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*ANTIPALUDÉENS : LES POINTS ESSENTIELS

RÉSUMÉ DE LA FICHE

Le paludisme (ou malaria), est une maladie parasitaire transmise par les moustiques du genre
Anophèle et due à un Plasmodium, de type Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae
ou P. knowlesi. La prévention repose sur une protection personnelle antivectorielle associée à
une chimioprophylaxie. Le traitement curatif de l’accès palustre doit être systématique et dépend
de l’espèce identifiée au frottis sanguin et de la sévérité. Les formes les plus sévères sont
causées par P. falciparum.

1 - Les antipaludéens (ou antimalariques) sont destinés à prévenir ou à éradiquer les symptômes
cliniques du paludisme. La plupart sont des schizontocides sanguins qui agissent sur les formes
endo-érythrocytaires de l’ensemble des Plasmodium ; seule la primaquine présente une activité
vis-à-vis des formes quiescentes intra-hépatiques de P. vivax et P. ovale (hypnozoïtes).

Les médicaments antipaludéens se différencient selon leur rapidité d’action et leur aptitude à
induire une résistance de la part de P. falciparum.
Les dérivés des quinoléines (chloroquine, quinine, méfloquine, luméfantrine, pipéraquine et
primaquine) et les dérivés de l'artémisine (artéméther, artésunate, arténimol) interfèrent avec
l’utilisation de l’hémoglobine par le parasite et présentent une action rapide.
Les autres médicaments utilisés inhibent le métabolisme de l’acide folique du parasite pour le
proguanil, et les fonctions mitochondriales pour l’atovaquone. Ces médicaments sont utilisés en
association afin d’obtenir une synergie parasiticide et diminuer les résistances.

2 - Le choix du traitement prophylactique repose sur les risques d’infection dans la zone
géographique envisagée et sur les effets indésirables des différents médicaments.

3 - Le traitement du paludisme dépend de la nature de l’espèce plasmodiale en cause et de la

sévérité de la maladie : 
a - Les infections à P. vivax, P. ovale et P. malariae restent les seules indications actuelles de la
chloroquine.
 b - Les accès non compliqués à P. falciparum sans vomissements relèvent d’un traitement par
voie orale : artéméther + luméfantrine ou arténimol + pipéraquine, sinon atovaquone + proguanil,
sinon quinine. En cas de vomissements, l’administration de quinine par voie intraveineuse est
nécessaire jusqu’à ce que les médicaments disponibles par voie orale puissent être utilisés.
c - Les formes graves de paludisme à P. falciparum (neuropaludisme) sont traités par
l’administration intraveineuse d’artésunate (disponible en accès compassionnel / ex-ATU
nominative). En seconde ligne, la quinine par voie intraveineuse peut être administrée.

4 - Les rythmes d’administration et la durée des traitements sont fonction des points d’impact
des médicaments dans le cycle parasitaire ainsi que de leurs caractéristiques
pharmacocinétiques.

ITEM(S) ECN

170 : Paludisme (R2C)

177 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant (R2C)

RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE

Le paludisme est une protozoonose due à des hématozoaires du genre Plasmodium. Le cycle
parasitaire fait appel à deux hôtes : l’humain (hôte intermédiaire, avec maturation et reproduction
non sexuée) et la femelle moustique du genre Anophèle (hôte définitif, avec reproduction sexuée)
(Fig. 1).


 Figure 1 : Cycle du plasmodium chez l’anophèle et chez l’homme.
Légende : La piqûre d’une anophèle infestée injecte des sporozoïtes dans un capillaire sanguin.
Après un court séjour dans le sang, les sporozoïtes gagnent le foie pour s’y multiplier. Au terme
de cette phase asymptomatique, des mérozoïtes sont libérés dans le sang tandis que des formes
quiescentes (hypnozoïtes) restent dans le foie chez Plasmodium vivax et ovale et peuvent
provoquer des accès de reviviscence des années plus tard. Après pénétration dans les hématies,
les mérozoïtes se transforment en trophozoïtes puis en schizontes dont l’éclatement libère des
mérozoïtes, capables d’infester de nouvelles hématies, et des composés pyrogènes, responsables
des fièvres chez le patient. Après plusieurs cycles apparaissent des gamétocytes males et
femelles. Lors de son repas sanguin, l’anophèle femelle va ingérer les gamétocytes présents
dans le sang du patient, permettant la reproduction sexuée avec production de sporozoïtes dans
les glandes salivaires du moustique.

