NOUVELLE

Un nouveau lien entre des

taux élevés d’homocystéine,
les cancers et les maladies UMR 8601, laboratoire de chimie
et biochimie pharmacologiques et toxicologiques,
neurodégénératives CNRS-Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,
Dominique Padovani 45, rue des Saints Pères, 75006 Paris, France.
[email protected]

Cycle de la méthionine et métabolisme Après transfert de son groupement d’hydrogène (H2S), un médiateur gazeux
des composés soufrés méthyle, la SAM est transformée en récemment identifié. Son catabolisme
Les cellules de mammifères dépendent, homocystéine (HCys) via la formation est directement couplé à la respiration
pour leur fonctionnement, de nombreux de la S-adénosylhomocystéine (SAHCys), cellulaire et il exerce diverses fonctions
composés métaboliques soufrés issus un inhibiteur compétitif des réactions de signalisation dans les systèmes vas-
du métabolisme de la méthionine, un de transméthylation. En fonction des culaires et neuronaux, et dans la régu-
acide aminé essentiel [1] (Figure 1). demandes métaboliques, l’HCys est soit lation de la réponse inflammatoire [1,
La méthionine (Met) est le précurseur recyclée en méthionine, en conjonc- 5-7] (Figure 1).
de la S-adénosylméthionine ou SAM, un tion avec le métabolisme du folate ou
métabolite synthétisé par la méthio- par l’action de la bétaine-homocys- Dérégulation du métabolisme des
nine adénosyltransférase. L’activation téine S-méthyltransférase, soit catabo- composés soufrés
du soufre en sulfonium permet à la SAM lisée en cystéine (Cys), un acide aminé et hyperhomocystéinémie
de participer à des réactions de transfert semi-essentiel précurseur du glutathion En raison de leurs rôles essentiels dans
de méthyle (CH3) sur de nombreuses (GSH) et de la taurine, via la voie dite de la physiologie cellulaire, le métabo-
molécules (ADN, ARN, protéines, com- transsulfuration [1, (➜) Voir la Synthèse lisme de ces composés soufrés est fine-
posés organiques). De ce fait, la SAM 4] (➜) (Figure 1). de P. Kamoun, ment régulé en réponse aux variations
participe à la modulation de la trans- Cette dernière, qui m/s n° 6-7, juin-juillet de l’environnement cellulaire [1]. Cette
cription des gènes, au code épigénétique comprend deux 2004, page 697 régulation s’effectue non seulement au
des protéines histones, à la biosynthèse enzymes dépendantes de la vitamine niveau transcriptionel (par exemple une
de certaines macromolécules telles que B6, la cystathionine--synthase (CBS) méthylation/déméthylation de l’ADN
la créatine ou la phosphatidylcholine, un et la cystathionine--lyase (CSE), est codant certaines isoformes de la Met
constituant majeur des membranes lipi- une source importante de Cys chez les adénosyltransférase, impliquée dans la
diques. Outre son rôle de donneur uni- mammifères, son inhibition entraînant biosynthèse de SAM) et traductionnel
versel de groupements méthyles, la SAM une diminution d’environ 50 % des taux (comme une déméthylation de la pro-
intervient aussi dans la biosynthèse des de GSH dans les tissus. La Cys parti- téine de liaison à l’ARN de la famille
polyamines (spermine et spermidine), cipe aussi à la biosynthèse de nom- ELAV/HuR [embryonic lethal, abnormal
composés organiques régulant de nom- breux cofacteurs soufrés (centres FeS, vision/human antigen R] en réponse à
breux processus biologiques. La SAM est, molybdoptérine, coenzyme A) et à la différents types de stress cellulaires),
de plus, impliquée dans la modification modification de certains ARNt au niveau mais aussi au niveau post-traduction-
et la biosynthèse de certaines macromo- de la position de « wobble2 » (Figure 1). nel (comme la S-glutathionylation de
lécules (ARN ribosomaux [ARNr] et ARN Enfin, des études récentes ont révélé que la cystathionine--synthase CBS). De
de transfert [ARNt], lipoate) via l’inser- la voie de transsulfuration et le cata- plus, certaines des enzymes qui inter-
tion de groupements chimiques par voie bolisme mitochondrial de la cystéine viennent dans le métabolisme des com-
radicalaire ou par le biais d’ylures1 de prennent part à la biosynthèse du sulfure posés soufrés sont soumises à une régu-
soufre [2, 3] (Figure 1). lation par la SAM, ce qui participe à la
2 L’anticodon des ARNt correspond aux positions 34 à 36 de la
diversion du flux du métabolisme de la
séquence des ARNt. Pour permettre à un ARNt de reconnaître Met entre les modes d’élimination (voie
1Un ylure est une espèce chimique neutre et bipolaire, dont plusieurs codons synonymes, cette position 34 est souvent
un atome porte une charge négative tandis qu’un atome un nucléotide modifié capable de réaliser des appariements
de transsulfuration) et de conservation
adjacent en porte une positive. bancals (wobble pairing en anglais). (cycle de la méthionine) [1]. Ainsi,

