Certificat de Pharmacologie Spéciale

Pharmacologie (S2)
DCEM2

MAD_Doctors

2019-2020
 Pharmacologie
N° Cours page
1 Antidépresseurs 3
2 Antiparkinsoniens 9
3 Antimigraineux 13
4 Antalgique centraux 17
5 Neuroleptique 29
6 Antiépileptique 36
7 Anxiolytique et hypnotique 43
8 Myorelaxant 49
9 Antalgiques non morphiniques (périphériques) 52
10 Bronchodilatateur 54
11 Antitussifs 61
12 Œstrogènes 62
13 Progestérone 65
14 Contraception orale 68
15 Glucocorticoïde 71
16 AINS 78
17 Hypolipémiant 84
18 Médicaments de dysfonction thyroïdienne 92
19 Médicaments anti goutteux 97
20 Modificateurs de la motricité digestive 100
21 Antidiabétique 106
22 Antiulcéreux 113
23 Modificateurs de la motricité utérine 120
Ce résumé est préparé par un groupe d'étudiants à partir des nouveaux diapos et
cours et à l'aide d'autres anciens résumés (L'erreur est humaine)
 Les antidépresseurs
I. Classification de DELAY et DENICKER QR
Psycholeptiques ou sédatifs psychiques (diminuent l’activité mentale)
• Neuroleptiques et antipsychotiques
• Hypnotiques
• Tranquillisants ou anxiolytiques
Régulateurs de l’humeur
Psychoanaleptiques ou stimulants (augmentent l’activité mentale)
• Antidépresseurs
Psychodysleptiques: (dévient l’activité mentale)
• Hallucinogènes
• Stupéfiants

II. Définition des antidépresseurs

 Les antidépresseurs appartiennent à la classe des psycho-analeptiques : substances qui
augmentent l'activité mentale (classification de Delay et Deniker).
 Ce sont des médicaments qui agissent sur le psychisme
 Les antidépresseurs (thymo-analeptiques) sont capables, moyennant un délai de
quelques semaines d’améliorer l’humeur dépressive et de soulager la souffrance morale
 temps de latence : on associe un hypnotique au début pour améliorer les symptômes
III. INDICATIONS :
 Indication première: la dépression unipolaire endogène
 Extensions d’indication:
 dépression psychogène (réactionnelle, d’épuisement……)
 troubles obsessionnels compulsifs,
 troubles du comportement,
 troubles des conduites alimentaires,
 la prise en charge thérapeutique de certaines douleurs

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IV. Mécanisme d’action des antidépresseurs
Les 1ères recherches sur les antidépresseurs : mise en évidence dans la dépression de
perturbations de la transmission synaptiques (déficience) des principales monoamines:
 la noradrénaline +++
 la sérotonine+++
 la dopamine+/-
 Ce déficit peut résulter d’une:
 baisse de la synthèse pré synaptique
 augmentation du catabolisme
 modification des nombres ou de la sensibilité des récepteurs post synaptiques
Rappel sur les voies d’inactivation de la Noradrénaline

Mécanisme d’action des antidépresseurs

L’action pharmacologique des différentes molécules mises au point s’exerce :
 principalement sur les voies de métabolisation des neuromédiateurs,
 peut concerner aussi les différents autres récepteurs présents au niveau synaptique ;
Le mécanisme réel d’action des antidépresseurs est :
 L’inhibition de la recapture des monoamines: ADT
 L’inhibition de la MAO: IMAO
 L’inhibition sélective de la recapture de la Sérotonine: ISRS
et donc augmentation de leur biodisponibilité au niveau du site récepteur entraînant une
élévation de la concentration en noradrénaline et en sérotonine dans la fente synaptique ;

V. Classification chimique
1. Tricycliques = Imipraminiques
Le chef de file des ADT est l’imipramine (Tofranil®)
• Amitriptyline LAROXYL®, Elavil®
• Clomipramine ANAFRANIL®: très utilisé
2. Inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO
• Iproniazide MARSILID®
3. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
• Paroxétine DEROXAT®
• Sertraline ZOLOFT®

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 Antidépresseurs tricycliques (ADT)
Résorption LPP T1/2 Diffusion Métabolisme Autres
Bonne 80-95% Prolongées : 1 prise grande affinité pour le SNC N-deméthylation avec C(tissulaire) est 20 à
PK

(amitriptyline, passage trans-placentaire et formation de métabolites 40X > C(plasmatique)

maprotiline, imipramine) lait maternel actifs pour certains
-Inhibition de la recapture pré synaptiques des monoamines (NAD + Amélioration de l’humeur
Mécanisme

sérotonine): augmentation de ces NT -Levée de l’inhibition: reprise de l’activité psychomotrice sur le plan
-Blocage partiel des récepteurs : psychique et moteur

PD
*histaminiques : sédation *ADT psychotoniques: Désipramine (pertofran®), Amineptine
*α-adrénergiques : hypotension orthostatique (Survector®) utilisés chez les sujets inhibés
* muscariniques : EI atropiniques *ADT sédatives : Amitriptyline (Laroxyl®), Trimipramine
(Surmontil®) utilisés chez les déprimés anxieux.
-Glaucome à angle fermé *CI: IMAO non sélectifs  Sd sérotoninergique (risque de Décès):
-HBP  digestifs (diarrhée),
-Troubles cardiaques graves: Ice cardiaque, IDM récent, Tb rythme  végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension)
 moteurs (myoclonies, tremblements),

Interactions
Précaution :
-Ice hépatique ou rénale  neuropsychiques (confusion, agitation voire coma).
*Le passage d’un type de ttt à l’autre  pause thérapeutique:
CI

-Epilepsie: un traitement antiépileptique bien adapté peut se révéler

insuffisant -ADT  IMAO : 5-6j
-T1 de grossesse -IMAO  ADT : 15-20j
*Associations déconseillées
-alcool et de barbituriques majore l’effet sédatif
-sympathomimétiques: majore les tb du rythme
*Liés à la maladie : Liés au blocage adrénergique de type alpha
-levée de l’inhibition comportementale : épisode maniaque central : sédation
-Risque de suicide par levée de l’inhibition psychomotrice périphérique : hypotension, majorée par l’orthostatisme, éjaculation
-délire rétrograde, impuissance.
*Liés aux effets centraux du traitement *Liés au blocage des récepteurs H1 de l’histamine
-tremblements dose-dépendants sédation, prise de poids
EI

EI
-dysarthrie *Autres
-↓seuil épileptique, à l’origine de crises comitiales -Cardiaques: TC, Tb de rythme (!! sujet âgée)
-Tb de la libido et prise de poids -Immunoallergiques: rashs cutanés, réactions anaphylactiques
*Liés aux effets parasympatholytiques (sulfites)
-périphériques : bouche sèche, constipation, rétention urinaire, crise -Hépatites cholestatiques, atteintes hématologiques exceptionnelles
de glaucome, tachycardie (↑DC, ↑ travail cardiaque)
-centraux : troubles de la mémoire, confusion.  EI bénins, ne nécessitant que rarement l’arrêt du traitement

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 -tableau A
-Examen clinique avec ECG chez les patients ayant un Tb de rythme et les coronariens
Conduite du Traitement

-Le choix de l’ADT se fait en fonction du spectre d’activité et la nature du syndrome dépressif
-VO classique
- IM ou IV ou en perfusion dans les cas graves
-La posologie standard est de 100 à 200mg/j + ↑ progressive
-L’effet thérapeutique est obtenue en 8-12j jusqu’à 2sem
-surveiller les tentatives de suicides (+++ début)
-le taux d’efficacité d’un ADT 60-80% ainsi un changement de molécule ne doit être envisagé qu’après 3-4sem de ttt bien conduit
-On peut avoir recours à des correcteurs des EI périphériques comme Sulfarlem® pour la sécheresse buccale et Heptaminol® pour
l’hypotension orthostatique
-durée de ttt est de 9-2 mois
-L’arrêt du ttt ne doit se faire >3mois de guérison totale et progressivement

Inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO

- IMAO empêchent dégradation de la noradrénaline et de la sérotonine par la MAO donc une augmentation présynaptique du stock des monoamines
- MAO sont des enzymes intracellulaires responsables de la dégradation des monoamines
-Dépressions résistantes aux ADT ou en cas de CI -Ils sont les AD les plus désinhibiteurs, très psychotoniques
Indica-

-Dépressions névrotiques -Ils n’ont pas d’effet sédatif

tions

PD
-En cas de symptomatologie dominée par l’asthénie et -Dépourvus d’effet anti cholinergique
l’inhibition -Le retournement de l’humeur se fait dans un délai de 3-4sem
NB : Pas d’effet sédatif  pas prescrire si le patient agité
-aliments riches en tyramine et tryptophane. (fromage « -Troubles de la TA (hypotension fréquente),
cheese effect », choux), risque d’accès hypertensifs -Troubles digestifs
-insuffisance hépatique, -Insomnie, euphorie
CI

EI
-phéochromocytome, -Polynévrites des MI
-grossesse, -Vertiges, céphalées
-insuffisance cardiaque décompensée -Hépatites sévères (exceptionnelles) se voit avec l’Ipronazide (Marsilid®)
-Levée de l’inhibition psychomotrice, virage de l’humeur
-Ils se fixent de manière covalente sur l’enzyme, il en résulte -On distingue 2 forme d’enzymes:
une inhibition non compétitive, irréversible et de longue durée Les IMAO A : + spécifiques de l’adrénaline, noradrénaline,
Mécanisme

Mécanisme

(environ plusieurs semaines). sérotonine. Les substances disponibles: Toloxatone (Humoryl ®) et

-Les IMAO ne sont pas spécifiques de cette enzyme et inhibent Moclobémide (Moclamide ®)  Ils sont indiqué dans la dépression
plusieurs enzymes du métabolisme d’où la possibilité Les IMAO B : + spécifiques de la dopamine. Le produit commercialisé
d’interactions médicamenteuses. c’est le Selegeline (Deprenil®)  utilisé comme adjuvant de la L dopa
-une augmentation rapide et prolongée de la 5 HT (+++), de la dans la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer
NA (++) et de DA ( +) dans le cerveau.
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 -Tableau A 1. Associations contre indiquées:
-Uniquement par VO + antidépresseurs imipraminiques , ISRS, et inhibiteurs de la recapture
-Bonne information du malade du risque d’interactions NA et 5HT, pethidine, tramadol, dextrométhorphane = syndrome
Conduite du

Interactions
Traitement

médicamenteuses et alimentaires sérotoninergique

-Bilan hépatique avant toute prescription + L-DOPA = potentialisation des effets pharmacologiques
-Commencer par les faibles doses et augmenter + anesthésiques volatifs = collapsus
progressivement + Péthidine: risque de collapsus et HTA
-Temps de latence de 10 à 15 jours 2. Associations déconseillées:
-Efficacité de l’ordre de 60% + Alcool: effet sédatif
+ Sympathomimétique: HTA
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
ISRS sont décrits comme sélectifs parce qu'ils agissent seulement sur les pompes de recapture responsables de la sérotonine, par opposition à
d'autres antidépresseurs qui agissent sur d'autres neurotransmetteurs
 Beaucoup développés plus prescrits, en raison d’une efficacité semblable aux tricycliques mais avec:
 effets anticholinergiques faibles (voire nuls)
 Plus efficace ; Moins d’EI
 absence de toxicité cardiaque
MED Paramètres pharmacocinétiques -Pas de troubles atropiniques -La Fluoxétine et la paroxétine
-digestifs +++ (nausées, vomissements, : puissants inhibiteurs du cyt
Citalopram: biodisponibilité excellente de 100 %. constipations et anorexie) P450.
Seropram® T1/2= 33 heures. -Insomnies, céphalées, hypersudations et -Augmentent les taux
principal métabolite : norcitalopram (actif) ↓ libido. plasmatiques des
Fluoxétine : biodisponibilité varie de 70%-85%, -syndromes de sevrage ont été décrits médicaments métabolisés par
Prozac® T1/2= 48 heures (décroissance posologique) ce cytochrome.
-syndrome sérotoninergique, souvent -Surveillance clinique et

Interactions
Métabolite: la norfluoxétine (actif) dont la
T1/2= 4-16j méconnu, justifie l’arrêt immédiat du dosage plasmatique en cas
traitement (surdosage ou interactions) d'association avec la
EI

puissant inhibiteur du cytochrome P450

-troubles sexuels chez l’homme+++ carbamazépine, le lithium, la
Paroxétine: bien absorbée par voie orale -hyponatrémie, par hypersécrétion phénytoïne, les anticoagulants
Deroxat® T1/2= 24 heures d’ADH: ralentissement idéique, oraux (contrôle INR), les β--
métabolisme hépatique modification du caractère, confusion bloquants, les
LPP est forte (95 %). (SA++). antipsychotiques et les BDZ.
puissant inhibiteur du cytochrome P450 -exacerbation de l’anxiété
Sertraline: biodisponibilité est de 88 %.
Zolofot® T1/2= 26 heures.
LPP est forte (99 %).

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VI. Questions d’évaluation :
1-Parmi les contre-indications des antidépresseurs imipraminiques, on peut citer :
A. l’hypotension orthostatique.
B. l’adénome de la prostate.
C. le glaucome.
D. l’association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
E. l’ulcère gastrique.
Réponse : B- C – D

2-Parmi les effets indésirables des antidépresseurs imipraminiques, on peut citer :

A. le syndrome extra-pyramidal.
B. l’hypotention orthostatique.
C. la sécheresse de la bouche.
D. La bradycardie.
E. Les troubles du sommeil.
Réponse : B- C - E

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 LES ANTI-PARKINSONIENS
I. INTRODUCTION
 3 signes:
- rigidité extrapyramidale
- akinésie (absence de mouvement spontanés, balancement des bras et mvt palpébraux)
-tremblement de repos.
 idiopathique dans 90% des cas ( ↘ dopamine)
 Traitement
– purement symptomatiques et à vie
– (précurseur de la dopamine, agonistes dopaminergiques, inhibiteurs enzymatiques,
anticholinergiques)

II. Physiopathologie de la maladie de parkinson

1-Atteinte de la voie dopaminergique nigro-striée:
- destruction des neurones du Locus Niger + Striatum (noyau caudé et
putamen)
 Inhibitrices sur le pallidum (système cholinergique)
*Schématiquement :
 voie ascendante dopaminergique nigro-striée, non
fonctionnelle
 hyperactivité cholinergique => motricité
*antiparkinsoniens:
 -restaurer le tonus dopaminergique
 -anti-choloinergiques
2-Autres voies non dopaminergiques : explique les signes de la maladie résistant à la L-dopa
- striatum et Locus Niger : sérotonine => Sd dépressif
- striatum vers Locus Coeruleus : NAD
- Peptides existant dans les NGC
3-Autres voies dopaminergiques :
- méso-cortico-limbique =>Tr du comportement
- hypothalamo-hypophysaire =>Tr neurovegetatifs
- dopaminergique, médullaire non encore connue.
4-Notion de récepteurs dopaminergiques
D1 : post-synaptiques => bénéfice mais dyskinésie
D2 : post et présynaptiques => régulation de l’activité synaptique.

III. Cibles:
But thérapeutique: rétablir cet équilibre perturbé de 2 façons :
– ↑ tonus cholinergique : les anticholinergiques
– ↓ tonus dopaminergique :
• Traitement substitutif: L-DOPA
• Agonistes dopaminergiques
• S’opposant à la dégradation de la dopamine:
IMAO-B et ICOMT
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 IV. Agonistes dopaminergiques
 Apomorphine Apokinon®
-Agoniste le plus puissant (R D1 et D2),
-Diminue les Fluctuations (L-DOPA)
-Effets indésirables:
-goût désagréable / stomatite
-troubles digestifs et hypotension => + Dompéridone (Motilum®)
Le domperidone est un antagoniste dopaminergique qui ne traverse pas la BHE
→ pas d'action cérébrale "pas d'antagonisme avec dopamine cerbrale".
→ action sur le centre de vomissement (dans le TC => en dehors de la BHE°
!!! effet de premier passage important  voie s/c
 Amantadine Mantadix®
 Bromocriptine Parlodel ® : C’est un dérivé de l’ergot de seigle.
Mécanisme d’action:
-(+) récepteurs D2 du système nigro-strié et du système hypothalamo-hypophysaire.
-effets favorables sur les mvt anormaux et l’akinésie + peu d’effets sur l’hypertonie et le
tremblement.
Indications :
-maladie de parkinson
-hyper-prolactinémie avec syndrome d’aménorrhée galactorrhée ou de gynécomastie.
EI:  Tr digestifs
 Lipothymies, hypotension orthostatique
 Troubles psychiques, anxiété, insomnie, convulsion.
CI: ATCD ulcéreux
Interactions médicamenteuses
 favorable avec la dompéridone (MOTILIUM*)
 l’alcool est contre indiquée : ↘ vigilance
 Piribédil Trivastal ® cp 50 mg
-Actions pharmacologiques :
- agoniste dopaminergique artériel (vasodilatation => améliorant la circulation cérébrale)
- agoniste dopaminergique nerveux
-Indications
• Maladie de parkinson : monothérapie ou associé à la dopathérapie.
• Traitement d’appoint de l’artérite du MI
• déficits intellectuels ou sensoriels du sujet âgés.
-EI : hypotension artérielle - Troubles digestifs .
 Lisuride (Dopergine®) Agoniste D2 Antagoniste D1 et agoniste sérotoninergique
 Pergolide (Celance®) Agoniste D1, D2 et D3
 Ropinirole (Requip®) : Agoniste D2 et D3
 Pramipexole (Mirapexim®) (Sifrol*) Agoniste D2 et D3 (efficacité sur le tremblement)
 Cabergoline Agoniste D2 (1 prise par jour)

V. Inhibiteur spécifique de la MAO de type B Selegiline (Déprenyl ®)

-Diminution dégradation cérébrale de la dopamine
-Indiquée:en association L-Dopa (si perte efficacité ou fluctuations effets)  ↓ doses de L-Dopa
-EI: = L-Dopa.
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 VI. Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA L'association permet de :
 le plus actif  ↗ durée de vie du L-dopa à la périphérie.
 akinésie et hypertonie.  ↗ quantité pénétré dans le parenchyme
 n’empêche pas l’évolution de la maladie. cérébral pour augmenter la cc en dopamine
Médicaments :
Inhibiteurs de la dopa-décarboxylase périphérique  éviter les effets secondaires périphériques
– MODOPAR®: L-Dopa +bensérazide ==> tolérance meilleure
- ↘ transformation périphérique dopamine en NAD
– SINEMET® : L-Dopa + carbidopa  arriver plus rapidement à la dose efficace
- respect de transformation centrale.
Résorption T1/2 élimination Biotransformation
-digestive bonne (pic = 3 H) (grêle) 1.5 à 3h Urinaire *L-DOPA => dopamine (TD et sang)
-aliments (interaction au niveau du (HVA) *transamination et transformation en méthoxy-3-dopa
PK

système de transport avec les acides *L-DOPA => dopamine (encéphale): stockée dans les NGC
aminés de l’alimentation) => noradrénaline (dopamine B-hydroxylase)
=> acide dihydroxy phényl acétique et ++ en (HVA) (MAO) et (COMT)
- (+++) D1 (post-synaptique)  bénéfice moteur mais dyskinésie Effets antiparkinsoniens: hypertonie, akinésie, tremblement
Mécanisme

- (+) D2 (pré et post-synaptique)  régulation de l’activité Effets endocriniens:

PD
synaptique. Stimulation de la somatotrophine (STH)
(-) sécrétion de prolactine (production du PIF)

-Psychose hallucinatoire - IMAO et tous les sympathomimétiques

ctions
Intera
- α-méthyl dopa  α-méthyl dopamine (faux NT).
CI

-Démence
-Insuffisance coronaire - NLP (effet antagoniste)
* EI cardio-vasculaires: *T1/2 courte
o Faible dose: VD artérielle rénale *sécrétion endogène de dopamine

Explication des effets

o Moyenne dose: Stimulation des récepteurs β1 : TC transitoire

extraPyramidaux
*perte neuronale devient critique => L’état moteur tend à suivre
Stimulation des récepteurs β2 : VD l’évolution de la concentration plasmatique en L-DOPA
hypotension orthostatique  Divers solutions :
o Forte dose: stimulation des récepteurs alpha adrénérgiques: VC – Fractionnement des doses
* EI digestifs: nausées, vomissements – L-DOPA à libération prolongée
EI

* EI psychotiques : hallucination voire psychose – Association à des inhibiteurs enzymatiques ou à des agonistes
* EI extra-pyramidaux : ++ perte d’efficacité et les fluctuations dopaminergiques.
motrices de deux types :
– akinésie de fin de dose - Maladie de parkinson et les syndromes parkinsoniens
Indication

– effet on-off (variation de cc de la L-DOPA) (intoxication par le Mn ou le CO)

s

Mouvements anormaux : dyskinésie: mvt involontaires qui se - Le syndrome parkinsonien des NLP n’est pas une indication.
surajoutent à l’état volontaire ± associés à une dystonie NB : Résultats meilleurs que le sujet est jeune et la maladie récente.

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VII. Inhibiteurs de la COMT Entacapone Comtan®
- Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT
- Association à la L-DOPA

VIII. Les anticholinergiques

 Atropine
↘ les effets de la libération du striatum
 Anticholinergiques de synthèse:
 passage à travers la BHE plus important
– Analogues de structure avec l’atropine :
• Trihexyphénidyle (Artane®).
• Bipéridène (Akinéton retard®)
– Des dérivés des dibenzothiépines : Tropatépine (Lepticur®)
Indication
 Action : ++ tremblement et l’hypertonie / nulle sur l’akinésie.
 syndrome de sevrage (confusion, désorientation temporo-spatiale).
 Indication actuelle
– Sd parkinsonien induit par les NLP
– forme trémulante pure de la maladie de Parkinson (tremblement pur) : L-dopa inefficace
– Association avec la L-Dopa dans les autres formes.
EI:  Sécheresse de la bouche, constipation, tachycardie, mydriase +Tr de l’accommodation.
 Troubles mnésiques
 CONFUSION+++.
CI:  Glaucome à angle fermé.
 Adénome prostatique.
 Bronchite chronique.

IX. Évaluation
1-L’association d’inhibiteur de la Dopa décarboxylase à la L-dopa permet : ABC
a- une meilleure efficacité
b- une diminution des effets indésirables
c- une meilleure cinétique
d- de diversifier les indications
e- de minimiser les contre-indications
2- Les anti-parkinsoniens qui stimulent les récepteurs dopaminergiques sont : CDE
a- Selegeline (DEPRENYL*)
b- Entacapone (COMTAN*)
c- Amantadine (MANTADIX*)
d- Bromocriptine (PARLODEL*)
e- Piripédil (TRIVASTAL*)
3- Dans la maladie de parkinson les anti-cholinergiques de synthèse : CE
a- constituent un traitement de première intension
b- sont dépourvus d’effets parasympatholytiques périphériques
c- peuvent engendrer une confusion mentale
d- peuvent être arrêtés brutalement
e- peuvent être associés à la L-dopa
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 Les antimigraineux

I- Définition de la migraine :
- La migraine est définie par des accès répétitifs de céphalées très variables dans leur intensité,
fréquence et durée.
- Elle est invalidante et relativement fréquente.
- Habituellement unilatérale.
- Généralement associée à des nausées, des vomissements et parfois des perturbations
neurologiques : troubles de l’humeur, voire hémiplégie, hémiparésie…
- C’est une céphalée de type vasculaire.
- Territoire céphalique extra-cérébral intracrânien : irrigué par des branches des carotides.
- Ce territoire vasculaire a une réactivité particulière à la sérotonine (=5HT), beaucoup plus
importante que celle à la noradrénaline.
 Implication thérapeutique : la migraine est sensible à la sérotonine.

II- Physiopathologie :
2 phases :
- Phase pré-migraineuse : augmentation de la 5HT  Vasoconstriction.
- Phase per-migraineuse ou per-critique : diminution de la 5HT  Vasodilatation
 Céphalée
Pour lutter contre les céphalées :
- Pendant la crise : 5HT  TTT de la crise = agonistes de la sérotonine.
- En prophylaxie : pas de 5HT  TTT de fond (préventif) = antagonistes de la sérotonine.

III- Traitement de la crise :

1- Ergotamine :
a- Molécules :
- Dérivés de l’ergot de seigle : Voie injectable : Gynergène (1 ampoule : 0,5 mg/ml)
- Voie orale : Gynergène caféiné 1 mg
Migwell 2 mg (ergotamine + caféine + cyclizine)
- Voie rectale : Gynergène caféiné 2 mg  meilleure biodisponibilité (paresse gastrique)
b- Posologie :
! Sans dépasser 10 mg/semaine.
- 1 à 2 mg 1ère prise. QE
3 à 4 mg/j ! Diminuer les doses progressivement.
- 1 à 2 mg 30 min après.
! En IM ou IV : 0,5 mg (à répéter 4 fois
éventuellement).

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 c- Mécanisme d’action :
- Antimigraineux curatif.
- Pro-5HT : stimulation des récepteurs α1  VC
d- Effets indésirables : QE
- Mineurs : FREQUENTS
• Nausées et vomissements (peuvent être des signes associés lors de la crise ou des
effets indésirables du traitement).
• Somnolence
- Graves : RARES
• Accoutumance si migraineux chronique (ergotamine tous les jours)  Si arrêt :
perfusion d’anxiolytique (pour rompre le cercle vicieux).
• Ergotisme : VC sévère périphérique (ischémie des extrémités / ! paresthésie = signe
d’alarme) et central (convulsion, confusion).
e- Contre-indications :
- Syndrome de Raynaud.
- Artériopathie des membres inférieurs.
- HTA / Insuffisance coronaire. QE
- Insuffisance hépatique / Insuffisance rénale.
- Grossesse / Allaitement.
- Gros fumeurs +++ (le tabac contient des hydrocarbures polycycliques qui sont des inducteurs
enzymatiques accélérant le métabolisme d’ergotamine  risque d’inefficacité).
- Enfant < 10 ans (si > 10 ans  ½ dose).
f- Interactions médicamenteuses : Risque d’ergotisme.
- Inhibiteurs enzymatiques (érythromycine / cimétidine…).
- Substances vasoconstrictrices.
2- Les triptans :
a- Chef de file : Sumatriptan (Imigran*) (Imijet* : forme injectable) :
QE Mécanisme d’action : Agonistes des récepteurs 5HT 1-D.
! Mais ils peuvent causer une vasoconstriction dans d’autres territoires. Exemple : territoires
coronaires (risque d’IDM) devant une DL thoracique / oppression thoracique : penser à l’angor.
- VO (100 mg) : suppression de la crise migraineuse dans moins de 2 h dans 50-67% des patients.
! Effet plus intéressant que l’Ergotamine caféiné et Aspirine + Métoclopramide (Primperan*) (=
antiémétique).
- Voie sous-cutanée (6 mg) : effet au bout d’une heure chez 70-80% des patiens.
Effets indésirables :
• Les plus fréquents : nausées, vomissements, fatigue, vertige.
QE
• Sensation d’oppression thoracique (3-5%).
• Exceptionnellement convulsion et ischémie myocardique.
Contre-indications :
• Pathologie coronaire.

QE
• ATCD d’IDM.
• HTA non contrôlée.
• Association avec l’Ergotamine / DHE / IMAO (inhibiteur de la mono-amine oxydase) /
ADT (antidépresseur tricyclique) / IR5HT (inhibiteurs des récepteurs de la 5HT).
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 b- Zolmitriptan (Zomig*) :
Mêmes propriétés, mais : Meilleure biodisponibilité.
Meilleur rapport bénéfice / effet indésirable.
c- Naratriptan (Naramig*) :
- Efficacité à une dose relativement faible.
- Meilleure tolérance.
3- Aspirine (AINS) :
- Inhibition des COX 1,2  Prostaglandines ↓ :
* Algogenèse ↓  antalgique.
* Pro-inflammatoire ↓  anti-inflammatoire.
* Thermogenèse ↓  anti-pyrétique.
- Dose : 2-3 g/j (Enfant : 50 mg/kg/j).
- Administration précoce.
- Si voie orale : association avec un antiémétique.
- EI : Risque d’insuffisance rénale.
4- Autres AINS : Indométacine (Indocid*), Kétoprofène (Profenid*), Diclofénac (Voltarène*)…
5- Antalgiques purs :
- Paracétamol +++
! Risque de toxicité hépatique dose dépendante.
6- Noramidopyrine (Novalgine*) :
- Rarement utilisé : à éviter à cause du risque de toxicité hématologique.
7- Règles de prescription des médicaments de la crise :
* But : diminuer la sévérité et la durée de la crise.
* Impératifs : - Prise exclusive lors de la crise.
- Prise le plus précocement possible.
- Dose minimale efficace ( ! respecter la dose d’Ergotamine).
- Voie appropriée (voie rectale, parentérale).

IV- Traitement de fond :

Exiger au moins une crise / semaine ou 2 crises / mois surtout.
ère
1- Dihydro-ergotamine (DHE) : de 1 intention :
- Il peut être utilisé comme traitement de fond ainsi que pour le traitement de la crise.
QE
- Même mécanisme que celui de l’Ergotamine mais intensité moindre et moins d’effets
indésirables (DHE seule  pas d’ergotisme, EI mineurs : troubles digestifs).
- Pas de CI formelle ( ! Prudence : si HTA, insuffisance coronaire, grossesse, enfant).
2- Anti-sérotonine :
- Des médicaments préventifs bloqueurs de la phase pré-migraineuse hyper-
sérotoninergique.
a- Pizotifène (Sanmigran*) :
- Administration progressive.
- C’est un anti-5HT non spécifique surtout un anti-5HT2.
- Effets indésirables (dus à l’action anti-histaminique) :

QE • Prise de poids (↑ de l’appétit).

