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NPG-634; No. of Pages 13 ARTICLE IN PRESS

NPG Neurologie - Psychiatrie - Gériatrie (2017) xxx, xxx—xxx

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DONNÉES FONDAMENTALES

Mécanismes, facteurs de risques et

stratégies thérapeutiques dans la maladie
d’Alzheimer
Mechanisms, risk factors and therapeutic strategies in Alzheimer’s disease

M. Maitre ∗, C. Klein , A.G. Mensah-Nyagan

Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques, Inserm U1119,

fédération de médecine translationnelle de Strasbourg (FMTS), université de Strasbourg,
bâtiment 3 de la faculté de médecine, 11, rue Humann, 67000 Strasbourg, France

MOTS CLÉS Résumé La maladie d’Alzheimer comprend une forme précoce (entre 30—55 ans) et une
Maladie d’Alzheimer ; forme tardive (ou sporadique) qui apparaît le plus souvent entre 80—90 ans et qui est de loin
Mécanismes ; la plus fréquente. Cette dernière (prévalence de 10 à 30 % après 65 ans) serait la conséquence
Facteurs de risques ; de l’accumulation intracérébrale de peptides ␤-amyloïdes (A␤) toxiques pour les neurones. Ces
Thérapeutiques mécanismes s’étendent pendant une longue phase prodromique et préclinique qui peut durer
une vingtaine d’années. Une grande quantité de facteurs de risques, souvent génétiques, sont
suspectés ou identifiés pour cette maladie. La forme précoce est purement d’origine génétique,
concernant des gènes impliqués dans la production ou l’élimination des peptides A␤. Actuelle-
ment, on peut détecter l’accumulation cérébrale des peptides A␤ pendant la phase d’incubation
par l’analyse du liquide céphalorachidien (LCR) ou des techniques de neuro-imagerie cérébrales.
Plusieurs médicaments symptomatiques existent pour la maladie et de nombreuses pistes pré-
ventives ou curatives sont explorées. La maladie suppose une prise en charge sociale et le
traitement des pathologies associées ou intercurrentes.
© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant. UMR S, Inserm U1119, faculté de médecine, université de Strasbourg, 11, rue Humann, 67085 Strasbourg, France.
Adresse e-mail : maitre@[Link] (M. Maitre).

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1627-4830/© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Maitre M, et al. Mécanismes, facteurs de risques et stratégies thérapeutiques dans la maladie
d’Alzheimer. Neurol psychiatr gériatr (2017), [Link]
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2 M. Maitre et al.

KEYWORDS Summary Alzheimer’s disease can have an early (30—55 years of age) or a late onset (spo-
Alzheimer’s disease; radic; > 65 years of age) with a long preclinical and prodromal phase (≥ 20 years). Both forms
Mechanisms; of the disease are related to an accumulation of toxic ␤-amyloid peptides in the extracellular
Risk factors; spaces of the brain, resulting from abnormal processing of the amyloid precursor protein (APP).
Therapy The sporadic form has an estimated prevalence of 10—30% after age 65 and seems to be related
to numerous environmental factors. The early form of the disease is the consequence of inhe-
rited mutations in genes that affect the processing of APP and/or the clearance of ␤-amyloid
peptides. During the incubation period, it is possible to identify the disease by biochemical ana-
lysis of the cerebrospinal fluid (CSF biomarkers) or by neuro-imaging of the brain (PET scan).
Numerous symptomatic drugs can be used to ameliorate the disease; however, curative treat-
ments are still under investigation. Management is focused on the support of the social networks
surrounding the patient and the treatment of possible co-morbid illnesses.
© 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Les démences, caractérisées par des déficits cognitifs examens biochimiques et de neuro-imagerie, l’approche
et mnésiques, sont surtout représentées par la maladie génétique ou l’histopathologie post-mortem.
d’Alzheimer (MA) dans la population âgée [1]. La symp-
tomatologie débute le plus souvent par des troubles de
mémorisation des évènements récents, accompagnés avec Les mécanismes de la maladie d’Alzheimer
le temps par des troubles confusionnels, une désorientation,
des anomalies comportementales avec des modifications de L’apparition de la MA à un âge avancé repose principalement
l’humeur. L’évolution se fait par l’apparition de troubles sur l’hypothèse de mutations multiples au niveau des cel-
moteurs et relationnels altérant la vie quotidienne. Le lules post-mitotiques constituées par les neurones cérébraux
facteur de risque le plus important est l’âge et le vieillis- au cours de la vie [5]. Ces mutations affectent le génome
sement général des populations dues à l’augmentation de nucléaire, mais également le génome mitochondrial. Il s’agit
l’espérance de vie qui rend la prévalence de la maladie de le plus souvent de mutations ponctuelles non réparées du
plus en plus importante (environ 50 millions de personnes fait principalement de l’altération fonctionnelle des pro-
malades dans le monde en 2015). Les coûts sociaux et éco- cessus de réparation de l’ADN. Ces mutations donnent lieu
nomiques entraînés par l’augmentation de la densité des à la synthèse de protéines anormales dont certaines sont
malades sont dès à présent énormes et vont s’accroître très délétères pour la survie neuronale. Parmi celles-ci,
encore rapidement [2]. En l’absence de traitement cura- les peptides ␤-amyloïdes (A␤) sont les plus fréquents et
tifs, on ne dispose pour l’instant que de médicaments et représentent le principal stigmate de la MA, constituant
de stratégies diagnostiques et symptomatiques. Dans la l’hypothèse de la cascade amyloïde [6]. Celle-ci postule que
situation actuelle, il semble que la connaissance des fac- des changements dans l’homéostasie de la protéine amy-
teurs de risque et des mesures préventives, médicales et loïd precursor protein (APP) ou/et des peptides amyloïdes
environnementales, constituent des solutions les plus rapi- conduisent à l’agrégation de ces derniers en plaques, ini-
dement disponibles pour repousser au maximum les délais tiant une cascade d’anomalies pathologiques dont la mort
d’apparition de la maladie. neuronale (Fig. 1). Cette protéine APP (possédant plus de
Sur le plan physiopathologique général qui sera dis- dix isoformes), de localisation transmembranaire, est cou-
cuté plus dans le détail pour la seule MA, cette maladie pée de façon séquentielle soit par des sécrétases ␤ et ␥
fait partie d’un ensemble complexe appelé « maladies pour donner lieu à la production de peptides amyloïdes
neurodégénératives ». Celles-ci sont caractérisées par des d’environ 38 à 42 aminoacides, c’est la voie amyloïdo-
lésions neuronales progressives impliquant divers fonctions génique. La protéolyse de cette même protéine APP par
et territoires neuronaux qui conduisent à diverses pré- une sécrétase ␣ ne génère pas de peptides amyloïdes, mais
sentations cliniques. Ces lésions sont produites par des des fragments qui posséderaient des propriétés neuropro-
protéines anormales dans leurs conformations et leurs pro- tectrices et neurotrophiques. Cette dernière voie n’est pas
priétés physico-chimiques (protéinopathies), ce qui en fait amyloïdo-génique. De nombreuses mutations ou polymor-
des protéines toxiques pour les neurones et leurs extrémités phismes identifiés au niveau d’APP, mais aussi de PSEN
synaptiques [3]. Les classifications des maladies neurodé- 1 et 2 (présénilines 1 et 2 qui participent au complexe
génératives sont basées sur la symptomatologie clinique sécrétase-␥), d’ADAM 10 (métalloproteinase) participent à
majeure, sur la (ou les) protéine(s) présentant des anoma- l’augmentation de l’activité de la voie amyloïdogène [7].
lies de conformation et de fonctions biochimiques et sur les Bien que les plaques A␤ soient des marqueurs histopatho-
catégories cellulaires primitivement affectées par la toxi- logiques de la dégénérescence des cerveaux Alzheimer, les
cité et la mort cellulaire (neurones ou cellules gliales). La peptides oligomères A␤ (surtout 1—42) sont probablement
compartimentation subcellulaire des dépôts pathologiques les vrais éléments toxiques qui altèrent les neurones et
de protéine(s) toxique(s) joue aussi un rôle dans cette clas- induisent la symptomatologie. La production des peptides
sification [4]. Dans tous ces domaines, la MA présente des A␤ est directement liée à l’activité neuronale, qui libère ces
spécificités qui peuvent être reconnues par la clinique, les peptides dans les espaces synaptiques où ils jouent un rôle