- Cinq espèces de Plasmodium infectent l’homme : P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale

(en réalité deux expèces d'après leur analyse génétique : P. ovale curtisi et P. ovale wallikeri) et P.
knowlesi (tableau 1). Après une phase d’incubation de durée variable, le tableau clinique initial
associe une fièvre continue, un syndrome algique et des troubles digestifs. Les reviviscences

schizogoniques déclenchent des accès périodiques se déroulant en 3 stades : sensation de froid
avec malaises et frissons, fièvre d’ascension rapide puis défervescence thermique accompagnée
de sueurs profuses.

- L’infection à Plasmodium falciparum revêt un caractère de gravité par sa létalité potentielle et

par l’extension de sa chimiorésistance. L’accès palustre grave regroupe le neuropaludisme,
encéphalopathie aiguë fébrile, ainsi que d’autres manifestations de défaillance viscérale. Il
impose un traitement d’urgence par voie intraveineuse. Le paludisme viscéral évolutif survient
lors d’infestations parasitaires massives et répétées suivant une prophylaxie inefficace. Il associe
une altération de l’état général, une splénomégalie et une anémie. Plus rarement, P. vivax chez
l’enfant et P. knowlesi peuvent également provoquer des formes graves du fait d’une parasitémie
élevée. Chez les sujets vivant en zone d’endémie, un état de prémunition se met en place dans
l’enfance et limite la gravité du paludisme : cet état est réversible après un an sans ré-infestation
et expose les patients à des formes graves.

P. falciparum P. vivax P. ovale P. P. knowlesi

malariae

Localisation Zone Zones Afrique Similaire à Forêts

géographique équatoriale : subtropicale intertropicale P. d’Asie du
transmission et falciparum Sud-Est
endémique tempérée (très
Zone rare en
subtropicale : Afrique
transmission équatoriale)
saisonnière

Délai 7 j à 2 mois 15 j à 3 ans 15 j à 3 ans 21 j à 10 mal décrit

d’incubation ans

Périodicité de tierce tierce tierce quarte quotidienne

la fièvre


 Complications Accès Formes graves non non Atteintes
pernicieux : surtout chez hépatiques
fièvre, l’enfant, ictère, et rénales,
troubles anémie anémie
neurologiques,
manifestations
viscérales
Paludisme
viscéral
évolutif

Reviviscences non oui oui oui non

tardives

Chimio Fréquente foyers non non possible

résistance

Tableau 1 : Caractéristiques des principales espèces de Plasmodium infectant l’homme

MÉDICAMENTS EXISTANTS

Les antipaludéens sont classés selon leur structure chimique en trois grandes catégories :
- les quinoléines : chloroquine, quinine, méfloquine, luméfantrine, pipéraquine, primaquine
- les sesquiterpènes dérivés de l’artémisine : artéméther, artésunate, arténimol
- les autres antipaludéens, pour la plupart d’action lente et utilisés en association : atovaquone,
proguanil, doxycycline
Ils sont tous actifs sur les schizontes intra-érythrocytaires. La primaquine est active sur les
gamétocytes et les hypnozoïtes intra-hépatiques de P. vivax et P. ovale. La tafénoquine est un
autre médicament actif sur les hypnozoïtes de P. vivax, disponible aux Etats-Unis.

Les spécialités comprenant des associations sont les suivantes :

- atovaquone + proguanil : Malarone®
- artéméther + luméfantine : Riamet®
- arténimol + pipéraquine : Eurartésim®


MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES

Les mécanismes d’action des antimalariques, encore imparfaitement élucidés sont rapportés
dans le tableau 3 :

- Les quinoléines et les aminoalcools sont des bases faibles, respectivement di- et mono-
protonées qui s’accumulent dans la vacuole digestive du parasite et diminuent son acidité. Au
cours du processus de protéolyse de l’hémoglobine, la ferriprotoporphyrine IX libérée se révèle
toxique pour le parasite. Celui-ci la neutralise par polymérisation en un pigment insoluble,
l’hémozoïne. Les dérivés quinoléiques inhiberaient cette étape de détoxification de l’hème. La
résistance de P. falciparum est multigénique et d’apparition lente. Elle s’accompagne d’une
diminution de l’accumulation de ces molécules dans les érythrocytes parasités par diminution de
l’influx et/ou augmentation de l’efflux.

- Les dérivés de l’artémisinine sont des endopéroxydes qui se lient à l’hème dans la vacuole
digestive du parasite. Cette interaction provoquerait la libération de radicaux libres toxiques pour
les constituants cellulaires.