• Somnolence (sédatif).
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 a- Oxétorone (Nocertone*) :
Effets indésirables Contre-indications
- Inducteur de tumeur du sein - Jeune fille (pré-puberté)
QE - Surveillance mammaire. - Femme enceinte.
- prise de poids - Epilepsie.
- somnolence
b- Autres anti-sérotonine :
- Indoramine (Vidora*) : résultat tardif (2-3 mois)  informer le patient.
- Cyproheptadine (périactine*) :
• Anti-sérotonine.
• Antihistaminique (antiallergique).
• Anticholinergique (EI : glaucome / adénome de la prostate / bronchite chronique) QE
- Methysergide (Desernil*) : De dernière intention :
Il n’est utilisé que pour les formes rebelles et pendant pas plus que 6 mois. +++
Car il entraîne de très nombreux effets indésirables : - VC des extrémités
QE
- Réactivation d’UGD.
- Fibrose rétro-péritonéale.
3- Beta-bloquants :
- Efficacité +++
- Indépendamment de l’effet B-bloquant : sélectifs et non sélectifs, sont tous actifs.
- Effets indésirables : - Bronchospasme
- baisse de la TA (surveillance cardio-respiratoire)
- dépression
4- Clonidine (Catapressan*) :
- Anti-HTA central (moins efficace que les β-bloquants).
5- Inhibiteurs calciques :
- Flunarizine (Sibelium* 5-10 mg/j) : n’est utilisé que si les autres médicaments sont inefficaces
ou mal tolérés : de dernière intention.
- Mécanisme d’action différent de celui des autres inhibiteurs calciques.
- Contre-indications : Maladie de Parkinson + Dépression. QE
6- Toxine botulinique : très faible dose, efficace +++
7- Antagoniste de C groupe  libérés lors de la crise  R° inflammatoire  sous-
cutanée / IV
8- Gepans : antagoniste C groupe ± efficace (VO)
9- Neurostimulateurs crânien  ttt préventif
Règles de prescription du traitement de fond :
* But : diminuer la fréquence et la sévérité des crises.
* Impératifs :
- Respecter les contre-indications.
- La dose efficace doit être atteinte progressivement + Sevrage progressif
- Durée : 9 à 12 mois.
- Pas d’association de plusieurs médicaments antimigraineux : monothérapie (médicaments
essayés successivement).
- Informer le malade (EI, durée)  observance.
- Si crise !!! attention (2 médicaments vasoconstricteurs).
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 Les antalgiques centraux
I. Généralité :
 Les médicaments antalgiques ou analgésiques sont destinés à atténuer ou abolir les
sensations douloureuses sans provoquer de perte de conscience ni supprimer les
autres sensibilités.
 Traitement symptomatique (purement symptomatique : il ne s’agit jamais d’un traitement
curatif traitant la cause)
 Hétérogénéité de la classe
 Mécanismes d’action différents, centraux ou périphériques (AINS, paracétamol)
 Conditions d’utilisation différentes (indications particulières)
 Antalgiques majeurs prescription limitée, restreinte : tableau B
 Effets indésirables +++ : majoré par la toxicomanie.
 La douleur est déclenchée par les terminaisons nerveuses périphériques appelées
nocicepteurs, lors des divers traumatismes (brûlure, piqûre…) et transmise jusqu’au cortex
cérébral ou elle est analysée.
Nocicepteur stimulé  influx nerveux vers la corne postérieure de la moelle épinière 
voie ascendante vers le cortex cérébral (analyse)  voie descendante inhibitrice 
Régulation de la douleur.

• Destruction, compression, inflammation des tissus,

Douleurs par
• Stimulation périphérique des récepteurs
excès de
Exp : Arthrose, polyarthrite rhumatoïde, tassement vertébral, escarre, artérite,
nociception
brûlure, piqûre…
• lésions centrales et/ou périphériques altérant les mécanismes
Douleurs inhibiteurs de la douleur et conduisant à des douleurs neuropathiques
Neurogènes • Amputations, neuropathie diabétique ou éthylique, zona, cytomégalovirus,
chimiothérapie
• Il n’y a pas de lésion objective et pourtant il existe une sensation
douloureuse
Douleurs • les facteurs psychologiques sont jugés prépondérants dans la genèse,
psychogènes l’intensité et la durée de la douleur
Remarque : Cette douleur psychogène disparait avec la disparition de sa
cause (conflit, dépression…) : il s’agit d’une modification de NT sans lésion

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 II. Classification : paliers ou niveaux:
- niveau de puissance
- rapport avantage/inconvénient
Niveau 1 analgésiques périphériques (mineurs)  (paracétamol, aspirine, AINS)
Niveau 2 agonistes morphiniques faibles : morphino-mimétique faible
(dextropropoxyphéne et codéine/ dihydrocodéine) + (analgésiques périphériques)
Remarque : Le dextropropoxyphéne est retiré du marché.
Niveau 3  agonistes morphiniques forts (morphine, péthidine..)
 3a: voie PO (per os)
 3b: voie parentérale
 agonistes antagonistes (pentazocine et nalbuphine)
Remarque :
Les agonistes-antagonistes = agonistes partielles = agoniste faible : il stimule
faiblement le récepteur morphinique s’ils sont administré seul  ont un effet
antalgique moins important que la morphine.
En présence d’un agoniste pur (exp : morphine) : les agonistes partiels se
comportent comme des antagonistes  bloque l’effet de la morphine (en cas
d’intoxication à la morphine/surdosage, ils peuvent être administré pour bloquer cet
effet ≃ antidote)
Médicaments selon niveau :
N1 Paracétamol, acide acétylsalicylique, AINS à dose antalgique…
N2 Codéine, dihydrocodéine, tramadol, nalbuphine…
N3 Morphine, autres opioïdes : hydromorphone, fentanyl, oxycodone, buprénorphine
Remarque : Les antalgiques de niveau II
 ont un effet antalgique (-) important que la morphine (il ne s’agit pas d’antalgique très
puissant) et entraine (-) de risque de toxicomanie
 sont souvent associés à un antalgique périphérique (codéine + paracétamol)

III. Echelle thérapeutique de l’OMS :

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Quand passer des antalgiques du niveau 1 à ceux du niveau 2 de l’OMS ?
 Lorsque la douleur le justifie par son intensité ou qu’elle résiste aux posologies usuelles
 Sous réserve d’un bon usage des médicaments

Remarque : Parfois les antidépresseurs, la carbamazépine sont donnés comme antalgique (exp :
névralgie du trijumeau)

IV. Les antalgiques centraux :

 efficacité +++
 Mais, effets indésirables+++
 prescrits en 2éme intention.
 prescripteur : doit savoir comment manier la spécialité qu'il a choisie (doit être vigilent)
Remarque : Pour les antalgiques de niveau III : médicaments tableau B  Ordonnance à partir
d’un carnet souche  Suivie
 surveillance, prévention des EI dose-dépendants par ajustement progressif des doses
en fonction des effets obtenus.

V. Les antalgiques centraux : Mécanisme d’action :

 Opioïdes endogènes : enképhalines, endorphines, dynorphines (neurotransmetteur)
 Effet antalgique à l’état physiologique (stimulation des récepteurs morphinique)
 Les morphino-mimétiques agissent sur ces récepteurs.
 S.N.C: 5 types de récepteurs opioïdes : (mu), (kappa), (delta), (sigma), (epsilon).
Remarque : La morphine stimule essentiellement les récepteurs µ
 Ces récepteurs sont présents au niveau du SNC mais
aussi au niveau SNP
 Les récepteurs des opiacés sont des récepteurs
métabotropes à 7 hélices transmembranaires et couplés
aux protéines G  Type II couplé à une enzyme : ATP 
AMPc  Second messager.
 Leur activation conduit à une hyperpolarisation du neurone sur lequel ils se trouvent
(hyperpolarisation  effet inhibiteur : antalgique)

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 L’action antalgique des produits morphiniques est liée à des récepteurs spécifiques de type (µ)
- Les récepteurs µ1 seraient spécifiques de l’action antalgique  action principale
- Les récepteurs µ2 responsables des effets indésirables.
 Un opioïde interagit avec les récepteurs opioïdes et peut être:
Des agonistes purs Des agonistes partiels: agonistes Des antagonistes
antagonistes
- se fixent directement - Efficacité limitée - Ils se fixent sur un des
sur les récepteurs - Effet plafond (même si on ↑ les récepteurs opioïdes mais ne
opioïdes et doses)  courbe plate l’activent pas et empêchent
reproduisent tous les - ne doivent pas être associés à une les agonistes d’agir
effets de la morphine agoniste pure  inefficacité La NALOXONE est un
- dose  effet +++ thérapeutique voire un syndrome antagoniste c’est l’antidote
de sevrage.  Sauf si cet effet est de la morphine en cas
désiré : en cas d’intoxication d’intoxication.
RQ : En présence d’un agoniste pur ;  Il ne s’agit pas d’un
antalgique : il est utilisé en cas
l’antagoniste partiel se comporte
de surdosage morphinique
comme antagoniste.
 Les récepteurs se trouvent dans des structures anatomiques spinales (ME) + supra spinales
(TC) impliqués dans le contrôle des messages douloureux:
- corne post de la moelle épinière
- structures du tronc cérébral
 R µ  effet analgésique (essentiellement les récepteurs µ1)  Leur stimulation par des
morphiniques mineurs ou majeurs:
 corne post de la ME  (-) libération de substance P (médiateur de la douleur)
 (-) transmission de l’influx nociceptif
 supra spinal :  renforcent le système de contrôle descendant inhibiteur
 Psychodysleptique
Remarque : La morphine en plus de son effet antalgique, a un effet psychodysleptique
 euphorie, déviation de l’humeur.

En absence d’antalgique :
Nocicepteurs  fibre nerveuse sensitive  PA
Corne postérieure de la ME  Libération de
substance P  Voie ascendante (PA) Sensation de
la Douleur

En présence d’antalgique
Stimulation des Rµ  libération de la substance P 
Pas de PA  PA de sensation de douleur.

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 VI. Les antalgiques de niveau 2 :
 Dextropropoxyphène
 Codéine
 Tramadol
 Codéine partiellement métabolisée en morphine et dihydrocodéine (Dicodin*): antitussif+++
Remarque :
 La morphine obtenue du métabolisme de la codéine est une faible quantité
 La codéine est soit
 En association avec paracétamol :  effet antalgique
 Seule  Effet antitussif (donné pour la toux sèche) :
La stimulation des récepteur µ  dépression des centres de toux  Effet antitussif
!!! Pour la toux reproductive : pas d’antitussif  mycolyitique
 Dextropropoxyphène (Antalvic*) utilisé en association (niveau1): retiré du marché
1) La codéine : Alcaloïde de l’opium, antitussif, anti-diarrhéique
 Effet antalgique 5 à 6 fois plus faible que la morphine
 Délai d’action : 30 min
 Durée d’action environ 5h
 Métabolisme hépatique
 Elimination urinaire
 Formes :
o Seul: sous forme d’un dérivé, la dihydrocodéine DICODIN ® (durée d’action de 12h)
o En association avec le paracétamol ou à l’aspirine (COMPRALGYL ®)
 Effets secondaires : constipation, nausées, vomissements, allergies, bronchospasme,
dépendance, toxicomanie et surdosage
Constipation Relâchement des fibres musculaires lisses longitudinales des intestins.
Bronchospasme Libération de l’histamine
Morphine, codéine  histamino-libérant
Dépendance et Moins importante que la morphine
toxicomanie
Les EI les plus importants sont : constipation, vertige, dépendance.
 Voie orale : DAFALGAN® CODEINE… ; Chez l’enfant : CODENFAN®
 C.I :
 Hypersensibilité
 Insuffisance hépatique (métabolisme hépatique)
 Insuffisance respiratoire (déprime les centres respiratoires)
 Asthme (causent des bronchospasmes)
 Enfant < 1an
 Grossesse - allaitement ne sont pas CI absolue mais à discussion bénéfice-risque  à éviter
 Respecter les Doses en cas d’association avec d’autres molécules
 Enfant DM codéine : 6mg/kg/24 heures
 Intervalles de prise : 4-6 heures

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 2) Chlorhydrate de Tramadol :
 Mélange racémique d’un énantiomère
 A une forte affinité pour les récepteurs µ
 inhibiteur de la recapture de la sérotonine et monoaminergique (opioïde like)
 Antidépresseur faible.
 Effet antalgique 4 fois moins puissant que la morphine
 Délai d’action : 30 minutes
 Durée d’action environ 6 heures
 Comprimés à libération immédiate : CONTRAMAL ®, TOPALGIC ® 50 mg
 Comprimés à libération prolongée (12 heures): CONTRAMAL®, TOPALGIC®, 100-200 mg
ZAMUDOL®, 50 mg. Les Cp à libération prolongée  minimiser le nombre de prise
 Effets secondaires : constipation, nausées et vomissements (20%)
 ↑ progressive des doses chez le sujet âgé. (Le sujet âgé souvent alité et constipé)
 Voies : orale (orodispersible - LP - S.buvable) et injectable : IXPRIM® – ZALDIAR®
 C.I :
 Hypersensibilité
 Insuffisance hépatique
 Insuffisance Respiratoire
 Epilepsie non contrôlée ( seuil épileptique)
 toxicomanes
 grossesse – allaitement (à discuter)
 enfant < 3 ans
 Respecter les doses en cas d’association avec autres molécules Intervalles de prise : 4-6h
Les antalgiques de niveau 2 : Effets secondaires et surveillance
 Somnolence  surveillance état général
 nausées  tension
 constipation +++  régime riche en fibres
 vertiges alimentaires
 troubles atropiniques : parasympatholytiques  renforcer les rations
(TC, sécheresse buccale, constipation, rétention urinaire) hydriques

RELMARQUE : prévention des EI (association eux effets laxatifs osmotiques ou stimulants)

VII. Les antalgiques de niveau 3 :

 Morphine: chef de file  origine naturelle : dérivé de plante
 Buprénorphine
 Hydromorphone
 Péthidine
Dérivés synthétique
 Fentanyl
 Oxycodone
 Méthadone

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 1) La morphine
a) Pharmacocinétique
 Chef de file: derivé naturel
 Voie orale : effet très variable d'un sujet à l'autre : dose utile peut varier de 20mg à 2g (+++)
 Variabilité interindividuelle : due à l’effet du 1er passage hépatique.
 Biodisponibilité: 30 à 50 %
 Voie sous-cutanée: possible.
 Voie IV: (dl de l’IDM)
 Si on passe de la voie orale à la voie injectable  diviser les doses /2 ou /3, et
inversement (suppression de l’effet du 1er passage hépatique)
 Voies plus rares : intra-thécale  Cette voie est utilisée pour l’anesthésie : rachi-anesthésie
 diffusion satisfaisante (liposoluble), traverse:
- Barrière hémato-encéphalique
- Barrière placentaire: (syndrome de sevrage : nouveau-né d'une mère toxicomane).
Explication: Durant la grossesse, il y’a passage de la morphine à travers le placenta, à la
naissance il n’y a plus de passage  Sd de sevrage  il faut bien réanimer le NN
 Métabolisme hépatique +++
 interactions avec certains inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques.
 Métabolisme hépatique, variable (cycle entérohépatique++)
 T½: 4H
 Elimination par toutes les sécrétions : lait, salive, bile et les urines +++
b) Les formes disponibles :
 Ampoules injectables / buvables
 Cp à libération prolongée (LP) 1-2 prises quotidiennes (Moscontin* 10-100 mg 
équilibrer) les malades dont les douleurs sont stables ou prolongées (exp : douleurs
cancéreuses)
 Formes à libération rapide (comprimé à libération rapide)
c) Propriétés pharmacologiques :
 Action analgésique (action principale)
 Efficace contre la douleur par excès de nociception
 La morphine agit :
- sur la prise de conscience de la sensation douloureuse (structures centrales : cortex)
- sur la transmission des messages nociceptifs au niveau médullaire par:
 Une action dépressive directe au niveau spinal ( substance P)
 Une action indirecte au niveau du TC par renforcement des contrôles inhibiteurs
descendants
 Action sédative : hypnotique
Surtout au début du traitement et disparait en quelques jours
 Action psycho-dysleptique
 Euphorie, bien être
 Potentiel toxicomanogène très faible chez les douloureux chronique

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RQ:Le potentiel toxicomanogène de la morphine est faible % autres agonistes morphiniques
 Actions respiratoires
 Action dépressive centrale
- bradypnée, apnée
- ↓ de la sensibilité des centres respiratoires aux taux sanguins de CO 2
- Cette action est rare par voie orale lors d'un emploi à dose progressivement
croissante.
 Action antitussive :
- dépression du centre de la toux.
- Action peu utilisée en raison de ses nombreux autres effets (mais c'est le plus puissant
antitussif connu)
 Dans la pratique, la codéine est utilisée comme antitussif, mais la morphine ne l’est
pas à cause de ses EI.
 Broncho-constriction par l'intermédiaire d'une histamino-libération
 Action sur le centre du vomissement (effet dose-dépendant)
 le centre du vomissement est commandé par la Chemo- receptive Trigger zone (C.T.Z.)
 A faibles doses, la morphine stimule la C.T.Z., donc action vomitive.
 A plus fortes doses, elle déprime le centre du vomissement : donc action anti-vomitive.
 Action sur l'oeil (effet parasympato-mimétique)
 Myosis par stimulation centrale du noyau para-sympathique
 Il ne disparaît pas en utilisation chronique
RQ: Le myosis est un signe d’utilisation chronique de la morphine  Signe d’intoxication.
 Action au niveau du système Nerveux Autonome
 Sympathique : stimule la libération des catécholamines des surrénales (adrénaline)
 Para-sympathique : stimulation du noyau central du pneumogastrique responsable
d'effets parasympathomimétiques : bradycardie et tendance à l'hypotension
orthostatique. (effet de l’ACH)
La codéine et le tramadol  parasymatico-lytique
morphine  parasymatico-mimétique
 Actions sur les muscles lisses :
 Tube digestif
- Stimule les fibres musculaires lisses circulaires : spasme sphinctérien
- Inhibe les fibres musculaires lisses longitudinales Donc ↓ du péristaltisme : relâchement
- constipation
- ↓ des sécrétions gastriques
 Voies biliaire: ↑ du tonus du sphincter d’Oddi
 Voies urinaires: ↑ le tonus et l’amplitude des contractions de l’uretère  Rétention urinaire.
 Effets divers
 Action histamino-libératrice à l’origine d’une broncho-constriction + vasodilatation
capillaire périphérique: rougeurs cutanées, érythème difficiles à différencier d'effets
allergiques

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 Tendance à l'hypothermie (dépression du centre thermorégulateur hypophysaire et légère
↓ du métabolisme basal)
 Hyperglycémie à fortes doses (libération de catécholamines) : stimulation sympathique
d) Effets indésirables :
 Nausées, vomissements
 Constipation: on doit la prévenir systématiquement (régime riche en fibres,
augmentation de la ration hydrique) : +++ sujet âgé
 Sécheresse buccale
 Dépression respiratoire: ajustement des doses
 Colique hépatique néphrétique: antispasmodique
 Rétention urinaire (surtout en cas d'obstacle urétro-prostatique)
 Dépression cardiovasculaire (bradycardie, hypotension)
 Sédation ou parfois excitation, confusion majorée par l'association à certains autres
psychotropes  effet psychodysleptique
 HTIC
e) Indications : Traitement de la douleur (intense):
- Douleurs chroniques, surtout cancers (utilisation d’emblée)
- Douleurs aiguës : infarctus du myocarde, hémorragie interne)
- Des douleurs chroniques par excès de nociception après avoir essayé les antalgiques du
1er palier et du 2e palier
Remarque :
Si abdomen ballonné, post chirurgical… douloureux  pas de morphine : risque de passer à
côté d’une urgence chirurgicale (exp : péritonite)
f) Contre-indications :
 Hypersensibilité à la morphine.
 Insuffisance respiratoire décompensée.
 Insuffisance hépatique et rénale majeure.
 Syndrome abdominal aigu (abdomen chirurgical)
 Sujets intolérants (N-V malgré une prévention adaptée, tendance syncopale)
 Femme enceinte ou allaitante, sauf nécessité
g) Précautions d’emploi
 Risque de toxicomanie et dépendance (physique et psychique)
 Syndrome de sevrage (si TTT prolongé)
 Surdosage  tableau d’intoxication (à forte dose) :
- dépression respiratoire
- hypotension artérielle
- coma profond avec myosis serré (symptôme de l’intoxication)
 réanimation+++
 antidote : naloxone: NARCAN* (= antagoniste pur)
(faire un examen clinique complet avant de prescrire la morphine ou toute substance du
tableau des stupéfiants : morphino-mimétique).

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 2) Autres agoniste pur niveau 3: Inscrits sur la liste des stupéfiants
a) Fentanyl :
 300 fois plus puissant (doses utiles très faibles), utilisé en anesthésiologie (AG)
 Injectable seulement
 Réservé au milieu chirurgical (hospitalier)
b) Dextromoramide:PALFIUM*
 (+) puissant que la morphine
 Durée d’action courte
 Utilisation non courante : (dl chronique ou dl intense de courte durée
c) Pethidine : (Dolosal*)
 moins actif que la morphine (pouvoir antalgique)
 spasmolytique (+++ accouchement : assouplir le col)
 CI de l'association à un IMAO (antidépresseur inhibiteur de la mono-amine oxydase)
d) Methadone :
 pharmacologiquement très proche de la morphine
 surtout utilisée, en solution par voie orale, chez les héroïnomanes, comme traitement
de substitution
3) Agonistes partiels (Agoniste-Antagonistes) de niveau 3
a) La buprénorphine:
 Agoniste partiel
 a un effet maximal inférieur à celui de la morphine.
 Moindre dépression respiratoire par rapport la morphine, d’où son intérêt.  moins d’EI
 Moins de syndrome de sevrage induit chez les toxicomanes (c’est un agoniste partiel:
une partie de la stimulation des récepteurs persiste)
 Ce médicament peut aussi être administré par voie sublingual ou sous forme de patch.
b) La nalbuphine
c) La nalorphine:
 agoniste partiel faible (ou agoniste antagoniste).
 utilisée principalement pour combattre les effets dépresseurs respiratoires au cours de
surdosage ou d'intoxication aiguë par la morphine (se comporte comme un antagoniste
si associée à la morphine)
d) Pentazocine:FORTAL*
Contre-indications des agonistes partiels de niveau 3
 Insuffisances : respiratoire sévère, hépatocellulaire grave.
 Intoxication alcoolique aiguë et delirium tremens.
 Enfant
 Allaitement
4) Antagonistes des opiacés
Chez un toxicomane à la morphine, l'administration d'antagoniste entraîne l'apparition brutale
d'un syndrome de sevrage (CI absolue)  Mais l’antidote est utilisé en cas d’intoxication
(overdose)

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 a) Naloxone (Narcan*)
 C'est un anti-morphinique pur, agissant au bout de 30 mn (rapide)
 Traitement injectable d'un surdosage aiguë (overdose) aux opiacés,
 On utilise la dose permettant de rétablir un rythme respiratoire suffisant
b) Naltrexone (Nalorex*)
 Antagoniste morphinique utilisable par voie orale.
 Administré seul, il augmente la PA diastolique, diminue la température
 Utilisé comme « traitement de soutien », après une période de 7 à 10 jours de sevrage, pour
prévenir les rechutes.
Contre-indications des antagonistes des opiacés
 Insuffisances : respiratoire sévère, hépatocellulaire grave.
 Intoxication alcoolique aiguë et delirium tremens.
 Enfant
 Allaitement

VIII. Règles de prescription :

 Les antalgiques de niveau 3: sont les + puissants
 effets centraux  morphine et la plupart des opiacés sont inscrits sur la liste des «
stupéfiants ».
 prescription particulière, très réglementée, visant à gêner le détournement vers la
toxicomanie. (médicaments de tableau B, ordonnance à partir d’un carnet à souche)
 Un médecin qui rédige une ordonnance doit absolument connaître les règles
particulières de prescriptions, (durée limitée, de façon variable selon le produit et la voie
d'administration, précision dans les doses, écrites en lettres, identification claire du
médecin et du malade...)

Conclusion :
 Utiliser le produit adapté au type de douleur et à son intensité + Terrain
 Ne pas prescrire d’antalgiques « à la demande » (traiter la cause de la douleur)
 Envisager toutes les méthodes thérapeutiques : médicaments, rééducation, chirurgie
 Respecter une hiérarchie dans la prescription des antalgiques en choisissant en
1ère intention le moins toxique
 Utiliser une voie d’administration appropriée à l’état du patient en privilégiant la voie
orale sauf si urgence
 Administrer les antalgiques à intervalles réguliers
 Réévaluer régulièrement l’efficacité du traitement et proposer une adaptation
individuelle
 Connaître la pharmacologie des produits : intervalle entre chaque prise, dose minimale
efficace, dose plafond
 Prévenir et corriger les effets secondaires
 Eviter les associations médicamenteuses néfastes

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 Evaluation
1. La morphine :
a. n’est pas résorbée par voie orale
b. est un métabolite de la codéine
c. provoque une mydriase aux faibles doses
d. provoque une diarrhée
e. Peut entraîner une action broncho-constrictrice
b,e
2. La morphine peut engendrer :
a. une action vomitive à forte dose
b. une bradycardie par stimulation parasympathique
c. une broncho-constriction par histamino-libération
d. une stimulation des fibres musculaires longitudinales du tube digestif
e. un myosis par stimulation parasympathique
b, c, e
3. Parmi les antalgiques suivants quels sont ceux qui appartiennent au niveau 2 des paliers
de l’OMS
a. paracétamol + morphine
b. dextropropoxyphène + paracétamol
c. dextropropoxyphène + morphine
d. codéine + paracétamol
e. pentazocine + paracétamol
4. Parmi les antalgiques centraux suivants, quels sont ceux qui sont des agonistes partiels
des récepteurs opioïdes :
a. Fentanyl : Fentanyl*
b. Dextromoramide : Palfium*
c. Buprénophine : Temgesic*
d. Nalorphine : Nalorphine*
e. Pentazoncine : Fortal*
5. Cas clinique :
Mme K.M.hypertendue sous lopril 50 mg 1 cp/j depuis 2 ans. Elle a une poussée de gonarthrose
avec douleur rebelle au genou droit. Elle a été traitée par différents types d’antalgiques. Le
médecin est appelé ce jour pour venir voir mme K.M. Elle est rouge, en sueur, elle se plaint de
céphalées. Elle est normocarde, sa tension artérielle est normale, elle sature à 90% et sa
fréquence respiratoire est de 12/minutes. Elle est somnolente mais réveillable, elle est en myosis
bilatéral (il n’y a pas de signe de neuro focalisation). Son auscultation est sub-normale.
 Quel diagnostic est le plus probable?
• Surdosage en morphiniques.
• Douleur rebelle du genou, donc probablement traitée par pallier OMS II ou III.
• Des signes de surdosage en opiacés : somnolence, myosis, bradypnée .
• Des signes d’hypercapnie du fait de l’hypoventilation : rougeur, céphalées, sueurs (surdosage
opiacé diminue la TA donc normo tendue dans ce cas)

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 Les antipsychotiques - Les neuroleptiques
I. Introduction :
• NLP :  tonus psychique  Agissant sur les récepteurs dopaminergiques :  tonus
dopaminergique au niveau méso-cortico-limbique.
Psychose (schizophrénie) :  Dopamine  base de traitement   dopamine.
• Chlorprozamine (Largactil®) : chef de fil (C’est la première molécule)
Remarque :
o NLP : traitement non seulement pour la schizophrénie (la principale psychose),
mais aussi pour d’autres psychoses.
o Bloque le récepteur dopaminergique au niveau méso-cortico-limbique + Agissent sur
les récepteurs des noyaux gris centraux NGC  EI extrapyramidaux.
o Modification du climat psychiatrique +++
• Actuellement : nouveaux NLP +++ (1990) : meilleure efficacité et meilleure tolérance

II. Généralités : La schizophrénie :

C’est un état psychotique (bivalence: double personnalité) >6 mois, et comportant des épisodes :
• Dits « productifs ou positifs »
Hallucinations visuelles ou auditives, délire (réagit bien avec les NLP)
 Presque tous les NLP agissent sur cet épisode
• Dits « négatifs »
Le retrait, une apathie, l’alogie (impossibilité d’exprimer les sentiments), perte l’initiative, du contact.
 La majorité des NLP n’agissent pas sur cet épisode : Ceux qui agissent sur cette période :
 Quelques NLP classiques à faible dose
 Les nouveaux NLP : NLP atypiques
 Ces deux types des symptômes : chez un même patient, selon le moment, et selon le traitement.
• Existence par ailleurs de troubles cognitifs, d’agressivité, de troubles anxio-dépressfis
1) La base biologique de la schizophrénie :
Le principal médiateur de la schizophrénie est la dopamine. Selon l’hypothèse dopaminergique :
• Un excès de dopamine au niveau de la voie dopaminergique
méso-limbique (symptômes positifs de la schizophrénie)
• Un déficit de dopamine au niveau de la voie dopaminergique
méso-corticale (symptômes négatifs et cognitifs)   action
des NLP classiques sur ces symptômes.
 Hyperfonctionnement méso-limbique  symptômes positifs
 Hypofonctionnement méso-cortical  Symptômes négatifs
Autres voies dopaminergiques :
• La voie nigro-strié  effets extrapyramidaux des NLP.
• La voie tubéro-infundibulaire (Hth-Hsaire)  effets
endocriniens des NLP.
• La dopamine inhibe la sécrétion de prolactine  Les
NLP peuvent causer une hyper-prolactinémie (stérilité,
gynécomastie, Sd aménorrhée-galactorrhée)

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 2) La base biologique de l’utilisation des neuroleptiques dans la schizophrénie :
 hyperactivité dopaminergique dans le système méso-limbique (symptômes positifs observés
dans le cadre de l’usage des stimulants dopaminergiques)
 déséquilibre cortico-souscortical, dysfonctionnement de l’interaction glutamatergique et
sérotoninergique dans le cortex préfrontal expliquent les symptômes négatifs.
 Symptômes négatifs: action de sérotonine (récepteur 5HT2)   Tonus dopaminergique

III. Les propriétés pharmacologiques :

Définition : (Delay et Deniker) : Neuroleptique (psycholeptique) = substance entraînant :
 Indifférence affective
 ↓ de l’agressivité et de l’agitation
 ↓ des hallucinations et délire  réduction de la psychose (action sous-corticale à
prédominance méso-limbique)
 Action sur les symptômes positifs
 effets neurologiques et neurovégétatifs
 Neurologique : action sur la voie nigro-strié
 Neurovégétatif : action sur la voie hypothalamo-hypophysiare

IV. Classification
1) Classification chimique :
Les phénothiazines « zine »
 Noyau phénothiazine + chaine latérale :
Aliphatique Pipérazinées Pipérodine
Chlorpromazine (Largactil®) Fluphénazine Thioridazine (Melleril®)
Levomepromazine (Nozinan®) (Moditen®) Popitiazine (Piportil®)
 Noyau thioxanthènes:  Flupentixol (Fluanxol®)
Les butyrophénones : « dol », « done »
-Halopéridol (Haldol®)  chef de fil
1G

-Dropéridol (Droleptan®)
-Dompéridone (Motilium®) +++  traverse peu ou pas la BHE (le centre de Vss est situé en
dehors de BHE) : les NLP qui traversent la BHE risque d’effets extrapyramidaux
 action (+) sur les symptômes positifs et sur le centre de Vss.
Les benzamides « PRIDE »
-Sulpride (Dogmatil®)  chef de fil
-Métoclopramide (Primpéran®)  passe peu à travers la BHE  Dl gastrique + Vss dans
un contexte de stress MAIS peut traverser BHE  effets extrapyramidaux si ttt prolongé
-Amisulpride (Solian®)
Dibenzodiazépines : Ont une structure tricyclique proche de celle des phénothiazines
2G (atypiques)

-Clozapine (Leponex®)
-Olanzapine (Zyprexa®)
-Imidazolidiones: Sertindole
-Dibenzoxazepines : Loxapine
Benzisoxazoless: Rispéridones (Risperdal®) Elles sont apparentées aux butyrophénones
L’avantage des NLP atypique :  effets extrapyramidaux
Quinolionones: Aripiprazole (Abilify®)  n’agit pas sur les récepteurs 5HT2, ils
3G

augmentent le tonus dopaminergiques par agoniste partiel.

