Université de MOULOUD MAMMERI

Faculté des Sciences Médicales

Département de Pharmacie

Module d’Immunologie

4ème Année Pharmacie

Cours :

LES IMMUNOGLOBULINES

Dr T.M.SIDER

[email protected]

2022/2023
 I. Introduction
En 1949, Kabat et Tiselius ont immunisé des lapins avec de l'ovalbumine, puis récupéré le
sérum du lapin et ont partagé le sérum en deux fractions. Ils ont effectué une électrophorèse sur
une des fractions. On constate qu'il y de l'albumine, et des globulines αβꝩ (Figure1)

La deuxième fraction a été mise en contact avec de l'ovalbumine ce qui provoque un précipité.
Ils éliment le précipité, et font une électrophorèse du reste.
Après comparaison des deux profils électrophorétique, Ils ont déduit une diminution
significative du pic des gamma-globulines dans la fraction mis en présence de l'antigène.

La fraction ꝩ-globuline contient donc les anticorps. On a donné le nom d'immunoglobuline

pour ces anticorps.

Sérum de lapin après immunisation

Sérum de lapin après immunisation

 Ag

Figure 1: Expérience de Kabat et Tiselius.

II. Définition
Les immunoglobulines (Ig) sont une famille de glycoprotéines globulaires « globulines »,
appartenant à la superfamille des Immunoglobulines. Largement représentées dans les sérums
et liquides biologiques des vertébrés, elles sont douées d'activité anticorps.
Elles peuvent être soit solubles ; produites par les plasmocytes suite à une stimulation
antigénique, ou membranaires sur des lymphocytes B où elles constituent le récepteur
spécifique pour l’Ag (BCR).

III. Structure
L’élucidation de la structure des Ig, grâce aux travaux de Porter et Edelman entre 1959 et 1969
(prix Nobel 1972).

 Action de la papaïne (PORTER) :

La papaïne coupe la molécule d’IgG au niveau de la région charnière en trois fragments :

- Deux fragments Fab « Fragment antigen binding » identiques, correspondant à la moitié N

terminale d’une chaîne lourde et à la totalité d’une chaîne légère.

- Un fragment Fc « Fragment cristallisable » qui correspond à l’ensemble des deux moitiés

restantes des chaînes lourdes.

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  Action de la pepsine (NISONOFF) :

Une brève digestion par la pepsine donne un seul fragment composé de deux fragments
semblables au Fab et désigné F(ab’)2. Le fragment Fc est par contre digéré en de multiples
fragments pFc’.

Figure 2: Expériences de Porter et Nisonoff

 Model en domaine d’Edman

Les chaines peptidiques des Ig sont organisées en structures spéciales appelées « Domaines ».
Le domaine est une séquence polypeptidique de plusieurs acides aminées (environs 100 AA)
stabilisée par un pont disulfure formé entre deux résidus cystéines, donnant naissance à une
boucle.

 Structure de base des Immunoglobulines

Malgré la variété extraordinaire de leur spécificité anticorps, les Ig possèdent en commun, une
structure de base symétrique en "Y" et pluricaténaire comprenant 4 chaines polypeptidiques :

1- Deux chaînes légères identiques "L" (Light) de PM = 23.500 Da et qui peuvent être de deux
types : Kappa (κ) ou lambda (λ). Se divisent en deux parties :

 Une région variable (VL) : correspondant à la moitié N terminale, avec un pont disulfure
intra-caténaire formant la boucle VL et faisant partie du site anticorps. Elle comporte 3
zones hypervariables dénommées CDR (Complementary Determining Region).
 Une région constante (CL) : représentée par la partie C terminale avec un pont disulfure
intra-caténaire formant la boucle CL et responsable de la différence antigénique entre
les chaînes κ et λ.

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2- Deux chaînes lourdes identiques "H" (Haevy) de PM compris entre 50.000 et 80.000 Da.
Peuvent être : gamma (γ)→IgG alpha (α)→IgA mu (μ)→IgM delta (δ)→IgD
epsilon(ε)→IgE.