- Les antifoliniques (proguanil) inhibent la dihydrofolate réductase impliquée dans le

métabolisme de synthèse de l’acide folique du parasite, qui ne peut pas utiliser l’acide folique de
l’hôte. L’inhibition de la formation de l’acide tétrahydrofolique altère la biosynthèse des
pyrimidines et des acides aminés. Ces antimétabolites sont des schizontocides d’action lente. La
résistance de Plasmodium falciparum aux antimétabolites s’effectue par mutation des gènes
codant pour les enzymes cibles. Elle est d’apparition rapide et impose l’utilisation de ces
médicaments en association.

- L'atovaquone est un inhibiteur de la biosynthèse des pyrimidines. Dans la mitochondrie, il

bloque la chaîne de transfert des électrons au niveau de son enzyme clé, la dihydro-orotate
réductase, ainsi que le complexe cytochrome bc1 en se substituant à l’ubiquinone. Le
Plasmodium développe rapidement des résistances et l’atovaquone est utilisée en association
synergique avec le proguanil.

Molécules Quinoléines et Dérivés de Antifoliniques Atovaquone Doxy

amino-alcools l’artémisinine (Proguanil)

Site Vacuole digestive Vacuole Cytoplasme Mitochondrie Riboso

d’action digestive


 Mécanisme Accumulation dans Molécules de Inhibition Altération du Fixat
d’action la vacuole digestive structure compétitive transport des sous-u
du parasite. endopéroxydes. de la électrons au du rib
dihydrofolate niveau du
Augmentation du Production de réductase cytochrome Actio
pH vacuolaire. radicaux libres (voie de bc1
après Parasit
synthèse de
Inhibition de l’hème interaction avec l’acide
polymérase l’hème folique)
impliquée dans la
polymérisation de
la
férriprotoporphyrine
IX en pigment
insoluble

Effet final Accumulation de Stress oxydant Inhibition de Inhibition de la Inhibit

ferriprotoporphyrine avec altération la production respiration syn
IX toxique pour les des protéines, d’acide mitochondriale prot
membranes du des organites folique. et altération
parasite et des de la synthèse
Altération de
membranes du des
parasite. la synthèse pyrimidines.
des
pyrimidines

Apparition Lente Non décrite Rapide Non

de la
résistance

Mécanisme Diminution - Mutations des enzymes cibles

de accumulation
résistance vacuolaire Utilisation thérapeutique en
association
Facteurs
multigéniques

Tableau 2 : Mécanismes et cibles d’action des antipaludéens
EFFETS UTILES EN CLINIQUE

Le choix des médicaments et des schémas d’administration utilisés à titre préventif ou curatif du
paludisme est résumé dans le tableau 4.

1 - La chimioprophylaxie s’adresse aux sujets non prémunis se rendant en zone d’endémie

palustre. Elle ne constitue qu’un traitement préventif des accès cliniques et n’empêche pas
l’impaludation. Elle ne met pas à l’abri d’un accès de reviviscence tardif à P. vivax ou P. ovale, ni
d’un échec prophylactique de P. falciparum. En fonction de la zone géographique précise, de la
saison et de la durée du séjour, des consultations spécialisées adaptent les recommandations
générales du tableau 3 en suivant les dernières recommandations aux voyageurs du Bulletin
Epidémiologique Hebdomadaire.

Type de séjour Amérique tropicale, Haïti, Afrique sub- Asie du Sud et

République Dominicaine saharienne et Yémen Sud-Est

Nuitées en milieu Pas de CP CP Pas de CP

urbain

Nuitées en zone Pas de CP CP Pas de CP (sauf

rurale < 1 mois Papouasie)

Nuitées en zone Avis spécialisé CP Avis spécialisé

rurale > 1 mois

Expatriation Avis spécialisé CP (sauf saison Avis spécialisé

prolongée sèche en zone
saharienne)

Tableau 3 : indications de la chimioprophylaxie (CP) en fonction du type de séjour et de la région

visitée ; dans tous les cas une prophylaxie personnelle antivectorielle est recommandée