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 2) NLP retard :
• La majorité des NLP agissent dans l’immédiat.
• Forme injectable sont des esters (hydrolyse) : solution huileuse en IM
 Décanoate d’Halopéridol : Haldol Decanoas®  1 inj/4semaines
 Palmitate de pipothiazine : Piportil L4®  1 inj/4semaines Remarque : L4 = retard.
 Avantage : 1inj/4sem  meilleure observance surtout qu’il s’agit d’une psychose.
 Inconvénient : EI graves : 1inj/4sem : une fois la dose est injectée, on ne peut plus la contrôler
• Voie orale : T1/2 longue  1 fois/sem : Penfluridol (Semap®)

V. Mécanisme d’action :
1) En rapport avec le blocage dopaminergique : Les NLP sont tous des bloqueurs
dopaminergiques post-synaptiques (D2) avec pour conséquences :
méso-limbique Nigro-strié méso-cortical Hth-Hsaire centre de Vss
-contrôle des Sym extrapyramidaux -production de ↑ prolactine : CTZ = chemoreceptor
symptômes (+) -Akinésie symptômes (-) Aménorrhée trigger zone
-effets anti- -Tremblement schizophrénie Galactorrhée Hors la BHE: effet
productif -Dyskinésie : -Troubles Gynécomastie antiémétique
cognitifs
*Précoce (1ère prise)
*Tardive
2) Autres effets pharmacologiques ne sont pas toujours présents :
Blocage Rc H1 Blocage Rc α1 Blocage Rc muscariniques Blocage Rc 5HT
adrénergiques M1
Sédation et Hypotension -Effets centraux : Au niveau méso-cortical 
prise de poids majorée à  Confusion effet sur les symptômes
Phénothiazines : l’orthostatisme.  Troubles de mémoires négatifs
effet anti- Phénothiazines : -Périphériques : Prise de poids +
histaminique +++ effet sur Rc α1 +++  Bouche sèche stimulation de l’appétit
 Somnelance.
 Constipation
 Mydriase
 Tachycardie
!!! si CI anti-cholinergiques

VI. Effets pharmacologiques :

1) Effet antipsychotique : symptôme +
Tous les NLP à dose suffisantes sont actives sur les symptômes (+) : action méso-limbique.
 Blocage des récepteurs D post-synaptiques.
2) Effet Sédatif
-Les NLP les plus antihistaminiques et/ou adrénolytiques dès les faibles doses (phénothiazines)
-Effet anxiolytique
3) Effet désinhibiteur
Actions sur les symptômes (-)  Activations de certaines structures dopaminergiques
* Quelque NLP classique à faible dose : Sulpride, pipotiazaine, amisulpride
 Stimulation des récepteurs pré-synaptiques méso-corticaux.   Tonus dopaminergiques
(libération de la dopamine)
* NLP atypiques : les nouveaux NLP : action sur les récepteurs 5HT2
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 4) Effet antiémétique Tous les NLP : Seuls qui pénètrent mal la BHE sont utilisés
* Metoclopramide (Primperan) : il passe peu la BHE : déconseillé chez l’enfant par voie injectable
 il peut causer des effets extrapyramidaux
* Dompéridone (Motilium)  indication restreinte : qq cas de torsade de pointe

VII. Pharmacocinétique :
Résorption Variable (en règle bien absorbé par voie orale)
biodisponibilité 1er passage hépatique important  biodisponibilité faible
Métabolisme Métabolisme : +++ foie  avec nombreux métabolites
Diffusion Liposoluble  passer LA BHE (stockage prolongé)
Volume de distribution important
Passe dans le lait maternel  arrêter l’allaitement
Déconseillé lors du T1 de grossesse.
Demi-vie assez longue (12-30 heures)
Elimination rénale (métabolite hydrosoluble)

VIII. Effets indésirables :

Endocrines (Rc Hth-Hsaire) Hyperprolactinémie : +++ Sulpiride
 Impuissance + Aménorrhée-galactorrhée
Anti-cholinergique Blocage M1  Attention CI et EI
Hypotension orthostatique Blocage de récepteurs α1 adrénergique +++ Phénothiazine
Allergie
Agranulocytose Leucopénie : +++ sous colzapine (spécifique) ± sous phénothiazine
Photosensibilisation +++ phénothiazine
Psychique Asthénie physique et psychique + Sd dépressif
Ictère cholestatique Cholestase immuno-allergique (+++ Chlorpromazine)
Neurologique • Syndrome extrapyramidal : akinésie, tremblement
• Dyskinésie : précoce ou tardive (traitement prolongé à forte
dose) : ↑ nb Rc dopaminergiques nigro-striés (up-regulation) du
fait du blocage dopaminergique post-synaptique chronique, ne
disparaissant plus même si on ↑ ou on ↓ les doses
Phénomène de dérèglement des récepteurs qui deviennent
insensibles après un long blocage
• Grandes crise dystoniques du tronc (contractures)
• Akathésie : difficulté de rester dans une même position (assise,
allongé ou debout)  sd des jambes sans repos, jour et nuit
• Le syndrome malin des NLP : rare (1%) mais grave (Pc vital )
 ↑ de la température corporelle
 Sd extrapyramidal avec de grandes contractures, signes de
lyse musculaire, avec élévation de CPK, myoglobinurie  IR
 Troubles neurovégétatifs, sueurs, dysrégulation de la PA
 à l’extrémité, le décès
 Expliqué par le blocage excessif et rapide des récepteurs post-
synaptiques de la dopamine (NGC)
 Favorisé par la voie injectable, la forme retard et la forte dose.
Attention association de 2 NLP à la fois favorise le sd malin
Traitement antiparkinsonien (anti-cholinergique), myorelaxant
(diazepam, dantrolnene)
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 IX. Indications :
Indications psychotiques Indications non psychiatriques
• Schizophrénie +++ • Vomissement: métoclopramide, dompéridone
• Psychose maniaco-dépressive (Bipolaire) • Prurit : phénothiazine
• Etat d’agitation (phénothiazine) • Anesthésie : droperidol avec fentanyl.
• Etat d’excitation non manique
• Maladie d’Alzheimer
• Anxiété avec troubles émotionnels

X. Contre-indications : Relatives + précautions d’emploi (Pas de CI absolues)

• Anti-cholinergique !!! (Glaucome / Adénome de prostate / Bronchite chronique)
• Hypersensibilité connue aux NLP : changer de molécule ou de classes
• sd malin des NLP : éviter les formes injectables
• Dyskinésie tardive invalidante
• Atteintes hématologiques : leucopénie pour la clozapine !!
• Epilepsie mal équilibrée : éviter les NLP
• Maladie de parkinson si nécessaire : NLP atypique (éviter les effets extrapyramidaux)
• IR, IH, IC
• Prudence chez les sujets âgés et Enfant
• Eviter lors du T1 de grossesse + Arrêter l’allaitement (passage dans le lait maternel)

XI. Interactions médicamenteuses :

Propres à tous les NLP Propres aux NLP phénothiaziniques
• Schizophrénie +++ • Anti-H1  Sédatif
• Levo-dopa et agonistes dopaminergiques • Anti-cholinergique
 antagoniser les effets des NLP • Autres : ADT
• Dépresseurs du SNC (alcool, morphine, anxioloytique)
• Anti-HTA  diminution de la TA
• ↓ de l’efficacité des antiépileptiques
• Inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques

XII. Les antipsychotiques neuroleptiques atypiques :

• Avec les antipsychotiques conventionnels :
- Existence de résistance
- Présence de sd extrapyramidaux
- Traitement de signes négatifs difficile
• Dans les noyaux nigro-striés en pré-synaptiques et au niveau méso-cortical :
- Rc dopaminergiques
- Rc sérotoninergiques (5HT2) dont leur stimulation freine le fonctionnement dopaminergique
 antagoniste 5HT2 : Levée de l’inhibition :
 moins d’effets extrapyramidaux
 Action + sur les symptômes négatifs
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 • Propriétés +++: tempérés par blocage de 5HT2A
- Un effet anti-dopaminergique méso-limbique recherché
- Un effet anti-D2 nigro-strié (gênant)
- Un effet anti-D2 (Hth-Hsaire)
- Un effet anti-D2 méso-cortical  des symptômes (-)
 Effet anti-déficitaire, anti productif avec peu d’effet extrapyramidal
• Spécialité :
- Clozapine (Leponex®) particularité gênante  agranulocytoses fréquentes  usage hospitalier
- Rispéridone (Risperdal®)
- Olanzapine (Zyprexa®)
- Aripiprazole (Abilify®) : antagoniste partiel des Rc dopaminergiques au niveau méso-cortical

XIII.Principe d’utilisation :
Syndrome productif : Syndrome déficitaire
• Substance sédative : choisir la substance la plus • Substance anti-déficitaire (Pipotiazine,
sédative pour  agitation : +++ Levomepromazine Sulpiride, amisulpride)
• Substance anti-productive : chlorpromazine, • Doses faibles de substance
halopridol (le plus important) reproductives
• Les doses élevées des NLP anti-déficitaires : NLP atypiques  anti-productif + anti-
pipotiazine déficitaire
 Tous les NLP à forte dose sont anti-productif
Sédation Anti-productive Anti-déficitaire
Levomeprozamine +++ (faible dose) + (forte dose)
Chloprozamine ++ +++
Haloperidol + +++
Pipotiazine = (très forte doses) +++ (forte dose) ++ (faible dose)
Sulpiride ++ (forte dose) +++ (faible dose)
Amisulpride ++ (forte dose) +++ (faible dose)
NLP atypique +++ +++

XIV. Durée du traitement :

• longue : au moins 1 an et demi
• Arrêt du traitement  Risque de rechute
• Pas de Sd de sevrage
• Surveillance (EI) !!!
 Fièvre  interroger le patient dur la prise médicementeuse.
 Si prise de NLP  Suspecter un sd malin des NLP
 Arrêter immédiatement les NLP et adresser aux spécialistes
• Insister sur la bonne observance du traitement.

Conclusion :
• Grande famille
• Groupe hétérogène
• Effets thérapeutiques et indésirables sont indissociables
• Nouveaux NLP +++  moins d’EI + meilleure efficacité sur les symptômes déficitaires.

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 Evaluation :
1) Parmi les NLP suivant quels sont ceux qui appartiennent à la famille des phénothiaziniques :
A- Chlorpromazine (Largactil)
B- Levomepromazine (Nozinan)
C- Halopéridol (HAlodol)
D- Sulpiride (Dogmatil)
E- Métoclopramide (Primperan)
A-B
2) L’efficacité des neuroleptiques dans la schizophrénie est liée au blocage des récepteurs
dopaminergiques au niveau :
A- Méso-limbique
B- Méso-cortical
C- Nigro-strié
D- Hypothalamo-hypophysaire
E- Du centre de vomissement
NB : Pour le niveau méso-cortical : il s’agit bien d’une action mais pas d’un blocage.
A
3) Cas clinique :
Mlle K.J âgée de 22 ans, schizophrène depuis juillet 2016. Elle a été mise sous 3 neuroleptiques :
chlorpromazine (Largactil) : 300 mg/j, halpréridol (Haldol) : 30 gouttes/j et pipotiazine LP (piportil
LP) : une injection intramusculaire/mois.
En Aout 2016, quelques heures après la deuxième injection de piportil LP*, elle a présenté une
impotence fonctionnelle, une hypersudation, des troubles de déglutition, des troubles de la
parole et des troubles de la conscience.
Vu l’altération rapide de l’état général, la mère a ramené sa filles aux urgences.
L’examen clinique à l’admission trouve une patiente obnubilée. Il existe une hypertonie des
membres, une hypersudation et des troubles de la déglutition, une tachycardie à /min avec une
TA=10/6 cm Hg. La température est à 39,7°C.
La NFS, la VS, l’ionogramme et les enzymes hépatiques sont normaux.
La CPK est très élevée à 2389 µg/L.
a) Quel Dg suspectez-vous ?
 Sd malin des NLP
b) Quels sont des FDR dans ce cas?
 Association de 3 neuroleptiques
 Forme retard (LP) par voie injectable
c) Quelle est votre CAT?
 Hospitalisation  Surveillance clinique et biologique
 Bonne réhydratation
 Antipyritique
 Myorelaxant (BZD) ou Dantrolène
 Antiparkinsoniens ou antagoniste dopaminergique
 Contre-indications des NLP classique et prescription d’un NLP atypique

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 Les antiépileptiques

I. Introduction
L’épilepsie:
→ maladie chronique, d’étiologies diverses, caractérisée par la répétition de crises
épileptiques spontanées
→ source d’handicap majeur
→ généralement elle ne guérit pas  TTT à vie
La crise épileptique: C’est une manifestation clinique qui reflète une hyperexcitabilité́
paroxystique, anormale, excessive d’une population de neurones impliquant :
→ soit l’ensemble du cortex (crise généralisée)
→ soit une zone corticale limitée (crise partielle ou focale)
 décharges neuronales important au cours des crises
Les antiépileptiques : Ce sont des médicaments symptomatiques, capables de diminuer ou
de supprimer la fréquence ou la sévérité́ des crises d’épilepsie chez l’homme
→ on ne traite pas la cause
→ « Dépakine » : molécule la plus efficace

II. HISTORIQUE DES MEDICAMENTS ANTI-EPILEPTIQUES :

Les anciennes molécules Les antiépileptiques de nouvelle génération
AE majeurs: efficaces en monothérapie: GABAergique (vigabatrine, gabapentine,
phénobarbital, phénytoine, tiagabine)
carbamazépine et valproate de sodium glutamatergique (lamotrigine, topiramate)
AE mineurs: BZD, éthosuximide

III. MECANISME D’ACTION :

1) Blocage de canaux sodium voltage-dépendants : Valproate, Barbituriques, Carbamazépine,
Phénytoïne, Topiramate, Lamotrigine, Felbamate, oxcarbazépine
2) Blocage des canaux calciques voltage-dépendants (Ethosuximide, Valproate, prégabaline)
3) Blocage de la transmission glutamatergique (excitatrice) : Felbamate, Topiramate,
Lamotrigine (nouvelle génération)
4) Favorisation de l’action du GABA :
→ (+) du récepteur GABA-A (Topiramate, Barbituriques, BZD)
→ (–) de la dégradation par la GABA-transaminase (Valproate, Vigabatrin  irréversible)
QE
→ (–) de la recapture du GABA (Tiagabine) : ↑cc dans la fente synaptique
→ ↑ de la synthèse (Stimule la glutamine décarboxylase): Gabapentine
Le récepteur GABA est de type A : canal ionique (chlore)  activation = ouverture
 ↑ cc Cl-intracellulaire  ↓ transmission
3 mécanismes d’action de la valproate :
→ Inhibition de la dégradation du GABA
→ Blocage des canaux sodium voltage-dépendants
→ Blocage des canaux calciques voltage-dépendants
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 IV. PHARMACOCINETIQUE :
1) AE de 1ère génération :
AE anciens Carbamazépine Phénobarbital Phénytoïne Valproate Ethosuximide
Résorption incomplète et lente Variable et lente +totale et rapide: adulte Rapide et Rapide et
digestive dose-dépendante +Incomplète, lente et totale totale
aléatoire: NN et enfant
T max. 4–8H 6–9H 3 – 12 H 3–4H (cp)
LPP 65 – 85 % 40-60 % 90 % 90 % <10%
Diffusion Bonne Bonne et lente Bonne bonne
Induction Ez +++ (auto-induction) +++ +++ (inhibiteur) 0
Métabolisme Hépatique (actif) Hépatique Hépatique Hépatique Hépatique
Élimination Rénale Rénale Rénale Rénale Rénale
T1⁄2 10 – 30 H 80-120H:adulte 20 – 60 H 8 – 16 H 40 H
40-70H:enfant
État d’équilibre 1 – 3 sem 15 – 20 j 8-10 j 3–4j 8 à 12j
Cplasm eff (µg/ml) 4 à 10 15 à 30 6 à 10 40 à 100 60 à 100

Haut risque d’interaction médicamenteuse à plusieurs niveaux :

→ LPP : forte sauf Ethosuximide
→ Inducteurs enzymatique / inhibiteur enzymatique (acide valproique)
carbamazépine = 1er inducteur : accélère son propre métabolisme (auto-induction)
Toutes ses molécules présentent un métabolisme hépatique donnant généralement un
métabolite inactif sauf carbamazépine (donne un métabolite actif : époxy-carbamazépine)
L’élimination est généralement rénale  précaution en cas d’IR
EI souvent dose-dépendant  monitorage plasmatique +++
 Il faut avoir une corrélation entre le dosage et la symptomatologie
 Le monitorage plasmatique dépond de ½ vie : le dosage doit se faire à l’état d’équilibre : à
partir de 5 x T½ (s’il est fait avant cet état  interprétation fausse)
Toutes ces molécules présentent une ½ vie longue > 20h sauf acide valproique
Le dosage se fait en moyenne après 15j sauf acide valproique après 3j
2) AE 2ème génération :
AE G2 Gabapentine Lamotrigine Lévétiracétam Topiramate Prégabaline vigabatrine Felbamate Tiagabine
Résorption Incomplète Complete Bonne et Bonne et Complete Bonne et Complète et Complete
digestive et rapide et rapide rapide rapide et rapide rapide rapide
LPP 0% 55% < 10 % 15% 0% 0% 22-25% (96%)
Induction 0 0 0 0 0 0 Inh°(CYP2C)19 0
Ez Induct°(CYP3A4)
Métabolisé M=0 M: foie M: foie (+/-) M: foie M =0 M =0 M = foie M: foie
Élimination rein rein rein (adapter rein rein rein rein (adapter si foie
(adapter si (adapter si si IR) (adapter si (adapter si (adapter si IR)
IR) IR) IR) IR) IR)
T1⁄2 5-8 H 15 – 60H 6-8H 20 -30 H 6H 5 à 8H 15-23H 5-8H

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 Résorption digestive faible de Gabapentine: saturable dépendante de transporteur intestinal
LPP est faible sauf tiagabine  risque d’interaction médicamenteuse plus faible
Felbamate est le seul inhibiteur enzymatique
Gabapentine, vigabatrine, prégabaline : M=0 (éliminé sous forme inchangé)
Tiagabine : le seul qui a une élimination hépatique ≠ les autres : élimination rénale
Lamotrigine : pas de risque d’accumulation ni de néphrotoxicité  pas nécessaire
d’adapter les doses

V. INTERACTION MEDICAMENTEUSE : anciens molécules ++

Inducteurs enzymatiques: phénobarbital, phénytoine, carbamazépine:
 ↓ C° plasmatique vit D, vit K, AVK, autres AE, contraceptifs oraux
 Interaction médicamenteuse et avec les aliments
Inhibition enzymatique: acide valproïque
Liaison aux pour plasmatiques: AE de 1ère génération
Induction enzymatique :
↓ VIT K : risque hémorragique chez la femme enceinte au cours de l’accouchement
et la délivrance
↓ acide folique  anémie mégaloblastique

VI. INDICATIONS :
Épilepsie généralisée épilepsies
Grand mal épileptique Myoclonie Petit mal épileptique partielles
Acide valproïque 1 1 1 1
carbamazépine 2 1
phénobarbital 2 2
Phénytoine 2 1
Ethosuximide 2 2
Benzodiazépine Injectable 2 2 2
Vigabatrin 2 2
Gabapentine 2 A 2
Felbamate 2
Lamotrigine 2 2 2 2
Topiramate 2
Tiagabine 2 2
L’acide valproique est à éviter chez la femme enceinte  remplacer par Lamotrigine
Les AE de 2ème génération sont toujours utilisé en 2ème intention après échec des anciens
molécules vue les EI de type immuno-allergique
Acide valproique : toute épilepsie en 1ère intention
Cabamazépine : donné en cas d’urgence
Le petit mal épileptique survient essentiellement chez les enfants
Les épilepsies partielles doivent évoquer une atteinte organique
Absence = perte de connaissance + fixation de regard + absence de crise
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 Valproate Migraine, Thymo-régulation
carbamazépine Douleurs neuropathiques (névralgie du trijumeau, DL des amputés et du Zona)
Thymo-régulation (psychose maniaco-dépressive)
Phénytoine Antalgique, antiarythmique
Vigabatrin spasme infantile (syndrome de West)
Gabapentine Douleurs neuropathiques (neuropathie diabétique), Tremblement essentiel
Felbamate syndrome de Lennox Gastaut
Lamotrigine troubles bipolaire (effet positif sur l’humeur)
Topiramate Migraine, Tremblement essentiel

VII. POSOLOGIE : Règle de prescription des AE :

Commencer par un seul AE
Augmenter progressivement les doses
Surveillance clinique et biologique de: Efficacité & Toxicité
ne l'entreprendre que si diagnostic établi
attendre un délai suffisant pour juger l'efficacité
proscrire l'alcool

VIII. EFFETS INDISERABLES :

1) Dose-indépendants = Immuno-allergiques :
allergies cutanées
rares cytopénies ou hépatites
 en cas de suspicion de l’allergie, arrêter immédiatement le ttt : risque mortel
2) Dose-dépendant : +++
 une instauration lente et progressive du ttt et la recherche d’une posologie minimale efficace
Somnolence: Phénobarbital (adulte), Carbamazépine (surdosage), Ethosuximide,
Benzodiazépines, Lamotrigine, Vigabatrin, Gabapentine, Tiagabine, Topiramate
Insomnie: Phénobarbital (enfant), Phénytoine, Valproate, Felbamate
Confusion: Phénobarbital (adulte), Carbamazépine, Valproate
Irritabilité: Phénobarbital (enfant), Lamotrigine
troubles de comportements: Benzodiazépines
Hallucination: Vigabatrin
Dépression: Ethosuximide, Topiramate, Vigabatrin
Anxiété: Topiramate, Vigabatrin
Ataxie: Phénytoine, phénobarbital, Carbamazépine, Ethosuximide, BZD, Felbamate
Trouble de langage: Topiramate
Trouble visuel: Carbamazépine, Lamotrigine, Tiagabine (diplopie), Vigabatrin (cécité)
Prise de poids: Valproate (surdosage), Vigabatrin, Gabapentine
Perte de poids: Felbamate, Topiramate (effet anorexigène)
Thrombopénie, leucopénie, agranulocytose: Phénytoine, Carbamazépine, Valproate
Hépatite sévère: Valproate (surdosage) +++
QE
Hépatite/ aplasie médullaire mortelle: Felbamate

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 Réactions cutanées, syndrome d’hypersensibilité sévères: Phénobarbital, valproate
Syndrome de sevrage: Phénobarbital, Carbamazépine, Benzodiazépines, Vigabatrin
Trouble d’automatisme cardiaque: Carbamazépine QE
Alopécie: Valproate (surdosage), Carbamazépine
Syndrome lupique: Phénytoine
Hypertrophie gingivale: Phénytoine
Rhumatisme gardénalique (Carence en vit D): Phénobarbital, Carbamazépine, Phénytoine
 EI commun à tous les inducteurs enzymatiques (carence par induction)
Anémie mégaloblastique (carence en acide folique): Phénobarbital, Phénytoine
Révélation de porphyrie: Phénobarbital, Phénytoine

EI le plus fréquent de l’acide valproique est l’hépatotoxcité

QE
 surveillance bilan hépatique, NFS durant le ttt

IX. CONTRE-INDICATIONS :
Phénobarbital Porphyrie
Insuffisance respiratoire sévère
Allergie
Phénytoine Porphyrie
Allergie
Carbamazépine BAV
Allergie
Valproate Hépatite aigue ou chronique +++
Allergie

NB : L’allergie n’est pas croisée

X. AE chez la femme enceinte :

↑ de la fréq des crises au cours de la grossesse par ↓ de la cc plasmatique des AE:
→ ↑ du volume de distribution
→ ↓ de l’absorption gastro-intestinale
→ ↓ de la LPP (Hémodilution)
→ ↑ du métabolisme rénal, hépatique,
→ Moindre observance en raison de la crainte d’une malformation
AE pour lesquels on a actuellement le moins d’inquiétude :
 Lamotrigine (LAMICTAL) :
Expérience clinique nombreuse et rassurante sur l’aspect malformatif et psychomoteur
 Clonazépam (RIVOTRIL), Clobazam (URBANYL):
Pas de risque malformatif démontré
Diminution des MAF possible et risque de sevrage à la naissance

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 AE à risque :
Acide valproique: Risque malformatif
tératogène +++ → Anomalies de fermeture du tube neural
AE à éviter ++ → Dysmorphies faciales
→ Malformations des membres
→ Anomalies cardiaques
Risque foeto-toxique dose-dépendant
Développement psychomoteur : retard des acquisitions +++
 Prescrit si absence de toute autre alternative
NB : - L’acide valproique est à éviter dès le jeune âge
- Relais dépakine–Lamotrigine est à programmer avant la grossesse
- Si la femme tombe enceinte, risque de SWITCH
AE dont la Carbamazépine et Phénytoine:
prescription peut Risque malformatif faible
être proposée Foetotoxicité:
(bénéfice/risque)
→ risque hémorragique,
→ perturbation du métabolisme phosphocalcique

XI. MONITORAGE :
Intérêt si variabilité́ pharmacodynamique inter-individuelle
→ Index thérapeutique étroit
→ Risques d’interactions médicamenteuses en polythérapie
→ Confirmation d’un surdosage évoqué cliniquement
→ Vérification de l’observance
Dosages disponibles: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, Valproate, lamotrigine

EVALUATION
1. Le vigabatrin « Sabril » :
a) Est un inhibiteur de GABA transaminase
b) Peut entrainer une aplasie médullaire grave  Felbamate
c) Est un inhibiteur enzymatique
d) Il est inutile de surveiller sa concentration plasmatique
e) Il peut être indiqué dans toute épilepsie réfractaire  partielle réfractaire
a-d
2. Parmi les antiépileptiques suivants, lequel se transforme en métabolite actif :
a) Phénytoïne
b) Carbamazépine
c) Acide valproïque
d) Clonazépam
e) Ethosuximide
b

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3. On administre le phénobarbital en une prise quotidienne et à dose constante. Au bout de
combien de temps peut-on faire un dosage plasmatique de ce médicament
a) Un jour
b) 3 jours
c) 20 jours (1/2 vie 80-120 h : adulte ; 40-70 h : enfant)
d) 7 jours
e) 60 jours
c
4. Un jeune garçon de 6 ans, présente une épilepsie de type absence, par quel(s)
médicament(s) doit-on commencer ?
a) Phénytoïne
b) Carbamazépine
c) Acide valproïque (+++ : de 1ère intention)
d) Vigabatrin
e) Ethosuximide
c-e
5. L’acide valproique est un antiépileptique :
a) Peut être utilisé en monothérapie
b) Peut être utilisé sans risque avec la lamotrigine
c) Indiqué uniquement dans l’épilepsie de type absence
d) Peut engendrer une hépatoxicité
e) Est un inducteur enzymatique  inhibiteur
a-d
6. La gabapentine (neurontin)*
a) Bloque l’activation des canaux sodium voltage-dépendant  stimule la glutamine
décarboxylase
b) Est efficace sur l’épilepsie absence  NB : il aggrave les absences
c) Entraine plusieurs interactions médicamenteuses pharmacocinétique
d) Ne se lie pas aux protéines plasmatiques
e) Est éliminé sous forme de métabolite par le rein  métabolisme hépatique = 0
d
7. L’acide valproique est un antiépileptique :
a) Est indiqué en première intention dans l’épilepsie partielle
b) Inhibiteur enzymatique
c) Indiqué en première intension chez la femme enceinte
d) Indiqué uniquement dans l’épilepsie de type absence
e) Qui peut être associé sans précaution avec la lamotrigine
a-b

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 Anxiolytiques et hypnotiques
- Le recours aux médicaments pour l’anxiété ou pour favoriser le sommeil est assez répandu
- Sujet âgé +++
- BZD : principale classe utilisée
- Efficacité et sécurité lors d’un traitement prolongé : surestimées
- Problèmes : toxicité, abus, tolérance et dépendance (au long cours)  automédications 
- Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques différentes.

BENZODIAZEPINES
I. Mécanisme d’action
- agissent en facilitant les actions d'une substance naturelle, GABA (acide ɤ-aminobutyrique).
- Le GABA est un neurotransmetteur qui transmet un message inhibiteur
- 40% des millions de neurones situés dans le cerveau sont sensibles au GABA (une influence
apaisante sur le cerveau)
- L'action naturelle du GABA est ↑ par les benzodiazépines qui exercent en retour une
influence inhibitrice supplémentaire (souvent excessive) sur les neurones.
↗ actions du GABA (NTS inhibiteur)

NB : Le récepteur GABA est composé de cinq sous-unités glycoprotéiques.

Fixation coopérative de deux molécules de GABA
Changement de conformation du récepteur est transmis au pore qui le fait passer d'un état fermé vers un
état ouvert  perméabilité aux ions chlorures.
Ceux-ci s'engouffrent alors dans la cellule et l'hyperpolarisent.
Cette hyperpolarisation rend le passage d'une vague de potentiel d'action plus difficile, car le potentiel du
neurone s'éloigne du seuil d'activation des canaux sodiques dépendant du voltage.
 C'est pour cette raison que le GABA est un neurotransmetteur dit inhibiteur.

