Récapitulatif annales Génétique – 601

5 maladies dépisté à la naissance : la phénylcétonurie, l'hypothyroïdie congénitale, la

drépanocytose, l'hyperplasie congénitale des surrénales et la mucoviscidose

EL1
- Incidence = nb de cas apparu pendant l’année
- Prévalence = nb de cas atteint dans la population (nouveau + ancien)
- Maladie rare : Prévalence < 2 000, + 7 000 maladies diff, 80% génétique
- > 3 millions malade en France = enjeu majeur santé publique

EL2.1
- AR : mosaïque sont rare, union apparenté agmt risque, répartition horizontale, 2
sexes même fréquence
- AD : transmi verticale, possible pénétrance incomplète = pas signes clinique ->
expressivité variable, transmission père-fils, néomutation commune, pénétrance
incomplète = HTZ non malade, mais qui le transmet
- Lié à l’X : PAS de transmi père-fils, + chez garçon, peuvent s’exprimer chez les
filles si transfo du X avec autosome, saut de génération
- Maladie de Huntington : AD, gène MTT, mutation dynamique, Pénétration
complète à 70 ans, début symptômes à 40 ans
- Mucoviscidose : AR, fréquence des HTZ pop peut-ê calculé, diagnostic prénatal
possible et dépistage néonatal, gène CFTR
- Syndrome de l’X fragile : gène FMR1,mutation dynamique répétition de CGG >
50rép, abs port FMRP, fille comme garçon, asso déficience intellectuelle
- Syndrome de Steinert : AD, mutation dynamique
- Moyen le plus précoce de connaître le sexe fœtale = recherche séquence SRY
sang maternel
- Inactivation X avant la naissance

EL2.2
- Génome = maj séquence ADN répétées, chromosomes, protéines, non identique
pour tous
- Empreinte : NON génétique, expression spécifique d’un seul allèle parental, si
empreinte maternelle = expression paternelle, région différentiellement
méthylées, physiologique, hérita le et transmissible, réversible, modif chimique
ADN (méthylation)/ modif post-traduc des queues histones / ARN non codant,
stable lors divisions cellules somatiques, régions soumises a empreintes,
effacement empreinte dans cellules germinales, expression tissu-spécifique,
croissance fœtale, PAS uniquement humain,
- Maladie d’empreinte : 2 sexes atteints, transmission variant patho ne dépends
pas de l’empreinte du gène, transmission maladie dépend de l’origine de
l’empreinte -> distinction entre variant pahtogène et expression maladie
- ADN mitochondriale : Circulaire double brin, quantité varie en fonction de l’âge
et de l’activité physique, uniquement transmis par les mère, recherche de
 pathogène sur prélèvement tissulaire ou urinaire ++, Hétéroplasmie = mélange
ADNmt sain et muté
- Disomies uniparentales = paires de chromosomes homologie d’un même
parent : chromo 15 -> Prader-Willi (que maternelle) / Angelman (que paternelle)
- Cytophatie mitochondirale :
o Elles peuvent être transmises selon un mode d’hérédité autosomique
o Pas toujours hérédityé maternelle

EL3
- 40-50% des conceptions humaines seraient chromosomiquement anormales
- Chromosome acrocentrique : 13,14,15,21,22
- Trisomie 21 :
- Klinefelter : (47 ; XXY), Grande taille, infertilité
- Turner : (45 ; X), Petite taille, aménorrhée, malformation aorte, possible fausse
couche
- Syndrome de Di George : microdélétion 22q11.2, Cardiopathie, Correspond à un
remaniement visible avec une FISH monolocusn, remaniement visible en CGH array (ACPA)

EL4
- Cytogénétique conventionnelle = Caryotype / Fish (+ ciblé) -> CNV, SV,
aneuploïdies
- Cytogénétique moléculaire = ACPa (CGH-Array) -> CNV ++, CNP,micro del / dup
/ remaniement non vu au caryotype, PAS ano équilibré, analyse de tous les
chromosomes,
- Génétique moléculaire :
o Sanger -> variant connu, études gènes séparément possible,
o NGS -> + sensible que Sanger, indel, CNV, séquençage génome complet,
ne peut pas détecter certaines régions d’homopolymères
- CNV : PAS. Toujours patho, souvent diag pas ACPA,

