CM 6 : LE CANCER

A. Présentation

1. Données par cancer de France (2005)

Où se développe le cancer ?

2. Dé nitions

TUMEUR
• mot crée par Galien (médecin grec, II° siècle)
• augmentation de volume d’une partie de l’organisme
• synonyme de tissu néoformé ou néoplasme
- Correspond à une prolifération cellulaire
- Peut être bénigne ou maligne

CANCER
• dérivé du grec karkinos qui signi e crabe ou pinces
• n du XVI siècle : mot latin cancer prend le sens de tumeur maligne
• A. Paré (XVI° siècle) : masse centrale d’où rayonnent des veines gon ées ou des rami cations, comme des pattes
• adhérence de la tumeur qui s’accroche aux tissus voisins comme avec des pinces
- Peut conduire à la formation d’autres tumeurs malignes à distance du site d’origine = métastases, cause de
décès dans certains cancer

3. Le cancer : une maladie génétique

Les cancers sont des maladies génétiques. Des mutations de gènes sont à l’origine de la maladie.

Ces mutations sont :

• Soit constitutives = cancers héréditaires - rares
• Soit acquises = cancers sporadiques - fréquents > 90%

Les cancers sont des maladies génétiques, mais c’est un peu plus
complexe, puisque la mutation d’un gène ne su t pas. Il faut un cumule de
mutation de plusieurs gènes pour que la cellule normale devienne
cancéreuse.

La modi cation peut se traduire par un gain de fonction (= fonctionne en

permanence ou plus que d’habitude) ou une perte de fonction (= n’assure plus la fonction).

Les dérégulations sont des modi cations de gènes qui ne s’accompagnent pas de changement de la séquence
nucléotidique et font partie de l’épigénétique. Ces modi cations participent à l’expression aberrante des gènes.
Il faut donc un cumule de la dérégulation de certains gènes et des mutations d’autres gènes pour qu’une cellule devient
cancéreuse.
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Un exemple ; la méthylation du promoteur
Ceci empêche l’expression du gène, alors que la séquence du gène n’est pas modi er.

B. Le modèle de la peau humaine

1. Rappel

2. Deux grands types de cancer

Les mélanocytes synthétisent un pigment ; la mélanine, protégeant la peau des rayonnements du soleil et le
transmette aux kératinocytes.

2 grands types de cancer peuvent se développer au niveau de la peau et les

cellules qui en sont à l’origine sont di érentes.

1er type ; les mélanomes

Il sont issus de la transformation des mélanocytes. Ce sont les cancers le
moins fréquents, mais le plus agressifs.

2e type ; les carcinomes

Ils sont issus de la transformation de kératinocytes. Ce sont les cancers les
plus fréquents et les plus nombreux auxquels nous allons nous intéresser.

3. Observations histologiques

a) Peau normale

b) Papillome = verrue

• Couches cornées et granuleuses épaissies

• Pas de modi cation de l’architecture tissulaire
• Tumeur bénigne de la peau
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 c) Carcinome baso-cellulaire peu profond d) Carcinome baso-cellulaire profond

Carcinome baso-cellulaire profond

• Tumeur maligne de la peau de bon pronostic
• Carcinome baso-cellulaire = plus fréquent des cancers humains
• Se développe à partir des kératinocytes
• Cellules peu di érentes (histologie) des cellules normales
• Pas d’envahissement du derme mais refoulement
• Quasiment pas de métastases
• Diagnostic précoce —> exérèse chirurgicale su sante

e) Carcinome spino-cellulaire in situ e) Carcinome spino-cellulaire invasif

Carcinome spino-cellulaire invasif

• Tumeur maligne de la peau de « mauvais pronostic »
• Carcinome spino-cellulaire = 2° cancer humain le plus fréquent
• Se développe à partir des kératinocytes
• Cellules di érentes (histologie) des cellules normales
• Envahissement possible du derme —> métastases possibles
• Exérèse et analyse des ganglions proches de la tumeur
+ suivi médical
+ chimiothérapie si nécessaire
5 ans après diagnostic : 95% de survie

C. Dérégulation de l’homéostasie cellulaire

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L’épiderme est un tissu en constant renouvellement mais qui est l’équilibre, on parle d’homéostasie tissulaire.

Les cellules cancéreuses peuvent proliférer de manière in nie et ne sont donc pas immortelles.

Dans le cas du cancer, il y a un déséquilibre de la balance en faveur de la prolifération, ce qui explique le fait qu’il y
ait plus de cellules.
Mais cette balance est aussi déséquilibré car il y a moins de mort cellulaire et de di érenciation.

Ceci nous amène à la 1ère propriétés des cellules cancéreuses ; càd qu’elles sont caractérisées par une
prolifération cellulaire plus importante.

À droite, il n’y a plus de marquage de la di érenciation typique des kératinocytes.

D. Formation des carcinomes

1. Modèle de progression tumorale des carcinomes

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1ère étape
L’épithélium hyperplasique correspond à un stade de multiplication avec un nombre de cellules un peu plus important,
mais qui ne perturbe pas l’organisation de l’épithélium.

2e étape
On observe un amas de cellules qui déstructure légèrement le tissu mais qui est clairement reconnaissable.

3e étape
Au niveau du carcinome, les cellules vont perdre leur caractère morphologique, puis envahir le tissu sous-jacent.

4e étape
Les cellules transformées vont pouvoir aller ailleurs dans l’organisme, migrent via la circulation sanguine et former des
métastases.
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 2. Modèle expérimental de carcinome épidermique chez la souris (environ 70)

3. Mécanismes de la progression tumorale

CANCER SPORADIQUE = mutation + dérégulation de l’expression de gènes

4. Un agent tumorigène des cancers de la peau

Les UV à eux seul sont su samment puissant pour faire les 2 étapes d’initiation et de promotion dans le cadre du
cancer de la peau.