II. Propriétés pharmacologiques 5 Effets BDZs :

 Anxiolytique
 Hypnotique (sédation)
 Anticonvulsivant
 Amnésie (antérograde)
 Myorelaxant
 ± anesthésique

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Anesthésie  renforce l’effet
des molécules associés +
effet amnésie antérograde

1. Effet anxiolytique
- Amélioration des manifestations psychiques et somatiques Dépression  ADT (durée
- Effet présent en dehors de tout effet sédatif d’action prolongée) + BDZ
- Effet immédiat ≠ aux autres anxiolytiques (10 à 15 jours) (durée d’action rapide)
- Utilité dans les réactions anxieuses aigues
2. Effet Sédatif ou hypnotique
- Provoque une somnolence  effet hypnotique
- À forte dose tous les BZD ont un effet sédatif (somnolence) :
 ↓ du temps de latence du sommeil
 ↑ la durée totale du sommeil (augmentent la phase II)
 Mais ↓ voir suppriment les phases III et IV du sommeil
 ↓ le sommeil paradoxal (SP)
- Diminution de l’effet hypnotique au cours du temps => phénomène de tolérance.
- Utilité : corriger les troubles de sommeil
- Induction rapide du sommeil
- Effet indissocié de l’effet anxiolytique
- Tolérance rapide : s’atténue en quelques jours
- Dose dépendant (importance de l’occupation des sites de fixation)
Rappels : Phases du sommeil
• Phase I (endormissement) : Le cerveau ralentit, le calme s’installe, la respiration
devient régulière, à ce stade nous pouvons encore entendre les bruits.
• Phase II (sommeil léger)
• Phase III (sommeil lent-profond) : L’activité cérébrale ralentit, période d’installation du
sommeil profond
• Phase IV (sommeil profond) : C’est la période la plus difficile pour réveiller un dormeur,
à ce stade le cerveau, les muscles et tout l’organisme sont au repos.
• Le sommeil paradoxal : C’est le moment des rêves.
Les BDZ ne sont pas les hypnotiques idéales  altèrent le sommeil + risque de tolérance
(↓ effet sédatif avec le temps  il faut ↑ les doses pour avoir l’effet sédatif)

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 3. Effet Anticonvulsivant
- Inhibition du développement et de la diffusion d’une activité épileptiforme dans le SNC
- Cet effet est présent aux posologies moyennes et fortes par voie (IM), (IV) ou rectale
- Le diazépam est fréquemment utilisé dans la crise convulsive : effet rapide + disponible IM/IV
(les autres par VO surtout)
- Utilité si sevrage alcoolique (en effet alcool = inhibiteur  sevrage = excitation incontrôlable)
- Courte durée  Tolérance
4. Effet Myorelaxant
- Inhibition centrale du contrôle du tonus musculaire
- Dose dépendant : Cet effet n’est présent qu’à forte posologie à laquelle l’effet sédatif apparaît
et contribue à majorer l’effet myorelaxant
- Sensation de faiblesse musculaire, jambes en coton, perturbations des réflexes posturaux et
de la coordination motrice
- Utilité : décontracturant musculaire (tétanos)
5. Effet amnésiant
- Amnésie antérograde.
- Altération de la mémoire épisodique et l’étape d’acquisition de l’information.
- Utilité : minimiser les souvenirs d’actes désagréables.
- Effet maximal au pic plasmatique.
- Utile en anesthésiologie (prémédication avec BZD à T1/2 courte et action rapide)  Midazolam
6. Effet anesthésique
- Dépression du SNC à forte dose  anesthésie générale.
- Utilisé en association (en IV et à forte dose)
- dépression post anesthésique persistante
- Prémédication : BZD à T1/2 courte et action rapide  Midazolam
Sédatif + myorelaxant + anesthésique  forte dose
Anti convulsant  moyenne dose
Anxiolytique  faible dose
Phase de tolérance : (+) durée longue (+) de phase de tolérance (+++ sédatif et anti convulsant)

III. Propriétés pharmacocinétiques

Résorption - rectale : rapide mais irrégulière
- IM : irrégulière et plus lente
- IV : voie d’urgence (anesthésiologie, état de mal épileptique)
- Orale: excellente et rapide (bonne liposolubilité): pic (1à 3 h)
Biodisponibilité 80 à 95 %
diffusion - lipophiles
- traversent BHE, le placenta et le lait maternel (Pas CI  pas tératogènes)
- fixation importante aux protéines plasmatiques (risques d’interactions)
Métabolisme hépatique
- Métabolites actifs de T½ beaucoup plus longue : Diazépam (Valium®)
- Certaines BZD sont des pro médicaments
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 T½ -ultracourte (1h30-3h) : Midazolam (Hypnovel*)  pas ttt d’anxiété
-courte (6 à 8h): Loprazolam (Havlane*)
-intermédiaire 10-24h : Lorazepam(Temesta*) - Bromazepam (Lexomil*) +++
-Longue > 24h : Prazepam (Lysanxia*) -Clorazepate (Tranxène ) (Valuim*
+++)
 On utilise comme hypnotique une BZD à ½ vie courte pour éviter le
problème d’accumulation et l’effet résiduel
 et comme anxiolytique une BZD à ½ vie longue car dans ce dernier
cas le médicament doit être actif durant le nycthémère.
Elimination rénale (métabolites inactifs)

IV. Indications
 Troubles anxieux :
o l’anxiété généralisée
- Effet rapide (1ère semaine)
- Effet maintenu au long cours
- Pas de tolérance (car cet effet est obtenu avec posologie faible)
o Anxiété transitoire
- Réactionnelle, traitement ponctuel
- Dose minimale efficace
- Courte période (3 à 4 semaines)
- BZD à T½ courte : anxiété fluctuante, risque de trouble de la vigilance
- BZD à T½ longue : anxiété permanente
o anxiété aigue voie parentérale
o anxiété situationnelle
- Phénomène de trac (β-bloquant: ↓ symptomatologie périphérique de l’anxiété)
- Utilité en préopératoire : sédatif
 Psychose schizophrénique, dépression : phase aigüe en association
 Etats confusionnels : seuls ou avec un neuroleptique, voie parentérale (agitation)
 Sevrage éthylique : ↓ des manifestations anxieuses, des convulsions  Durée courte (15 j)
 Troubles du sommeil
 Épilepsie ; crise, voie parentérale, risque de tolérance (ttt de fond)
 Dystonies musculaires : Myolastan*
 Hypertonie tétanique : Valium* à forte dose
 Douleurs rebelles : névralgies

V. Effets indésirables
 Troubles de la vigilance :
- Exagération de l’effet sédatif : somnolence diurne apathie et confusion.
- Effet dose dépendant
- Max au début du traitement
- Phénomène de tolérance
- Fréquents : sujet âgé, enfant, association alcool ou antidépresseurs
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 Troubles cognitifs :
- Altération de la mémoire
- Altération de la coordination
- Allongement du temps de réaction
- Risque d’accidents : route, travail,
- Fréquents : sujet âgé, traitement chronique
 Troubles du comportement et excitation
 Réactions paradoxales : Rares (sujet âgé, enfant, alcool)
 Réactions ébrieuses, confuses avec agitation, agressivité, hallucinations…
 Hypotonie musculaire
 Dépression respiratoire
 Troubles de l’architecture du sommeil
 Réactions allergiques
Phénomène de rebond d’anxiété : apparition rapide, durée transitoire, BZD à T½ courte ≠ rechute
Echappement thérapeutique (Tolérance) : désensibilisation des récepteurs
Phénomène de dépendance physique et psychique :
- après traitement prolongé qui rend le sevrage difficile.
- syndrome de sevrage : anxiété, insomnie, céphalée, nausées, vomissements...
Pour éviter le syndrome de sevrage :
- Limiter la durée de prescription :
 12 semaines (anxiolytique)
 4 semaines (hypnotique)
+ pratiquer une fenêtre thérapeutique (pour éviter le risque de dépendance)
- ↓ progressivement la posologie sur plusieurs jours avant l’arrêt.

VI. Intoxication
-Doses toxiques :
 Adulte : 0,1 à 0,5g
 Enfant : 0,001 à 0,005g/kg
-Anti dote : ANEXATE* (flumazénil)

VII. CONTRE INDICATIONS ET PRECAUTIONS

 contre indiquées :
- Myasthénie
- Insuffisance respiratoire
- Allergie
 Des précautions :
- Femme enceinte et allaitante (hypotonie / dépression respiratoire)
- Conducteurs de véhicules et utilisateurs de machine
- IH / IR
- Alcoolique et toxicomane (abus)
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 AUTRES HYPNOTIQUES
 Zopiclone : IMOVANE* (1987)
 chimiquement différente des BZD mais se fixe sur le même récepteur des BZD
 Engendre un sommeil para-physiologique avec moins de sédation résiduelle.
 EI : sensation ébrieuse (perte de l’équilibre), amnésie, syndrome de sevrage
 Demi-vie plasmatique est de 5 à 6 h
 Zolpidem : STILNOX* entraîne un sommeil paraphysiologique.
 Barbituriques : Délaissés : interactions médicamenteuses++
 Antihistaminiques de 1ere génération : utilisés surtout chez l’enfant THERALENE*(alimémazine)
 Neuroleptiques sédatifs (NLP) : NOZINON* (lévomépromazine)
LARGACTIL* (chlorpromazine) à faible dose
 Antidépresseurs sédatifs : ATHYMIL* (miansérine) LUDIOMIL*(maprotiline)
L’hypnotique idéal serait une substance qui :
- Augmente la quantité de sommeil et améliore sa qualité (sommeil para physiologique)
- Améliore le bien-être et les performances diurnes
- Possède une durée d’action correspondant aux besoins en sommeil
- Entraîne le moins d’EI possibles
- N’entraîne ni pharmacodépendance ni syndrome de sevrage
- Durée traitement : doit être limitée (7 – 40j)

AUTRES ANXIOLYTIQUES
 Carbamates : Méprobamate : EQUANIL*
 Alpidem : ANANXYL* se fixe sur récepteur GABA. retiré du marché (toxicité hépatique).
 Buspirone : BUSPAR* n’est pas anticonvulsivant, ni myorelaxant
 agit sur R 5 HT1 A et entraîne une diminution du tonus sérotoninergique.
 engendre une sédation moins importante sans phénomène de dépendance.
 Le délai d’action est tardif supérieur à une semaine.
 EI: tachycardie, palpitation, agitation, troubles gastro-intestinaux et des paresthésies.

Evaluations
1. Les benzodiazépines ont les propriétés pharmacodynamiques suivantes :
a. Anxiolytique
b. Hypnotique
c. Convulsivante
d. Antipsychotique
e. Anti-déficitaire
a, b
2. Les benzodiazépines sont contre indiqués dans les cas suivants :
a. Myasthénie
b. Insuffisance cardiaque
c. Femme enceinte
d. Insuffisance respiratoire
e. Hypertension artérielle
a, d
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 Myorelaxants - Antispastiques
Introduction
- Les myorelaxants= décontracturants= relaxants neuromusculaires et les antispastiques sont
des médicaments utilisés dans le ttt symptomatique des contractures aiguës ou chroniques,
souvent douloureuses et invalidantes
- Ils sont classés selon leur site d'action : musculaire, médullaire ou central

I. Rappel physiopathologique
- Au niveau médullaire, la motricité est réglée par une activité réflexe:
• Le réflexe myotatique
• Les réflexes extroceptifs : ce sont des réflexes polysynaptiques mis en jeu par des
stimuli douloureux ou non
Exp: Réflexe cutanés abdominaux
Réflexe de défense en flexion déclenchés par des stimuli douloureux
 Cette activité motrice médullaire reflexe est réglée par des afférences descendantes:

On utilise ces médicaments dans :

II. Stratégie thérapeutique

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III. Classification
Les myorelaxants peuvent être regroupés en 3 classes:
1- Médicaments à action directe sur la fibre musculaire striée:
• Dantrolène (DANTRIUM*)
• Toxine botulinique (Botox*)
2- Médicaments à action médullaire
• Baclofène (LIORESAL*)
• Méphénesine (DECONTRACIYL*)
• Thiocolchicoside (COLTRAMYL*, MIOREL*)
3- Médicaments à action centrale: Les benzodiazépines
• Diazépam VALIUM* le plus actif
• Tétrazépam MYOLASTAN*, le plus utilisé
1. Médicaments à action directe sur la fibre musculaire striée
a- Dantrolène (DANTRIUM*)
Mécanisme d’action Posologie Contre-indications
Action exclusive sur la fibre m - Spasticité pyramidale: VO - IH grave
striée (Pas d’action centrale) - Prévention de l’hyperthermie - Association aux
 (-) libération du Ca++ maligne par anesthésiques: IV inhibiteurs calcique
 (-) contraction
Pharmacocinétique Effets indésirables Surveillance
Bonne résorption -psychique (somnolence, vertige, Transaminase + BT
Biodisponibilité moyenne 80% asthénie, confusion…) - Avant ttt
T½ = 8-10 h -cytolyse (>300mg/j) - Avant fin 1er mois
Diffusion  la plupart des tissus -digestives (N-V, gastralgie) - Tous les 2 mois
Excrétion urinaire et intestinale -urinaires (IU, urines orange) pendant 1 an
(nombreux métabolites) -cutanées (éruptions acnéiformes)
b- Toxine botulinique (Botox)
- La toxine botulinique bloque la libération périphérique d'acétylcholine au niveau des terminaisons
nerveuses cholinergiques pré-synaptiques
- La récupération après une injection IM a normalement lieu dans les 12 sem qui suivent l’injection
- Elle permet une dénervation chimique élective et réversible d'un ou plusieurs groupes musculaires
Indications Contre-indications
- Strabisme - Hypersensibilité
- Blépharospasme - Myasthénie grave
- Spasme hémifacial - Infection au site d’injection
- Torticolis spasmodique Effets indésirables
- Ttt symptomatique local de la spasticité des membres - Faiblesse musculaire
- Hyperactivité détrusorienne neurologique (vessie - R° allergique (rare)
neurologique) ou idiopathique - DL / Brulures au site d’injection
2. Médicaments à action médullaire
Principe actif Posologie EI CI
Baclofène Progressive - Neurologiques (somnolence, * Absolues :
LIORESAL* asthénie, vertige, confusion, dépression - hypersensibilité
respiratoire, hypotonie musculaire, - < 6ans
tremblement, Sd de sevrage) * relatives :
- Digestives (N-V, constipation, Grossesse (T1)
anorexie, sècheresse buccale)
- CardioVas (hypotension
orthostatique, bradycardie)
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Thiocolchicoside ttt contracture - Digestives (gastralgie, diarrhée) allergie
COLTRAMYL* musculaire en  ↓ posologie ou pansement gastrique
MIOREL* rhumato - Allergie (cutanée)
Méphénesine ttt contracture Somnolence (effet sédatif), asthénie, Hypersensibilité
DECONTRACIYL* musculaire allergie Prophyrie
douloureuse
3. Médicaments à action centrale: Les benzodiazépines
Les benzodiazépines sont des GABA-1+++ et GABA-B agonistes connus pour leurs propriétés
sédatives, anxiolytiques, myorelaxantes et antiépileptique
• Diazépam VALIUM* le plus actif
• Tétrazépam MYOLASTAN*, le plus utilisé

Contracture rhumatismale  renforcer l’inhibition centrale des réflexes polysynaptiques

Principe actif Posologie EI CI
Tétrazépam Progressive - sensations ébrieuses - hypersensibilité
MYOLASTAN*  ↓ la dose de - asthénie, ↓ vigilance, somnolence - Ice respiratoire
moitié chez le sujet - hypotonie musculaire sévère
âgé (car - irritabilité, agressivité, agitation, - SAS
somnolence plus trouble de comportement - IH sévère
marquée)  risque - dépendance physique et psychique - Myasthénie
de chute et fracture + sd de sévrage à arrêt (< 2 mois)
- R° allergique (prurit, urticaire)
- modification de libido

Conclusion
- Baclofène LIORESAL* reste la molécule la plus prescrite pour réduire la spasticité
- sur le plan tolérance : le Thiocolchicoside étant parmi les myorelaxants les mieux tolérés
(dénué d'effet sédatif et n'entraine pas de risque d'accoutumance)
- BZD peuvent être préférés quant au contraire l'effet sédatif et/ou anxiolytique est recherché

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 Antalgiques non morphiniques
Introduction
Un antalgique supprime ou atténue la douleur par action périphérique et/ou centrale sans
provoquer une perte de conscience

I. Physiopathologie de la douleur
- Au niveau médullaire, la motricité est réglée par une activité réflexe:
- Les messages nociceptifs prennent naissance à la périphérie, au niveau des nocicepteurs que
constituent les terminaisons libres des fibres myélinisées et des fibres myélinisées
- Ces nocicepteurs se trouvent au niveau des tissus cutanés, pulpaires, musculaires, articulaires
ou viscéraux

De nombreuses substances chimiques sont libérées au niveau de la lésion:

- Certaines (bradykinines, histamines..) sont capables d'activer
directement les nocicepteurs
- D'autres (prostaglandines..) n'ont pas d'effets directs, ils
entrainent des phénomènes de sensibilisation qui se
traduisent par une ↓ du seuil nociceptif et une ↑ de la réponse à
une simulation nociceptive.
- Pour lutter contre la douleur, 3 moyens sont possibles:
• inhiber la production de substances algogènes  AINS
• Renforcer le système de contrôle des afférences
douloureuses au niveau de la moelle  morphinique
• Modifier le psychisme

II. Àntalglques non opiacés (non morphinique):

1. Antalgique pur : néfopam ACUPAN*
Actions Contre-indications Effets indésirables
(-) recapture des catécholamines et la Enfant Somnolence, N-V,
sérotonine évoqué Réduire les doses chez l’IH vertige, bouche sèche,
Légère action anticholinergique et TC, euphorie,
sympathomimétique convulsion
2. Antalgique-antipyrétiques
a- Noramidopyrine DIPYONE* Antalgique + antipyrétique
EI : Agranulocytose immuno-allergique  indication très limité
Effet antispasmodique + anticholinergique  douleurs viscérales
Cp + IV (injecté lentement  risque d’hypotension)
 N’est utilisé que si pas d’autre antalgique possible

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 b- paracétamol
Antalgique d’effet rapide + antipyrétique + Très peu anti-inflammatoire
 Si fièvre ou douleur  préféré à l’aspirine : enfant hémophiles (AAP) + UGD
Mécanisme d’action Posologie
- Inhibition des cyclo-oxygénase (COX3) Enfant : 20mg/kg x 4/ j
- Activation directe des récepteurs Adulte : 1g x 4/j (sauf dénutris et alcooliques)
cannabinoïdes (CB1) Bébé : 10mg/kg x 6/j
Pharmacocinétique Effets indésirables
VO  résorption rapide et complète - Exceptionnel à dose thérapeutique
LPP  Faible - Rares EI cutanées / allergiques
Diffusion  bonne - qqs manifestations hématologiques
Cmax = 30-60 min (thrombopénie immuno-allergique
T½= 2-3h Surdosage  accident hépatique 
Métabolisme hépatique : antidote : N-acétyl cystéine (précurseur de
* sulfo et gluco-conjugaison glutation)
* cyto P450  métabolite mineur mais très  FDR toxicité hépatique :
actif : N-acétyl-b-benzoquinone Alcool / déficit de glutation / > 8g
* détoxification par le glutathion MAIS si
manque de glutathion ou dose > 8g ou
dénutrition  hépatotoxicité
3. Aspirine et AINS Antalgique + antipyrétique + anti-inflammatoires + AAP
Aspirine :
• (-) irréversible de COX1
• DL modérée + inflammation
• Enfant  risque de Sd de REYE  infection virale + aspirine/AINS  IH 
encéphalopathie hépatique
• Anti-inflammatoire si > 3g/j
• Antalgique < 3g/j
• AAP à faible dose
• Eviter :
→ Grossesse (T3)  fermeture précoce du canal artériel
→ ATCD digestives (UGD)

III. Antalgique opiacés

• Faibles : codéine / tramadol
• Fort : morphiniques / buprénorphine / fentanyl

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 Les bronchodilatateurs
I. Introduction :
• Les bronchodilatateurs:
- Groupe majeur de médicaments en thérapeutique pneumologique
- Traitement de l'asthme: maladie fréquente et grave
 La crise d’asthme est potentiellement mortelle et nécessite une prise en
charge rapide
- Prescrits également: BPCO
II. Physiopathologie :
• BPCO
- Physiopathologie mal connue
- Rôle variable du spasme
•Asthme : Obstruction bronchique: 3 éléments physiopathologiques :
 Une broncho-constriction : spasme du muscle lisse bronchique
 une inflammation avec œdème et infiltration cellulaire
 une hypersécrétion de mucus bronchique.
Obstruction bronchique  gène respiratoire avec dyspnée expiratoire.
Chez l’asthmatique :
- Atteinte ciliaire
Etat normal
- Développement anarchique de l’épithélium
- Cellule inflammatoire +++ au niveau muq

La crise d’asthme = 2 phases

- phase précoce : libération d’histamine :
(Humorale)
- phase tardive : afflux des cellules
inflammatoires
 On ne peut pas se contenter des
bronchodilatateurs à effet immédiat
(agissant sur la phase précoce), mais on
donne aussi des corticoïdes (agissent sur
la phase tardive)

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 Mécanismes de réaction à l’inhalation
des irritants
Le mécanisme mis en jeu : stimulation
cholinergique afférente et efférente
 Asthme allergique

III. Approche thérapeutique :

1. Levée du bronchospasme : Bronchodilatateurs
2. Agir sur l'inflammation: Glucocorticoïdes
3. Approche préventive : (-) dégranulation des mastocytes ((-)r la libération de
l’histamine)
1) Bronchodilatateurs:
a) β2 mimétiques : (traitement de la crise d’asthme)
Action directe sur les récepteurs β2 du système sympathique
b) Parasympatholytiques = Anticholinergiques = Atropiniques:
Contrecarrer le système parasympathique
c) Théophylline et dérivés (bases xanthiques): Broncho-dilatation directe
Mécanisme d’action des bronchodilatateurs

 Agoniste 𝞫𝞫-adrénergique (𝞫𝞫2 stimulants) :

Récepteur 𝞫𝞫2 : Cellule musculaire lisse bronchique.
(+) AC (Adényl cyclase) : ATP  [AMPc] ↑  Bronchodilatation
 Théophylline :
→ (-) PDE (phospho-di-estérase) :  ↑r la concentration d’AMPc  Broncho-dilatation
→ (-) l’effet de l’adénosine (bronchoconstricteur)
 Anti-muscarinique
 L’AMPc possède comme effet :
→ Effets viscéraux : relaxation musculaire lisse
→ (-) de la libération des médiateurs tissulaires
→ Effets métaboliques : activation de la glycogénolyse et de la liopolyse
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 Β2 mimétiques parasympatholytiques Théophyllines (naturelle)
- puissants B/D Bloquent l’action de l’Ach au (-) PDE + antagoniste des Rc à l’adénosine
- (+) sécrétion de mucus niveau des bronches (blocage • B/D = l’effet thérapeutique majeur
- ↑ la clairance mucociliaire des Rc muscariniques) • (-) la libération histamine  préventive
- ↑ sécrétion du surfactant  Bloquent la contraction du • ↓ perméabilité VX  ↓ œdème bronchique
 prévention des atélectasies des petites muscle lisse bronchique. • ↑ la contractilité du diaphragme.
bronchioles distales
 Bloquent l’↑ de sécrétion du
Propriété / Mécanisme

- (-) libération de l’histamine • ↑ la clairance mucociliaire.

mucus
- ↓ perméabilité vasculaire • (+) centres bulbaires respiratoires  lutter
contre l’apnée du NN (caféine)
• anti-inflammatoires + immunomodulateur
• effets I+ et C+ = EI
• ↑ flux sg coronaires (V/D mais ↑apport
d’oxygène < ↑consommation par I+ et C+)

A forte dose • Dépôt d’aérosol   Digestifs : nausée, vomissement,

- perte de spec (Rc β2)  (+) Rc β1 (cœur assèchement buccal. anorexie (bénins)
et rein)  ↑FC + ↑excitabilité cardiaque  Cardiaques : tachycardie, extrasystoles
• Passage dans la
- d’accoutumance = tolérance  down (grave)
circulation générale:
régulation.
RQ: Après utilisation à même dose 15-30 - rétention urinaire  Troubles neurologiques : (bénins)
jours :  de l’effet (échappement) - tachycardie  Au début : céphalée, insomnie, anxiété,
 Réserver les 𝞫𝞫-mimétiques uniquement nervosité.
au moment de la crise - perte de
 A partir de 30mg/l apparaissent des
l’accommodation
 ne pas ↑r les doses sans avis médical. tremblements avec irritabilité.
Le risque toxique avec les formes locales est - agitation
 A partir de 40mg/l, des crises
moins important: céphalée, tremblement,
convulsives peuvent apparaître surtout
crampe musculaire, ↓K+, ↓Gly
chez l’enfant.
• En cas de surdosage : arrêt du traitement,
lavage gastrique, réa
EI +++

RQ : EI (signes cliniques)  dosage  à partir de

30 mg/L : hospitalisation

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 VO : Peu ou pas absorbés au niveau orale (voie exclusive)  résorption complète.
- Faible biodisponibilité bronchique • La biodisponibilité est de 100%.
 Effet local +++
- résorption incomplète • La vitesse de résorption varie selon forme
- effet 1er passage hépatique +++  EI de type atropinique ± pharmaceutique (LP,..).
 La quantité dans circulation générale est Ipratropuim (ATROVENT*)  La forme LP : prolongée  moins EI
faible  inefficacité Oxitropium (TERSIGAT*) • traverse le placenta et dans le lait maternel.
  Toxicité générale   EI  Voie inhalée • Elle est métabolisée par le foie  variabilité
Inhalation:
- interindividuelle
- effet local (+) important
- interaction médicamenteuse
- toxicité générale (-) importante
• La ½ vie est :
 C’est la voie la plus utilisé
Voie S/C: urgence sévère (Bricanyl*) → 5 -7 h chez l’adulte
Durée d’action : → 2 - 5 h chez l’enfant
Salbutamol (VENTOLINE*) → ↑ chez le prématuré.
Terbutaline (BRICANYL*) La dose thérapeutique est proche de la doses
 courte (2-8h)  VO, S/C, Nébuliseurs toxique  marge thérapeutique étroite 
Salmétérol (SEREVENT*) Monitorage + dosage des concentrations
Formotérol (FORADIL*)
PK

plasmatique : Bonne surveillance

 longue (12h)  inhalées
• Ice coronaire (comorbidité asthme-Ice • Glaucome à angle fermé • Tb du rythme cardiaque
coronaire  mauvais pronostic) • Adénome de la prostate • ATCD convulsifs
QE
• Trouble du rythme ventriculaire • HTA.
• Hypothyroïdie • Ice coronaire
• IHC
CI

• Hyperthyroïdie
• Diabète sucré (hyperglycémie) Interaction: (métabolisme hépatique)
• Hyperthyroïdie • Inducteurs enzymatiques: phénobarbital,
• Réaction positive: tests de contrôle rifampicine, carbamazepine, phénytoïne :
Précautions

antidopage concentration  inefficacité

• Inhibiteurs enzymatiques: cimétidine,
érythromycine (risque de toxicité) :
concentration  toxicité

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 Usage pratique / Indication Aérosol : - Traitement d’appoint de la Traitement curatif (TT de fond) et préventif de la
- +++ en chronique et ttt des crises. crise d’asthme. crise d’asthme et dans BPCO
- inactives si bronchorrhée) - Association avec les β2
Les formes orales : mimétiques dans l’asthme
- +++ l’enfant (difficulté synchronisation aigu sévère (ne peut pas
inspiration et bouffées). remplacer les 𝞫𝞫2-mimétiques)
- bronchospasmes accompagnant la crise
Les formes injectables utilisées dans:
- Traitement de la crise (Voie SC)
- État de mal asthmatique
Utilisation • Surveillance du traitement + + +
• Utilisation des formes inhalées  dosage sanguin
- primordiale  observance et délai entre les prises
- éducation des patients + + +  connaître les signes de surdosage
• Problème de coordination • Les valeurs thérapeutiques (8 et 15mg/l)
- chambre ou nébuliseur pour enfant,  A partir de 15mg/l commencent les EI
bébé • Le monitorage plasmatique de la
- poudre sèche + + + théophylline est justifié car il présente:
 Une corrélation entre le taux plasmatique et
l’efficacité thérapeutique
 Une variabilité inter et intra-individuelle dans
Autres

le métabolisme
 Un faible coefficient chimio-thérapeutique
RQ :
• β2 (+) de courte durée d’action: de choix pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme et des exacerbations
• β2 (+) de longue durée d’action: Toujours en combinaison avec des glucocorticoïdes inhalés: ttt de fond asthme persistant modéré à
sévère (≠asthme intermittent) : synergie
• PAS β2 (+) de longue durée d’action en monothérapie dans l’asthme: risque de tolérance (≠ peuvent être utilisés seuls dans la BPCO)
• Formotérol, salmétérol: ttt continu du BPCO si dyspnée persistent malgré B/D de courte durée d'action: sans Glucocorticoïdes (n’ont pas
montré d’efficacité dans le ttt de BPCO)
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 2) Corticoïdes inhalés: 3 molécules:
- Béclométasone
- Budésonide
-
Fluticasone
 Voie inhalé en cas d’asthme
 TT de fond de l’asthme
 Administrés seuls ou associés avec ß2-agoniste de longue durée d’action.
Effets au niveau bronchique
- sur nombreux types cellulaires impliqués dans la réaction inflammatoire des voies
aériennes : lymphocytes, mastocytes, cellules musculaires lisses bronchiques,
polynucléaires éosinophiles
- (-) : production des médiateurs de l’inflammation.
• Les corticoïdes agissent sur la composante inflammatoire:
- Traitement anti-inflammatoire de référence de l’asthme: réduction fréquence
des exacerbations d’asthme
- La forme orale ou injectable est utilisée en flush pendant 48H au cours de la
crise avec les bronchodilatateurs (état de mal)
- La forme aérosol peut prendre place pour ↓r les effets indésirables systémiques
(une foie on a traité la crise)
• Associations fixes corticoïde / ß2-agoniste de longue durée d’action :
- Fluticasone-Salmétérol: SERETIDE® (100/50 µg 250/50 µg 500/50 µg)
- Budésonide-Formotérol: SYMBICORT® (100/6 µg 200/6 µg 400/12 µg).
Indications • Associations : asthmes persistant modéré et sévère.
• Corticoïdes inhalés seuls dans l’asthme persistant léger.
• BPCO: place limitée de ces associations
PK • Fraction qui atteint les bronches = 10 à 40% dose inhalée.
• Fraction déglutie (60 à 90%): absorption digestive
• Molécules choisies : important effet de premier passage hépatique
• faible proportion atteint circulation systémique induit des EI généraux.
CI pas de contre-indication absolue sauf Allergie
EI • locaux
- gêne pharyngée
- candidose buccale
- prévenus par le rinçage de la bouche après inhalation.
• généraux : prolongée à forte doses:
– Freination du fonctionnement de la glande surrénale
– Retentissement sur le métabolisme osseux.