2 - Les infections aux autres espèces que P. falciparum sont traitées par la chloroquine ou par
l’association artéméther + luméfantrine ou arténimol + pipéraquine (principalement pour les
régions à risque de chloroquinorésistance de P. vivax). La primaquine est utilisée dans un second
temps pour éliminer les formes quiescentes de P. vivax et P. ovale, en l’absence de déficit en
G6PD (auquel cas les patients disposent souvent de chloroquine à la demande). La primaquine 
est disponible en accès compassionnel.
3 - Le traitement des accès non compliqués à P. falciparum en l’absence de vomissements
s’effectue par voie orale et le choix des médicaments est fonction du rapport bénéfice/risque et
des effets indésirables. Chez l’adulte les traitements recommandés (SPILF 2018) sont :
- en 1ère ligne:
- artéméther + luméfantrine : 4 comprimés 2x/j pendant 3 jours, au cours d’un repas
- arténimol + pipéraquine : 3 comprimés 1x/j pendant 3 jours, à jeun
- en 2ème ligne :
- atovaquone + proguanil : 4 comprimés 1x/j pendant 3j, au cours d’un repas
- en 3ème ligne :
- quinine : 8 mg/kg 3x/j pendant 7 jours

4 - Le traitement des accès non compliqués mais avec vomissements fait intervenir la quinine
administrée par voie intraveineuse. La perfusion doit impérativement être lente (4 heures) et dans
une solution glucosée à 30 % (risque d’hypoglycémie). Un relai par un antipaludéen oral doit être
effectué dès que possible (l’atovaquone + proguanil permet en théorie de présenter moins de
toxicité cardiaque que les dérivés de l’artéméther + luméfantrine ou l’arténimol + pipéraquine)

5 - Le traitement des accès graves de paludisme repose sur l’artésunate intraveineux administré
en urgence (diagnostic selon les critères de gravité OMS) 3x/j pendant 1 à 7 jours avec relai par
un dérivé de l’artémisine par voie orale une fois possible. L’artésunate est disponible en accès
compassionnel. En l’absence d’artésunate disponible, la quinine (ancien traitement de référence)
peut être utilisée (relai par artésunate dans les 24 heures possibles).

6 - Chez la femme enceinte ou allaitante, la méfloquine est recommandée en prophylaxie.

L’association atovaquone + proguanil est possible chez la femme allaitante si l’enfant pèse plus
de 5 kg. Au premier trimestre de grossesse, l’accès palustre simple est traité par quinine (ou par
défaut atovaquone + proguanil). A partir du deuxième trimestre, l’association artéméther +
luméfantrine est à privilégier. Le paludisme grave est toujours traité par l’artésunate.

Chimioprophylaxie

Atovaquone + proguanil : coût 1 prise par jour au début du repas

modéré, peu d’effets indésirables 24-48 h avant le début du séjour puis jusqu’à 7 jours
après le retour

Doxycycline : coût faible, contre- 1 prise par jour, la veille du départ puis jusqu’à 4
indiqué femme enceinte et < 8 semaines après le retour
ans 
Méfloquine : coût modéré, rares 1 prise par semaine, 10 jours avant le départ puis
effets indésirables psychiatriques jusqu’à 3 semaines après le retour
graves

Traitement des infections à Plasmodium vivax, P. ovale et P .malariae

Chloroquine 25 mg/kg de chloroquine base per os répartis selon 10,

10 et 5 mg/kg à J0, J2, et J3

Arténimol + pipéraquine ½ à 4 cp 1x/j (selon le poids) pendant 3 jours, à jeun

Artéméther + luméfantrine 1 à 4 cp 2x/j (selon le poids) pendant 3 jours, pendant

repas ou boisson grasse

Primaquine : traitement Disponible en accès compassionnel (ex-ATU nominative)

d’éradication des formes latentes si absence de déficit en G6PD
de P. ovale et P. vivax

Traitement des accès non compliqués à Plasmodium falciparum

1ère ligne

Arténimol + pipéraquine ½ à 4 cp 1x/j (selon le poids) pendant 3 jours, à jeun

Artéméther + luméfantrine 1 à 4 cp 2x/j (selon le poids) pendant 3 jours, pendant

repas ou boisson grasse

2ème ligne

Atovaquone + proguanil 2 cp enfant à 4 cp adulte 1x/j (selon le poids) pendant 3

jours, pendant repas

Méfloquine (chez l'enfant) 25 mg/kg pendant 1 jour, répartis en 15 mg/kg à H0 puis

10 mg/kg à H12 ou 8 mg/kg toutes les 6-8 heures 
 3ème ligne

Quinine (1e ligne si 8 mg/kg 3x/j pendant 7 jours (administrer en IV lente si

vomissements) vomissements)