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DOI : 10.1051/medsci/20173305012

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 Transméthylation Biosynthèse de composés soufrés

MAGAZINE
• ADN (modulation de la transcription) • Centres Fe-S • Osmorégulateur
• Protéines (histones-modulation de l’épigénétisme) • ARNt (2-thio-uridine, 5-méthyle-2-thio-uridine) • Neuromodulateur
• Petites molécules (formation de créatine, lécithine, sarcosine) • Molybdoptérine • Antioxydant

• Antioxydant
• Signalisation
Taurine (S-glutathionylation)
MT SAHCys Voie de
• Régulateur allostérique (e.g. CBS) Cycle de la méthionine transsulfuration
• Modification de macromolécules (enzymes (CBS, CSE)
SAM Met HCys Cys Glutathion
de la superfamille « Radical-SAM »)

NOUVELLES
• Modification d’ARNt (epoxyqueuosine)
Biosynthèse Catabolisme
CH3-THF
des THF de la Cys
polyamines
Métabolisme
décarboxySAM du folate H 2S H 2S

Catabolisme
de H2S
Putrescine Polyamines
Synthèse de dTMP
SO42- Respiration
S2O32- Biosynthèse d’ATP
Les niveaux de polyamines affectent Signalisation
• Les canaux ioniques (K+) • Persulfures (R-S-S-H) et Polysulfures (R-S-(S)n-H)
• Les récepteurs (NMDA) • Réactivité avec les électrophiles (8-NO2-GMPc)
• Les interactions cellule-cellule, le cytosquelette • Réactivité avec les centres métalliques (hémoprotéines)
• La signalisation via phosphorylation
• La transcription et la traduction (effets directs et indirects)

Figure 1. Cycle de la méthionine et métabolisme des composés soufrés. Le métabolisme de certains composés soufrés dépend de l’apport en vita-
mines et/ou métaux. C’est notamment le cas du métabolisme de l’homocystéine (HCys), dont l’apport en vitamine B9, vitamine B12 et/ou zinc est
essentiel à sa méthylation en méthionine (Met) et dont la conversion en cystéine (Cys) dépend de l’apport en vitamine B6 et en hème. L’utilisation
de la Met et de la Cys pour la biosynthèse des protéines n’est pas représentée. SAM : S-adénosylméthionine ; SAHCys : S-adénosylhomocysté-
ine ; THF : tétrahydrofolate ; CH3-THF : 5-méthyl-tétrahydrofolate ; dTMP : désoxythymidine monophosphate ; MT : méthyltransférases ; CBS :
cystathionine--synthase ; CSE : cystathionine--lyase ; NMDA : acide N-méthyl-D-aspartique.

dans un régime alimentaire normal, gulation de leurs concentrations cellu- qui active les récepteurs NMDA (acide
le flux de Met absorbée par les hépa- laires et de leurs voies de signalisation N-méthyl-D-aspartique) et entraîne
tocytes est réparti de manière égale est souvent associée à des pathologies une augmentation des concentrations
entre le cycle de la méthionine et la graves. Par exemple, des déficiences intracellulaires d’ions calciques et
voie de transsulfuration. À l’opposé, un dans le métabolisme de la Met sont res- d’espèces activées de l’oxygène. L’HCys
apport alimentaire riche en Met active ponsables de l’hyperhomocystéinémie, peut également être transformée en
son élimination par une augmentation une maladie métabolique caractérisée HCys-thiolactone (HTL) au cours d’une
marquée de son taux de conversion par des niveaux élevés d’homocystéine erreur d’édition dans laquelle l’HCys
en Cys par la voie de transsulfuration. et associée entre autre à un retard est sélectionnée à tort à la place de la
Cette diversion du flux de Met est favo- mental et un risque majeur d’accidents Met par la méthionyl-ARNt synthétase.
risée en partie par une régulation de vasculaires tels que l’ischémie myo- L’HTL, un thioester cyclique, réagit avec
l’activité d’enzymes telles la CBS et la cardique et des accidents vasculaires les résidus lysine de certaines protéines
méthylène-tétrahydrofolate réductase cérébraux [8]. Les effets toxiques de dans un processus appelé N-homo-
par la SAM. l’HCys (Figure 2) [8, 9] résultent, par cystéinylation, qui altère la fonction
Compte tenu des rôles essentiels pré- exemple, de sa capacité à être oxydée biologique des protéines modifiées [9]
cités des composés soufrés, une déré- en acide homocystéique, un composé (Figure 2).