5. Di érents agents promoteurs

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 Étape de perturbation
Les hormones endogènes peuvent avoir un e et promoteur, mais seule, elle ne cause pas de cancer.

Les virus peuvent jouer le rôle d’agent promoteur comme dans le cas du cancer du col de l’utérus, qui peut être causé
par une infection prolongée par le papillomavirus, mais aussi le cancer du foie qui peut être du à une infection par les
virus de l’hépatite A ou C.

Certaine bactéries, par leur métabolisme, peuvent jouer le rôle d’agent promoteur comme la bactérie helicobacter
pilori dans le cas du cancer de l’estomac.

6. Exemples de gènes mutés / dérégulés

E. La recherche en cancérologie - Propriétés des cellules cancéreuses

1. Dérégulation de la prolifération

b) Rappel : localisation des cellules de l’épiderme

a) Rappel : cycle cellulaire
qui prolifèrent

c) Processus de contrôle du cycle de la cellule normale

Dans la cellule, il y a une machinerie de contrôle du cycle, qui s’assure du bon déroulement du cycle cellulaire.

Elle consiste en une sorte d’horloge et de rouage contrôlant la programmation

des phases et utilisant des points de contrôles qui permettent à la cellule de
véri er que l’étape s’est bien déroulée avant de passer à la suivante.

On trouve ces points de contrôles à di érents niveaux du cycle. Il va donc y

avoir des protéines qui vont favoriser ou non le cycle cellulaire.
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 d) Deux grands types de gènes contrôlés le cycle de la cellule normale et sont mutés dans les
cellules cancéreuses

La régulation du cycle est sous la dépendance de 2 types de gènes ; leur

protooncogènes qui ont un e et positif sur le cycle et sur son
déroulement, et les gènes supresseurs de tumeurs qui ont un e et
inhibiteur sur le cycle.

Les protooncogènes peuvent être mutés dans les cellules cancéreuses

par des mutations de type gain de fonctions et se transforment alors en
oncogène qui hyper stimule le cycle cellulaire.

Les gènes supresseurs de tumeurs peuvent également être muté dans les cellules cancéreuses par des mutations
de type perte de fonction.
La cellule n’a alors plus de frein à la prolifération. Le cumule de ces mutations expliquent pourquoi la prolifération
cellulaire est plus importante que les cellules normales, ce qui est caractéristique des cellules cancéreuses.

e) 1er exemple : le protooncogène Ras

Ras est un intermédiaire de la cascade de signalisation.

Le déroulement de la phase G1 est conditionnée par la présence du facteur de

croissance (= EGF).

f) Mode d’action de l’oncogène Ras*

La protéine Ras* (mutée) va donné toute seule un signal de prolifération à

la cellule.
Ras mutée est donc capable de déclencher la transduction du signal sans
activation du récepteur par le ligand ou facteur de croissance.

La cellule devient donc autonome et indépendante des facteurs de

croissance.

Le gène Ras est il un acteur clé de la tumorigenèse ?

Le gène Ras est nécessaire pour les étapes de la
tumorigenèse car, en absence de Ras, il n’y a pas de
développement de tumeur chez la souris.

g) 2e exemple : le gène suppresseur de tumeur Rb

Rb contrôle le point de restriction R, donc si Rb est absent, alors le cycle est plus facile à faire.
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 h) Au niveau du nombre de divisions

Dans les cellules, on a la télomérase qui n’est pas active, ce qui veut qu’il y a un raccourcissement des télomères
jusque’à avoir un signal qui stoppe la prolifération. Ce signal est lié à l’horloge biologique interne.

Cellules somatiques : nombre de divisions cellulaires limité (raccourcissement des extrémités des chromosomes =
télomères).

Cellules cancéreuses : nombre de divisions cellulaires illimité (les télomères ne raccourcissent

plus).
Elles peuvent proliférer à l’in ni car elles ont réactivées la télomérase.

2. Dérégulation de l’apoptose

a) Rappel : cellule normale b) Rôle de la protéine p53 dans les cellules normales

c) Perte de fonction de p53 dans les cellules cancéreuses

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 3. Altération des mécanismes de surveillance du génome

La cellule comporte 4 points de contrôle qui permettent de véri er que l’étape

s’est bien déroulée et qui sont associés à des mécanismes de surveillance du
génome.
Dans une cellule tumorale, les systèmes de surveillance sont modi és ou
dérégulés, ce qui a comme conséquence d’augmenter l’instabilité génétique.

a) Importance du système de réparation NER

• Développement très précoce de cancers de la peau (avant 10 ans - carcinomes de bons et mauvais pronostics,
mélanomes).

• Hypersensibilité à la lumière UV supérieure d’un facteur 1 000.

• Traitement préventif : protection des UV et exérèse des lésions cutanées.

• Identi cation des gènes XP qui intervient dans un

mécanisme de réparation de l’ADN : le système
NER ; Nucléotide Excision Repair.

Xeroderma pigmentosum : un exemple de cancer héréditaire

4. Perte de l’adhérence cellulaire 5. Stimulation de l’angiogenèse

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 En résumé, les cellules cancéreuses :
• Ont une prolifération cellulaire plus importante
• Ont perdu leur caractère di érencié
• Ont moins de besoins en facteurs de croissance
• Sont des cellules immortalisées
• Sont résistantes à l’apoptose
• Ont une instabilité génétique
• Sont capable de se dissocier des cellules voisines pour migrer
• Sont capables d’induire la formation de vaisseaux sanguins
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