EL5
- Obligation d’information de la parentèle
- Consultation médicale individuelle par : un médecin généticien, un conseiller en
génétique, un med non-géné qui connaît la situation clinique
- Documents : ordonnance, consentement, attestation consultation signé par
médecin
- Information ++
- Patient peut décider de ne pas savoir
- Diag présympto = démarche volontaire et autonome
- Pas de diagnostic présypto sur mineur si pas de symptômes et pas de moyen
améliorer
- Délais réflexion,
- Autorisation structure -> ARS / Autorisation praticien -> Agence biomédecine
- IMG possible si centre atteste affection grave et incurable
- Calcul de risque : Âge mère, clarté nucale doit-être inf à 3,5mm(écho 1 er
trimestre), marqueurs sérique (B-HCG / PAPP-A)
 o Risque > 1/1000 = simple surveillance, si entre 1/51-1/1000 = possible
DPNI (ADN fœtale circulant), si > 1/50 = caryotype fœtal (ponction
villosité choriale à 12SA ou amniocentèse à 16SA)
o Si dépistage non possible 1er tri -> marqueur sérique 2ème tri = HCG tt ou
B-HCG + alpha-foetoprotéine
- 3 écho recommandé = 12, 22, 32 SA
- Diag présympto -> Rdv avec psychologue
- Trisomie 21 = DPNI sur Adn fœtal circulant dans sang maternel après 10SA si
positif = examen diag nécessaire
- Diag invasi : sans fœtal, liquide amniotique, vilossité choriales

EL6
- Trisomie 13 : hexadactylie, peut-être détecter en FISH
- T21 : malfo cardiaque, malfo dig, hypoacousie, trouble du sommeil, retard
croissance, pied plat, hypothyroïdie, défi intellectuelle…
o Si translo rob de la triso 21 (non libre) chez la mère = risque récurrence
10-15% 2ème grossesse = proposer un DPNI
- La triso 13/18n libre et homogène est viable, la triso 8 et 9 en mosaïque est
viable

EL7
- Majorité des cancers = accumulation variants patho somatiques
- Cancer héréditaire lorsque variant patho constitutionnelle dans toutes les
cellules -> le plus souvent ils sont AD à pénétrance incomplète
- Score d’eisinger = score clinique pour indication consult / grader le risque : < 3
= non utile
- Gènes suppresseurs de tumeurs : mutations germinales ou somatiques, possible
ano dev embryonnaire ou cancer enfant,
- Synd sein-ovaire : 10% femme = cancer du sein avant 80ans, gène BRCA1 ou 2,
transmission AD à pénétrante incomplète, concerne cancer du sein, des
ovaires et aussi les hommes, risque transmission = 50%
- Prédisposition aux cancer dig :
o 15 à 20% des consultations d'oncogénétique en France sont dédiées aux cancers
digestifs
o Transmi AD + fréquente, expressivité intra familiale variable, forme héréditaire de
cancer
- Cancer colorectal (CCR) : 10% des cancers, FdR -> age, expo cancérigène,
tabac, maladie infla chronique intestinc, mode de vie, l'histoire familiale avec une
tumeur de l'endomètre chez une apparentée du 1er degré
o héréditaire = non polypo -> synd lynch / polyposique -> FAP ou MAP
o Lynch :
 voie MMR -> gène MSH2, MLH1,( MSM6, PMS2)
 80%. CCR Homme / 40% CCR + 40% cancer endomètre Femme
 3 à 5% des patients avec CCR présentent des formes héréditaires de
syndrome de Lynch
 Tumeurs spectre Sd lynch : colon, estomac, ovaire, rectum, duodénum
 Lié a des MSI-H = microsatellite détection soit : apparition néo-fragment en
PCR multiplexe ou détection perte expression port MMR en IHC
  L’hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 n’est PAS héréditaire
o FAP : polypose adénomateuse familiale, gène APC et MUTYH

Dépistage mucoviscidose à J3 : le dosage biochimique de la trypsine immunoréactive (TIR), la

recherche des 30 variants pathogènes les plus fréquents du gène CFTR

manifestations cliniques possibles de la mucoviscidose : l´évolution de la maladie est progressive,

infertilité et stérilité par azoospermie ou abs canaux déférent (forme grave), une atteinte
pulmonaire est habituellement observée, une insuffisance pancréatique externe est fréquemment
observée, la forme modérée peut se manifester par des crises de pancréatites aigües

dysfonctionnements de la protéine CFTR : stérilité masculine par l'absence de canaux déférents,

pancréatite chronique, dilatation des bronches

Prise en charge : Le traitement est symptomatique avec prise en charge des troubles gastro-
intestinaux, Le traitement est symptomatique avec prise en charge de la pathologie pulmonaire,
Le traitement est symptomatique avec prise en charge dans un CRCM, Le traitement
symptomatique est complété par de nouvelles thérapies innovantes de type "potentiateurs" ou "
correcteurs"

Choriocentèse -> 12SA

Amniocentèse -> 16SA

Sang cordon -> 18-20SA

DPNI -> Après 10 SA

Sexe fœtal SRY à partir de 8 SA

DOMINANT RECESSIF LIE A L’X

- Huntington (mut - Mucoviscidose - Synd X fragile
dyn) - Drépanocytose (mutation dyn)
- Steinert (mut - Myopathie
dyn) duchenne (et
- Marfan Becker)
- Neurofibromatos - Hémophilie A
eI - (Déficit en OTC)
- Achondroplasie - (Incontinentia
- Ostéogenèse pigments)
imparfaite