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 NH2

-
OOC H O HCys thiolactone
Peroxydation des lipides SH S
H3N
N-homocystéinylation
Homocystéine des protéines

Dégénération neuronale par Stress oxydant Stress du réticulum

augmentation de l’influx de Ca2+ endoplasmique

Cancers et maladies neurodégénératives

S
Homocystéine (R-SH)
N Perturbation de l’homéostasie des métaux N
Fe (III) Radicaux thiyles (R-S•) Fe (III)
Acide sulfénique (RS-OH) Sulfcatalase
Catalase (forme active)
(forme inactive / irréversible)

Perturbation des concentrations de H2O2

Dégradation de
l’eau oxygénée
(H2O2)
Étiologie des pathologies

Figure 2. Certaines bases moléculaires de la toxicité cellulaire de l’homocystéine. Certains effets toxiques induits par des taux élevés d’homocys-
téine (R-SH) sont décrits dans cette figure. L’homocystéine (HCys) peut être oxydée en acide homocystéique (R-SO3H), un composé qui participe à
la dégénérescence neuronale et à la production d’espèces activées de l’oxygène. L’HCys est le précurseur de l’HCys-thiolactone qui réagit avec les
résidus Lys de certaines protéines (fibrinogène, lipoprotéines de basse ou haute densité, albumine, hémoglobine, ferritine), ce qui réduit ou altère
leurs fonctions. L’HCys provoque aussi un stress du réticulum endoplasmique (mauvais repliement des protéines) qui est associé à une dérégula-
tion des voies de biosynthèse du cholestérol et des triglycérides. Enfin, comme nous l’avons montré [11], des taux élevés d’HCys, en combinaison
avec une perturbation de l’homéostasie des métaux de transition, participent à la modification du groupement prosthétique de la catalase en
sulfhème. Cette modification de l’hème induit une inhibition irréversible de la bioactivité de la catalase et peut participer à l’étiologie de certaines
formes de cancer et de maladies neurodégénératives.

Un lien entre homocystéine, cancers et module, dans des conditions normales, voies oncogéniques. Lorsqu’ils ne sont
maladies neurodégénératives ? des voies de signalisation cellulaire, pas maîtrisés, ceux-ci peuvent abou-
Le cancer et les maladies neurodé- peut aussi perturber le fonctionnement tir à la transformation des cellules «
génératives sont des pathologies qui cellulaire et participer à l’éclosion et/ normales » en cellules cancéreuses qui
résultent de dérégulations dans l’ho- ou la progression des cancers et des peuvent à leur tour produire et libérer du
méostasie des systèmes biologiques. Ces maladies neurodégénératives [10, 11]. H2O2, favorisant l’induction d’un stress
pathologies présentent une altération, Ainsi, H2O2 et les espèces activées de oxydant dans les cellules adjacentes.
en partie similaire, des concentrations l’oxygène produites à la suite de divers Dans le cas des maladies neurodégéné-
intracellulaires de nombreux métabo- stimulus (carcinogènes, inflammation, ratives, H2O2 contribue au vieillissement
lites, de certaines voies de signalisation vieillissement, etc.) provoquent des prématuré de la cellule qui se carac-
et de diverses fonctions biologiques. dommages au matériel génétique de la térise, entre autre, par une agrégation
Par exemple, l’eau oxygénée (H2O2), qui cellule qui induisent une activation de anormale des protéines dans le système

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 nerveux. Une altération des concentra- anormaux d’HCys et une perturbation de de développer des agents thérapeutiques

MAGAZINE
tions intracellulaires de H2O2 participe l’homéostasie des métaux de transition, ciblant l’homocystéine et les métaux de
donc à l’étiologie des cancers et des l’HCys participe à l’inhibition irréversible transition pour prévenir les effets per-
maladies neurodégénératives. de la catalase via la formation d’un nicieux résultant de leur combinaison. ‡
Différents travaux suggèrent aussi que sulfhème (incorporation d’un atome de A new link between high homocysteine
des taux anormaux d’HCys sont associés à soufre à la périphérie de l’hème prosthé- levels, cancers and neurodegenerative
la prolifération des cellules cancéreuses tique). La formation de cet état inactif diseases
et à diverses maladies neurodégénéra- est initiée par la production de radi-
tives. Dans ces pathologies, une pertur- caux libres homocystéinyles (R-S) par LIENS D’INTÉRÊT
L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concer-
bation de l’homéostasie des métaux de réaction de l’HCys (R-SH) avec l’hème
nant les données publiées dans cet article.
transition (fer et cuivre par exemple) et de la catalase native et/ou les métaux