Remarque :
 Recherche systématique d’une posologie minimale  EI
 Technique d’inhalation: conditionne l’efficacité
3) Autres médicaments:
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Conclusion :
• β2 stimulants: puissants bronchodilatateurs utilisés dans le traitement d’asthme et des
dyspnées intermittentes.
• β2 stimulants: en traitement prolongé, leur effet thérapeutique peut ↓r.
• Théophylline: variabilité inter et intra-individuelle, index thérapeutique étroit 
nécessité monitorage plasmatique.
• Parasympatholytiques: traitement d’appoint de l’asthme
• Corticoïdes: agissent sur la composante inflammatoire

Evaluation
1. Les β2 mimétiques peuvent donner les effets indésirables suivants :
a. Une ↑ de la fréquence cardiaque
b. Une ↑ de l’excitabilité cardiaque
c. Une accoutumance
d. Une rétention urinaire
e. Une perte de l’accommodation
a, b, c
2. L’utilisation de l’Ipatropium (Atrovent®) est contre-indiquée dans les pathologies suivantes:
a. Ulcère gastroduodénale
b. Asthme aigu sévère
c. Glaucome à angle fermé
d. Insuffisance rénale
e. Adénome de la prostate
c, e
3. L’utilisation de la théophylline est contre-indiquée dans les situations suivantes:
a. Antécédents convulsifs
b. Trouble du rythme cardiaque
c. Adénome de la prostate
d. Diabète
e. Hyperthyroïdie
a, b, e

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 Antitussifs

Les contre-indications des antitussifs :

 Toux productive => encombrement bronchique.
 Hypersensibilité
 Insuffisance respiratoire
 Enfants de < 30 mois, car risque d ’apnée
 Toux de l’asthmatique

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 LES OESTROGENES
I. INTRODUCTION
 Produits par : Thèque int (ovaire) / Placenta / cellule de Leidig (testicule) / accessoirement
corticosurrénale
 Utilisés essentiellement à visée anticonceptionnelle et parfois pour compenser une carence
hormonale définitive ou temporaire

II. SUBSTANCES UTILISES :

oestradiol : (E2) +++ - principal œstrogène secrété
- le plus puissant
-Existe quelques esters à résorption lente (solution
naturels

huileuse) administrés par voie IM

- voie orale: OROMONE*
-Dispositif transdermique: ESTRAPATCH*
-Gel dermique: OESTROGEL*
Oestriol (E1) (OVESTIN*) et 16alpha Activité oestrogénique faible
hydroxyoestrone (COLPORMON*)
Dérivé d’E2 = Ethinyl oestradiol (EE) - stable – stéroïdien
- peut être utilisé PO
De synthèse

Stilboestrol = Distilbène* Non stéroïdien

œstrogènes doués d’activité anti- - Inducteurs de l’ovulation: Citrate de clomifène
œstrogène (CLOMID*)
- Bloqueurs des récepteurs aux œstrogènes
(cancer du sein): tamoxifene (NOVALDEX*)

III. ACTION « PHYSIOLOGIQUE » : (dose modérée)

puberté - apparition et développement des CSI et CSS
- indispensables au maintien de ces caractères
Trompes (+) activité de l’épithélium cilié
(+) péristaltisme
(+) progression de l’œuf fécondé dans le 1/3 externe de la trompe
myomètre - multiplication cellulaire (f. musculaires lisses)
- hypertrophie globale
- ↑ teneur en eau (+) contractilité  intérêt dans les hémorragies de l’utérus
effet hémostase (ligature des VX)
Endomètre - développement de la muqueuse avec multiplication cellulaire
- ↑ rapide de l’épaisseur de la muqueuse (1ère partie du cycle)
Action principale

col (+) glandes endocervicales  hyperplasique  sécrétion de mucus abondant

relativement fluide et surtout favorable à la survie et migration des SPZ
Vagin - maintient de trophicité et surtout l’état d’hydratation de la muqueuse:
muqueuse prolifère et prend un aspect humide
- frottis vaginal: aspect caractéristique de l’imprégnation oestrogénique
=>meilleur test d’imprégnation oestrogénique
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 glande - Indispensables à la lactation: qualité dépend du rapport oestrog/progestérone
mammaire - œstrogènes: canaux + stroma
- progestérone: acini
=> tout déséquilibre du pourcentage en faveur des œstrogènes => syndrome
prémenstruel responsable de tension mammaire douloureuse = mastodynie
due à la congestion du stroma : hypertrophie douloureuse
- chez l’homme traité par des œstrogènes (K. de prostate) => gynécomastie
H-H * dose physiologique:
- ↑ de la sensibilité hypophysaire à la stimulation par LH-RH
- (+) de la sécrétion de prolactine
* forte dose : freinage de la sécrétion de LH et FSH chez les 2 sexes
osseuse - Stimulation directe des ostéoblastes =>croissance osseuse (matrice protéique
et teneur en calcium)
- Positivité du bilan calcique en favorisant la synthèse de la vit D au niveau
rénal (Hydroxylation)

IV. ACTION PHARMACOLOGIQUE : (forte dose) (-) totale de LH et FSH chez les 2 sexes
1- Hémostase : 5- Action sur le métabolisme hépatique:
 effet thrombogène à forte dose ou si utilisation sur le métabolisme des lipides :
prolongée  ↑ synthèse de TG
 Action à 2 niveaux de l’hémostase :  ↑ d’avantage la fraction HDL
- Pq : ↑ l’agrégabilité plq ⇒ femme mieux protégée sur le plan
- plasma: cardio- vasculaire (traitement OP après
↑ de synthèse de certains facteurs de ménopause)
coagulation (VII, VIII) sur le métabolisme des protides :
↓ de synthèse de AT III (anti-coag)  ↑ synthèse de la plupart des protéines
2-Effet sur cartilage de conjugaison : transportatrices d’hnes (TCBG –transf....)
chez l’enfant impubère => soudure du cartilage de  ↑ la synthèse d’angiotensinogène
conjugaison (blocage de la croissance)  ↑ la concentration biliaire du CT à forte
 CI formelle+++ dose => stase biliaire avec risque majoré
3- Action anti-androgène : de lithiase biliaire (femme)
 ↑ la synthèse TeBG (transport de testostérone) 6- Action cancérigène :
 ↑ l’affinité de liaison T-TeBG favorisent le K de l’endomètre s’ils ne sont
 A forte dose: freinage de l’axe HO – HO pas contrebalancés par la progestérone
freinage de synthèse de T au niveau  la relation entre oestrogène et K du sein
testiculaire  usage dans le K de prostate++ ou du vagin n’est pas prouvée
4-effet minéralo corticoïde: à forte dose
par effet agoniste partiel des R à l’aldostérone
 rétention hydrosodée

V. MECANISME D’ACTION
Les oestrogènes pénètrent à l’intérieur des cellules cibles  liaison au Rc nucléaire
=> activation du R
=> synthèse d’ARN
=> série de synthèse protéique
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VI. INDICATION
Femme : - insuffisance folliculaire quel que soit la manifestation clinique:
* atrophie de l’endomètre  métrorragies / endométrite
* atrophie vaginale (vaginite)
* trouble de la ménopause (OP) (+ progestatifs)
- Contraception : systématiquement associés aux progestatifs
Homme : K de la prostate (œstrogène non stéroïdien)

VII. EFFETS INDESIRABLES Faible toxicité aiguë

bénins à long terme
* Nausée * EI hépatique : Sd rétentionnel surtout après ttt prolongé par
* Vomissement œstrogènes de synthèse
* parfois quelques * exceptionnellement adénome hypophysaire
métrorragies due à * risque thrombo-embolique
l’hyperplasie de l’endomètre * Effets métaboliques
* tendance à la rétention * Effet tératogène en début de grossesse à forte dose surtout
hydrosodée et prise de avec œstrogènes de synthèse : stilbestrol
poids * jeune fille: ADK (16 – 18ans)
* Homme : gynécomastie, impuissance, azoospermie  stérilité
* Adiposité chez homme et femme

VIII. CONTRE-INDICATIONS
Absolues Relatives
- Enfant avant puberté (petite taille++) - HTA modérée
- Grossesse - diabète
- K génital préexistant (endomètre – sein) - ATCDs thromboemboliques
- Att hépatique : cholestase, cirrhose, ATCD de lithiase - Tabagisme (↑ le risque cardiovasculaire)
- Adénome hypophysaire - hyperprolactinemie
- HTA sévère - Terrains migraineux (femme + sujette à
- Hémorragie génitale d’origine non encore élucidée la migraine)

EVALUATION
1-Les oestrogènes peuvent engendrer à forte dose :
a- un effet thrombogène
b- une action androgénique
c- une rétention hydrosodée
d- une augmentation de la synthèse du LDL cholestérol
e- une augmentation de la synthèse de l’angiotensinogène
a, c, e
2-Les oestrogènes peuvent engendrer :
a- une inhibition de l’ovulation à faible dose
b- un effet thrombogène à forte dose
c- une rétention hydrosodée à faible dose
d- une stase biliaire à forte dose
e- une action androgénique à faible dose
b, d, e
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 LES PROGESTERONES
INTRODUCTION
 hormone qui prépare à la nidation
 indispensable à la grossesse
 Produite par -le corps jaune
-le placenta

I. PRINCIPALES SUBSTANCES UTILISEES :

Produit naturel : progestérone Progestatifs de synthèse
 bien résorbée par voie digestive  PO (Effet  Plusieurs substances : Plusieurs
Premier Passage Hépatique +++) classes
 forme spécialisée micronisée: UTROGESTAN*  Norstéroïdes +++: les plus utilisés
 bonne biodisponibilité PO et vaginale et efficace (ORGAMETRIL*,
 DUPHASTON*: dydrogestérone LUTENYL*: nomegestrol)
 Percutanée: PROGESTOGEL*  kystes du sein  métabolisme hépatique plus lent
 IM: forme retard (hydroxyprogésterone)  MAP  Biodisponibilité importante

II. PROPRIETES PHYSIOLOGIQUES

Utérus - arrêt de prolifération de l’endomètre
- ς de l’endomètre s’hyperplasient et se chargent en glycogène
appareil génital de la femme (après

- ramification des tubes et des vaisseaux (dentelle utérine)

 aspect caractéristique à la biopsie de l’endomètre 10 jours après ovulation
- ↓ du tonus et des contractions du myomètre  MAP (favorise la nidation)
Trompes - ralentit le péristaltisme tubaire
imprégnation ostrogénique)

- ↑ la sécrétion des glandes tubaires

 effet contraceptif
Col - aspect foncé et sec
- glaire peu abondante visqueuse et défavorable aux spermatozoïdes
- tonus de l’orifice interne renforcé
Vagin + - muqueuse devient sombre
vulve - modification de la cytologie vaginale : régression de prolifération
cellulaire (coloration spécifique)
glande - Développement des acini
mammaire - Préparation de la glande à la lactation

III. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

anti-oestrogénique métabolisme hydro-électrolytique
* (-) et contrôle de l’action d’E2 - Effet natriurétique bien démontré
* +++ Norstéroïdes : effet anti-oestrogénique - forte dose => rétention hydrosodée
 HTA (prise de poids prémenstruelle)
Hyperthermie SNC :
↑ du courbe de température (↑ T° après ovulation) A forte dose : action sédative
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 anti-gonadotrope : (forte dose) Interaction avec les androgènes :
- (-) système hypothalamo-hypophysaire: - Progestérone : effet anti-androgène car
bloque la décharge cyclique de LH par (–) de LH-
(–) compétitive de la liaison androgènes-
RH => (-) de l’ovulation Rec
- action d’intensité différente selon les produits
=> indiquée dans l’Hirsutisme chez
- faible avec la progestérone certaines femmes
- intense avec progestatif de synthèse - progestatifs de
- atrophie de l’endomètre qui reste mince et synthèse (Norsteroides)  action
hypoplasique (intérêt dans l’endométriose) androgénique:
- réversible à l’arrêt du traitement => signes de virilisation
- chez l’homme: blocage axe HO – HO => (-) FSH => signes anabolisants
=> (-) testostérone => Azoospermie

IV. INDICATION
Traitement substitutif de l’insuffisance lutéale: diagnostiquée dans différentes occasions:
 irrégularité menstruelle chez femme jeune  Prog ou dérivés de synthèse
 syndrome prémenstruel
 phase pré-ménopausique  déséquilibre en faceur de l’œstrogène
 prog ou nostéroïde: (plus fortement antioestrogenique)
 Fibrome, endométriose, pathologie mammaire bénigne  Nostéroïdes +++
Contraception :
Toute contraception hormonale contient des progestatifs (+œstrogène ou purement progestative)
⇒ progestatifs de synthèse: Norsteroides, anti-oestrogénique, anti-gonadotrope
Les K génitaux :
 la plupart des cancers hormono-dépendant
 Traitement à base de Pg de synthèse à forte dose
 freiner l’évolution des K génitaux

V. CONTRE INDICATION
Absolue Relative
Grossesse : progestatif de synthèse - Troubles thromboemboliques
 effet virilisant) - IH sévère
- Intolérance au glucose

VI. EFFETS INDESIRABLES

A faible dose (mineurs) A forte dose
 trouble digestif : nausée,  Rétention hydro-sodée
vomissements (évoquant  Candidose vulvo-vaginale à cause de l’atrophie muqueuse
un début de grossesse)  Accident hépatique : cholestase (Nostéroïdes++)
 hémorragies utérines  Effet androgénique : virilisation, Acné, Hirsutisme
 somnolence Virilisation du foetus femelle (6° - 14° SA) (Nostéroïdes)
 sensation de vertige  prg naturelle peut être prescrite lors de menace
 effet natriurétique modéré d’avortement ou menace d’accouchement prématuré et si
insuffisance lutéale
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 EVALUATION
1-Les progestatifs de synthèse (norstéroïdes) peuvent engendrer :
a- un effet antioestrogénique
b- une action antigonadotrope
c- un effet anti androgène
d- une rétention hydrosodée
e- un effet cancérigène
a, b, d
2-Parmi les propositions suivantes concernant les progestatifs. Indiquez celles exactes :
a- la progestérone naturelle a l’effet anti-oestrogénique le plus puissant
b- les norstéroïdes ont une forte action antigonadotrope
c- la progestérone a un effet antiandrogénique
d- la progestérone ralentit le péristaltisme tubaire
e- la progestérone peut engendrer une rétention hydrosodée à forte dose
b, c, d, e

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 CONTRACEPTION HORMONALE
I. MECANISME D’ACTION
A doses suffisantes : O > 30 µg/j
P de synthèse(norsteroides) (10mg/j)
 (-) de sécrétion de LH et FSH => (–) de l’ovulation
 D’autres mécanismes accessoires : le P
o modifient du mucus cervical => visqueux, défavorable à la pénétration des spz
o atrophie de muqueuse utérine => impropre à la nidation
o modifient motilité tubaire =>empêcher la migration

II. PRINCIPALES SUBSTANCES UTILISEES

Oestrogènes : Ethinyl-Destradiol EE //// Progestatifs de synthèse : Norstéroides
- séquentielle
- associées (mono, bi ou triphasique) Selon les doses d’O
- OP normodosés = 50 µg d’EE
- minidosés (minipilule) : < 40 = 25 à 30 µg d’EE/cp
- µ-dosés (µ-pilule) : EE = 0 uniquement P-de synthèse (faiblement dosé)

III. DIFFERENTES METHODES UTILISEES

 tendance à utiliser des mini pilules car O  EI++
 mais en diminuant les O  hyperoestrogénie relative car pas d’effet anti-gonadotrope complet
et l’ovaire continue à secréter des œstrogènes

IV. RECOMMANDATIONS
- Éviter CI
- Adapter à chaque femme la pilule qui lui convient
-Surveillance régulière et adaptée: clinique et biologique

V. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
 ↘ l’efficacité des OP par les inducteurs enzymatiques: Rifampicine* , phénobarbital, CBZ*
 ↗ du risque de toxicité hépatique : macrolides

VI. CONTRE-INDICATIONS FCV + bilan lipidique

Absolues Mineures = relatives
 Tm maligne en cours ou ATCDs  HTA
 Adénome Haire (Ex gynéco au (-) 1x/an)  fibrome (=>progestative)
 ATCDs de maladie thrombo-embolique :  Diabète non équilibré
- intervention Chir  lithiase biliaire
- AC/FA  affection psychiatrique surtout en post-partum
- valvulopathie
- microangiopathie diabétique
- tabagisme > 40 ans
- hyperlipidémie
 Grossesse
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VII. EFFETS INDESIRABLES
* Déséquilibre hormonal : * Pression arterielle (PA )
- excés d’O : S.dig, crises migraineuses, HTA, - ↘ modérée et passagère
Céphalées, Tension mammaire douleureuse, - si HTA  arrêt du traitement
œdème, parfois adénofibromes du sein, FU * plus rarement accidents sérieux :
- Deficience en O : Métrorragies, aménorrhée  accidents thromboembolique : (majeurs)
- Excès de progestatifs : aménorrhée Facteurs prédisposants :
- En cas d’arrêt  suivi de période plus · Hyperoestrogénie
longue d’aménorrhée ou anovulation
· obésité
- une grossesse ultérieure : possible
· Hyperlipidémie
* Effet hépatique : ↗ transaminases, PLA,
· tabagisme
porphyrines, cc biliaire de CT  lithiase biliaire
· ATCDs personnels et familiaux cardio-vas
* Troubles métaboliques : dus aux O :
· intervention chirurgicale
- intolérance aux glucides/
 Accident hépatique :
- hyperlipidémie
 hépatite cholestatique
* Effet sur l’hémostase :
 Tumeur hépatique : exceptionnelle richement
- ↑ l’agréabilité plaquettaire
Vx  risque hémorragique
- Hypercoagulabilité: ↗ synthèse hépatique
 Risque cancérigène : ne prescrire OP
des facteurs  risque d’acc thromboembolique qu’après éliminer K sein, endomètre ou
* peau et phanères : cervicovaginal
- photo sensibilisation  Risque tératogène :
- alopécie  T1 de grossesse++
- hyperthricose – acné (Prog de synthèse)  virilisation de fœtus de sexe ♀
- syndrome lupique induit  pas d’effet sur la fertilité ultérieure de la femme
- candidose vaginale

EVALUATION
1-Les différentes 2-La méthode progestative 3-La pilule du
méthodes de microdosée en continu a un lendemain : NorLevo est
contraception orale sont : mécanisme qui implique : une méthode
a-oestrogène microdosée a-une diminution du péristaltisme contraceptive
en continu tubaire a-Sequentielle
b-progestérone b-une atrophie relative de l’endomètre b-associée monophasique
macrodosée en discontinu c-une action sur la glaire cervicale c-associée biphasique
c-séquentielle biphasique d-une inhibition de l’ovulation d-associée triphasique
d-associée monophasique e-une hypertrophie globale du myomètre e-renfermant uniquement
e-associée triphasique un progestatif
b, d, e a, b, c e

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 Méthode modalité action (+) efficacité (-)
cp OP : administration pendant 21j 3 niveaux d’action
(5ème =>25èmej inclus du cycle) puis -action anti-gonadotrope et
pause de 7j et ainsi de suite blocage d’ovulation
variantes: - atrophie de l’endomètre efficace à 100% -cycles un peu raccourcis
M. associée - cp identiques -modification de la glaire si pas d’oubli > 24h -A l’arrêt: Hg de privation
- cp différents: cervicale
*monophasique
*biphasique : OP forte dose (2éme
partie)
*triphasique: OP dose sur 3 phases
O seul à forte dose pendant 7 à 15j -action anti-gonadotrope et bonne mais < M. associée : -Desquamation de la
M. =>associations OP jusqu’au 21ème j blocage d’ovulation -muq utérine propre à la nidation muqueuse
Séquentielle => arrêt pendant une semaine -hyperplasique de -glaire cervicale favorable aux spz -A l’arrêt: Hg de privation
l’endomètre (stimulé par O) Non fiable à 100%: oubli =>échec
M. P. de synthèse à faible dose périphérique: -Tout oubli ↑ l’échec
progestative régulièrement sans interruption -glaire cervicale modifié 98- 99,5 % -Inefficace ne aux 30
micro dosée début au 1er jour du cycle même si - atrophie de l’endomètre premiers jours =>associer
en continu saignement - ↘ motilité tubaire autre méthode mécanique
M. Prog P. à une bonne dose de façon -pas d’ovulation 100%
macro- discontinue du 5ème au 25ème jours -glaire cervicale modifiée Indication : certaines situation Mauvaise tolérance
dosée en => arrêt de 10j -atrophie de l’endomètre (fibrome endométriose, ..)
discontinue: -↘ motilité tubaire thérapeutique > contraception
Pilule du -retarde/perturbe l’ovulation, -ne convient pas à la
lendemain Norlevo® 1,5 mg : prise unique mais ne la stoppe pas Méthode post-coïtale contraception régulière
(Norlevo*: (progestatif ) -effet sur la mobilité des spz pas de contre-indication -inefficace si le processus
levonorgestrel) Mais, l'endomètre reste propre d'implantation a commencé
à la nidation
Progestatif inj IM de 150mg / 3 mois action anti-gonadotrope et Indication : si CI aux OP hémorragie et aménorrhée
injectable (seringue auto-injectable) blocage d’ovulation Avantage: ++
(Depo- - lentement libéré hors des tissus => -Glaire cervicale modifiée -1 inj / 3 mois Temps moyen entre arrêt
Provera 150) taux stable à la circulation (2-3 mois) -pas d’↗ du risque cardio-Vx et grossesse: 10 mois
-Être sure que la patiente n’est pas dérivés de la progestérone
enceinte lors de la 1ère injection naturelle sans effet oestrogénique
- (-) l’ovulation sans bloquer Grande fiabilité : pas de prise
Contraceptif par voie SC (implant) totalement l’activité ovarienne régulière de cp
IMPLANON 3 ans -glaire modifié Effet contraceptif réversible :
-atrophie de l’endomètre après retrait de l’implant
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 Pharmacologie des corticoïdes

INTRODUCTION
-La corticothérapie générale a constitué une révolution dans la prise en charge de nombreuses
maladies.
-Les effets indésirables des corticoïdes sont souvent évitables ou peuvent être minimisés.
-Le choix d’une corticothérapie se fait sur un équilibre acceptable entre une activité anti
inflammatoire suffisante et des effets indésirables tolérables.

I. Synthèse :
Hydrocortisone
Aldostérone (régulation (régulation du
de l’équilibre hydro- métabolisme
électrolytique) hydrocarboné)

II. Mécanisme d’action des corticostéroïdes :

• Effet génomique: Interaction spécifique avec des récepteurs nucléaires pour modifier
l’expression d’un gène et la synthèse protéique
 délai d’action non immédiat (quelques heures)
• Effet non génomique: Possibilité d’interaction avec des récepteurs membranaires
 délai d’action immédiat
*Récepteur aux glucocorticoïdes :
Au niveau du noyau, Les GC vont réguler l’expression des gènes cibles selon 3 mécanismes:
1. Action transcriptionnelle directe sur ADN
2. Action transcriptionnelle indirecte sur les protéines de régulation
de la transcription QE
Le principal mécanisme  Inhibition de facteurs de transcription
3. Action sur la structure chromosomique
Modification de la structure de la chromatine, réduisant l’accès des facteurs de transcription à
leurs sites de fixation et inhibant l’expression des gènes
concernés

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III. Propriétés pharmacodynamiques : QE
1) Actions anti-inflammatoires :
Plusieurs mécanismes qui impliquent tous une interaction avec leur récepteur:
– ↓ de la perméabilité capillaire
– ↓ de la production de facteurs chimiotactiques
– ↓ de la phagocytose,
– blocage de la libération de sérotonine, d’histamine et de bradykinine
– (-) de la production des prostaglandines et des leucotriènes par blocage de la
phospholipase A2. Ce blocage est obtenu par l’induction de la synthèse de la
lipocortine qui inhibe directement la phospholipase A2

2) Actions anti-allergique :
- conséquence de leur effet anti-inflammatoire
- Secondaire à l’inhibition de la production des prostaglandines et des leucotriènes par blocage
de la phospholipase A2
3) Actions immunosuppressives ↓ Diminution de la production de cytokines:
– INFɤ
– facteur stimulants les colonies de granulocytes et de monocytes (GM-CSF),
– interleukines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6),
– facteur de nécrose tumoral alpha (TNFα)
 inhibition de l’immunité à médiation aussi bien cellulaire qu’humorale
4) Métabolisme des glucides
* En périphérie:
- ↓ utilisation du glucose,
- ↑ clivage protéique
- (+) lipolyse
*au niveau du foie:
- formation de glucose à partir des AA et du glycérol (activation de la néoglucogenèse)
 action de type diabétogène augmentation des niveaux sanguins de glucose
Remarque : L’effet des corticoïdes sur le métabolisme glucidique est à l’origine d’Effets
Indésirables : effets diabétogènes.
- Diabète cortico-induit
- Décompensation de diabète déjà existant.
 Précaution : Régime sans sucre + surveillance de la glycémie si corticothérapie de long
terme (cycle glycémique)
Si le patient est diabétique, parfois on a besoin d’augmenter les doses d’insuline.
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5) Métabolisme des protéines
- ↑ du catabolisme protéique avec bilan azoté négatif
- se traduisant par:
* ↓ de la masse musculaire voire une amyotrophie, Effets permissifs des
corticostéroïdes:
* un défaut de trophicité cutanée (un amincissement de la peau)
6) Métabolisme des lipides
- ↑ de la sensibilité du tissu adipeux aux agents lipolytiques (effets
permissifs des glucocorticoides)
 ↑ AGL
- Redistribution importante du tissu graisseux (qui survient dans
des situations d’hypercorticisme, comme le syndrome de Cushing) : une ↑ au niveau du dos et du
cou « nuque de bison », de la face « aspect en pleine lune », un comblement des creux sus-
claviculaires
7) Métabolisme calcique
• au niveau du tube digestif: ↓ de capture du calcium
• au niveau rénal: ↑ de l’excrétion calcique
• Conséquence:
– baisse des réserves corporelles en calcium
– Risque d’ostéoporose
– Risque d’arrêt de la croissance chez l’enfant.
8) Action Minéralocorticoïde
- Rétension hydro-sodée  HTA
- Fuite de potassium et de H+ 
hypokaliémie + alcalose
 Précautions :
- Régime sans sel
- Supplémentation en potassium
Remarque :
Si anti-inflammatoire avec effet minéralocorticoïde faible, avec courte durée  pas besoin de
régime sans sel.

9) Eléments figurés du sang

• ↓ de la masse de tissu lymphoïde, du nombre de lymphocytes B et T, PNB et mastocytes
(effet anti-allergique), des macrophages (↓ de l'activité anti-infectieuse)
• inversement ↑ des leucocytes et des plaquettes (risque de thrombocytose)
10) Action sur le système cardio-vasculaire
• tendance à ↑ PA
– en potentialisant l’action des catécholamines et
– en stimulant le système rénine angiotensine.
• augmentent la coagulabilité sanguine.
11) Action sur le tube digestif
action ulcérigène en augmentant la sécrétion d’ion H+ (par (-) PGE2 et PGI2)
 Précautions :
Pansement gastrique si corticoïde prolongée, à dose importante = association aux IPP

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12) Système nerveux central
Les corticostéroïdes exercent deux types d’effets sur le SNC:
• effets indirects, via leurs effets sur le maintien de la pression artérielle, les
concentrations plasmatiques de glucose et les concentrations en électrolytes.
• effets directs, des effets sur l’humeur, le comportement et l'excitabilité cérébrale.
• Certains patients: euphorie, insomnie, agitation, augmentation de l’activité motrice
• D’autres : anxieux, déprimés ou franchement psychotiques
 Effet contraductoire : se méfier des corticoïdes devant des troubles de comportement.
13) Suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien :
- ↓ de la libération d’ACTH et met au repos l’hypophyse (RC-)
-Insuffisance surrénalienne aigue peut survenir à l’arrêt brutal de la corticothérapie
 Précautions :
Arrêt progressif des corticoïdes (sauf si faible dose, pendant une durée courte) (3j dans le
cadre d’une sinusite par exemple)
Si longue durée de traitement  diminuer les doses progressivement.
Relation structure-activité : A partir du cortisol ont été synthétisés des dérivés glucocorticoïdes
- de durée d’action plus longue,
- d’activité anti-inflammatoire plus importante
- de propriétés minéralocorticoïdes moindre que la molécule mère

V. pharmacocinétique
1) Voies d’administration
*Générale: Orale, IV, IM
* locale: inhalés, crèmes dermatologiques, collyres ophtalmiques, solutions pour pulvérisations
nasales
*formes locorégionales telles que le cortivazol (Altim®) utilisables pour des administrations
intraarticulaires
2) Résorption (±)
-Les glucocorticoïdes naturels et de synthèse sont bien absorbés après administration orale.
-En application locale (muqueuse, cutanée, articulaire), ils diffusent facilement dans le reste de
l’organisme, ce qui peut entraîner des effets secondaires d’origine systémique.
3) Transport plasmatique
• La majorité circulent S/F liés à deux protéines de transport :
– l’albumine, possédant une forte capacité mais une faible affinité,
– et la transcortine ou « Cortisol Binding Globulin » (CBG), alpha 2 globuline possédant
une faible capacité mais une forte affinité.
• Seule la dexaméthasone circule sous forme libre.
4) Demi-vie, élimination (formes systémiques)
Les glucocorticoïdes sont métabolisés dans le foie et éliminés par le rein.
La demi-vie des divers produits est variable et on distingue des drogues à durée d’action courte,
moyenne ou longue.
Il faut cependant noter que la durée des effets biologiques dépassera toujours celle de
QE
la demi-vie plasmatique

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VI. Indications (Pas de QE)
• Les corticoïdes, en particulier le cortisone, sont utilisés dans le traitement de l'insuffisance
surrénalienne aiguë et chronique.
• Par ailleurs, on peut distinguer deux types d'indications en fonction de la durée du traitement:
– En urgence pour des traitements de courte durée à posologie élevée: peu d'effets
indésirables
– En traitement prolongé : beaucoup d'effets indésirables
1) En urgence pour des traitements de courte durée (IM ou IV)
Exemples:
- laryngites aiguës sous-glottiques du nourrisson
- œdème cérébral,
- état de mal asthmatique,
- choc anaphylactique où leur administration complète l'effet de l'adrénaline,
- hypercalcémies,
2) En traitement prolongé
• réservée aux cas où elle est indispensable,
• Il faut éviter toute posologie excessive
• une seule prise quotidienne le matin pour se rapprocher du rythme circadien de la sécrétion
physiologique
Exemples:
- rhumatisme articulaire aigu
- polyarthrite rhumatoïde en poussée,
- lupus érythémateux systémique, angéites, dermatomyosites…

VII. Effets indésirables QE

-La plupart des EI des corticoïdes sont inhérents à leurs propriétés pharmacologiques.
-Les effets indésirables augmentent de façon dose dépendante et temps dépendant (au-delà
d’une semaine de traitement).
-L'âge, la nature du glucocorticoïde, la voie et le mode d'administration influence la survenue des
effets indésirables.
1) Hypercorticisme iatrogène
- Obésité facio-tronculaire, syndrome de Cushing
- Diabète, aménorrhée, altération des fonctions sexuelles
- Hyperlipidémie
- Hypercatabolisme protidique
- HTA, hypokaliémie
- Ostéoporose, ostéonécrose aseptique, retard de croissance
- Myopathie cortisonique, ruptures tendineuses
- Effets cutanés : acné, folliculites bactériennes et autres pathologies infectieuses cutanéo-
muqueuses, vergetures, érythrose, purpura, ecchymoses, télangiectasies, atrophie
épidermique, dermique et hypodermique, troubles de la pilosité, retard de cicatrisation,
troubles de la pigmentation
- (-) de l’axe hypothalamo-hypophysaire

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 2) Accidents digestifs
– Ulcères gastroduodénaux
– Perforations
3) Risque infectieux (immunosuppression)
Insuffisance surrénale aiguë: à l’arrêt brutal d’une corticothérapie
• Maintenu au moins 2 semaines
• à partir de 7 mg par jour d’équivalent prednisone
4) Effets imprévisibles plus rares
– Troubles neuro-psychiques : effets stimulants, insomnie, troubles psychotiques
– Réaction d’hypersensibilité : urticaire, choc anaphylactique
– Effets oculaires : cataracte postérieure sous-capsulaire, glaucome à angle ouvert, kératite
herpétique, endophtalmie purulente
– Thromboses veineuses (liées aussi aux maladie sous-jacentes…)

VIII.Interactions médicamenteuses :
1) Pharmacodynamiques
* Hypokaliémie : +++ QE
– Augmentation du risque d’hypokaliémie si association à des médicaments
hypokaliémiants (ex : diurétiques)
– Augmentation des risques liés à l’hypokaliémie (torsade de pointe si association
avec des médicaments allongeant l’espace QT, digitaliques)
*Equilibre glycémique : modification de l’effet des hypoglycémiants
2) Pharmacocinétiques
• Diminution de l’effet des corticoïdes
– si association à des inducteurs enzymatiques (ex : rifampicine) :
– Si administration avec des pansements gastriques, par absorption digestive du
corticoïde
• Augmentation du risque d’effets indésirables
– du corticoïde si association à des inhibiteurs enzymatiques

IX. Contre-indications : (pas de QE)

-Pas de contre-indication absolue lorsque l'intérêt est vital pour le patient
-une infection qui évolue, qu'elle soit bactérienne ou virale (hépatite, varicelle, zona, ...).
-vaccins vivants
-états psychotiques en cours ou non contrôlés
-hypersensibilité

X. Grossesse et allaitement :
Aucun effet malformatif n'a été retenu avec ces molécules
Lors de ttt au long cours, des RCIU et des petits poids de naissance
- Prednisone + prednisolone : à utilser
- Bétaméthasone : à éviter
RQ : Les AINS sont contre indiqués à partir de 24 SA ≠ glucocorticoïdes qui peuvent être utilisés.