Subdivisées en deux parties :

 Une partie variable N terminale (VH) : d’environ 110 aa, située dans le fragment Fab,
comportant également 3 zones hypervariables CDR.
 Une partie constante C terminale (CH) : formée de 3 ou 4 domaines

CH1, CH2, CH3 : gamma (γ), alpha (α) et delta (δ)

CH1, CH2, CH3, CH4 : mu (μ) et epsilon(ε).
Ces deux chaînes H sont reliées entre elles par des ponts disulfures intercaténaires et par des
liaisons non covalentes. Et chaque chaine lourde est également liée à sa chaine légère partenaire.

Il existe sur les chaînes lourdes une séquence relativement linéaire appelée : région charnière
(Hinge region), cette région constitue la cible des enzymes protéolytiques et permet à la
molécule d’Ig une certaine flexibilité.

Les cupules glucidiques :

Les Igs contiennent une ou plusieurs cupules glucidiques, localisées sur les chaînes lourdes. La
teneur et la disposition des glucides sur les chaînes sont variables (selon les classes et les sous-
classes).

Le site anticorps, ou paratope, d'une Ig est constitué de l'association des régions VH et VL, et
plus particulièrement des différents CDR.

Figure 3: Structure de base d'une Immunoglobuline

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IV. Hétérogénéité des Ig :
Les Ig sont caractérisées par une très grande hétérogénéité qui s’exprime à trois niveaux :

1- L’isotypie :
Les caractères isotypiques sont communs à tous les individus d’une même espèce et définissent
les classes et les sous-classes d’immunoglobulines ainsi que les types de chaînes légères.

Les déterminants isotypiques sont portés par les domaines constants des chaînes lourdes et
légères. Il existe :

 9 isotypes différents pour les chaînes lourdes permettant de distinguer :

- 5 classes d’Ig : IgG, IgA, IgM, IgE et IgD incluant :
- 4 sous classes d’IgG : IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
- 2 sous classes d’IgA : IgA1, IgA2.
 2 types de chaînes légères : Kappa et Lambda.

2- L’allotypie
Les spécificités allotypiques, sont des déterminants antigéniques qui permettent de distinguer
les Ig de deux individus ou groupes d’individus au sein d’une même espèce.

Les déterminants allotypiques sont présents au niveau de certaines régions des domaines
constants des chaînes γ, des chaînes α et des chaînes κ :
- Les allotypes de la chaîne γ sont dits marqueurs Gm. Il existe au moins 25 allotypes Gm
différents.
- La chaîne α de l’IgA2 présente 2 allotypes : A2m(1) et A2m(1).
- La chaîne légère κ a trois allotypes : Km(1), Km(2) et Km(3).

3- L’idiotypie
Les spécificités idiotypiques sont des déterminants antigéniques qui caractérisent un anticorps
donné chez un individu. Elles sont portées par les domaines variables des Ig.

V. Fonctions des Immunoglobulines

Les Ig sont caractérisées par une dualité structurale et une dualité fonctionnelle :

 La dualité structurale est liée à l’existence de parties constantes et de parties variables

sur les chaines lourdes et légères.
 La dualité fonctionnelle est représentée par :
* La fonction de reconnaissance de l’Ag qui est localisée au niveau du fragment Fab. C’est une
fonction assurée par toutes les Ig.
* Les fonctions effectrices dont le support est le fragment Fc et qui varient selon la classe d’Ig.

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 1- Fonction de reconnaissance :
Cette fonction est portée par le fragment Fab.
L’interaction Ac-Ag (impliquant l’épitope sur l’Ag et le paratope sur l’Ac) est basée sur la
complémentarité de structure qui détermine l’affinité de l’anticorps pour l’antigène.
Un même paratope peut se lier avec des affinités différentes à des épitopes de structure
semblable, mais légèrement différents les uns des autres. C’est la réactivité croisée.