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Mécanismes, facteurs de risques et stratégies thérapeutiques 3

Figure 1. Trafic intracellulaire et protéolyse de la protéine amyloid precursor protein (APP). Deux processus cohabitent : la voie amy-
loïdogène qui conduit à la genèse des peptides A␤ et la voie non amyloïdo-génique qui empêche la synthèse de ces peptides. L’activité
␤-sécrétase initie la synthèse d’A␤ en éliminant le domaine extracellulaire d’APP (APPs␤) et induisant la production d’un fragment APP
c-terminal (CTF : C-terminal fragment ou C99) qui est clivé par la ␥-sécrétase au sein de la membrane cellulaire. Le fragment A␤ est libéré
et peut soit être éliminé par transport vers le LCR ou le sang, soit être protéolysé par des protéases comme la néprilysine (NEP). Dans les
cas pathologiques, le fragment A␤ s’accumule au niveau extracellulaire et peut s’agglomérer en « plaques amyloïdes ou plaques séniles ».
Dans le cas de la voie non amyloïdo-génique, la protéine APP est clivée environ en son milieu libérant le fragment APPs␣ et le fragment
P3 en C-terminal après l’action de la ␥-sécrétase. Dans tous les cas, le domaine intracellulaire d’APP (AICD) est libéré dans le cytosol pour
avoir des fonctions régulatrices au niveau de la transcription nucléaire. L’APP aurait un rôle dans le guidage d’axone et la différenciation
neuronale. Elle est dégradée par endocytose et digestion dans des lysosomes. Elle circule dans le réticulum endoplasmique et le trans-golgi.

important dans la formation de la trace mnésique [8]. Dans activité fonctionnelle. Comme les mitochondries sont des
le cerveau normal, c’est surtout la forme 1—40 qui est secré- organites cellulaires impliqués dans des fonctions vitales de
tée à concentrations picomolaires. Ces peptides pourraient la cellule (production énergétique, homéostasie du calcium,
contrôler la probabilité de libération du glutamate et avoir apoptose), leur altération est délétère pour le fonctionne-
un rôle dans la formation des long term potentiation (LTP). À ment neuronal.
fortes concentrations (nanomolaires), les peptides A␤ pour- L’accumulation de peptides amyloïdes dans le cerveau,
raient s’agréger pour former des plaques et posséder des du fait de leur hyperproduction ou de la diminution de
effets neurotoxiques, en particulier neuro-inflammatoires leur élimination (clearance) induit des anomalies cytosque-
[9]. Ces altérations visent plusieurs cibles neuronales mais lettiques et le développement d’une hyperphosphorylation
les mitochondries semblent être particulièrement touchées, de la protéine tubule associated units (tau) (Fig. 2). Cette
surtout en ce qui concerne les modalités de leur transport dernière protéine est associée aux microtubules qu’elle sta-
au niveau des neurites [10]. La fragmentation des mitochon- bilise et de ce fait régule le transport et le flux axonal [11].
dries semble être également augmentée sous l’effet des Du fait de son hyperphosphorylation, tau s’agrège en
oligomères A␤, modifiant leur distribution cellulaire et leur un enchevêtrement neurofibrillaire (neurofibrillary tangles

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4 M. Maitre et al.

Figure 2. Phosphorylation de tau et anomalies du transport axonal. L’accumulation des peptides A␤ dans le cerveau est considérée
comme le facteur déclenchant de l’hyperphosphorylation de la protéine tau. Cette protéine est associée aux microtubules et est nécessaire
au transport axonal. La fixation d’A␤ sur des récepteurs membranaires (comme celui de l’insuline) inhibe l’activité de Akt (protéine
kinase B nécessaire à la survie cellulaire) et de Wnt/␤ catenine qui contrôle la multiplication cellulaire, au travers de l’inhibition de PI3K
(phosphatidyl-inositol 3 kinase). La déphosphorylation de GSK3 (glycogène synthétase kinase) entraîne l’hyperphosphorylation de tau avec
dépôts de neurofibrilles (NFT, neurofibrillary tangles) intracellulaires. Le cytosquelette est altéré avec arrêt du transport axonal et mort
cellulaire.

[NFT]) dans le soma du neurone et forme des neurites dys- phosphorylations sont catalysées par plusieurs sortes de
trophiques entourant les plaques ␤-amyloïdes. Ces NFT sont kinases, modifiant des sites sérine/thréonine, mais éga-
l’un des stigmates histopathologiques de la MA avec les lement proline présents dans tau. Les plus importantes
plaques A␤. Ces agrégats ne se dissocient jamais sponta- kinases impliquées sont la glycogène synthétase kinase-3␤
nément [12]. (GSK-3␤), la kinase 5 cycline-dépendante (CDK5) et les cal-
La phosphorylation anormale de tau semble due à plu- cium/calmoduline kinase II (CaMKII), la protéine kinase A et
sieurs facteurs. L’activité de la protéine phosphatase 2A la caséine kinase 1 (CK1) [13].
(PP2A) est abaissée dans le tissu cérébral des malades La densité des enchevêtrements neurofibrillaires de
Alzheimer, de ce fait la déphosphorylation de tau est tau semble liée à la gravité de la démence, ce qui
altérée. Dans le cerveau normal, tau contient 2 à 3 molé- suggère un lien entre les anomalies neuritiques et les
cules de phosphate par molécule de protéine, ce taux troubles neuronaux. L’hyperphosphorylation de tau entrave
monte à 6—8 molécules de phosphate dans les NFT. Ces le transport axonal normal des organites ainsi que leur