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XI. Précautions d’emploi : QE
1) Modalités d’administration
-La prise du traitement corticoïde est la plus efficace et la mieux
tolérée quand elle s'effectue en une prise unique par jour, le matin,
aux alentours de 8 heures (voire en deux prises, matin et midi).
-De plus, il est préférable de prendre ce traitement au milieu du
repas afin d'éviter les troubles gastriques des corticoïdes

2) Mesures adjuvantes préventives des principaux effets indésirables (traitement prolongé)

– mesures hygiéno-diététiques :
• Régime désodé,
• Régime pauvre en « sucres rapides et en graisse
• Apports caloriques normaux, riches en protéines
3) Mesures médicamenteuses
– Potassium par voie orale,
– calcium et vitamine D
– Traitement antiulcéreux
Remarque : Eloigner la prise de calcium de la prise des corticoïdes.
4) autres mesures :
 Mesure régulière de la tension artérielle chez le sujet hypertendu
 Surveillance du poids, de la température
 Surveillance de la croissance
 Dosage de la kaliémie notamment en cas de médicament hypokaliémiants associés ou de
troubles cardiaques
 Surveillance de la glycémie chez le diabétique
 Examen OPH: mesure de la TO
 L’arrêt d’un traitement maintenu plus de 2 semaines doit être progressif pour permettre
une relance étalée de la sécrétion physiologique de la corticosurrénale mise au repos et pour
éviter la survenue d’une insuffisance surrénale aiguë

 Syndrome de cushing iatrogène ou hypercorticisme iatrogène

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 Les Anti-inflammatoire non stéroïdien AINS

Introduction :
• Vaste famille de composés de structures hétérogènes
• Largement prescrits en thérapeutique

I. Classification chimique :
Classe DCI Spécialité
Salicylés Acide acétylsalicylique ASPEGIC/ ASPIRINE
Pyrazolés Phénylbutazone BUTAZOLIDINE
Indométacine INDOCID
Indoliques
Sulindac ATHROCINE
Kétoprofène PROFENID
Propioniques Ibuprofène BRUFEN
Acide tiaprofénique SURGAM
Piroxicam FELDENE
Oxicams Ténoxicam TILESTIL
Meloxicam MOBIC
Acide nuflimique NIFLURIL
Anthraniliques
Acide méfénamique INFLAMYL
Diclofénac VOLTARENE
Divers
Naproxène NAPRSYNE
Anti-cox2 Celecoxib CELEBREX

II. Mécanisme d’action :

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 La synthèse des médiateurs de l’inflammation (prostaglandines et leucotriènes) sous l’effet
de 2 enzymes la cyclo-oxygénase et les lipo-oxygénase
L’augmentation de leucotriène explique la pseduo-allergie
Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines en inhibant la cyclo-oxygénase (COX).
Les AIS inhibent la phospholipase A2 inhibant la synthèse de l’acide arachidonique. Ce qui
explique bien leur effet plus puissant
COX : 2 iso formes
 COX 1 : constitutive (la plupart des tissus) = présente tout le temps (homéostasie du
corps par l’intermédiaire des PG)
 Estomac : diminuer l’acidité
 Rein : vasodilatation en cas de diminution de DFG
 COX 2 : inductible (inflammation) = site d’action des AINS
 AINS non sélectifs
- Aspirine, indométacine, piroxicam, sulindac (COX 1)
- Ibuprofène (COX 1=2)
 AINS sélectifs (anti-COX2)
 meilleure sécurité gastro-intestinal et rénal,
 moins allergisants, moins efficace
 Avec risque cardiovasculaire

QE régulation + fonction (autres non)

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  Les anti-COX2 agissent uniquement sur l’excès de prostaglandines au site inflammatoire.
Ils respectent les prostaglandines des tissus sains
L’aspirine bloque irréversiblement la COX, il ↓ la production de PG et du TXA2 mais pas celle
des leucotriènes.
 Aspirine à faible dose (100, 150 mg par jour)  effet anti agrégeant plaquettaire (liée
directement à l’aspirne qui bloque COX 1 des plaquettes du système porte de façon
irréversible)
 L’effet anti inflammatoire et antalgique est lié à un métabolite (aspirine réabsorbé au
niveau de tronc porte  foie  transformation en acide salicyclique  inhibition
réversible de COX1 et COX2)
Les autres AINS classiques sont des inhibiteurs réversibles de la COX. Leur sélectivité pour la
COX1 comparée à la COX2 est variable et partielle
NB : l’absence de sélectivité pour la plupart des AINS est à l’origine des EI

NB
L’irréversibilité est à l’origine d’effet AAP important de l’aspirine
Tous les AINS sont des inhibiteurs réversibles sauf aspirine (à faible dose)

III. Pharmacocinétique :
• Ce sont des acides faibles
• Bien résorbés par voie orale
• L’alimentation ne modifie pas leur biodisponibilité
• Le pic plasmatique est obtenu en 1 à 2 heures

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  risque de dé fixation de ces médicaments qui lui sont associé = surdosage
QE
• Les AINS diffusent bien dans les tissus et le liquide synovial
• Passent à travers la barrière foeto-placentaire et le lait maternel
• Fortement métabolisés
• Éliminés principalement par voie rénale
• Mais subissent tous à des degrés divers une excrétion biliaire avec réabsorption intestinale
cycle entéro-hépatique

IV. Les propriétés pharmacodynamiques :

 Effet anti-inflammatoire : atténuation des phénomènes inflammatoires impliquant les
prostaglandines (vasodilatation, œdème, douleur)
 Effet antalgique : atténuation des douleurs d’origine périphérique (en effet, augmentation de
production de PG  diminuer le seuil de perception douloureuse)
 Effet antipyrétique : diminution de la fièvre et retour à la normale de la température corporelle
par l’inhibition de la synthèse de PGE2 dans le centre de thermorégulation
L’importance respective de ces trois effets varie avec les produits
C à d, certains sont plus antalgiques que les autres, etc
 proprités pharmacodynamique variable

 L’effet anti-agrégant plaquettaire : résulte de l’inhibition de la cox1 plaquettaire ce qui

QE
inhibe la formation de TXA2 (puissant agrégant et vasoconstricteur)
Remarque :
• Les Célécoxibs sont dénués d’effet antiplaquettaire à dose usuelle (anti-cox2 sélectifs)
les seuls qui n’ont pas d’action AAP
• Tous médicaments qui inhibent COX1 a un effet AAP
• L’aspirine est l’AINS qui allonge le plus nettement le temps de saignement (inhibition
irréversible de la cox1). Cet effet ne réclame que de faibles doses et persiste une semaine
après l’arrêt du traitement +++

V. Effets indésirables :
1) EI communs liés à l’inhibition des PG:
a) EI gastro-intestinaux le plus connu et le plus fréquent
Sont dose-dépendants pas favorisés par l’infection par l'Helicobacter pylori

QE

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 b) EI rénaux : QE
• Les AINS ne modifient pas une fonction rénale normale +++
• Dans des conditions pathologique  les PG seraient responsables du maintien du DFG:

Exemples : les AINS diminuent le mécanisme d’adaptation dans le cadre de :

 Déshydratation
 Choc hypovolémique
 Diurétiques, IEC +++
• En absence d’association aux néphrotoxiques, patient bien hydraté  Problèmes rénaux
• Les Coxibs peuvent être aussi responsable d’IRF par V/C des artérioles afférentes
c) Pseudo allergie : urticaire, œdème :
• Liée à la surproduction des leucotriènes pro inflammatoires et histamino libérateurs (excès de
l’activité lipo-oxygénase
• Ces effets sont exceptionnels avec les coxibs
d) EI en obstétrique et en néonatologie:
• Les AINS peuvent prolonger la durée de gestation
• Diminuent l’efficacité des contractions utérines  allongent le travail
• Fermeture précoce du canal artériel chez le fœtus  CI au T3 de grossesse
QE
• HTAP et détresse respiratoire
a) EI respiratoires: Bronchospasme avec de véritables crises d’asthme
b) EI Tensionnels:

NB : interaction avec les anti-hypertenseurs : diminution d’efficacité

2) EI spécifiques:
a) les coxibs:
• pouvaient avoir des effets indésirables cardiovasculaires graves à type IDM notamment
• Cet effet indésirable a conduit au retrait du commerce de rofécoxib, Vioxx*
• L’explication de cette toxicité serait l’inhibition de la biosynthèse de la PGI2 dans
l’endothélium où la COX-2 est présente, sans inhibition de la biosynthèse de la TXA2 dans
les plaquettes (déséquilibre entre synthèse de PGI2 et TXA2  V/C + AP)
b) Salicylés: Acouphènes, céphalée, bourdonnement d’oreille, surdité: salicylisme
c) Indoliques (Indométacine): Troubles neuropsychiques: céphalée, vertiges et confusion
d) Pyrazolés+++ : Troubles hématologiques + Rétention hydro sodée
e) Oxicams: Engendrent plus de manifestations allergiques
f) Propioniques : les mieux tolérés
© MAD_Doctors 82
 3) EI indépendants des PG:

VI. Interactions médicamenteuses +++:

• Compétition  fixation aux protéines plasmatiques (AINS   AVK, sulfamides, fibrates)
• ↑ du risque hémorragique (AVK, héparine): effet AAP des AINS
• ↓ de l’effet anti-hypertenseur (sauf coxib) (BB, IEC, Diurétiques) par ↓ PGI2 et de la diurèse
•  du potentiel néphrotoxique des AINS (IEC, diurétiques): ↓ DFG  IRF
• ↑ du risque d’hémorragie digestive (association avec l’alcool)
• AINS ↑ la Néphrotoxicité de la ciclosporine

VII. Indications
• Inflammation aigue ou chronique
• Inhibition agrégation plaquettaire (aspirine à faible dose)
• Indométacine et dérivés: utilisés en néonatologie pour le ttt de la persistance du CA
• ttt des symptômes de la dysménorrhée (Dysménorrhée par libération des PG par l’endomètre)

VIII. Contre-indications : QE
• Hypersensibilité à un AINS de la même famille
• Pseudo allergie (tous les AINS qui bloquent COX1 === > on prescrit que COXIB)
• UGD en évolution
• Maladie hémorragique
• IR ou IH sévère
• Allaitement
• Grossesse:
 T3: risque de fermeture prématurée du canal artériel et ↑ de la durée de gestation
 T2 : atteinte rénale fonctionnelle (prise déconseillé)
 T1 : non tératogène

Conclusion :
• Largement prescrits en thérapeutique
• Ont beaucoup d’effets indésirables:
- Respects des posologies et des contre-indications
- Attention aux interactions médicamenteuses
- Protection gastrique
- Surveillance clinique et biologique
© MAD_Doctors 83
 Hypolipémiants
Introduction
Hypolipémiants : statines, fibrates, résines échangeuses d’ions, inhibiteurs de
l’absorption intestinale des stérols  Traitement des dyslipidémies
↓ du risque de morbi-mortalié cardiovasculaire (prévention primaire ou secondaire)
Mesures hygiéno-diététiques
La dyslipidémie : modification qualitative ou quantitative d'un ou plusieurs paramètres des
lipides sériques (anomalies du métabolisme des lipoprotéines, des transporteurs de lipides,
cholestérol et triglycérides dans le plasma sanguin).
La dyslipidémie athérogène (genèse des plaques d’athéromes) : une ou plusieurs des
anomalies suivantes :
 Hypercholestérolémie
 Hypertriglycéridémie
 diminution du HDL-cholestérol
 augmentation du LDL-cholestérol
Dyslipidémie : facteur de risque cardio-vasculaire (athérosclérose), risque de pancréatite

QE
I. Dyslipidémies
-Hyperlipidémies primitives (ou essentielles) 95% : maladies génétiques
-Hyperlipidémies secondaires : rare
 Alimentation riche en graisses saturés (cholestérol augmente)
 L’alcool (consommation parfois même modéré)
 Trouble du métabolisme des glucides : diabète et/ou hyperinsulinisme
 la correction de taux de glycémie va corriger le taux de TG
 IR, SN
 Hypothyroïdie
 Origine iatrogène (œstrogènes, corticothérapie, anti-protéase, isotrétinoine…)
 Il faut corriger la maladie responsable avant de penser au ttt de dyslipidémie
 Eliminer une dyslipidémie secondaire avant de penser à une dyslipidémie essentielle
-La dyslipidémie est
 milieu urbain > milieu rural
 femme > homme + ↑ avec l’âge (2 sexes)
 Les principaux facteurs prédictifs de l’hypercholestérolémie :
 Sexe féminin
 Obésité centrale (androïde)
 Résidence en milieu urbain

II. Règles hygiéno-diététiques

-Objectif principal =
*↘ les apports en graisses saturées (beurre, fromages, viandes grasses, charcuterie)
*↗ graisses insaturées

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- augmenter la consommation des fibres alimentaire, des fruits, légumes et produits céréaliers.
- limiter la consommation des produits riches en cholestérol et privilégier les produits enrichis en
stérols végétaux (margarines, spécialité laitière…)
- Préférer les sucres complexes aux sucres raffinés
- limiter la consommation d’alcool
- Contrôler le poids + activité physique régulière
A. Statine

 ↑ de dose de statine aboutit à plus de ↓ de LDL-C

 et cette baisse dépond de produit à une même dose
 la posologie est différente selon la molécule
 on utilise toujours la dose minimale efficace

B. Fibrate
C. Résine
D. Ezetimibe : utilisé en cas d’intolérance au statine :
1. Molécule
- la posologie recommandé: 1 comprimé d'Ezetrol 10 mg / jour.
- Administré à tout moment de la journée, pendant ou en dehors des repas
- seul ou en association avec statine
2. Mécanisme d’action :
QE
Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol et des autres stérols
3. Propriétés pharmacodynamiques
 ↓ LDL-cholestérol (mauvais cholestérol)
QE
 Action complémentaire à celle des statines
 Utilisé si intolérance aux statines

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 4. Pharmacocinétique
 Résorption digestive  Pas d’effet de l’alimentation sur la biodisponibilité orale
 LPP forte : comme statine et fibrate
 Métabolisme hépatique et intestinale
 Cycle entérohépatique important
 ½ vie environ 20 h  longue
 Elimination : biliaire
5. Indication :
-Hypercholestérolémie primaire :
 en association avec statine
 ou si intolérance aux statines. QE
-Sitostérolémie : maladie rare
6. Effets indésirables
 Troubles digestifs : douleurs abdominales, diarrhée, flatulence
 Atteintes musculaires : myalgies
 Elévation des transaminases
7. Contre indication
 Allergie
 Affection hépatique évolutive
 Grossesse

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 Statines fibrates Résines
Analogues structurels de la HMG-COA Fenofibrate : famille des benzophénones Résines échangeuses d’ion ou
clofibrate (Claripex*, Lipavlon*, Novofibrate*) résines fixant les acides biliaires
gembirozil (Lipur*) ciprofibrate (Lipanor*),
bezafibrate (Béfizal*) : Colestyramine : Questran*
molécules

 Possibilité de réaction croisée :  1 à 3 sachets par jour

groupe des benzophenones avant le repas (contient
QE
 réaction de photosensibilisation = CI l’aspartam)
Lovastatine et simvastatine : pro-médicaments (hydrolysé des produits contenant oxybenzone
dans le tube digestif)  allergie à la fenofibrate, on peut
La posologie dépond de taux de LDL donner une phenoxyisobutyrique
-Résorption digestive:40-75% -Bonne résorption digestive par voie orale non absorbée
 Presque complète pour fluvastatine (uniquement par voie orale)
 augmenté par l’alimentation : ↑ par l’alimentation Au niveau intestinal, elle
 sauf la pravastatine échange les ions Cl par des
 il est bon de prendre avec le repas LPP importante (albumine ++) Ac biliaires
 Administré la nuit : plus efficace (synthèse de
cholestérol le plus souvent la nuit) 1/2-vie : variable : N’est pas absorbé dans le TD
-Effet premier passage hépatique important  gemfibrozil : 1.1H  EI digestifs
-LPP importante  interaction redouté surtout avec les AVK  fenofibrate : 20H Efficacité très faible % statine
Pharmaco-cinétique

-1/2-vie : 1 à 3H / atorvastatine (14H) et rosuvastatine (19H)

 un cp/j qq soit la molécule (QE) Métabolisme hépatique : fenofibrate donne QE
-Métabolisme hépatique: (QE) un métabolite actif
 Statines hydrophiles (PRF)
 pravastatine, rosuvastatine, fluvastatine métabolisé Elimination : essentiellement urinaire++ (≠
par CYP 2C9 statine : élimination biliaire)
 pas bcp d’interaction médicamenteuse à ce niveau
 Statines lipophiles (ASL) :
 atorvastatine, simvastatine, lavastatine
 métabolisé par le CYP3A4/5
=> interactions médicamenteuse importante (inhibiteurs
enzymatique ++) : anti fongique, macrolide …
=> ou polymorphisme génétique (différence inter individuelle)
Elimination : biliaire ++, urinaire (5 à 10 %) 87
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 inhibent l’HMG Co A réductase entraine Mécanisme d’action Mécanisme d’action
 Augmentation des récepteurs LDL (up-régulation) == > Agonistes des récepteurs nucléaires -forte affinité pour acides biliaires
capter plus de cholestérol au niveau de la paroi PPAR α PPAR = récepteur impliqué dans la -Fixe les Ac biliaires de la
 Augmentation de la clairance (élimination) hépatique du régulation du métabolisme des lumière intestinale  insoluble
QE
LDL lipoprotéines riches en TG et des HDL  (-) cycle entérohépatique
 Baisse du LDL et VLDL plasmatique -↑ activité de lipoprotéine lipase : accélération  ↗ leur élimination fécale
 Baisse du cholestérol de l’hydrolyse de VLDL  ↗ élimination des A.B ↗
Pharmaco-dynamiques

 ↘ cholestérol total, des LDL et VLDL surtout - avec diminution de lipolyse dans la c. élimination de cholestérol
 Légère augmentation des HDL adipeuse => ↓ TG et VLDL -Bien que la synthèse hépatique
 Diminution des TG -inhibition de la synthèse et la libération des du cholestérol ↗, il est
Remarque : VLDL par le foie rapidement éliminé sous forme
Au début cholestérol diminue puis TG diminue -↑ synthèse des Apo A1 et A2 (protéines d'Ac biliaires 
Le cholestérol est transporté par LDL : augmentation des majeurs des HDL) Cholestérolémie ↓↓ chez la
récepteurs LDL pour capter plus de LDL  ↓ LDL circulant - ↑ HDL majorité des patients
LDL provient de VLDL  ↘ de LDL = ↘ de VLDL -Légère diminution du cholestérol total (ce -le catabolisme de cholestérol ↑
LDL et VLDL sont responsable après hydrolyse d’augmenter n’est pas l’effet principal) et sa résorption digestive est ↓
TG  ↓ de leur taux = ↓ de TG (on peut arriver à ↓ le taux  ↘ nette TG mais ↘ légère du CT  non - ↓ de la concentration intra
de TG avec les statines) utilisée en l’hypercholesterolemie isolée hépatique de CH  ↗ Nb Rc
 Action principale sur VLDL mais LDL des hépatocytes  ↑ de
cholestérol continue à être synthétisé captation de LDL par les
(HMGCOA réductase présente hépatocytes  ↘ LDL circulant
- hypercholestérolémie pure - HyperTG endogène de l'adulte, isolée ou -HyperCL essentielle : type II
Rq : on commence par régime, si les chiffres restent élevés associée : Si régime adapté et assidu  si régime adapté et assidu
 on donne statine insuffisant insuffisant
- hypercholestérolémie mixte associée à une hyperTG - hypercholestérolémies pures (type IIa) :  cholestérolémie après
Indication

 En complément d’un régime adapté et assidu bien que les statines soient plus efficaces, les régime reste élevée et/ou
-Prévention primaire chez les patients à haut QE fibrates restent indiqués, surtout en cas qu'il existe FDR associés
(uniquement) risque C-V d’intolérance aux statines. utilisé qu’en cas
-Prévention secondaire chez les patients à risque C-V  Pas d’indication dans la prévention d’impossibilité de prise de
 contrôle de taux de LDL primaire ni secondaire statine : n’est jamais de 1ère
intention

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 Généralement bien toléré -Atteintes musculaires : Essentiellement troubles
-Troubles digestifs mineurs  Myalgies digestifs ++ QE
2 grands types d’EI :  faiblesse musculaire  Constipation, Dl
-Atteintes musculaires : fatigue / myalgies / rabdomyolyse  élévation des enzymes musculaires abdominales, ballonnement,
 Gravité variable  rhabdomyolyse  diarrhées, météorisme,
 Toxique (dose dépendante) +++ = commencer toujours  risque majoré si association avec statine. brûlures épigastriques,
par la dose minimale efficace Nausée-Vomissement
 Statine lipophile (atorvastatine, simvastatine, -élévation des transaminases  stéatorrhée
lavastatine) ++  à tropisme musculaire  le plus souvent transitoires
 Terrain prédisposant (Femme, âge, ..)  arrêt du TT si les TGO ou TGP > 3 x N
 Interaction médicamenteuse : lipophile ++  surveiller le taux de transaminases
 Association avec fibrate: ↑ le risque d’atteinte musculaire tous les 3 mois pendant la première
 ↗ CPK sériques année
 Arrêt : clinique, tolérance, CPK
Effets indésirables

 CPK > × 5N  arrêt ttt -Troubles digestifs

 Intolérance  arrêt ttt -allergies cutanées
 Myalgie (atteinte bénigne): on arrête le médiatement + -photosensibilisation (fénofibrate) +++:
prudence à donner une statine hydrophile qui ont des caractéristique au fibrate
effets musculaires moins importante (Athor®)  photoallergie = immunoallergique
-Atteintes hépatiques :  phototoxique = prise la nuit
 asymptomatiques : ↗ transaminase  arrêt de ttt
 observé avec toutes les statines
 effet de classe REMARQUE : patient sous hypolépimiant
 Disparition spontanée possible malgré poursuite de mdc  surveiller surtout le bilan hépatique
• cliniquement significative  arrêt de ttt CPK n’est pas systématique, seulement
-Rare, Dose dépendante s’il y a des signes d’appel
- Délai variable : qq semaines à 6 mois après
- Cytolytique +++
- Régression après arrêt du traitement / Grave ou irréversible
- Pas de prédisposition avec l’âge, sexe (≠rhabdomyolyse)
 On tolère ↑ transaminases jusqu’à 3 X NL (en absence de
signe clinique)
 L’association + fibrate ↑ risque d’atteinte hépatique et
musculaire
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  Allergie • Insuffisance rénale  Absolues :
 Grossesse  Insuffisance hépatique -Insuffisance hépatique :
 Allaitement  ATCD de photosensibilité avec le obstruction complète des VB
 Myopathie Fenofibrate ou le kétoprofène +++
 Polynévrite  Grossesse : ne sont pas indiqué en -Allergie
Contre- indications

 Atteinte hépatique sévère ou évolutive dehors des hyperTG majeures > à -Phénylcétonurie, car
11,3mmol/L (soit > 10 g/l) l'aspartam contient de la
En effet, besoin de cholestérol chez le fœtus et dans le lait  Hypo albuminémie : SN, cirrhose phénylalanine
(augmentation de fraction libre de fibrate-Occlusion / subocclusion
= > augmentation de toxicité) intestinale
 Relatives :
-Ac biliaire : acide
ursodésoxycolique
Ursolvan*=== > ↘ l'effet
- constipation chronique
- inhibiteur du CYP3A4 (atorvastatine, simvastatine, -Statine et fibrate : risque de rhabdomyolyse Acides biliaires (Ursolvan*):
lavastatine) : liposoluble  Association déconseillée malgré un - ↘ l'effet des Ac biliaire qui
 itraconazole, kétoconazole gain d’efficacité sont fixés et éliminés par
Interactions mdc

 inhibiteur de protéase du VIH,  CI pour le gemfibrozil (Lipur®). cholestyramine

 érythromycine, clarithromycine, télithromycine -↘l’absorption intestinale : délai
 néfazodone (↑ risque de rhabdomyolyse) -AVK : (↗ effet AVK) : déplacement de leur 90 min
 éviter le jus de pamplemousse : fort inhibiteur liaison aux protéines plasmatiques == >
enzymatique risque hémorragique AC oraux, Digitalique, H.
- AVK: compétition sur la fixation aux proteines = thyroïdiennes, phénobarbital,
augmentation de fraction libre d’AVK = surdosage aspirine: ↘ leur effet

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 EVALUATION :
1. Les statines ont les propriétés pharmacodynamiques suivantes :
a. Baisse du nombre des récepteurs LDL
b. Augmentation de la clairance hépatique du LDL
c. Baisse du taux de LDL et VLDL plasmatique
d. Baisse du taux plasmatique du cholestérol
e. Baisse du taux plasmatique de HDL
bcd
2. Quels sont parmi les hypolipémiants cités ci-dessous, ceux qui sont indiqués en prévention
primaire ou secondaire des événements cardiovasculaires chez les patients à risque :
a. Tahor*(atorvastatine)
b. Lipanthyl* (fénofibrate)
c. Questran* (Colestyramine)
d. Ezestrol* (ezétimibe)
e. Crestor* (Rosuvastatine)
ae
3. Les fibrates sont des hypolipémiants qui ont les propriétés pharmacocinétiques suivantes :
a. Bonne résorption par voie orale
b. Faible liaison aux protéines plasmatiques
c. Métabolisme hépatique
d. Demi-vie courte pour tous
e. Elimination urinaire
ace
4. La Surveillance d’une hyperlipidémie traitée par statine repose sur :
a. Dosage du LDL cholestérol
b. Dosage des transaminases
c. Dosage de l’acide urique
d. Dosage de la TSH
e. Dosage de la créatinine
ab

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 Médicaments des dysfonctionnements thyroïdiens
3 grandes catégories :
Hormones thyroïdiennes  ttt d’hypothyroïdie
Anti thyroïdiens de synthèse (ATS)  ttt d’hyperthyroïdie
Iode radioactif  ttt post opératoire de cancer thyroïdien

Introduction : régulation et biosynthèse de l’hormones thyroïdiennes (à ne pas apprendre)

 Capture de l’iode par la thyroïde:

– Sous forme d’iodure I-
– Grace à un transporteur spécifique: pompe à iodure
– Thyroïde : iode environ 50 fois > plasma
 Organification de l’iodure:
– L’iodure gagne le pole apical
– Oxydation de l’Iodure par thyroperoxydase + co-facteur : H2O2
– Fixation sur les tyrosines de la thyroglobuline (TG)  MIT – DIT
 couplage des iodotyrosines  Synthèse des iodotyronines T3 et T4
MIT + DIT  T3 DIT + DIT  T4
 Endocytose de la TG
 sécrétion des hormones :
– TG transporté dans vésicules d’endocytose
– dégradation de la TG avec libération de T3 et T4 (forme de stockage circulatoire)
 Conversion périphérique de T4 (thyroxine) en T3 (tri-iodothyronine)
Foie  génère 80% de la T3 circulante
NB : T3: forme biologique active, forte affinité au récepteur
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 I. Actions physiologiques
 Métabolisme glucidique
– ↗ l’absorption intestinale de glucose
– ↗ l’utilisation périphérique de glucose
– ↗ la néoglucogenèse hépatique
 Métabolisme lipidique
– ↗ synthèse du cholestérol
– ↗ catabolisme du cholestérol et des TG
 Métabolisme protidique
Stimulation de la synthèse des protides  croissance des tissus (os/ SNC)
 Métabolisme de l’eau et des électrolytes
↗ DFG + ↘ réabsorption d’eau  diurèse ↗
 Cœur : ↗ rythme cardiaque et ↗ besoins en O2
QE
 Peut aggraver l’état d’un patient qui présente des ATCD d’angor
 SNC : Maturation du SNC chez le fœtus et le nourrisson
 Tissu osseux
– Maturation épiphysaire
– stimule l’ostéolyse (résorption osseuse)
– ↗ calcémie et calciurie

II. Traitement des hypothyroïdies : voir tableau

III. Traitement des hyperthyroïdies

 Iode et iodure : voir tableau
 Iode radioactif: I131
- émet des rayonnements β
- à dose thérapeutique, détruit partiellement la glande en cas d’hyperthyroidie
-Temps de latence pour l’effet: parfois suivie d’hypothyroïdie tardive liée probablement à un
processus lent d’autodestruction de la glande
1. Spécialité : CAPSION®
• Voie orale
• Action lente: 6-12 mois
2. Indications :
• Diagnostiques: exploration de la fixation d’iode par la thyroïde
QE
• Thérapeutiques:
– hyperthyroïdies: sujet âgé pour éviter ATS (CI ou impossible) ou thyroïdectomie
– Traitement post-opératoire du cancer thyroïdien
Régime pauvre en iode: ↑ fixation I131 thyroïde
3. Contre-indications
• Grossesse et Allaitement : altérations génétiques
 contraception efficace pendant le traitement et 1 année après son arrêt
• Lésion gastrique
• Constipation