 Neutralisation :
L’anticorps se lie à son antigène et forme des complexes immuns. Indépendante de la partie Fc,
la neutralisation est efficace dans les cas où la cible antigénique est :
 Un pathogène (virus, bactéries) : l’anticorps se lie au site qui permet au pathogène de
pénétrer dans la cellule. Exp : virus du SARSCOV2 qui exprime la protéine S lui
permettant la liaison aux récepteurs de l’angiotensine des cellules épithéliales.
 Une toxine : l’anticorps se lie au site qui permet à la toxine de pénétrer sa cellule cible.
Exp : L’anatoxine tétanique produite par Clostridium tetani pénétrant les cellules
nerveuses.

2- Fonctions biologiques :
Les fonctions biologiques des Ig sont liées aux régions constantes des chaînes lourdes qui
diffèrent d’une classe à une autre, ceci implique que toutes les classes d’immunoglobulines
n’ont pas les mêmes propriétés fonctionnelles.
Trois fonctions effectrices essentielles, résultent de l’interaction entre le Fragment Fc des Ig
avec d’autres protéines sériques ou des récepteurs membranaires des cellules :

 Activation de la voie classique du complément :

Les complexes immuns formés par des anticorps d’isotypes IgG et IgM peuvent activer le
complément par la voie classique en se fixant sur la protéine C1q. (voir cours du
complément).
 Opsonisation pour phagocytose :
Du mot grec « rendre savoureux », l’opsonisation fait référence à la capacité de l’anticorps
de promouvoir ou renforcer la capture de l’antigène par les phagocytes. Les anticorps (IgG)
opsonisants se lient à l’antigène, ensuite à leurs récepteurs (FcɣR) exprimés par les cellules
phagocytaires (Macrophage, PNN) qui vont endocyter le complexe immun et détruire le
pathogène dans les phagolysosomes.

 Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) :

Les anticorps (IgG) liés aux antigènes (antigènes particulaires exprimés par des cellules
infectées par un virus ou des cellules tumorales) se fixent sur les récepteurs FcɣRIII (CD16)
exprimés par la cellule NK (voir cours des NK).

 Autres fonctions biologiques : Le transfert placentaire, Le catabolisme….

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 Figure 4: Fonctions biologiques des Ig.

VI. CARACTERISTIQUES DES DIFFERENTES CLASSES D’Ig :

1- IgG :
Monomérique de 150 kD. Largement présente dans le milieu extravasculaire.
Concentration sérique : 8-12g/L.
Elle représente la classe la plus abondante dans le sérum (75-85%). Elle renferme 4 sous
classes : IgG1 (70%), IgG2 (18%), IgG3 (8%) et IgG4 (4%).

Figure 5: sous classes des IgG.

Propriétés effectrices des IgG :

- Fixation du complément via le domaine CH2 : isotypes IgG1, IgG2 et IgG3 (IgG4 n’active
pas la voie classique du complément).
- Liaison aux récepteurs FcɣR : Opsonisation aboutissant à une phagocytose (par les cellules
phagocytaires) ou une ADCC (par la cellule NK)
-Passage transplacentaire : L’IgG est la seule classe capable de traverser la barrière
placentaire, assurant ainsi le passage l’immunité maternelle au fœtus.

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 2- IgM
Les IgM existent sous deux formes moléculaires :

 Pentamère sérique :
La plus volumineuse des Ig sériques : son poids moléculaire est de 970 kD avec un coefficient
de sédimentation de 19 S, ce qui explique que sa répartition soit majoritairement (80 à 90 %)
intra-vasculaire. Les 5 sous-unités (ou monomères), reliés entre elles par des ponts disulfures
au niveau du CH3 et des chaines J
Taux sérique moyen est d'environ 1,6 g/L.

Figure 6: Structure de l'IgM petamérique

 Propriétés effectrices des IgM :

- Agglutination : La forme particulière de cette molécule d'IgM, hérissée de 10 Fab, lui
confère un remarquable pouvoir agglutinant, de loin supérieur à celui des IgG.