Traitement des accès graves à Plasmodium falciparum

Artésunate Disponible en accès compassionnel, respecter le

protocole d’utilisation thérapeutique
2,4 mg/kg IV à H0, H12, H24 puis toutes les 24 h : de 3
à 9 prises, avec relai per os dès que possible (arténimol
+ pipéraquine ou artéméther + luméfantrinte)

Quinine 8 mg/kg 3x/j pendant 7 jours (administrer en IV lente si

vomissements) avec relai per os dès que possible
(atovaquone + proguanil)

Tableau 4 : schémas d’utilisation des antipaludéens

PHARMACODYNAMIE DES EFFETS UTILES EN CLINIQUE

1. La plupart des antimalariques agissent uniquement sur les trophozoïtes agés ; Ils ne
préviennent ni la séquestration tissulaire des trophozoïtes jeunes, ni l'éclatement des schizontes
murs et provoquent une ré-augmentation de la parasitémie 6 à 12 heures après le début du
traitement. Les dérivés de l’artémisinine, actifs sur tous les stades du cycle érythrocytaire et sur
les gamétocytes réduisent rapidement la charge parasitaire et limitent la transmission de
l’espèce.

2. En présence d’une concentration sanguine efficace de médicament, la parasitémie diminue par

réduction de la formation de nouveaux parasites, clairance des formes circulantes et
séquestration tissulaire. Le rapport de réduction parasitaire (RRP = Parasitémie
initiale/Parasitémie à 48h) reflète les différences d’activité intrinsèque des différentes molécules :
- Dérivés de l’artémisinine : 10000
- Chloroquine, luméfantrine : 1000
- Quinine, Méfloquine : 100
- Doxycycline : 5-10

3. Le rythme d’administration et la durée du traitement dépendent de l’activité intrinsèque des
molécules et de leurs caractéristiques pharmacocinétiques :
- L’activité des dérivés de l’artémisinine sur tous les stades du cycle érythrocytaire explique
l’efficacité d’une administration quotidienne unique malgré une demi-vie très courte. L’élimination
des parasites est obtenue avec seulement deux expositions au médicament par cycle parasitaire
espacées par des concentrations infra-thérapeutiques. En revanche, les médicaments
uniquement actifs sur les schizontes jeunes nécessitent le maintien de concentrations efficaces
entre chaque administration.
- Les demi-vies courtes des dérivés de l’artémisinine et de la quinine, imposent des
administrations répétées pendant 3 à 4 cycles parasitaires. Les longues demi-vies de la
chloroquine et méfloquine autorisent une réduction du nombre de prises.
- Une faible parasitémie peut subsister chez les patients peu observants pour leur
chimioprophylaxie (surtout pour la doxycyline pour laquelle la faible demi-vie rend le traitement
moins efficace en fin de nuit), susceptible d'entraîner un accès palustre tardif à leur retour, une
fois les traitements arrêtés.

4. La réapparition des parasites est due soit à une réinfestation en zone de transmission, soit à un
échec thérapeutique. En dehors d’une mauvaise observance du traitement, les échecs sont
favorisés par les charges parasitaires initiales élevées ainsi que par la diminution de la sensibilité
des parasites au médicament. Quand la concentration minimale parasiticide (CMP) augmente, le
RRP diminue, la clairance parasitaire s’allonge et l’infection resurgit. Les médicaments à demi-vie
longue sont caractérisés par des recrudescences parasitaires tardives. La persistance de
concentrations infrathérapeutiques exerce une pression de sélection sur les Plasmodium et
favorise l’émergence de souches résistantes. Avec les médicaments à demi-vie courte, les
rechutes parasitaires sont plus précoces et la pression de sélection sur les souches plasmodiales
est moindre.

CARACTÉRISTIQUES PHARMACOCINÉTIQUES UTILES EN CLINIQUE

- La résorption digestive de la plupart des antimalariques est rapide et complète. En revanche, la

vitesse de résorption de la méfloquine est lente. Elle est incomplète et variable pour les
molécules lipophiles : l'atovaquone doit être pris au cours d'un repas.

- La liaison aux protéines plasmatiques est importante pour la plupart des antimalariques mais
(comme souvent) aucune interaction mettant en jeu un mécanisme de défixation n’est
cliniquement significative. Les aminoalcools et des amino4quinoléines s’accumulent davantage
dans les hématies parasitées que dans les hématies saines. Leur accumulation est diminuée dans
les hématies parasitées par des souches résistantes. 
- A l’exception de l’atovaquone, les antimalariques subissent des biotransformations hépatiques
impliquant divers isoformes du CYP 450 (3A4 et 2C19). Les métabolites formés participent tout
au moins en partie à l’activité antimalarique du médicament. Le proguanil et l'artéméther sont
des promédicaments dont l’activité repose sur leurs métabolites principaux, respectivement le
cycloguanil et la dihydroartémisinine (= artéimol).