IV. Test pharmacologique en pathologie thyroïdienne TRH Ferring 0,25mg/2ml inj

 Exploration de l'axe hypophyso-thyroïdien si Ex hormonaux statiques ne permet pas le Dg

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 Médicaments de l’hypothyroïdie Antithyroïdiens de synthèse (ATS) Iode et iodure
-Résorption digestive rapide T3 (90 %) > T4 (80 %) -Bonne résorption digestive : VO exclusive -VO : Sol° de LUGOL à 5%:
-LPP spécifiques: importante: TBG / TBPA -cc élective dans la thyroïde : taux x 100 plus Solution Iodo-Ioduré (I2 et I-) +
NB: Seule la fraction libre est active (très faible) élevé que dans le sang apport massif d’I2
-Demi-vie: NB : Propylthiouracile : à donner pour la -Fixation sur la thyroïde
Pharmacocinétique

• T3: 24h  action rapide mais brève (2 à 3 prises/j) femme enceinte puisqu’il présente un faible -Passage du placenta
• T4: 5 à 7j  action progressive et prolongée (1prise/j) passage transplacentaire -Demi-vie: 8h
-T4 désiodée en T3  T4 est pro-drogue de T3 -Métabolisme hépatique : carbimazole peu -Phénomène d’échappement:
-Métabolisation : 2 voies principales: actif  thiamazole plus actif après 2-3 sem
-Élimination rénale  ttt transitoire : reproduit son
• Thyroïde : Désiodation et désamination oxydative
• Foie : glycuro-/sulfoconjugaison (métabolisme hépatique) hormonosynthèse
-Élimination urinaire
NB : la métabolisation est adapté aux besoins physiologiques
 on ne craint pas la thyrotoxicose
-Élimination essentiellement : biliaire QE
-Aggraver cardiopathies ischémiques latentes : Angor, -Effets mineurs++ : -Accidents allergiques:
IDM par ↑ des besoins en O2 -Arthralgies, myalgies  œdèmes, prurit, urticaire,
Effets indésirables

-troubles du rythme cardiaque -Réactions allergiques éosinophilie

-Attention au Sujet âgé : plus exposé aux EI cardiaques -Troubles gastro-intestinaux  réversibles à l’arrêt du TT
- surdosage: anxiété, insomnie, amaigrissement, diarrhées, -Effets graves: rares
Tr du rythme cardiaque -Agranulocytose : réversible à l’arrêt de ttt
 suivi: hebdomadaire par NFS
-Accidents allergiques rare
 consulter dès l’apparition d’angine, fièvre…
-Hépatotoxicité: hépatites cholestatiques
-Surdosage: hypothyroïdie iatrogène, goitre
- affections coronaires -IH -Allergie à l’iode
-Cardiopathies décompensées -Goitre simple -Grossesse  goitre chez
-Hypersensibilité l’enfant
CI

-Affections hématologiques pré existante

-Cancer de la thyroïde TSH-dépendant
-Allaitement

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 Traitement substitutif: hypothyroïdie Mécanismes d’action -Traitement préopératoire (pour
– Enfant : Hypothyroïdie congénitale +++ ↓ biosynthèse T3 et T4 : une thyroïdectomie) : solution
– Adulte : Myxoedème ou coma myxoedémateux • (-) de la thyroperoxydase de Lugol réduit la vascularisation
 La femme enceinte doit également être traité • (-) du couplage MIT/DIT pour donner T3+T4 de la glande qui devient plus
Indications spécifiques: Effet immunosuppresseur ferme  facilite le travail de
– freiner la TSH: Goitre Thyr, cancers Thyr (TSH sensible Bloquage de la désiodation périphérique chirurgien
: indication de métabolite T3) = freinage par RC - Hyperthyroïdie
– Exploration thyroïdienne Phase d’attaque : posologie ↑↑ (L’effet en qq -ttt d’urgence des crises
– Syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes jours  2-3 sem. NB : forte dose EI +++ aiguës thyrotoxiques (IV)
Critères de choix : Phase d’entretien et de consolidation : (+β-Bloquant)
Indications

- LT4: mieux adapté au ttt long cours: posologie ↓↓ en fonction de l’état de malade
• Une seule prise le matin à jeun +++ Durée totale du traitement : 1-2 ans -Maladie de Basedow avec
• Déiodation périphérique en LT3 active (selon besoin) GROSSESSE et allaitement : exophtalmie œdémateuse
- LT3: ttt transitoire (si hypothyroïdie grave) Thyréotoxicose pendant la grossesse: rare sévère (forme sévère de
• 3 prises/j  expose à des pics de T3 libre thyrotoxicose)
Propylthiouracile: ATS de choix
• Période courte puis passer à LT4  Faible passage transplacentaire
- La forme associée: pas d’avantage sur la LT4 seule  Mais risque d’hypothyroïdie fœtale existe:
Posologie:↑progressivement : LT4 équilibré en 4 à 6 sem – Pas d’effet T1
Objectif thérapeutique : Euthyroïdie clinique et – ↘ doses dès que possible
biologique stable + TSH ┴ – Éviter ATS au T3
Éviter ATS à l’allaitement : Sinon surveillance
NB : Administration quotidienne à jeun le matin car son
NN (risque d’hypothyroïdie de NN)
absorption diminuée de 80 % en présence des aliments
Avant traitement: - Poids
- Confirmer l’hypothyroïdie : 2 dosages consécutifs TSH + - clinique : FC, exophtalmie
T4 (pas de confirmation sur un seul dosage) -TSH tous les 2-3 mois
Surveillance

- Bilan coronaire (chercher une CI) -Périmètre du cou : Goitre

En cours du traitement : pour ajuster doses, - surveillance hebdomadaire de NFS en début
QE
apprécier observance, et dépister les EI cardiaque de traitement  attirer l’attention si fièvre,
• Poids (l’hypothyroïdie est à l’origine d’une prise de poids), angine = contacter le médecin traitant
clinique (FC, transit), ECG (angor / Tr du rythme)
• Biologique : Dosages TSH (rarement T3 - T4)
 Tous les 6 mois à un an
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 -↘ absorption intestinale : Cholestyramine, carbonate de -Médicaments toxiques pour lignée blanche:
Ca chloramphenicol, noramidopyrine…
-Modification de la concentration des protéines
porteuses: ↗ TBG par œstrogènes et antiœstrogenes : Amiodarone : inhibition désiodation
Interactions mdc

 ↑ de la fraction liée périphérique de la T4 en T3 : potentialisation

 ↓ de la fraction libre (↓ l’effet pharmacologique) de l’action des ATS
-LPP déplacées : Salicylates, phénytoïne, diazépam,
héparine
 Surdosage
-Inducteurs enzymatiques : stimuler le métabolisme
hépatique  ↓ de l’efficacité
-LT4 et LT3: ralentissement du métabolisme des AVK
risque hémorragique
Lévothyroxine sodique LT4 Carbimazole (NEOMERCAZOLE* Cp)
– L-THYROXINE ROCHE* (cp 100μg, inj, Gtte) Thiamazole (THYROZOLE* Cp)
– LEVOTHYROX* (cp) Benzylthiouracile (BASDENE* Cp)
Liothyronine sodique LT3 : CYNOMEL* (cp) Propylthiouracile (PROPYLTHIOURACILE*
Lévothyroxine LT4 + Liothyronine LT3 : EUTHYRAL* (cp) cp)
Tiratricol : TEATROIS*
- Métabolite de T3 (= inhibe TSH + activité hormonale
mineure)
- en association avec la lévothyroxine

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 LES MEDICAMENTS DE LA GOUTTE

I. Introduction
On distingue 2 types de médicaments de la goutte :
• Les médicaments de la crise à action symptomatique :
– Colchicine
– AINS
– Infiltration de corticoïdes
– Corticoïdes par voie générale: accès sévère poly-articulaire
– Les anti IL1: formes sévères cortico-dépendantes : Anakinra (Kineret®)
• Les médicaments du traitement de fond à visée préventive (diminuer la concentration
des acides uriques  diminuer le risque de cristallisation)
– Uricofreinateurs
– Uricosuriques

II. Physiopathologie de la crise de goutte

1. Précipitation intra-articulaire de cristaux d’urate de sodium
2. Phagocytose par les synoviocytes
3. Libération de PG, IL-1 par ces cellules
4. l’IL1 est à l’origine d’afflux de PN, macrophage dans l’espace articulaire
 R° inflammatoire aiguë très douloureuse (libération d’autre médiateur pour maintenir la R°)

III. La colchicine
1) Mécanisme d’action :
• Inhibe la formation des microtubules intra-cytoplasmiques :
QE
 Inhibition de la motilité de certaines cellules dont les granulocytes
 Inhibition de l’afflux de leucocytes et de la phagocytose des microcristaux
 Évite la libération de médiateurs qui entretiennent la réaction inflammatoire (contrôle
de la réaction inflammatoire)
• Effet analgésique et anti-inflammatoire mais aucun effet sur le métabolisme de l’Ac urique
2) Pharmacocinétique
 Résorption rapide par VO: Pic atteint à 2h
 Concentrations élevées dans les leucocytes++
 Métabolisme hépatique en plusieurs métabolites
 Élimination rénale et digestive (augmentation de concentration en cas d’IR)
3) Indications :
• Traitement de la crise :
QE
 Efficacité dans 80 à 90 % des cas
 Élément de Dg (test diagnostique : arthrite + colchicine  amélioration = crise de goutte)
• Prophylaxie: Au début du TT de fond (uricosurique ou Urico-freinateurs : inhibiteurs de la
synthèse de l’acide urique)
 explication : mobilisation des cristaux du à la diminution de l’acide urique dans le sang sous
TT uricosurisque  risque d’apparition de crise de goutte  intérêt d’association au début
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 4) Effets indésirables
• Accidents hématologique:
 leucopénie, anémie
 dépression médullaire (inhibition des mitoses)
• Azoospermies
• Myopathie
• Intolérance digestive: surtout diarrhée Premier signe de surdosage
 Arrêter immédiatement le ttt devant une diarrhée
• Toxicité aiguë: très grave  index thérapeutique étroit (favorisé par IR +++)
– état de choc, pancytopénie QE
– décès si doses>0.8 mg/kg
5) Contre-indications
• Insuffisance rénale – Insuffisance hépatique
• Association avec:
– Antimitotiques (méthotrexate…)
– Médicaments hémato-toxiques
• Association à un macrolide (sauf spyramicine)  les macrolides inhibent le
métabolisme hépatique de colchicine
• Association avec la pristinamycine

IV. Urico-freinateurs: MDC ↘ synthèse de l’acide urique : Allopurinol (Zyloric*)

1. Pharmacocinétique
• Résorption orale bonne: 80% de la dose administré
• métabolisé par la xanthine oxydase en un métabolite actif : l’oxypurinol
• ½ vie : 17-44h  1 prise / jour
QE
• Élimination urinaire  ajustement de dose si IR
2. Mécanisme d ’action
Inhibe la xanthine oxydase  ↘ de la formation d’acide urique  ↘l’uricémie et de l’uraturie

3. Effets indésirables
- Crise Aiguë en début de TT
- Lithiase xanthique (accumulation)
- Trouble digestifs
- Réaction d’hypersensibilité : rare mais pouvant être grave (SD de LYELL) == >
médicament très allergisant
4. Interactions médicamenteuses
- ↘ métabolisme des AVK  risque d’hémorragie
- ↘ métabolisme du cyclophosphamide  potentialisation de sa toxicité hématologique

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V. Uricosuriques
 Acides organiques
 Mecanisme : ↘ réabsorption tubulaire de l’acide urique => augmentation de
l’élimination urinaire de l’acide urique== > ↘ l’uricémie
 Indication : uraturie <700mg/j
 Contre-indications: hyper sécréteurs (uraturie > 700 mg/j) Risque de lithiase QE

Mdc efficacité Si IR EI
Benzbromarone Pas d’effet si
(Désuric)* Cl(créat)<40ml/min Hépatobiliaires
probénicide < benzbromarone peut être utilisé en ++
cas d’IR modérée
Probénicide Sulfinpyrazone < benzbromarone
(Bénémide)* Inefficace en cas IR digestifs
Sulfinpyrazone
(Anturan)*

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 Les modificateurs de la motricité digestive

Introduction
Appareil digestif : innervation sympathique et parasympathique
Pathologies ≠ digestives et extradigestives: Symptômes digestifs peu variés mais fréquents
Effets indésirables digestifs des médicaments ++++
Avant de traiter ces symptômes, il faut traiter la cause de ces symptômes

I- Les médicaments de vomissement :

3 récepteurs en dehors de la BHE+++ :
 récepteur à la sérotonine (5HT3)
 récepteur muscarinique (M1)
 et récepteur à la dopamine (D2)
stimulent le centre de vomissement.
Cibles des médicaments anti nauséeux et antiémétiques
NLP antipsychotiques sont des antagonistes de la dopamine qui traversent la BHE ≠ les
antiémétiques de la classe des neuroleptiques ne traversent pas la BHE
Pas d’effet antipsychotique
NT impliqués dans le Vss: dopamine, sérotonine, subs P, Ach, Histamine, Opiacés
Différentes classes:
 Les antagonistes de la dopamine  Rc D2 (NLP): Dompéridone, Métoclopramide
 Les antagonistes de la sérotonine  Rc 5-HT3 : sétrons (utilisé en cas de
QE chimiothérapie)
 Les antagonistes de la subs P  Rc NK1
 Autres : anticholinergiques, antihistaminiques (anti H1), corticostéroïdes, BZD
1) Les antagonistes de la dopamine :
Benzamides : Métoclopramide (Primpéran®)
Butyrophénones : Dompéridone (Motilium®)
Phénothiazines: Métopimazine (Vogalène®)

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PD  Antiémétique puissant
 Effets neuroleptiques faibles (car ne passe pas la BHE)
 contraction antro-pylorique  accélère vidange gastrique
 Métopimazine : Anti cholinergiques faibles
Précautions d’Emploi Adaptation posologique à la fonction rénale
Contre-indication  Dyskinésies tardives (EI des neuroleptiques)
 Hémorragie
 Obstruction ou perforation GD
EI  À forte dose ou en TTT prolongé : somnolence, trb extrapyramidaux,
trb endocriniens: galactorrhée  commune aux NLP
 Métopimazine : glaucome/ rétention urinaire (CI)
Interactions Neuroleptiques / L-dopa / agonistes dopaminergiques
2) Antagonistes des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine (sétrons)
Ondansétron (Zophren®) Dolasétron (Anzamet®)
Granisétron (Kytril®) Tropisétron (Navoban®)
PD  Antagonistes sélectifs des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine
 Antiémétiques très puissants
 Blocage centrale des récepteurs 5-HT3 de la zone chémoréceptrice
 Efficace: vomissements liés à une stimulation vagale: blocage périphérique
du Rc 5-HT3 sur les afférences intestinales vagales
 2 actions : périphérique et centrale (chémorécepteurs)
Demi-vie assez longue  1-2 fois / jour
Indications Prévention et ttt des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies
ou la radiothérapie cytotoxiques émétisantes (30 min avant, IV)
Traitement des nausées et vomissements post-opératoires
EI Communs à tous :
 céphalées modérées
 constipation
 bouffées de chaleur
Dolasétron : allongement peu marqué des intervalles PR, QRS et QTc
NB : Pas de troubles extrapyramidaux
Précautions Utilisation déconseillée du Dolasétron en cas de BAV, BB ou QT long
d’emploi Ondansétron : ne pas dépasser 8 mg/j chez l’Insuffisant hépatique
3) Antagoniste de la substance P Aprepitant (Emend*)
PD Agit sur récepteurs NK1 (base du cerveau et du complexe vagal)
Assez bien toléré.
en association car il est moins efficace qu'un sétron (+ corticoïde et sétron)
EI Hoquet
Fatigue
↑ ALAT
céphalées
constipation
Interactions + médicaments entrainant des torsades de pointe

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 4) autres :
Antinaupathiques ou médicaments du mal des transports
 utilisés à titre préventifdonc à prendre avant les transports
 anti-H1 + anti cholinergiques
Corticoïdes associés : (aux médicaments de 1ère intention) :
 accroissent l’effet antiémétique
 Dexaméthasone ou Méthylprednisolone (Médrol®)
Benzodiazépines
 prévention des nausées et vomissements anticipés
 AlprazolamXanax®/ Lorazépam, Témesta

II- Les médicaments prokinétiques :

 Médicaments qui accélèrent le transit ou améliorent la coordination motrice
 Utilisations multiples:
 RGO
 gastroparésie, iléus
 SII
Mécanisme d’action :

o Antagonistes dopaminergique : levée de l’inhibition sur l’ACH

o Agoniste de 5HT4 : stimule la sécrétion d’ACH
o ICE : inhibe l’enzyme de dégradation de ACH
1) Les agonistes de 5HT4 : le cisapride

Mécanisme d’action : parasympathomimétique indirect

Pharmacodynamie
 ↑ du péristaltisme et de la pression du SIO
 ↑ de la contractilité et de la vidange gastrique et duodénale
 Intestin : ↑ activité propulsive intestinale et accélère le transit de l’intestin grêle et du colon
Contre-Indication/ effets indésirables :
 Inhibiteur du cytochrome CYP3A4 : azolés, macrolides, antiprotéases
 Médicaments donnant des torsades de pointes (TDP) et/ou prolongement de l’intervalle QT
 Hypokaliémie ou hypomagnésémie
 Bradycardie + troubles de rythme cliniquement significatifs
 QT long congénital connu ou ATCD de QT long
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 2) Les antagonistes dopaminergiques :
Dompéridone : parasympathomimétique indirect + action centrale
 ↑ la libération d’Ach au niveau de l’œsophage et l’estomac :
 ↑ tonus du SIO
 (+) motricité gastrique et accélère la vidange
 Bloque les Rc D2 de la CTZ  antiémétique
3) Inhibiteurs de la cholinéstérase
o ACH  acétyl-COA + choline
o (+) de la motricité digestive
o Propriétés Pharmacodynamique :
 ↑ tonicité des sphincters
 (+) motricité péristaltiques
 ↑ sécrétions digestives
o Effets Indisérables :
 Muscariniques :
• DL abdominales (spasmogènes)
• Diarrhée (motrice et sécrétoire)
• Cardiaques (BC / BAV…)
 Nicotiniques
• Fasiculations
• Crampes musculaires
4) Les renforçateurs musculotropes
- Agonistes opiacés Kappa : trimébutine
o ↑ la production des CMM
o Risque de pharmacodépendance
o Indication : iléus post-opératoire
- Prostaglandine (misoprostol)
o Stimule le péristaltisme et CMM
o ↑ les sécrétions digestives
Effets indésirables Utilisation
- DL abdominales (coliques) - Prévention UGD
- Diarrhées motrices et sécrétrices - Gynécologie et obstétrique

III- Les inhibiteurs de la motricité :

1) Médicaments à action parasympatholytique
a- Atropiniques (tous):
Médicaments : N-BUTYLHYOSCINE BROMURE BUSCOPAN (anti spasmodique)
→ Antiparkinsoniens, antidépresseur tricycliques
→ NLP, antiasthmatiques, antitussifs
Effets
→ Antispasmodiques : mise au repos de l’intestin
→ Assèchement des sécrétions digestives exocrines

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 b- Agonistes α2-adrénergiques (clonidine)
Anti-HTA centrale
Inhibiteur ACH
2) Les inhibiteurs musculotropes
a- Papavériniques (papavérine alcaloïde naturel d’opium)
→ Mébévérine, Phloroglucinol
→ Phloroglucinol SPASMOCALM
b- Inhibiteurs des courants calciques
o Tous : constipation (EI des antihypertenseurs)
o Bromure de pinavérium DICETEL :
 Peu ou pas résorbé
 Utilisé dans le ttt symptomatique des DL abdominales

IV- Médicaments de diarrhée :

1) Opiacés :
a- Agonistes des Rc muscarniques
- élixir parégorique (morphine)
- lopéramide IMODIUM :
o EI
 Prolifération bactérienne
 Pharmacodépendance
 Diphénoxylate + atropine (EI combinés)
b- Inhibiteurs des enképhalinases (racécadotril) : TIORFAN
- Destiné à devenir un antalgiques !!
- Anti sécrétoire pur (pas d’effet moteur)
2) Modificateurs de la consistance :
Argiles pharmacodynamie :
Propriétés physiques (mécanisme d’action)
 pouvoir couvrant (film isolant)  interactions
 pouvoir adsorbant  rétention H2O in situ
Propriétés chimiques : Al+++: ↓ sécrétion hydrique
Effets indésirables
 Constipation
 Fécalome
 occlusion: alitement, utilisation prolongée
Spécialités:
 Charbon: Carbophos 400 mg comprimé
 Charbon + simethicone: Carbosylane gélule
La pectine (pulpe de caroube) adsorbant le plus hydrophile  ↑ viscosité bol alimentaire
3) diarrhées médicamenteuses (médicaments et diarrhée)
ATB +++
les modificateurs de l’absorption des lipides

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 les AINS
les médicaments cardio-vasculaires
les cytotoxiques

V- les médicaments de la constipation = les laxatifs :

médicament +
 boissons abondantes, alimentation riche en fibres, exercice physique, rééducation de
l’exonération...
 médicament : dernier recours
Les laxatifs Laxatifs de lest (ne fonctionnent qu’en présence d’eau)
mécaniques  Son: Actisson, pectibranpréférer alimentation riche en fibres,
 Mucilages: gomme de sterculia NORMACOL*
Les lubrifiants: huile de paraffine
 Mécanisme action: lubrification, volume selles
 Effets indésirables
- Suintement anal
- malabsorption en traitement chronique
 Utilisation : En associant aux mesures hygiéno diététiques
Les laxatifs gazeux: carbonate monosodique(suppositoire)
 En présence d’eau: libération de CO2, distension rectale
 Effet brutal+++
 CI: fissure anale, RCH
 gomme de sterculia + kaolin + magnesium sulfate: KAOLOGEAIS
Les laxatifs Mécanisme action / pharmacodynamie
osmotiques  Substances non résorbées: appel d’eau
(purgatifs)  ↑ hydratation et volume selles
Les différents médicaments
 Les osmotiques sucrés: lactulose, sorbitol, mannitol
 Les polyéthylènes glycols (PEG)
 Pouvoir osmotique fonction du Poids moléculaire
 Constipation sévère, préparation à coloscopie
Contre-indications (risque de perforation colique)
 Maladies inflammatoires coliques: RCH, Crohn
 Syndrome occlusif
Effets indésirables rares :  Manifestations allergiques: choc
Abus de Tolérance: ↑ des doses et dépendance
laxatifs (EI) Atrophie muqueuse digestive QE
Anomalies hydroélectrolytiques (hypokaliémie +++)

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 Les antidiabétiques

I. Introduction :
Diabète de type (1) ou insulinodépendant Diabète de type (2) ou non insulinodépendant
-Déficit sévère ou absolu de sécrétion -Progressif, insidieux
d’insuline par le pancréas. -Résistance tissulaire à l’action de l’insuline
-moins fréquent associée à un déficit relatif de sécrétion d’insuline
- sujet jeune Antidiabétiques oraux ±Insuline
Insulinothérapie : ttt de substitution

II. Insulinothérapie :
1. Structure :
2 chaines α et β : reliés par ponts S-S  responsable de l’activité hypoglycémiante
- 𝜶𝜶 : 21 acides aminés
- 𝞫𝞫 : 30 acides aminés
 la chaine β comporte à la position 28 un AA responsable de la formation d’un hexamère
d’insuline (polymérisation de 6 molécules d’insuline autour d’un atome de zinc)
2. Préparations d’insuline utilisées en thérapeutique :

3. Classification des insulines :

Type d’insuline DCI Délai d’action Pic d’action Durée d’action

Insuline humaines standard Insuline humaine 30-60 min 1-2h 8-10h

Insuline:
 Aspartate
Analogues Rapides 5-15 min 0,5-15 min 1-5h
 Lispro
 Glulisine
Insuline d’action intermédiaire Insuline NPH 2-4 h 4-8h 12-18h
Insuline:
Analogues lents 2-4h Pas de pic 20-24h
Glargine, Détémir

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 4. Pharmacocinétique :
a. Insuline à action rapide :
L’insuline ordinaire = humaine (Actrapid®, Les analogues de l’insuline
HumulineRegular®) humaine à action rapide
(insulines ultra-rapides) :
SC ou IV (uniquement pour l’actrapid) ou IM SC ; IV possible
-un complexe cristallin Zinc –insuline  Insuline Lispro (Humalog®)
-En solution concentrée, elle adopte une structure hexamèrique  Insuline Aspartate (Novonorm®)
-Voie SC : hexamère  Dimère  Monomère  résorption  Insuline Glulisine (Apidra®)
(cette insuline nécessite la dissociation des hexamères en Ces modifications permettent
monomères  Seules les monomères arrive à passer la d’avoir une forme monomérique
membrane des capillaires) en solution : meilleure
absorption sous cutanée et
- cinétique ≠ insuline endogène
action plus rapide
- l’effet n’est pas immédiat : nécessite le passage à la forme -cinétique plus proche de
monomérique  30-45min l’insuline endogène
- Pic maximal est obtenu dans les 2 h
- Durée d’action : 8 h risque d’hypoglycémie
NB : Jamais d’insuline à action lente en IV

b. Insuline à action lente :

Insuline NPH (Neutral Protein Hagedorn) Analogue d’Insuline ultra-lente
insuline isophane: composition :  Insuline glargine :
-Insuline+Zinc: stabiliser la suspension -Formulation: pH=4.
-Protamine: peptides animale  risque allergique -S/C: pH neutre  précipitation.
-tampon phosphate  libération progressive à partir des
 complexe insoluble dont la dissociation nécessite cristaux formés
une dégradation de la protamine par une enzyme sous  durée 24h sans pic
cutanée « protaminase »  Insuline détémir
Insulines sans protamine : LPP : Héxamère+ liaison à l’albumine
 Insuline zinc mixte (MONOTARD®): 70% S/C+++ puis plasmatique++
 Insuline cristalline (ultra-lente)+ 30%  Liberation progressive très lente en
 insuline amorphe (semi lente) /tampon acétate. sous cutané puis dans le sang puis de le
Avantages : système interstitiel
•L’absence de la protamine rend ces insulines moins  durée d’action =24h  1/j
antigéniques.
•La cinétique de résorption est indépendante de
l’activité enzymatique tissulaire
RQ :
Action lente  choisir les molécules sans pic et qui
donne un effet prolongé tout au long de la journée.
Mais, le pic existe  Recours aux analogues qui ne
donnent pas ce pic  Analogue d’insuline ultra-lente
- L’insuline est dégradée par plusieurs organes: le foie (40%), le rein, le muscle, le placenta.*
- L’élimination est urinaire  IR !
- L’insuline ne passe pas la barrière placentaire ttt de la femme enceinte diabétique.
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  3 paramètres pour évaluer l’action de l’insuline :
• Temps de latence = délai d’action
• Activité maximale
• Durée d’action
5. Mécanisme d’action :
- Récepteurs type III à activité tyrosine : stockage du glucose : Foie / Muscle / Tissu adipeux
- Effets sur le métabolisme glucidique, lipidique et protéique
Métabolisme Foie Muscle tissu adipeux
Glucidique  glycogénolyse  Captage du glucose  Captage du glucose
( le stockage  gluconéogenèse  glycogénogenèse  synthèse des TG
+  synthèse)  glycogénogenèse
Lipidique  lipogenèse  lipogenèse (-) lipase ( AGL et
EI : lipo-dystrophie corps cétoniques)
 Anabolisme protéique  Captage des aa
Protidique
 Protéolyse  Synthèse protéique
NB : Effet anabolisant de l’insuline : avant le ttt les patients sont maigres (insulinopénie)  Au
début du traitement ils prennent qqs kg Parmi les moyens de surveillance : mesure du poids.
- Autres actions:
* favorise le passage de K+ extraC  intraC (activation de la pompe Na+/K+ ATPase)  ↓K+
* stimule la réabsorption rénale du Na+
QE
* possède des effets sur la croissance
* inhibe la sécrétion de glucagon
6. Indications
 Diabète de type 1 :
-ttt de substitution
-Destruction cellules Béta pancréatique ➜déficit insuline
 Diabète de type 2 :
-Si l’objectif glycémique n’est pas atteint avec les antidiabétiques
-Insulinothérapie en adjonction à une monothérapie ou une bithérapie d’antidiabétiques
7. Effets indésirables QE
-Hypoglycémie : ++ patients sous hypertenseurs
* Signes annonciateurs : sueurs froides, pâleur, fatigue, difficultés de concentration, troubles de
la vision, céphalées
* Prise en charge :
Episodes modérés : ingestion de produits sucrés.
Episodes plus importants : injection SC ou IM de glucagon (0,5 à 1 mg) ou de glucose
- Lipodystrophie: Lipome sous-cutané suite à l’injection dans le même site
 Prévention : Variez les régions d’injection et effectuez une rotation structurée des points
d’injection à l’intérieur d’une même région d’injection
- Réactions locales : au point d’injection (rougeur, œdème, démangeaisons)  Ne pas arrêter
le ttt que si extension des lésions.
- Prise de poids
- Allergie à l’insuline (très rare avec l’insuline purifié)/ protamine +++

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 8. Interaction médicamenteuse
-Majoration d’une hypoglycémie avec IMAO, aux sulfamides hypoglycémiants ou à l’alcool
-Β-bloquants masquent les signes cliniques d’hypoglycémie
9. Contre-indications
L’insuline retard est contre-indiquée en cas de coma acétocétosique
L’insuline contenant la protamine est contre-indiquée si allergie à la protamine

III. Médicaments insulino-sécréteurs :

Antidiabétique oraux

Médicament insulino-sécrétants Médicaments réduisant l’insulino-

résistance
Sulfamides Glinides Incrétino- Biguanides
hypo- Répaglinides mimétiquues
glycémiants Novonorm

Sulfamides hypoglycémiants Glinides RépaglinideIncrétinomimétiques

NOVONORM®
• 1ère G: actifs à doses de 0,1 à 1g/j • Analogues GLP-1 : SC
- Tolbutamide: Dolipol® -Exanitide BYETTA®
+++ d’EI +
- Chlorpropamide interactions -Liraglutide VICTOZA®
- Carbutamide: Carbutamide®
• Inhibiteurs DPP-4
Produits Disponibles