- Activation de la voie classique du complément : plus puissant que l’IgG. Ceci s'explique
par les contraintes spatiales pour l'activation du premier composant (C1q) du
complément. En effet il est nécessaire que ce dernier soit simultanément lié à deux
monomères d'Ig pour être activé : la distance entre deux sous-unités du pentamère IgM
correspond juste à la distance idéale pour l’activation du C1q, alors qu'il lui faudra trouver
deux IgG déposées à la surface d'un micro-organisme ou d'un complexe immun et
éloignées de la distance requise pour pouvoir accomplir sa fonction.

 monomère à la surface du lymphocyte B

L'IgM est la principale Ig membranaire où sa fonction est celle de récepteur de l'antigène.

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 3- IgA
Elle est retrouvée dans le sang (7-15% des Ig sériques) et au niveau des sécrétions muqueuses.
C’est une Ig monomérique (160 KD, au niveau sanguin) ou dimérique (400 KD, au niveau des
muqueuses).

Elle se subdivise en 2 sous classes : IgA1 (fréquente dans le sang) et IgA2 (fréquente dans les
sécrétions).
Concentration sérique : 2-4 g/L.

Figure 7: Structure des IgA.

L’IgA sécrétoire (IgAs) :

Elle est celle retrouvée dans les sécrétions (salive, larmes, lait maternel,bile, sécrétions nasales,
sécrétions bronchiques et sécrétions gastrointestinales). Elle est dimérique et se compose de
deux molécules d’IgA associées par :

- Une chaine J (Joining) : glycoprotéine sécrétée par le plasmocyte (la même avec IgM).
- Une pièce sécrétoire : synthétisée par les cellules épithéliales des surfaces muqueuses et
glandulaires, elle est le produit de la fragmentation du récepteur membranaire poly-Ig au
moment du passage des IgA à travers les muqueuses pour rejoindre la lumière ou les sécrétions.
Cette pièce masque les sites sensibles au clivage par des protéases, ce qui confère à l’IgAs une
résistance à la protéolyse au niveau des milieux muqueux connus pour être riche
en enzymes.

La transcytose des IgA

les IgA Sécrétées par le plasmocyte sous épithélial, traversent les cellules épithéliales des
muqueuses et des glandes :

- L’IgA dimérique se lie au récepteur des Ig polymérisées (Rc poly-Ig) au niveau de la

membrane basolatérale des cellules épithéliales. Puis est internalisée par endocytose.

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- Après transport du complexe [récepteur – IgA dimérique] vers la surface luminale, le récepteur
des Ig polymérisées est clivé enzymatiquement, ce qui libère le composant
sécrétoire lié à l’IgA dimérique, c’est la transcytose.

Figure 8: Trancytose des IgA.

 Propriétés effectrices des IgA

Les IgA n’activent pas la voie classique du complément et n’entrainent pas de phagocytose
ou d’ADCC.

Ce sont des Ig dont le rôle est d’assurer l’immunité au niveau des muqueuses en s’opposant à
l’entrée des agents étrangers dans les épithéliums (neutralisation).

1- IgE
Elle est retrouvée sous forme monomérique (190 KD) au niveau sanguin, mais surtout au niveau
des tissus.
Concentration très faible (3 mg/L).
Comme l’IgM, cette Ig possède une chaine lourde à 5 domaines dont 4 constants (CH1-CH4).
C’est l’Ig la plus glycosylée et possédant la demi vie la plus courte (2 jours).

 Propriétés effectrices des IgE :

C’est une molécule dite homocytotrope, du fait de sa tendance à se retrouver
essentiellement au niveau des tissus. Cette propriété est du à sa fixation aux récepteurs FcɛRI
exprimés par les mastocytes qui sont des cellules résidantes au niveau tissulaire.
Cette Ig intervient dans l’immunité anti parasitaire, et dans la physiopathologie des réactions
d’hypersensibilité de type I (dégranulation des éosinophiles et mastocytes).

2- IgD
L’IgD existe sous forme monomérique (PM=180 KD). Elle est retrouvée dans le sang à l’état
de traces (0,3% des Ig sériques).

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 Elle possède une longue région charnière ce qui la rend extrêmement sensible à la protéolyse
enzymatique. Elle possède une demi-vie très courte (3jours).