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Mécanismes, facteurs de risques et stratégies thérapeutiques 5

dégénérescence [14]. Le dépôt des plaques amyloïdes pré- infectieux ou traumatique entraînerait des modifications
cède l’hyperphosphorylation de tau et la formation des NFT. de tau et une augmentation de la synthèse et du turno-
Des résultats récents suggèrent que l’élimination des oli- ver d’APP. Dans le cerveau adulte normal, la protéinopathie
gomères A␤ accumulés dans plusieurs régions cérébrales résultante et les agrégats délétères seraient éliminés par
est également altérée dans la MA et qu’il ne s’agit pas l’activité de la microglie protégeant le neurone [25]. Le
seulement ou pas totalement d’une anomalie dans la syn- vieillissement et les morbidités qui l’accompagnent souvent
thèse de ces peptides, normalement produits par l’activité entraîneraient une microglie hyperactive, un dysfonction-
neuronale à partir d’APP [15]. La formation de plaques amy- nement des activités macrophagiques et l’hyperproduction
loïdes dans le cerveau (surtout à partir des peptides 1—42) a de cytokines pro-inflammatoires, modifiant l’élimination
tendance à faire diminuer les concentrations d’oligomères de protéines plus ou moins toxiques qui s’accumuleraient.
dans le liquide céphalorachidien (LCR). Néanmoins, à plu- Dans ce domaine, les peptides A␤ sont prépondérants,
sieurs étapes de son élimination vers la périphérie (sang, mais d’autres protéines malformées ou modifiées peuvent
foie et reins), les oligomères A␤ ont une clearance dimi- accompagner ces protéines amyloïdes et amplifier les
nuée dans la MA [16]. Plusieurs facteurs semblent en cause. dépôts cérébraux anormaux. Ces protéines renforceraient
Tout d’abord, les processus de protéolyse des peptides (au les réactions inflammatoires et seraient la conséquence de
niveau intracellulaire ou extracellulaire) semblent affectés mutations dans le génome de populations neuronales vieillis-
par le vieillissement. L’activité de protéases extracellu- santes et non remplacées par une neurogénèse amoindrie
laires comme la néprilysine qui dégrade A␤ est diminuée [26].
dans la MA (surtout dans l’hippocampe et le cortex tempo- Quels que soient les éléments à l’origine de l’hypothèse
ral) [17]. La phagocytose des composés présents dans les de la cascade amyloïde comme mécanisme prépondé-
plaques cérébrales favorise la réponse immunitaire et la rant dans la genèse de la mort neuronale et l’apparition
production de cytokines inflammatoires. Finalement, une progressive d’une symptomatologie aggravée au cours du
grande proportion de peptides A␤ est endocytosée pour une vieillissement, ce mécanisme pathologique fondamental
dégradation lysosomale accompagnée d’une accumulation n’est pas au-dessus de toutes critiques. Il existe en parti-
de vésicules autophagiques [18]. Ce phénomène contribue culier un certain nombre de personnes qui présentent des
à un affaiblissement généralisé de la protéolyse d’A␤ par le dépôts ␤-amyloïdes cérébraux sans présenter de troubles
protéasome intracellulaire [19]. particuliers [27]. Ces personnes doivent en principe possé-
Le passage d’A␤ vers le sang s’effectue au travers de la der des taux d’oligomères A␤ plus élevés que la normale,
paroi hémato-encéphalique, par l’intermédiaire principale- ceci pendant de nombreuses années. Chez la souris,
ment de deux types de transporteurs. Il s’agit de membres l’apparition d’une symptomatologie de type Alzheimer n’est
de la famille des récepteurs LDL et surtout des transpor- pas parallèle à l’apparition de dépôts amyloïdes. De plus,
teurs ABC (ATP binding cassette) [20]. Ces derniers expulsent la disparition de ces dépôts par immunisation active ou
A␤ en relation avec les apolipoprotéines E (ApoE) qui sont passive n’améliore pas la symptomatologie chez l’homme
en compétition mutuelle. Dans de nombreux cas de MA, ou l’animal malade. Par contre, un certain nombre de
l’expression de ces deux classes de transporteurs est abais- médicaments anti-inflammatoires, non stéroïdiens et qui
sée. De plus, le transport d’A␤ au travers de la barrière ne possèdent pas d’action sur la production/clearance des
hémo-encéphalique est affecté par des processus inflamma- dépôts amyloïdes, réduisent de façon significative le risque
toires et de pertes de l’intégrité des parois vasculaires [21]. de maladie d’Alzheimer [28].
En ce qui concerne la protéine tau, celle-ci est prin- Ainsi, il semblerait que si les anomalies dans la protéo-
cipalement éliminée par autophagie via les lysosomes et lyse d’APP et des peptides A␤ et dans la balance entre tau
par les protéasomes après ubiquitinisation [22]. La calpaïne phosphorylé/non phosphorylé possèdent une certaine res-
(protéase intracellulaire activée par les ions calcium) peut ponsabilité dans les mécanismes d’apparition de la démence
participer également à la protéolyse de la protéine bien à long terme, d’autres facteurs importants semblent inter-
que la forme phosphorylée de tau soit plus résistante que venir dans l’apparition de la maladie tardive, la plus
la forme normale [23]. commune. La plupart d’entre eux sont considérés comme
D’une façon générale, tous les processus concernant des facteurs de risques qui participent à la maladie ou
l’accumulation des peptides amyloïdes et de tau dans le l’aggravent. Celle-ci est considérée de plus en plus comme
cerveau des MA viennent surtout des études concernant plurifactorielle, la symptomatologie clinique ne permettant
des formes génétiquement identifiées, ce qui ne concerne pas de distinguer plusieurs formes qui ne pourront être clas-
pas la plupart des MA tardives. D’autres causes géné- sifiées que par l’approche moléculaire. Cette hétérogénéité
rales sont souvent invoquées pour expliquer l’apparition ne rendra pas facile la mise au point de thérapeutiques
de cette pathologie avec le vieillissement cérébral. Ceci actives dans tous les cas.
inclus la pathologie vasculaire, les problèmes concer-
nant le fonctionnement mitochondrial, le stress oxydant
et l’hypoxie chronique, la résistance à l’insuline et la
La maladie d’Alzheimer : facteurs de
neuro-inflammation chronique du tissu cérébral. Ce der-
nier processus commencerait très tôt dans l’évolution de risques multiples pour une maladie
la maladie, avant les anomalies protéiques concernant les polymorphe
peptides amyloïdes et la protéine tau [24]. L’hypothèse
serait qu’un stress inflammatoire permanent, induit par La MA chez la personne âgée s’exprime le plus souvent
exemple par certains désordres métaboliques (diabète, obé- par des troubles mnésiques et cognitifs plus ou moins
sité, hypoxie chronique, activité physique réduite, etc.), graves, évoluant vers une démence à symptomatologie plus

