. En présence d’une base:

Les azétidines sont stables en milieu basique, contrairement aux cycles β-lactames qui sont
facilement ouvert en présence de la soude.

B.3. En présence des halogénures d’alkyles:

La condensation de l’aziridine avec un excès de chlorure d’alkyle conduit à la formation d’une
amine tertiaire.

15
B.3. En présence de l’amine:
Les β-lactames peuvent s’ouvrir facilement en présence des amines primaires.

16