 Propriétés effectrices des IgD

C'est au niveau cellulaire que cette classe d'Ig paraît jouer un rôle fondamental. On la retrouve
fréquemment à la surface des lymphocytes B en association avec des IgM monomères. Elles
ont la même région variable VH et la même chaîne légère.

Figure 9 : Structure des IgD.

Figure 10: structure des IgE

VII. Ontogénie des Ig :

1- Bases génétiques :
On estime que le système immunitaire des mammifère peut générer plus de 1011 d’anticorps
différents. L’incroyable diversité du répertoire de reconnaissance des Ig est le résultat d’un
phénomène de réarrangement génique au niveau des loci des chaines lourde et légère.
Dans la lignée germinale, les différentes régions chromosomiques codant pour la partie variable
sont composées de segments géniques, que l’on divise en deux types (V et J) pour la chaine
légère, et en trois types (V, D et J) pour la chaine lourde. Alors que le domaine constant n’est
codé que par quelques gènes (C).

Localisation des gènes :

- Chaine légère λ: chromosome 22
- Chaine légère k : chromosome 2
- Chaine lourde : chromosome 14

L'obtention d'une région variable est donc le résultat d'un réarrangement V-J pour la chaine
légère, et de deux réarrangements (D-J puis V-DJ) pour la chaine lourde lors du développement
du LB.

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 Figure 11: Réarrangement des gènes de chaines légères et lourdes.

En plus de ces réarrangements qui ont lieu au niveau de la moelle osseuse durant le
développement des LB, les LB matures peuvent également subir après activation (avec l’aide
du LT helper) :

 Des hypermutations somatiques : au niveau des gènes codant pour la partie variable
(surtout les CDR) durant la phase folliculaire dans le centre germinatif. Visant à
améliorer l’affinité des Ac.

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  Des comutations isotypiques (switch) : visant à modifier la classe de l’Ig (d’une IgM à
une autre classe).

2- Production d’Ac chez le foetus :

Le foetus est capable de synthétiser assez tôt certaines classes d'Ig : on décèle des anticorps de
classe IgM dès la 10ème semaine de la vie foetale et de très faible quantité d'IgG dès la 12ème.

Il est bien connu que seules les IgG maternelles franchissent le placenta par un phénomène de
transport actif. Cependant ce passage reste modeste pendant les deux premiers trimestres de la
grossesse et ce n'est que vers la 20ème semaine que la perméabilité placentaire pour cette Ig
augmente considérablement. Les enfants nés avant terme sont donc d’autant moins protégés
que ceux nés à terme.

3- Production d’Ac après la naissance :

L’évolution du taux des Ig synthétisées par l’enfant durant les premiers mois de la vie est
influencée par :

 Le taux d’anticorps maternels acquis par transmission transplacentaire ;

 L’importance des stimulations antigéniques tant de la flore saprophyte que de la flore
pathogène qu’il est appelé à rencontrer.
Les IgG : le taux à la naissance est égal ou quelque fois supérieur à celui de la mère. La
décroissance rapide des IgG maternelles ou cours du premier trimestre explique
l’hypogammaglobulinémie observée de façon physiologique aux alentours de 2 à 6 mois.

Quant aux IgG de l’enfant, leur taux va augmenter pour atteindre celui de l’adulte vers l’âge de
5 à 7 ans.

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Les IgM : le taux augmente régulièrement depuis la naissance pour atteindre celui de l’adulte
vers l’âge de 2 à 3 ans.

L'IgA est beaucoup plus lente dans sa croissance et le taux de l'adulte n'est atteint que vers la
puberté.

4- Cinétique de production des anticorps au cours de la réponse humorale

L’introduction d’un Ag donné donne lieu à deux types de réponses selon l’état immunitaire de
l’organisme receveur
 La réponse primaire : Survient lors du premier contact avec l’antigène.
 La réponse secondaire : Survient après un deuxième contact, ou lors des contacts ultérieurs
avec l’antigène ;

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.

Tableau: Comparatif des réponses humorales primaires et secondaires.

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