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variable. Cette apparente homogénéité dans les troubles cli- des protéines impliquées dans trois domaines biologiques
niques s’accompagne d’une grande hétérogénéité sur le plan distincts (Tableau 1) :
biologique et moléculaire, laissant présager de nombreuses • les gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol
pistes pour le déclenchement de la maladie, sa prévention [33].
et son éventuelle thérapeutique. Le gène APOE est le facteur de risque le plus ancien-
Le vieillissement est le plus grand facteur de risque nement connu et le plus redoutable. Les protéines APOE
pour l’apparition d’une MA. L’âge accroît la proportion de transportent le cholestérol dans la cellule et un cholesté-
mutations somatiques qui s’accumulent dans le génome rol élevé pendant la vie adulte est de mauvais pronostic
nucléaire des cellules cérébrales, surtout dans celles en pour la survenue d’une MA lors de la vieillesse. Parmi
phase post-mitotique (neurones) ou l’absence de répli- ces protéines APOE, il existe 4 allèles, APOE␧4 étant de
cation du ADN limite les capacités cellulaires dans la mauvais pronostic tandis que la possession de l’allèle
correction de mutations ponctuelles [29,30]. L’activité APOE␧2 est plutôt bénéfique. Ces protéines APOE inter-
métabolique et respiratoire élevée des cellules neuro- viennent dans le métabolisme d’A␤, dans la formation des
nales favorise la production de radicaux libres possédant plaques amyloïdes, dans le transport et l’élimination des
un effet délétère sur l’ADN (nucléaire mais aussi mito- peptides A␤. Mais aussi dans le transport du cholestérol
chondrial), et sur d’autres macromolécules (protéines par et des lipides, dans la neurogénèse et le fonctionnement
ex.). Ces mutations pourraient être à la base de certains synaptique. APOE4 pourrait ralentir l’élimination des pep-
troubles neuropsychiatriques dont des anomalies cognitives tides amyloïdes du cerveau.
et mnésiques rencontrées dans plusieurs types de démences, Le gène ABCA7 participe au transport des particules
comme la MA. L’existence de diverses variétés de patho- HDL du métabolisme du cholestérol et à la synthèse
logies moléculaires liées à des renouvellements anormaux des phospholipides. Sa mutation apparaît étroitement
de protéines ayant un rôle fonctionnel important dans liée à l’apparition de la MA. Chez la souris déficiente
l’écosystème cérébral pourrait trouver ses origines dans en ABCA7, les peptides amyloïdes s’accumulent dans le
ces mutations somatiques acquises, comme dans le cas des cerveau.
cancers. CLU (clusterin) est également un gène dont les poly-
Les études génétiques conduites jusqu’à présent sur des morphismes sont significativement rattachés au risque de
groupes de patients Alzheimer (en dehors des atteintes pré- MA. Il s’agit d’une apolipoprotéine jouant un rôle dans
coces) ont permis d’identifier plus de 20 loci associés à la le transport lipidique, l’apoptose et la protection mem-
maladie et qui sont impliqués soit dans le métabolisme lipi- branaire. La protéine clusterine est augmentée dans le
dique, soit dans les mécanismes de la réponse immunitaire, LCR des patients malades et est présente dans les plaques
soit dans les processus d’endocytose. amyloïdes.
Le gène LR11 est impliqué dans le transport intracellu-
L’étude des familles possédant un héritage de laire et dans la protéolyse d’APP, diminuant les taux de
peptides amyloïdes ;
gènes autosomiques dominants • les gènes impliqués dans la réponse immunitaire [34].
L’étude des familles possédant un héritage de gènes auto- La famille des gènes MS4A codant pour des protéines à
somiques dominants et développant des maladies précoces quatre domaines transmembranaires.
[31] a permis d’orienter les recherches sur des gènes consi- Certains allèles de cette famille de gènes modifient les
dérés comme les principaux facteurs de risque de la MA. conditions de la synthèse d’A␤, affectent la phosphory-
Parmi ceux-ci, trois gènes sont essentiels : lation de tau et le niveau d’apoptose. Les protéines de
• le gène codant pour la protéine amyloid precursor protein cette famille interfèrent avec les mouvements de Ca2+
(APP) qui est clivé par les sécrétases (␣, ␤, ␥). La plupart intracellulaire.
des mutations d’APP se situent près des sites de clivage Le gène CD35 est un récepteur transmembranaire qui
des ␤- et ␥-sécrétases. Environ 49 différentes mutations favorise la phagocytose des complexes immuns et pos-
sont connues, concernant 119 familles. Ces mutations sède une action neuroprotectrice dans la MA. Certains
sont dominantes pour leur quasi-totalité ; polymorphismes de ce gène peuvent accroître le risque
• le gène codant pour la préséniline de type 1, faisant par- de MA. Les produits de ce gène modulent également la
tie du complexe ␥-sécrétase. Les mutations dans ce gène cascade du complément, les dépôts vasculaires et les
représentent environ 50 % des MA précoces ; NFTs.
• le gène codant pour la préséniline de type 2. La fré- Le gène TREM2 est également un récepteur transmem-
quence des mutations dans ce gène est beaucoup plus branaire surtout exprimé dans la microglie. Il facilite
rare. La protéine correspondant est également un compo- la phagocytose et diminue l’inflammation et semble,
sant important du complexe ␥-sécrétase. lorsqu’il est muté, favoriser la MA. Des démences de
divers types ont été décrites, associées avec un dysfonc-
tionnement de TREM2 ;
La génétique des maladies d’Alzheimer • les gènes impliqués dans le transport et l’endocytose vési-
tardive est beaucoup plus complexe culaire [35].
La plupart de ces gènes participent au trafic intracellu-
La génétique des maladies d’Alzheimer tardive est beau- laire d’APP. Parmi ceux-ci, on peut citer BIN1 (endocytose
coup plus complexe, sans héritage familial clair [32]. De vésiculaire) ; PICALM (endocytose et trafic intracel-
nombreuses régions du génome ont été identifiées comme lulaire) ; EPHA1 (formation des synapses) ; CDP2AP
facteur de risque d’une MA tardive, la plupart codant pour (endocytose, trafic intracellulaire, apoptose).

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Mécanismes, facteurs de risques et stratégies thérapeutiques 7

Tableau 1 Contrairement à la maladie d’Alzheimer (MA) précoce, la MA survenant chez les sujets âgés comporte
l’implication de nombreux gènes associés à des facteurs environnementaux. Trois domaines sont particulièrement concer-
nés. La plupart des MA tardives sont d’apparition sporadique, sans histoire ou antécédents familiaux.
Fonctions Gènes Caractérisation
Gènes impliqués dans le APOE Facteur de risque le plus important. Principal transporteur
métabolisme du cholestérol du cholestérol dans le cerveau
ABCA7 ATP binding cassette. Transport HDL, rôle dans le transport
du cholestérol
Clusterin (CLU) Apolipoprotéine J. Rôle dans le transport des lipides,
l’apoptose et la protection membranaire
SORL1 Rôle dans le transport cellulaire et la maturation de l’APP
Gènes impliqués dans la réponse MS4A Interagit avec les cellules B activés par les antigènes
immunitaire
CR1 Récepteur pour l’activation du complément. Impliqué dans
la formation des dépôts de protéine tau
TREM2 Exprimé dans la microglie. Rôle dans la phagocytose et
l’inflammation
CD33 Inhibe les réponses immunitaires. Régule les phénomènes
apoptotiques
Gènes impliqués dans le transport CD2AP Rôle dans le trafic intracellulaire et la régulation des
vésiculaire et l’endocytose fonctions cytosquelettiques
PICALM Fonctions dans la transmission synaptique, dans la
clearance de l’APP
EPHA1 Participe à la formation des synapses et au développement
du système nerveux
BIN1 Intervient dans le trafic intracellulaire de l’APP, dans les
phénomènes d’endocytose et d’apoptose
Il existe plusieurs autres gènes aux fonctions mal définies (environ 16 en 2016), identifiés par analyse pangénomique dans des populations
de MA tardives. Ils sont en général impliqués dans la réponse inflammatoire et immunitaire, dans le transport axonal et la régulation
des fonctions cytosquelettiques, ou dans l’angiogenèse et la modification de tau.