NOUVELLES
une modification de l’activité des sys- de transition. Ensuite, se forme l’acide RÉFÉRENCES
tèmes antioxydants ont été rapportées sulfénique (R-SOH), issu d’une réaction
1. Kabil O, Vitvitsky V, Banerjee R. Sulfur as a signaling
[10, 11]. C’est en particulier le cas pour de S-oxygénation jusqu’alors inconnue nutrient through hydrogen sulfide. Annu Rev Nutr
la catalase, une enzyme qui présente un dans de tels systèmes, qui participe à 2014 ; 34 : 171-205.
2. Fontecave M, Atta M, Mulliez E. S-adenosylmethionine:
hème comme groupement prosthétique et la modification du groupement pros- nothing goes to waste. Trends Biochem Sci 2004 ; 29 :
joue un rôle essentiel dans la protection thétique de la catalase en sulfhème 243-9.
des cellules aux dommages oxydatifs liés (Figure 2). Nos études, effectuées sur 3. Etchegaray JP, Mostoslavsky R. Interplay between
metabolism and epigenetics: A nuclear adaptation to
à des concentrations élevées de H2O2. divers modèles cellulaires de patholo- environmental changes. Mol Cell 2016 ; 62 : 695-711.
Au vu de ces observations, nous avons gies, ont permis de corroborer l’exis- 4. Kamoun P. H2S, un nouveau neuromodulateur. Med Sci
(Paris) 2004 ; 20 : 697-700.
émis l’hypothèse que des taux anormaux tence d’un tel processus d’inhibition 5. Mueller EG. Trafficking in persulfides: delivering sulfur
d’HCys, associés à une perturbation de dans des lignées cancéreuses et dans un in biosynthetic pathways. Nat Chem Biol 2006 ; 2 :
l’homéostasie des métaux de transition, modèle de la maladie de Parkinson. 185-94.
6. Paul BD, Snyder SH. H2S: A novel gasotransmitter that
pourraient jouer un rôle central dans Ces résultats présentent un intérêt pour signals by sulfhydration. Trends Biochem Sci 2015 ;
l’étiologie des cancers et des maladies les chercheurs en chimie, en biochimie et 40 : 687-700.
7. Szabo C, Ransy C, Módis K, et al. Regulation of
neurodégénératives via l’inactivation de en biologie médicale. Dans différentes mitochondrial bioenergetic function by hydrogen
la catalase, conduisant ainsi à une aug- pathologies, ils établissent clairement sulfide. Part I. Biochemical and physiological
mentation des concentrations cellulaires un nouveau lien entre des taux élevés mechanisms. Br J Pharmacol 2014 ; 171 : 2099-122.
8. Zou CG, Banerjee R. Homocysteine and redox
de H2O2 et à une modification de ses voies d’homocystéine et une dérégulation de signaling. Antioxid Redox Signal 2005 ; 7 : 547-59.
de signalisation [11]. l’homéostasie des métaux de transition 9. Perła-Kaján J, Twardowski T, Jakubowski H.
Mechanisms of homocysteine toxicity in humans.
Nos études in vitro et ex cellulo, publiées pour inhiber de manière originale un sys- Amino Acids 2007 ; 32 : 561-72.
dans la revue Nature Communications tème antioxydant. Ils soulignent égale- 10. Lisanti MP, Martinez-Outschoorn UE, Lin Z, et al.
[11], rapportent certaines bases molé- ment un autre trait délétère des niveaux Hydrogen peroxide fuels aging, inflammation, cancer
metabolism and metastasis: the seed and soil also
culaires de la toxicité cellulaire de l’ho- élevés d’homocystéine qui participent à needs “fertilizer”. Cell Cycle 2011 ; 10 : 2440-49.
mocystéine (Figure 2). Elles démontrent l’étiologie de certaines maladies via une 11. Padovani D, Hessani A, Castillo FT, et al. Sulfheme
formation during homocysteine S-oxygenation by
que, dans les conditions patholo- modification des voies de signalisation catalase in cancers and neurodegenerative diseases.
giques précitées, c’est-à-dire des taux de H2O2. Enfin, ils pointent l’importance Nat Commun 2016 ; 7 : 13386.

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