• 2ème G: actifs à doses 100x plus faible

(dipeptidylpeptidase-4)
- glibenclamide (Daonil®, Diabenyl®)
≪gliptines≫ per os
- gliclazide (Diamicron® )
- glimépiride (Amarel®, Irys ® ) -Vildagliptine GALVUS®
- Glipizide (minidiab®) -Saxagliptine ONGLYZA®
- Glibornuride : (glutril®) -Sitagliptine JANUVIA®
En pratique les sulfamides hypoglycémiants de
1ère génération ne sont plus prescrits
Mécanisme d’action: = sulfamides
Pancréatique: hypoglycémiants
- stimulation de la libération d'insuline endogène (même Rc, mais
site diffèrent) :
- sensibilité accrue des cellules β à leurs stimuli
normaux (glucose, AA) Blocage du canal K+
- (-) sécrétion de glucagon (cellules α) ATP dépendant
Pharmacodynamie

 Hypoglycémiant
-Extra pancréatique: QE
(Action inférieur à
*Hépatique: ↓ de la clairance hépatique de
celle des
l’insuline (↑ de la C°de l’insuline)
sulfamides)
*Tissus périphériques : Sensibilisation à
Moins risque
l'action de l'insuline endogène : favorise
d’hypoglycémie
l’utilisation périphérique du Glucose

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 -Résorption digestive: Bonne (↓ par aliments) -Résorption: très
-Temps nécessaire pour avoir l’effet: 30min!! rapide
- LPP >90% Albumine interactions +++ -Biodisponibilité 60%
-Distribution: passent la barrière placentaire, -Métabolisme :
et dans le lait maternel  CI si Grossesse QE hépatique CYP3A4
Pharmacocinétique

-Métabolisme: hépatique (métabolites actifs)  métabolisé+++

-Elimination: Urinaire (métabolite inactif) -Elimination
-T1/2: Carbutamide: 45H  risque ++ d’hypoG Voie fécale : 90%
Glibenclamide: 4-5H Voie rénale : 6%
Glimepiride: 5-8H -T½ : courte < 1 H
Gliclazide: 10-12H
-Hypoglycémie: le plus fréquent et le plus grave Troubles digestifs - Hypersensibilités
 FF: T½ longue, âgé, polymédiqué, IR /IH Hypersensibilité graves : Anaphylaxies,
-troubles gastro-intestinaux : N-V Hypoglycémie : Stevens-Johnson
-Hépatites: cytolytiques, cholestatiques moins fréquent que - Pancréatites :
(carbutamide, glibenclamide) sulfamides (courte • Vildagliptine
-Hématologiques demi-vie) Hépatites
-Réaction d’hypersensibilité: Manifestation Troubles visuels : Trb de la conduction
Effets indésirables

Cutanée de tout type: Urticaire/ SdLyell, EPF en début de ttt, intracardiaque

- hyponatrémie de dilution (+Hyperhydrat° EC) transitoires • Saxagliptine
-Renforce l’action de l’ADH (chlorpropamide) Hépatites
-Effet antabuse (si alcoolique): chlorpropamide Lymphopénies
et glibenclamide  C’est une bouffée Fractures osseuses
vasomotrice lors de l’ingestion d’alcool Ice cardiaque
Pharmacocinétique:
* LPP (sulfamides antibactériens, AINS, fibrates)
Hypoglycémie
* Métabolisme:
- Compétition enzymatique: chloramphénicol,
Interactions médicamenteuses

les IMAO Hypoglycémie

- Inhibiteurs: fluconazole, cotrimoxazole
hypoglycémie
-Inducteurs: Rifampicine, alcool inefficacité
*Excrétion: ↓ par les salicyliques
Pharmacodynamique:
*IEC: améliorer la sensibilité à l’insuline
hypoglycémie
*β-bloquants: Masquer les signes de
l’hypoglycémie
hypersensibilité aux sulfamides hypoglycemiants -IH
grossesse et l’allaitement -Grossesse/
CI

IR / IH allaitement
DID et diabète avec complication

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IV. Médicaments Réduisant l’insulino-résistance : Les Biguanides
1. Produits Disponibles : Seule la metformine reste commercialisée:
* Glucophage®, Formidiab®, Metforal®
* Glucophage Retard®: en 1 à 2 prises.
2. Pharmacodynamie 3. Pharmacocinétique
Anti hyperglycémiant, non -Base faible
hypoglycémiante = euglycémiant -Résorption: intestinale saturable
 Cet effet ne s’exprime qu’en présence -biodisponibilité 50 %
d’insuline et d’une hyperglycémie -Médicament stable, circulant à l’état libre
 Potentialise l’effet de l’insuline (LPP faible), passe barrière FP, lait maternel
-périphériques: captation périphérique de G -non métabolisé
-Foie: ↓ la néoglucogenèse à partir du lactate -Excrétion: urinaire, inchangé
 ↓ l’absorption intestinale du glucose -Demi-vie: 2 - 4 H
Effet sur les lipides
↓ TG et CT chez les sujets Hyperlipidémiques
4. Effets indésirables :
• Intolérance digestive: le + fréquent (Nausées, vomissements, diarrhée)
 Commencer par des doses faibles et ↑ progressivement
 Prise pendant les repas
• Malabsorption intestinale: Vit B12, Ac Folique (prolongée et à fortes doses)
• L’acidose lactique: complication grave mais exceptionnelle
En présence des biguanides: ↑ les lactates par: QE
1. Inhibition de la néaoglucogènese
2. Augmentation de la formation du lactate au niveau intestinale
Toute situation qui augmente la formation des lactates risque d’entrainer une acidose lactique:
1. Anaérobie: hypoxie (EDC, Anémie sévère, ect)
2. cétose, jeûne, éthylisme,
3. Diminution de la fonction hépatique
4. Diminution de la fonction rénale
Les biguanides est le seul antidiabétiques oral qui n’a pas d’effets hypoglycémiants QE

5. Précautions d’emploi :
Interrompre le traitement 48 H avant:
Une intervention chirurgicale
Injection de produit de contraste
Toute autre affection intercurrente susceptible de favoriser la survenue d’une acidose
lactique (désydratation, fièvre, EDC …)
6. Interactions médicamenteuses :
+ sulfamides hypoglycémiants: ↑ l’insulino-secrétion et amélioration de l’insulino-sensibilité
7. Indications :
Les situations d’insulino-résistance:
• Diabétiques de type 2
• Diabétiques de type 2 si les SH sont inefficaces

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 8. Contre-indications
- Allergie
- IH
- IR ou affection susceptible d’altérer la fonction rénale (déshydratation, PDC, infection grave…)
- Situation à risque d’anoxie tissulaire : Ice cardiaque, Ice respiratoire, IDM récent, choc, alcool
- Grossesse, allaitement

V. Médicaments agissant sur glucose : Réduisant Absorption

Acarbose (Glucor)
miglitol (Diastabol)
Pharmacodynamie Mécanisme d’action: Propriétés:
Retard d’absorption des glucides
proportionnelle à la dose
 réduction de la glycémie
postprandiale.
 Flatulences/ ballonnement
 Inhibe l’alpha-glucosidase
intestinal.
Pharmacocinétique -Biodisponibilité < 1%
-Non métabolisés
-Elimination: Fécale++++, Urinaire
Indications *sujets âgés porteurs d’un diabète peu sévère ±CI ADO
*en association aux autres ADO et l’HbA1c proche de l’objectif fixé
Effets indésirables: Troubles digestifs : flatulences,
 Précautions :
 Eviter le sucre et les aliments sucrés
 Alimentation riche en fibres
 Réduire la posologie si ces troubles sont maltolérés
Contre-indications Pathologies chroniques de l’appareil digestif

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 Les antiulcéreux
Introduction :
• Utilisés pour :
- UGD
- Gastrite
• Suc gastrique : (2,5 L/j) HCl ; protéase ; pepsinogène (agent agresseur) ; mucus protecteur
• HCL :
o hydrolyse des protéines
o activation du pepsinogène en pepsine  initiation de la digestion.
• mucus + bicarbonate + prostaglandines  protection de la muqueuse gastrique vis à vis
de l'acidité et du contenu protéolytique de l'estomac.
• Régulation de la sécrétion acide:
- Médiateurs stimulants: gastrine, histamine, Ach
- Médiateurs inhibant: PG, somatostatine.
- Voie commune finale: Pompe à protons
• UGD : Déséquilibre (Facteurs Protecteurs /Agresseurs)  Pathogénie :
- Acidité gastrique +++ (=agent primordial)
- Hélicobacter Pylori (HP)
• Deux classes pharmacologiques dominantes :
- Les IPP
- Les antagonistes de Rc H2 à l’histamine (blocage des Rc H2  cellules pariétales)
• Leur efficacité et leur simplicité d’utilisation explique qu’ils aient relégué les analogues des
prostaglandines et les antiulcéreux topiques au second plan.

I. Rappel physiologique :

• (H2O + CO2 → H2CO3 → HCO3- + H+) sous l'action catalytique de l'anhydrase carbonique.
• Les ions H+ intracellulaires sont échangés contre des ions K+ au pôle apical de la cellule
pariétale. Il s'agit d'un mécanisme actif exigeant de l'ATP et une ATPase membranaire.
• La pompe à protons incorporée dans les canalicules sécrétoires, hydrolyse ATP  ADP + P1.
La libération d'énergie permettant à la pompe de transporter H+ du cytosol de la cellule
pariétale dans la lumière canaliculaire (contre un gradient de concentration) en échange de
K+ des canalicules sécrétoires dans la cellule
• Il existe d’autres acteurs: (Stimulateurs)
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 - L'histamine : libérée par les cellules entérochromaffines-like (ECL) se lie sur les
récepteurs H2 couplés à une protéine Gs des cellules pariétales. Les récepteurs à
histamine sont couplés à l'adényl-cyclase, qui transforme l'ATP  AMPc (Rc de type II :
couplée par une protéine G à une enzyme adényl-cyclase)
- La gastrine : sécrétée par les cellules endocrines de l’estomac. Elle stimule les cellules
ECL pour libérer l’histamine  effet indirect : gastrine  (+) ECL  Histamine
- L’acétylcholine : joue un rôle important dans la stimulation des sécrétions gastriques, par
l’intermédiaire du nerf vague (parasympathique: R muscarinique)
Récepteur muscarnique  Ca2+ : II messager  Stimulation de la pompe à proton
 Stimulation de la sécrétion de H+.
- Le Ca2+ et l'AMPc ↑ la sécrétion d'H+.
RQ : Pompe H+/K+ ATPase = voie commune :  libération H+ dans la lumière + résorption K+

II. Les substances utilisées :

• Les antihistaminiques (Anti-H2) : Bloque les Rc de l’histamine
Les anti-
• Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : Bloque la sécrétion acide
sécrétoires
• Les anti-muscariniques
Les • Les prostaglandines : Inhibe la pompe
cytoprotecteurs • Le sucralfate Film protecteur à action locale
Les anti-acides Alcalinisation : action chimique
Pour traiter l’UGD, il faut aussi éradiquer H.pylori + ATB  Plusieurs protocole existent
(Trithérapie : Bithérapie ATB + IPP, Quadrithérapie…)

III. Les anti-sécrétoires :

1) Les antihistaminiques (anti-H2) : « TIDINE »
a) Structure et pharmacocinétique :
cimétidine - Noyau imidazolé (comme histamine)
(Tagamet®) - Présentations: orale, injectable (en hospitalier)
- Bonne résorption
- Biodisponibilité: 30-80% : Variable
- Demi-vie ≃ 2h (↑ si IR)
- Diffuse: LCR, Lait, Placenta - Voie orale +++ (Sauf
- Élimination: rénale (inchangée et/ou métabolites) Cimétidine disponible
Ranitidine - Noyau Furane (≠ cimétidine) en injectable)
(Azantac®) - Voie orale - Biodisponibilité
- Biodisponibilité légèrement < cimétidine variable voire faible
- Demi-vie ≃ 1 à 3h, (↑ si IR) - ½ vie courte : ↑ IR
- Élimination: rénale (inchangée, métabolites) - Elimination rénale
Famotidine - Noyau Furane
(Famodine®) - Voie orale
- Biodisponibilité: 37 %
- Demi-vie = 2 à 4h (↑ si IR)
- Élimination rénale essentiellement
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 b) Pharmacodynamie
Mécanisme - RH2:
d’action • 7 Domaines Trans-Membranaires
• Couplé: Adényl Cyclase (AC) via protéine G.
- (+) AC  ↑ AMPc  ↑ Ca2+ intracellulaire
 Activation pompe H+ (cellule pariétale)  ↑ de la sécrétion acide
- Anti-H2: Antagonistes Compétitifs des RH2 à l’histamine.
 Blocage RH2 =>
 inhibition de la sécrétion acide +
 ↓ sensibilité à: A choline ; Gastrine
PD - Sécrétion Acide:
o ↓ 80% basale
o ↓ postprandiale et nocturne
- Autres effets: ↓ pepsine + ↓ Facteur intrinsèque
c) Effets indésirables
Effets indésirables : Généralement bien tolérés
- Troubles digestifs: Nausée, Vomissement, Diarrhée
- Élévation des transaminases
- Éruption cutanée oridinaires
- Asthénie, vertige ou excitation
- Troubles hématologiques: anémie, thrombopénie, leucopénie
- Bradycardie sinusale (Surtout par voie injectable +++ : cimétidine)
Explication : Histamine  Tachycardie par effet chrono trope + AINS
 Anti-histamine  Bradycardie.
spécifiques
- Cimétidine: gynécomastie, galactorrhée, impuissance (effet
antiandrogénique) = effets observé forte dose + traitement prolongé QE
- Cimétidine: état confusionnel.
 La Cimétidine est la moins tolérée.
d) Interactions médicamenteuses
• Cimétidine: inhibiteur enzymatique
 élévation du taux plasmatique du médicament associé ( du métabolisme du médicament)
 risque de surdosage:
 AVK  Risque hémorragie +++
 BZD
 théophylline (c’est un bronchodilatateur à marge thérapeutique étroite  théophylline
+ inhibiteur enzymatique  Risque de toxicité à la théophylline)
 phénytoine
e) Contre-indications
• Hypersensibilité à l’un de ces médicaments
• Grossesse: Ranitidine est le mieux toléré
• Allaitement: ranitidine est le mieux toléré
 L’Oméprazole est la plus utilisée en grossesse ou allaitement
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 2) Les inhibiteurs de la pompe à protons : IPP « PRAZOLE »
a) Généralités
• Classe récente d’anti-sécrétoires gastriques (la plus récente)
• Caractéristiques:
- puissance (inhibe la sécrétion quelque soit le stimulus)
- longue durée d’action
- mécanisme d’action original
• Molécules commercialisées: Oméprazole, Lansoprazole, Esomeprazole et Pantoprazole.
b) Mécanisme d’action
• IPP: pro médicament, se transforme dans la cellule pariétale en substance active
• Dans le canalicule de la cellule pariétale (c'est le site le plus acide de l'organisme pH<1), ils
sont ionisés et transformés en molécules actives
• Inhibition irréversible de la pompe ATPase H+/K+ dépendante de la cellule pariétale
 Inhibition irréversible  effet de longue durée (jusqu’à synthèse de nouvelle pompe).
• Inhibition complète de la sécrétion acide quelque soit la nature du stimulus
• inhibent la sécrétion acide à la fois à jeun et post-prandiale
• Inhibition spécifique (ils n’agissent que sur les PP de la cellule pariétale gastrique)
• Il faut un délai de 3 à 4 jours pour avoir un potentiel complet d'inhibition et de même,
pour que la sécrétion acide soit restituée  Effet retardé à apparaître et à disparaître
• biodisponibilité ↓ d'environ 50% par la nourriture  Administration 1h avant le repas.
• La demi-vie de renouvellement des pompes est de l’ordre de 18 à 24 heures + Inhibition
irréversible  une prise unique permet une inhibition de près de 24 heures (malgré la ½ vie
courte du médicament) : effet de longue durée.
• Inhibition complète
QE • Irréversible (+ la ½ vie de renouvellement des pompes 18-24 h)  Prise unique /24h
• Spécifique : à la pompe à protons des cellules pariétales gastrique
• Biodisponibilité : 50% par l’alimentation  Prendre 1 heure avent le repas
c) Pharmacocinétique :
• Présentations: orale, injectable
• pro-médicament instable en milieu acide  Granule gastro-résistant (VO)
• Résorption intestinale totale en 3 à 6h.
•
Oméprazole

Biodisponibilité: 60%
• LPP: 95%  Bonne LPP
• Demi-vie: 40min (VO), 30 à 60 min (IV)  Courte.
• Elimination rénale: métabolites inactifs
• Présentation orale: granules gastro-résistants : seulement par voie orale.
• Résorption rapide (au niveau intestinal)
Lansoprazole

• Biodisponibilité: ↓ par l’alimentation administrée 1 heure avant le repas.

• LPP: 97%,
• Demi-vie = 1.4h  Courte +++
• Élimination biliaire (métabolites inactifs) ≠ oméprazole

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 d) Effets indésirables : Généralement bien tolérés.
- Nausée, vomissements (transitoire au début du traitement)
- Diarrhée
- Céphalées, Vertiges (rare)
- Réactions cutanées allergiques (très rare) : peut être croisée ou non.
- Confusion mentale (exceptionnel)
- Leucopénie, thrombopénie, anémie hémolytique (exceptionnel)
- Colonisation bactérienne (utilisation prologée)
- Hypergastrinémie
De potentiels effets indésirables lors d'une utilisation au long cours apparaissent :
- Les infections
- Fracture osseuse (Risque de fracture par mécanisme ostéoporotique)
- Néphrites tubulo-interstitielles: mécanisme immuno allergique
- Hypomagnésémie: IPP interfèrent avec le transport actif du Mg++ (barrière intestinale)
- Carence en vit B12: IPP peuvent altérer l'absorption de la Vit B12
- Carence martiale: IPP peuvent altérer l'absorption du fer
- dépendance aux IPP il faut un arrêt avec décroissance progressive des doses
e) Interactions médicamenteuses (3)
• Les IPP peuvent diminuer la dissolution et l'absorption de certains médicaments
administrés per os (Kétoconazole et itraconazole)
• Lansoprazole : inhibiteur enzymatique
• ↓ de l’activité en association avec topiques intestinaux (à base de charbon, d’argile:
actapulgite) « pansements gastro-intestinaux »  Espacer les prises de 2 h
• Interaction IPP/clopidogrel (antiagrégant plaquettaire)
Clopidogrel (prodrogue) �⎯⎯⎯⎯⎯� métabolite actif
CYP 2C19
L‘oméprazole inhibiteur du CYP 2C19  (-) la transformation du clopidogrel en
substance active
Attention : IDM  Clopidogrel + IPP  Risque de décés.
 Prescrire l'IPP le matin et le clopidogrel le soir : minimiser les conséquences de cette interaction
f) Contre-indications :
• Grossesse : on préférera si possible l’oméprazole ou l’ésoméprazole mieux connus
• Allaitement : On préfèrera utiliser l’oméprazole, l’ésoméprazole ou le pantoprazole
• Insuffisance hépatique (Lansoprazole = CI)
3) Anti-muscariniques = Anti-cholinergique : Premiers antisécrétoires utilisés
• Atropine:
EI anti-muscariniques extragastriques (sécheresse buccale, trouble de l’accommodation,
tachycardie, relaxation du muscle lisse vésical, mydriase).
• Pirenzépine: plus sélectif (action au niveau gastrique) Traitement d’appoint de l’UGD
• Contre-indications:
- glaucome à angle fermé
- HBP
Rq : Cette classe n’est assez utilisée : manque d’efficacité + EI.

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 4) Indication des anti-sécrétoires :
• But: Céder douleur, cicatrisation, éradiquer HP
o UGD
o Oesophagite peptique par reflux
o Syndrome de Zollinger Ellison
o Prévention des gastrites liée au stress
o Traitement curatif: Anti-H2 / IPP + ATB
o Traitement d’entretien: prévention des rechutes
Rq : Les IPP sont les anti-sécrétoires les plus efficaces.

IV. Les Cytoprotecteurs :

1) Les prostaglandines : Misoprostol: CYTOTEC*
• Traitement préventif des ulcères provoqués par les AINS
• Diminution AMPc (inactivation pompe à protons)
• Stimulation de la production de mucus et des bicarbonates
• Contre indications : Femme en capacité de procréer (stimule les contractions utérines) 
Risque d’avortement
• EI : diarrhée, douleurs abdominales
2) Sucralfate : ULCAR* : Disaccharide sulfaté
• Liaison sélective au tissu ulcéré (barrière): affinité pour les tissus lésés : interaction
entre le sucralfate chargé (-) et l'exsudat inflammatoire (+)
• Ne passe pas dans la circulation : Action locale
• Diminution de la résorption de certains médicaments
• EI : constipation+++
À prendre 1 h avant le repas
Nécessite un pH acide pour être activé

V. Les antiacides :
Les antiacides sont des médicaments capables de neutraliser les ions H+ sécrétés par
l’estomac sans interférer avec les processus sécrétoires. Ils sont destinés à protéger les
muqueuses œsophagienne, gastrique et duodénale contre tout type d’agression
• Ce sont des bases faibles : Bases faibles + HCl  sel + eau
• Hydroxyde d’Al (constipation)
• Hydroxyde de Mg2+ (diarrhée)
• ANTACID*= hydroxyde d’Al+hydroxyde de Mg2+  Association pour lutter contre les EI
• Efficace: cicatrisation de l’ulcère duodénal.
• Diminution de l’absorption des tetracyclines (compléxation).
• Modification de l’absorption des médicaments dépendants du pH gastriques
QE
(Anticoagulants)
• Modification de l’élimination des médicaments dépendants du pH urinaire (Salicylés,
phénobarbital)

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 Evaluation
1. Les inhibiteurs de la pompe à protons :
a. bloquent la phase finale de la sécrétion acide gastrique
b. inhibent de façon irréversible la pompe à protons ATPase dépendante de la cellule pariétale
c. inhibent la pompe à protons ATPase dépendante de la cellule tubulaire du rein
d. diminuent la sécrétion acide quelque soit la nature du stimulus
e. sont caractérisés par une courte durée d’action
a, b, d
2. La cimétidine :
a. est l’anti H2 le mieux toléré
b. a des efftes antiandrogéniques
c. peut entrainer une bradycardie sinusale
d. diminuent le taux plasmatique des médicaments qui lui sont associés
e. est contre-indiquée chez la femme enceinte ??
b, c
3. 3-Les anti-H2 :
a. bloquent de façon irréversible les récepteurs H2 à l’histamine
b. diminuent l’influence des autres stimuli sur la sécretion acide gastrique
c. diminuent de 80% la sécretion acide gastrique basale
d. n’ont aucun effet sur la sécretion acide post prandiale et nocturne
e. diminuent la sécretion de pepsine et de facteur intrinséque
b, c, e
4. Cas clinique :
Un homme âgé de 68 ans aux ATCDs d’infarctus aigu du myocarde antérieur étendu, en février
2010. Il subissait alors une angioplastie coronarienne avec pose d’un stent sur l’interventriculaire.
Il a été mis sous Plavix® (clopidogrel), aspirine® (acétylsalicylate), Monicor® (isosorbide
mononitrate), Nébilet® (nébivolol), mopral® (oméprazole) et Zocor® (simvastatine).
L’évolution a été favorable en quelques jours. 2 mois après, il a eu une récidive de l’IDM
Expliquez ?
 Rep : Interaction clopidogrel/IPP :
L’association clopidogrel/IPP: très courante en pratique clinique (diminuer le risque d’hémorragie
gastro-intestinale)
Les IPP les plus courants sont l’oméprazole, son isomère actif l’ésoméprazole, le rabéprazole, le
pantoprazole et le lanzoprazole, dont la structure chimique et le mécanisme d’action sont
similaires et l’efficacité est comparable.
Toutes ces molécules sont métabolisées par les cytochromes P450, fortement par le CYP2C19 et
en faible proportion par le CYP3A4.
Les IPP ont un potentiel inhibiteur du CYP2C19, bien que plus faiblement pour le pantoprazole.
 Solutions :
 L’espacement des prises de l’IPP et du clopidogrel est souhaité
 Préférer pantoprazole
 Les anti-H2, comme la cimétidine (Tagamet®) ou la ranitidine (Raniplex®) constituent une
alternative thérapeutique chez les patients à faible risque

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 Modificateurs de la motricité digestive

Introduction :
-Deux types d’influence sur l’utérus :
• Nerveuse: sympathique +++
• Hormonale
o Stimulation des contractions utérines : ocytocine, prostaglandines(PG)
o Inhibition des contractions utérines : progestérone
-Deux types de modificateurs de la motricité utérine :
• Les ocytociques (↑ CU) : ocytocine, PG, ergométrine (Méthergin*)…
• Les tocolytiques (↓CU) : progestérone, β₂ (+), AINS (indométacine ++), inh calciques …

I. Les médicaments ocytociques :

1) Ocytocine SYNTOCINON 2) Méthylergométrine METHERGIN
Rc membranaires liés aux protéines G => ↗ Ca2+ intrac. Stimulation des rec α adrénergiques
+++ => Délai d’action rapide +++ a. Effet ocytocique Sur l’utérus
a. Effet ocytocique Sur l’utérus • ↗ la fréquence et la force des CU
-↗ la force et la fréquence des CU. • ↗ le tonus de base++ (≠ocytocine)
- N’augmente pas le tonus de base (de repos) ++ -sensibilité de l’utérus ↗ avec
- A dose plus forte => ↗ le tonus de base maturité (G)
pharmacodynamique

- A dose très forte => contracture soutenue => utérus -Agit sur l’utérus immature
tétaniforme => risque de rupture utérine => Surveillance (≠ocytocine)
stricte au cours du travail+++ (8 gttes/min) b. spasmogène du col
-Sensibilité de l’utérus gravide > l’utérus non gravide :  CI si femme enceinte en travail+++
↗ nb des récepteurs à l'ocytocine en fin de gestation + c. Vasculaire :
contraction synchrone des f.m.l utérines
VC modéré ++ (≠ocytocine)
b. Sur la glande mammaire :
contracte les canaux galactophores :
 l'éjection du lait
 Préparation à l’allaitement
c. Vasculaire
-à doses élevées, VD  PAS ↘ , PAD ↘↘ TC réflexe
 Attention si hémorragie => ↘ TA
-PO : inactivée par la trypsine -Goutte, Ap
-Voie parentérale : en perfusion (IVL ou IM) -PO => forme limitée
Pharmacocinétique

-IV rapide en bolus CI -IV => rapide mais brève

→ perfusion + dose adéquate + surveillance
T ½ courte : 5-10 min QE
 courte => perfuser pour avoir un effet prolongé
Durée d’action courte
Métabolisée : foie, rein, utérus
Syntocinon : ampoule 2 ou 5 unités

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 Hypotension artérielle (diastolique++)
Réaction allergique N-V, diarrhée, ergotisme, confusion…
EI

Si perfusion rapide : céphalées, vertige

-Dystocie dynamique sur présentation de sommet -Délivrance dirigée
(pas de dilatation du col) -Après délivrance
- épreuve de travail -Atonie utérine ++ : action intense et
o Perfusion IVL : avant –bras durable
o 5 U / 500 cc G5% -Post partum
o Commencer par de faibles doses
o Nécessité de rupture membranaire +++ pour pouvoir
Indications

perfuser l’ocytocine
o Surveillance stricte +++
o arrêt si échec (pas d’engagement de la tête, SF))
-souffrances fœtales (multipare ou dilatation complète)
-Accouchement d’une cardiaque / maladie pulmonaire
(minimiser les effets)
-C/S (intra-mural) hémostase et ↘ le saignement
-Présentation de siège de la période d’expulsion
-Délivrance : accélérer et ↘ le saignement
-Inertie utérine (risque hémorragique)
+Absolues :
-Obstacle mécanique (maternel, fœtal) -Grossesse, accouchement
-Utérus cicatriciel (cicatrice corporéale, myomectomie)
+Relatives : -Précautions si HTA ou affections
CI

-> 4 accouchements (si milieu chirurgical + dilatation vasculaires oblitérantes

complète : on peut faire une perfusion d’ocytocine)
-Distension excessive (hydramnios, GG)
-PP

-La sécrétion d'ocytocine est :

• ↗ : par stimulation du col utérin, du vagin, du sein
• ↘ : par la prise d'éthanol (l'alcool a été utilisé comme tocolytique en cas de MAP)
*Interactions médicamenteuses :
-Les PG : ↗ l’effet de l’ocytocine sur le myomètre
-Les inhibiteurs adrénergiques et les anesthésiques : ↗ l’effet hypotenseur
3) PG et les analogues de PG (Géméprost CERVAGEME®, Sulprostone NALADOR®)
- PG de synthèse : action plus prolongée que les PG endogènes
- Indication :
• Abortives
• déclencher le travail
• préparer le col aux explorations endoscopiques
 ↗ contractions utérines (force et fréquence) + relaxation du col +++ (≠ Méthergin*)
 Actives sur l’utérus gravide et non gravide
-Effets indésirables : Douleur, diarrhée, vomissements, bouffées de chaleur, fièvre, vertiges …
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 II. Les tocolytiques :
1) La progestérone
Pharmacocinétique :
-Hormone naturelle
-Ampoules inj en IM profonde : lipophile +++ => graisse => libération progressive
-Distribution : plasma => forme libre + forme liée => T ½ = 30 min
-Catabolisme : foie ++
*pharmacodynamique :
→ Inhibe les contractions utérines
→ Traitement substitutif en cas d’insuffisance lutéale
-Au cours de la grossesse :
o Progestérone :
• Utrogestan*
• Progestogel*
• Tocogestan*
o Hydroxy-progestérone :
• Progestérone retard* (inj)
*indication:
• Menace d’avortement +++
• MAP +++
• Prévention : 12 premières SA chez une femme avec insuffisance lutéale
-Déconseillée après la 36ème semaine (métrorragie post partum, dépassement du terme)
2) Les β₂ stimulants :  VD, bronchodilatateurs, utéro-relaxants
*Indications :
 Menace d’accouchement prématuré
 Inhibent les CU spontanées+++ et provoquées par l’ocytocine
o Terbutaline (Bricanyl*)
o Salbutamol (Ventoline*)
RQ: pas dans les menace d’avortement : utérus au début de la G non assez sensible aux β₂ (+)
RQ : Risque hémorragique : effets VD à la C/S  attendre 2 à 3 h
 Prévention des cu en cas d’intervention chirurgicale (échec d’épreuve de travail)
 Inhibition des cu en cas de souffrance fœtale
-Au début : en perfusion puis IM puis PO
-Surveillance : Pouls, TA, ECG, DLG
- intervention chirurgicale  arrêter la perfusion au moins 3H avant+++  risque de saignement
*Effets indésirables (réflexe):
• cardio-vasculaire++ : TC, palpitations, hypotension artérielle / Légère TC fœtale
• Troubles digestifs
• Tremblement
3) Les inhibiteurs calciques (Nifédipine /Nicardipine)
-Traitement de la menace d’accouchement prématuré
-Meilleure tolérance

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