D’autres gènes ont été identifiés processus est dépendant de plusieurs facteurs, en particulier
métaboliques et nutritionnels. Les acides gras polyinsaturés,
D’autres gènes ont été identifiés comme possibles facteurs les antioxydants et les agents capturant les radicaux libres
de risque ou facteurs aggravants dans la MA commune (vitamines E et C par exemple), les flavonoïdes, les polyphé-
(tardive) au décours de vastes études d’association pangéno- nols (révérastrol) favoriseraient la neurogénèse, réduisent
miques (GWAS). La plupart des fonctions de ces gènes sont le stress oxydant et la neuro-inflammation. Par contre, les
mal comprises (inflammation, réponse immunitaire, trans- graisses animales et la viande rouge, les graines et farines
port axonal, fonctions synaptiques, angiogenèse). Parmi trop raffinées, le sucre en excès seraient néfastes à long
ceux-ci, il a été montré que le variant APP A673T était terme sur la production de certains facteurs de croissance et
associé à une protection contre la MA. La présence de ce sur la mémoire et l’apprentissage. Ceci pose les problèmes
variant réduit le clivage au niveau du site ␤-sécrétase, il est de l’hyperglycémie chronique, du surpoids, de l’obésité et
extrêmement rare dans certaines populations nordiques. de l’hyperlipidémie/hypercholestérolémie.
La liste des gènes qui constituent un facteur de risque
pour la MA n’est pas close. Il semble que la majorité
des gènes identifiés interviennent dans la production ou Les risques liés au diabète [38]
l’élimination des peptides A␤ du cerveau, consolidant le L’hyperglycémie chronique, l’hyperglycation protéique et
rôle de la cascade amyloïde dans le déterminisme génétique les troubles liés à l’utilisation cellulaire du glucose sont des
des facteurs pré-disposants à la MA. Outre ces facteurs, il facteurs multifactoriels pour l’apparition de troubles cog-
semble exister tout un ensemble de risques liés au mode de nitifs et de MA apparemment en relation avec des troubles
vie qui existe plus particulièrement dans le monde occiden- de la vascularisation cérébrale pouvant entraîner des acci-
tal. dents ischémiques. Les modèles animaux de diabètes ont
montré des changements importants de phosphorylation
Problèmes métaboliques et nutritionnels de la protéine tau sous l’influence d’une anomalie de la
production ou de la sensibilité à l’insuline (diabètes type
La production de nouveaux neurones à partir de certaines I ou II). Une perturbation du métabolisme d’A␤ semble
régions cérébrales (neurogénèse) est un processus cons- accompagner cette modification de tau, avec une accu-
tant durant la vie mais qui diminue avec l’âge [36,37]. Ce mulation dans les microvaisseaux cérébraux. De plus, la

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d’Alzheimer. Neurol psychiatr gériatr (2017), [Link]
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8 M. Maitre et al.

protéine APP aggrave les anomalies de l’homéostasie du glu- localement (ATP, créatine-phosphate, consommation de
cose et de l’insuline. L’administration intranasale d’insuline glucose, acide lactique). Les modifications de pression
semble améliorer le pronostic dans les MA débutantes pré- artérielle chroniques, surtout l’hypertension non traitée
sentant des mild cognitive impairment (MCI) chez l’homme pendant l’âge adulte, peuvent avoir un retentissement à
et améliore la physiopathologie de la maladie chez l’animal long terme sur la survie neuronale. Il semble selon plusieurs
[39,40]. études que le traitement antihypertenseur puisse avoir des
effets bénéfiques, bien que les résultats dans ce domaine
Masse corporelle et obésité [41,42] (en l’absence de tout accident ischémique ou hémorragique)
soient discutés.
Le poids corporel est le reflet de nombreux facteurs
métaboliques et hormonaux, modifiés par des processus
environnementaux et par l’âge. L’obésité et l’évolution de Dépôts amyloïdes et symptômes dépressifs
la masse corporelle, sur les plans quantitatifs et qualita-
tifs, sont en communion avec le fonctionnement cérébral. La
[49,50]
relation entre le poids et l’apparition d’un syndrome neuro-
Les troubles dépressifs sont souvent associés à l’histoire de
dégénératif est un phénomène complexe, multifactoriel. La
la MA pour environ 40—50 % des patients. Les événements
MA est souvent accompagnée d’un amaigrissement, parfois
vasculaires, l’anxiété et le stress liés à des dysfonction-
très précoce, corrélées avec des biomarqueurs spécifiques
nements de l’axe hypothalamo-hypophysaire ont souvent
anormaux.
été invoqués comme participant à la fois à la dépres-
Chez la souris transgénique pour APP, une alimenta-
sion et à l’évolution de la démence. Les taux circulants
tion riche en graisse, cholestérol ou glucides et induisant
de glucocorticoïde via le corticotropin releasing factor
une obésité, est généralement associée avec un accroisse-
(CRF) semblent posséder des effets sur les taux de pep-
ment de la pathologie amyloïde cérébrale. A contrario, des
tides amyloïdes cérébraux. Sur le plan mécanistique, les
régimes caloriques ou cétogènes diminuent la pathologie,
deux pathologies pourraient être liées via les anomalies
indiquant un lien entre celle-ci et l’imprégnation amyloïde
de la circuiterie ␤-amyloïde cérébrale. Les manifestations
du cerveau. Plusieurs travaux indiquent la possible implica-
dépressives chez la personne âgée inaugurent souvent une
tion des adipokines dans la pathogénèse de la MA [43]. La
MA et seraient contemporaines de l’accumulation des oligo-
leptine en particulier pourrait avoir un effet neuroprotec-
mères amyloïdes en phase d’incubation de la maladie. De
teur pendant les phases pré-symptomatiques de la MA. Elle
nombreux processus physiopathologiques concernant la vas-
réduirait la sécrétion d’A␤ et la phosphorylation de tau en
cularisation cérébrale, l’activité métabolique énergétique,
culture de neurones. Chez l’homme âgé, l’obésité pourrait
les processus de neuro-inflammation et les dysfonctionne-
résulter d’une résistance à la leptine circulante, qui est en
ments de la connectique synaptique sont communs à la
général augmentée dans ces situations.
maladie dépressive et aux processus neurodégénératifs. Un
certain nombre de résultats semblent indiquer une action
Cholestérol et MA [44,45] positive de certains antidépresseurs sur la maladie amyloïde
Des études cliniques chez l’homme ont montré que cérébrale et sur la neurogénèse hippocampique. Certaines
l’hypercholestérolémie prédispose à des déficits cogni- anomalies génétiques se retrouvent impliquées dans la MA et
tifs de type Alzheimer et que les traitements au long la symptomatologie dépressive. Tous ces facteurs semblent
cours avec des inhibiteurs de la synthèse de cholestérol indiquer des causes ou conséquences communes aux deux
endogène (statines) semblent ralentir ou inhiber le déve- affections.
loppement de la maladie. Les forts taux chroniques de
cholestérol circulant agiraient surtout via l’altération vascu-
laire, les phénomènes d’athérosclérose qui perméabilisent Les répercussions du travail physique et
la paroi vasculaire, accumulent les lipides dans les macro- intellectuel [51—53]
phages, réalisant une fibrose avec hypo-vascularisation et
inflammation, hypo-oxygénation chronique. Cette situation Des études épidémiologiques effectuées chez l’homme et
accroît la concentration des oligomères et des fibrilles des travaux expérimentaux chez l’animal semblent indi-
A␤ et contribue à l’installation du déficit cognitif. En quer qu’une activité physique significative et régulière
accord avec ces résultats, un certain nombre d’altérations possède des effets bénéfiques sur la santé mentale en
génétiques concernant le métabolisme du cholestérol, général et sur certains paramètres de l’activité cognitive
repérées dans les études d’associations pangénomiques, (attention, réactivité intellectuelle). Un exercice phy-
confortent le rôle délétère d’une hypercholestérolémie sique modéré réduit le stress, la sécrétion de cortisol
chronique. et les processus neuro-inflammatoires. La sédentarité est
connue pour accroître la résistance à l’insuline et favoriser
Vasculopathies et pression artérielle [46—48] l’obésité.
De même l’inactivité intellectuelle serait plus fréquente
En ligne directe avec l’athérosclérose, les altérations chez les patients développant une MA. Les déclins cognitifs
cérébrovasculaires de diverses origines peuvent entraî- seraient moins fréquents ou plus tardifs lorsque le niveau
ner ou aggraver des troubles cognitifs à moyen ou long d’éducation et de culture est plus important. L’exercice
terme. Il peut s’agir d’infarctus hémorragique, de régions de la mémoire, le travail intellectuel, la lecture et les
d’ischémies plus ou moins étendues, d’hypoperfusion chro- interactions sociales pourraient être bénéfiques pour le
nique entraînant des troubles de production énergétique niveau des performances cognitives, et cela même chez des

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d’Alzheimer. Neurol psychiatr gériatr (2017), [Link]
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Mécanismes, facteurs de risques et stratégies thérapeutiques 9

patients plus jeunes que la moyenne de la population des que la perte de poids et de volume du cerveau au cours
malades. de la maladie sera difficile à restaurer et que la prévention
au cours de la vie chez les individus identifiés à risque pré-
Le rôle de la durée et de l’architecture du cédera la survenue de substances curatives. Le caractère
sommeil [54,55] apparemment multifactoriel de la maladie peut rendre dif-
ficile les essais cliniques et pharmacologiques. Dans cette
De nombreuses études ont signalé l’apparition d’anomalies recherche, la détection rapide de signes précurseurs, la
dans le déroulement et les phases de sommeil chez les mise au point de biomarqueurs faciles à mettre en œuvre
futurs malades d’Alzheimer, avant l’apparition de la symp- sera décisive. La prévention ou le retard à l’apparition de
tomatologie conventionnelle (troubles cognitifs légers ou la symptomatologie par des mesures environnementales,
prémonitoires, MCI). Les troubles du sommeil seraient même sociétales ou par des stratégies neuroprotectrices paraît
facteurs de l’accumulation de peptides amyloïdes, parallè- être l’objectif le plus réaliste sur le court ou moyen terme,
lement à l’apparition d’un déficit cognitif s’aggravant en avant l’apparition de signes cliniques ou chez des indivi-
MA. dus asymptomatiques mais considérés comme à risque de
La part du sommeil lent profond (mesurée à développer la maladie.
l’électroencéphalographie) est particulièrement affec-
tée par l’âge, son déclin commence à un âge moyen de Les médicaments utilisés actuellement
40—50 ans, parallèlement à la diminution de la sécrétion
de certains facteurs de croissance d’origine hypothalamo- Un certain nombre d’anticorps monoclonaux qui ciblent
hypophysaire (hormone de croissance par exemple). La les dépôts ou les peptides amyloïdes sont en cours
durée totale du sommeil est également affectée dans une d’essai comme facteurs préventifs (solanezumab, gantene-
phase prémonitoire et les épisodes de réveils au cours de rumab, crenezumab). Actuellement, les seuls médicaments
la nuit sont plus fréquents. Il existerait une responsabilité approuvés pour le « traitement » de la MA sont des inhibi-
réciproque entre la qualité du sommeil, les phases d’apnée teurs de la dégradation de l’acétylcholine (inhibiteurs de
et de réveil, la diminution du sommeil de phase IV et l’acétylcholine estérase) ou des antagonistes des récep-
l’apparition d’un dysfonctionnement dans le renouvelle- teurs glutamate ionotropiques de type NMDA [59]. Pour
ment d’APP et de phosphorylation de tau. La gravité des l’acétylcholine, ce neurotransmetteur est très impliqué
phénomènes pathologiques évoluerait de pair avec les dans les mécanismes de la mémoire et de l’apprentissage et
perturbations qualitatives et quantitatives du sommeil. plusieurs études ont montré une chute des concentrations
Les hypothèses d’une mise au repos du métabolisme et de ce neurotransmetteur dans le cerveau des MA. En inhi-
de l’activité cérébrale pendant le sommeil lent profond bant sa dégradation, on induit une augmentation des teneurs
par comparaison à l’état de veille où le métabolisme APP cérébrales en acétylcholine.
est élevé semblent considérer les troubles du sommeil En ce qui concerne les antagonistes du récepteur NMDA,
comme une cause plutôt que comme une conséquence de la mémantine est la plus utilisée. Il s’agit d’un antagoniste
l’altération neuronale et synaptique précoce des circuits de partiel qui possède des actions protectrices sur les vais-
contrôle du rythme circadien lors de la phase prodromique seaux et les cellules cérébrales en réduisant la neurotoxicité
de la MA. du glutamate et protégeant le récepteur NMDA, largement
impliqué dans la formation de la trace mnésique au niveau
Facteurs toxiques et environnementaux cellulaire.
[56—58] Ces deux classes de substances n’induisent que de
modestes effets bénéfiques, dépendant largement du stade
La pollution de l’air semble jouer un rôle mineur sur le risque de la maladie et de la sensibilité individuelle de chaque
de démence à long terme, en particulier ce qui concerne patient au traitement. Les différentes cibles thérapeutiques
les particules, les oxydes d’azotes ou l’ozone. Les facteurs suivantes sont soit encore en développement, en essais cli-
de risques liés à l’ingestion de sels métalliques semblent niques à différents stades, soit encore à l’état de pistes
minimes, à part les sels d’aluminium qui ont été mis en cause potentiellement intéressantes mais pas encore étudiées de
dans certaines études. Le rôle du silicium et du sélénium façons exhaustives.
reste discuté.
L’emploi des pesticides a été mis en cause, également Les thérapeutiques à l’essai ciblant les
dans d’autres pathologies neurodégénératives comme la peptides ␤-amyloïdes [60,61]
maladie de Parkinson. Finalement, une déficience en vita-
mine D pourrait favoriser une neurodégènérescence et une L’accumulation de peptides amyloïdes neurotoxiques dans
supplémentation a été proposée. le cerveau étant le mécanisme de la MA le plus générale-
ment retenu, les stratégies thérapeutiques ont massivement
essayé de réduire ces concentrations, en ciblant soit la pro-
Principales stratégies thérapeutiques duction, soit l’élimination de ces peptides délétères [62,63].
Une des thérapies les plus en vogue a été et est encore
Les pistes de traitement de la MA découlent pour l’essentiel l’immunothérapie. Celle-ci peut être soit active, soit pas-
de la mécanistique moléculaire de la maladie, telle qu’elle sive. Dans le premier cas, on vaccine le patient contre
est majoritairement envisagée aujourd’hui. Pour l’instant, l’APP, les monomères ou les oligomères d’A␤ ou contre
il n’existe pas de substances médicamenteuses ou de stra- les transporteurs ou les canaux affectés à la distribution
tégies pour prévenir ou guérir une MA, mais on peut penser et à l’élimination des peptides amyloïdes. L’idée est de

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stimuler la phagocytose des complexes immuns pour favo- récente portant sur un nouvel inhibiteur de ␤-sécrétase
riser la disparition des antigènes toxiques, des précurseurs (BACE 1) dénommé verubecestat (MK-8931) semble montrer
ou des transporteurs. Cette stratégie a parfois occasionné chez le rat, le singe (mais aussi dans des études préliminaires
des encéphalomyélites non septiques, ce qui a limité immé- chez l’homme) un effet significatif sur la réduction des pep-
diatement son développement. Chez un certain nombre de tides ␤-amyloïdes cérébraux (dans le plasma et le LCR chez
patients, on a pu constater la diminution de la densité des l’homme). Cette substance prise par voie orale n’induit pas
plaques amyloïdes sans que la symptomatologie clinique soit d’effet secondaire important [51]. Une autre alternative est
clairement améliorée. la mise au point de substances qui diminuent la formation
Pour ces raisons, l’immunisation passive a été développée des plaques amyloïdes en empêchant l’agrégation des oli-
comme alternative possible pour empêcher les altérations gomères ␤. Pour l’instant, cette stratégie n’a pas conduit à
auto-immunes. Les anticorps administrés aux malades sont des résultats probants [67].
le plus souvent des anticorps monoclonaux humanisés de Mis à part ce résultat récent, la réduction de la syn-
souris ou des anticorps d’un donneur humain. Les essais thèse des peptides ␤-amyloïdes n’ayant jusqu’à présent
utilisant cette stratégie ont conduit parfois à des œdèmes pas donné les résultats escomptés en termes de spécifi-
cérébraux ou à des microhémorragies, céphalées, symp- cité et d’efficacité, la diminution de l’accumulation de
tômes gastro-intestinaux suivant la cible visée par les ces peptides dans le cerveau a été recherchée du côté de
anticorps dans l’essai thérapeutique. Certains essais ont l’augmentation de leur élimination (clearance). Des résul-
donné des résultats encourageants, mais seulement chez des tats ont en effet montré qu’il semblait que la clearance
patients ayant des formes débutantes ou très modérées de la plutôt que la synthèse de ces peptides était en cause pour
maladie. L’administration des anticorps est souvent accom- expliquer leur accumulation anormale. Celle-ci s’effectue
pagnée d’une élévation des taux d’A␤ dans le sang ou le LCR, normalement par drainage lymphatique vers le LCR, par
témoignant de l’élimination cérébrale des peptides ciblés. extrusion vers les vaisseaux via le récepteur LDL 1, par
Parallèlement, on a pu observer une diminution de la densité phagocytose microgliale ou par digestion enzymatique d’A␤
des plaques amyloïdes cérébrales. Des essais de prévention par des protéases. L’hyperexpression de ces protéases chez
de la maladie sont également conduits chez des individus l’animal avait montré un effet bénéfique à la fois sur
à risques. Récemment, en utilisant des modèles murins de l’accumulation des peptides toxiques, mais aussi sur les
MA, il a été montré que l’administration d’anticorps dirigés fonctions cognitives de l’animal chez des mutants trans-
contre la cascade programmed death-1 (PD-1) qui pilote une géniques pour les formes humaines de l’APP provenant de
réponse immunitaire systémique via l’interféron ␥, abouti familles présentant des cas d’Alzheimer génétique. In vitro,
à la mobilisation de cellules macrophagiques dans le cer- l’action de ces enzymes sur les peptides amyloïdes diminue
veau. Ce traitement augmente la clearance des peptides leur toxicité sur des neurones en culture. À ce jour, plusieurs
␤ et rétablit certaines fonctions mnésiques. Ces résul- de ces protéases ont été identifiées. Parmi elles, des métal-
tats semblent ouvrir la voie à des traitements stimulants loendopeptidases de type matrix protein (MMP-2 et MMP-9),
globalement des fonctions immunitaires, bénéfiques dans des membres de la famille des métallopeptidases à zinc
les pathologies neurodégénératives ou cancéreuses chez (Neprilysin [NEP], NEP-2, angiotensin-converting enzyme
l’homme [64]. [ACE], insulin-degrading enzyme [IDE] [liste non exhaus-
À côté de l’immunothérapie, les essais conduits pour tive]).
réduire la formation de peptides amyloïdes ont ciblé les In vitro, l’une des enzymes la plus active pour la dégrada-
sécrétases ␤ et ␥ [65]. Sur le plan conceptuel, il est apparu tion d’A␤ est la néprilysine (NEP) [17]. In vivo, l’inactivation
difficile de synthétiser des inhibiteurs de ces enzymes pas- de NEP chez la souris Alzheimer induit l’augmentation des
sant facilement la barrière hémo-encéphalique et ayant oligomères A␤ mais aussi des plaques amyloïdes, induit
suffisamment de spécificité pour ne pas toucher d’autres des déficits cognitifs chez l’animal et altère la plasticité
cibles stratégiques, comme la voie Notch ou les canaux synaptique. L’inverse est observé chez les animaux hyper-
sodium voltage-dépendant. De plus, la ␥-sécrétase est un exprimant NEP qui présentent également une diminution de
complexe transmembranaire impliqué dans la protéolyse l’angiopathie cérébrovasculaire. Un certain nombre de sub-
et la maturation de nombreuses protéines de la signa- stances médicamenteuses, dont le gamma-hydroxybutyrate
lisation interneuronale. Pour ces raisons, de nombreux (GHB), en administration in vivo ou in vitro (neurones en
inhibiteurs de cette protéase n’ont pas donné de résul- culture) induisent l’expression du gène NEP [68] et de la
tats probants dans les essais cliniques. Des substances protéine correspondante et améliore les performances cog-
épargnant la voie Notch et de spécificité plus grande nitives dans des modèles animaux de MA en diminuant
ont été testées, mais sans réelles efficacités et avec parallèlement les peptides amyloïdes cérébraux [69,70]. Les
des effets secondaires sur la peau et la sphère gastro- essais cliniques correspondant chez l’homme n’ont pas été
intestinale. Malgré tout, certains produits ont franchi la entrepris, ces substances jouant un rôle protecteur et non
phase I des essais cliniques, mais le modulateur ␥-sécrétase pas curatif contre la MA établie, comportant des lésions
tarenflurbil s’est révélé inefficace dans des essais de cérébrales.
phase III [66]. D’une façon générale, le résultat du ciblage des peptides
Pour ce qui concerne les inhibiteurs de ␤-sécrétase, la ␤-amyloïdes, soit par l’immunothérapie, soit par l’inhibition
difficulté est similaire car cette enzyme n’est pas spéci- des protéases qui participent à sa production, laisse planer
fique de la protéolyse d’APP et de la production d’A␤. Son un doute sur le rôle mécanistique de ces peptides dans la
inhibition entraîne également des effets secondaires graves, production des lésions pathologiques de la MA. Bien que cer-
malgré l’efficacité démontrée de certaines substances qui tains de ces traitements abaissent de façon très significative
diminuent les taux d’A␤ dans le LCR des patients. Une étude les taux de peptides amyloïdes, les améliorations cliniques

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Mécanismes, facteurs de risques et stratégies thérapeutiques 11

sont incertaines et difficiles à évaluer chez l’homme. Il est mitochondriale. Néanmoins, les essais sont encore au stade
possible que ces stratégies soient efficaces pour prévenir ou expérimental chez l’animal.
ralentir la maladie, mais incapables de restaurer des fonc-
tionnalités ou des dégâts histologiques lors d’une affection Autres cibles possibles appartenant à des
déjà significativement établie.
mécanismes réputés accessoires
Les récepteurs sérotoninergiques du cerveau ont été impli-
Les thérapeutiques à l’essai ciblant la qués dans certaines manifestations trophiques et dans la
protéine tau [71—73] régulation de l’humeur. Cette dernière est fréquemment
affectée dans la MA et il semblerait que certains méca-
Selon les hypothèses mécanistiques de la MA, la formation nismes physiopathologiques puissent être commun à la
des enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs) formés par des maladie dépressive et à l’installation de la MA [62,78].
brins de protéine tau hyperphosphorylées serait la consé- Un certain nombre d’agonistes ou d’antagonistes pour
quence de l’accumulation et de l’agrégation des peptides quelques récepteurs sérotonergiques ont été essayés dans le
␤-amyloïdes. L’élimination de ces protéines tau anormales traitement de la MA, en particulier ceux qui peuvent inter-
ou leur stabilisation en forme non phosphorylée empêchant venir dans la régulation de la libération d’acétylcholine.
leur oligomérisation est donc un objectif thérapeutique, L’objectif serait d’optimiser les performances cognitives des
mais qui est toujours en devenir à l’heure actuelle. Peu patients.
d’essais cliniques ont été entrepris et ce domaine est l’objet D’autres essais en prévision ou en réalisation imaginent
d’importantes recherches. de cibler des facteurs responsables de la neuro-inflammation
L’immunisation contre la protéine tau utilisant une impliqués dans la neurodégénérescence (AINS, certaines
protéine tau humaine non phosphorylée a donné des substances anti-cytokines). Des maladies métaboliques
résultats décevants, ce qui nécessite l’utilisation de pep- comme le diabète ayant un rôle dans l’altération du sys-
tides modifiés pour éliminer les réactions auto-immunes. tème nerveux, des agonistes des récepteurs au glucagon
Chez l’animal transgénique exprimant une tauopathie, ou l’insuline par voie nasale ont été proposés ou essayés
l’immunisation avec un phosphopeptide modifié a donné lieu dans des études cliniques préliminaires. Dans le domaine
à la production d’anticorps spécifiques sans problèmes neu- de l’hypertension, détectée comme facteur important de
rologiques. Ceci a permis le démarrage d’un essai clinique en comorbidité, certains antihypertenseurs (inhibiteurs des
cours. canaux calciques de type L) ont donné des résultats encou-
Une autre stratégie à l’essai est le blocage de la phospho- rageants.
rylation de tau pour empêcher son agrégation et l’inhibition
fonctionnelle du transport axoplasmique qui en découle. Le
rôle de la glycogène synthétase kinase-3 bêta (GSK-3␤) est
prépondérant dans la phosphorylation de tau. Des inhibi- Conclusion
teurs de l’activité de cette kinase ont fait l’objet d’essais
D’une façon générale, aux stades actuels des recherches
cliniques chez des patients atteints de MA débutante,
sur la MA, il semble que seules des mesures préventives
mais avec des résultats très modestes sur la symptoma-
puisent être proposées de façon à repousser ou à limi-
tologie cognitive. D’autres essais ont été entrepris en
ter l’apparition de la symptomatologie chez les individus
utilisant l’insuline intranasale qui réduit l’activité de GSK-
présentant un ou des risques potentiels. La détection et
3␤. Des essais de phase III sont en cours en utilisant ce
la prise en compte de ces risques constituent un progrès
procédé.
important, de façon à proposer des stratégies neuroprotec-
Chez l’homme, des résultats encourageants ont été obte-
trices sur une longue période de la vie, avant l’apparition
nus en utilisant une phénothiazine (bleue de méthylène) qui
de symptômes cliniques, mêmes légers. On sait que cette
inhiberait les interactions entre les brins de protéines tau
apparition est le plus souvent concomitante avec des alté-
et réduirait les taux de protéines tau [74]. Des essais sont
rations cellulaires et histopathologiques déjà importantes
toujours en cours utilisant cette substance.
dans de multiples régions du cerveau. À l’heure actuelle,
sauf à identifier des stratégies augmentant très significative-
ment la neurogénèse, les lésions installées sont irréversibles
Le ciblage de l’apolipoprotéine E4 [75,76]
et évoluent souvent vers l’aggravation. Des habitudes de
Des approches pour prévenir ou ralentir l’expression cli- vie, le traitement de facteurs favorisants ou associés, un
nique de la MA ont été tentées par la modification des taux traitement neuroprotecteur au long court (substances anti-
d’apolipoprotéine E4 ou pour modifier son interaction avec oxydantes, anti-inflammatoires, facteurs nutritionnels ou
les peptides A␤, ce qui favorise le dépôt de plaques inso- toxiques, activités physique, sociale et intellectuelle, régu-
lubles et réduit la clearance de ces peptides [77]. Des essais lateurs du sommeil et du stress) sont des solutions possibles
avec des peptides synthétiques ont été entrepris pour limi- pour différer la symptomatologie ou diminuer son impor-
ter la fixation d’ApoE4 sur les peptides A␤. Les résultats tance.
peu probants obtenus chez l’animal n’ont pu être reproduits
chez l’homme. Un certain nombre de petites molécules ont
été identifiées qui limitent les effets délétères de ApoE4 sur Déclaration de liens d’intérêts
la production d’A␤, le trafic intracellulaire de l’ApoE4 et
ses effets toxiques sur l’expansion neuritique et la mobilité Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Pour citer cet article : Maitre M, et al. Mécanismes, facteurs de risques et stratégies thérapeutiques dans la maladie
d’Alzheimer. Neurol psychiatr gériatr (2017), [Link]
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