- L’élimination par voie métabolique et/ou biliaire prédomine pour l’atovaquone, la méfloquine et
l’artéméther. La chloroquine, le cycloguanil et la quinine sont excrétés dans les urines sous forme
inchangée ou de métabolites.

- Les antimalariques possédant un volume de distribution élevé ou fortement liés aux protéines
plasmatiques sont lentement relargués dans la circulation. Leurs longues demi-vies d’élimination
autorisent des traitements d'une fois par semaine (méfloquine) ou limités à 3 jours (chloroquine,
amodiaquine et association proguanil-atovaquone). A l’inverse, les courtes demi-vies
d’élimination de la quinine et de l’artéméther imposent des prises répétées pendant 7 à 8 jours.

Voies Tmax Volume Fixation Métabolisme

d’administration (h) de protéique(%) hépatique
distribution
(l/kg)

Chloroquine Orale (f :0.80) 2-6 > 100 60 ++

métabolite actif

Quinine Orale (f :0.85) 1-3 2-3 85 ++ (CYP 3A4)

IM, perfusion
métabolites
inactifs

Méfloquine Orale (f :>0.85) 6-24 13-20 90 +++ (CYP3A4)

métabolite
inactif

Artéméther per os 3 - 90 +++ (CYP3A4)

Promédicament métabolite actif

 Artésunate per os 0,8 UGT 1A9 et
Promédicament 2B7

Pipéraquine 5h 730 99% 3A4 et 2C19

Luméfantrine 6-8h - 99% 3A4

Arténimol = métabolite actif 1-2

dihydroartemisine de l'artéméther
et de
l'artésunate

Proguanil Orale (f :0.60) 3-4 - 90 ++ (CYP2C19)

Promédicament métabolite actif

Atovaquone Orale (f :0.20) 3-6 0,62 > 99 0cycle

entérohépatique

Doxycycline Orale (f :0.90) 2-3 - 93 ++

Tableau 5 : caractéristiques pharmacocinétiques des antimalariques

SOURCE DE LA VARIABILITÉ DE LA RÉPONSE

Elles sont multiples :

- Liées à la souche plasmodiale

Selon l’origine géographique de la souche plasmodiale, il faut envisager une possibilité d’échec
du traitement par résistance ou diminution de sensibilité au médicament. Des cas de résistance
de P. vivax à la chloroquine ont été décrits en Papouasie Nouvelle-Guinée, Indonésie, Asie du
Sud-Est ou Amazonie. Dans les zones d’endémie, de nombreuses souches de P. falciparum sont
résistantes à la chloroquine. Des souches de P. falciparum multirésistantes (résistance croisée
aux aminoalcools) ont été observées en Asie du Sud-Est et Amazonie. 
- Liées au métabolisme des médicaments
Le proguanil est soumis à une variabilité génétique de métabolisation par action du cytochrome
P450 2C. Aucun argument clinique n’a cependant montré une relation entre le polymorphisme
génétique de métabolisation et les échecs thérapeutiques ou prophylactiques.

- Liées à des interactions

La faible résorption de l’atovaquone et de l'artéméther impose leur prise lors des repas. En
revanche l'arténimol doit être pris à jeun, afin d'éviter une surexposition à la pipéraquine.
Les diarrhées et les modificateurs du transit diminuent ses concentrations plasmatiques et
exposent à un risque d’échec thérapeutique. Aucune interaction par induction enzymatique du
métabolisme des antimalariques n’a pu être associée à des échecs thérapeutiques ou
prophylactiques.

SITUATIONS À RISQUE OU DÉCONSEILLÉES

1. La notion d’antécédents psychiatriques et de crises convulsives contre-indique l’utilisation

prophylactique de la méfloquine.

2. En thérapeutique, les contre-indications absolues sont rares et dépendent du rapport

bénéfice-risque pour le patient.

a - Parmi les antécédents pathologiques :

- La notion de convulsions ou de troubles psychiatriques contre-indique l’usage de la méfloquine.
- Les antécédents de troubles de la conduction (QT long), de syncopes inexpliquées, de
cardiopathies, de bradycardies ou d’arythmies ainsi que les associations médicamenteuses
susceptibles de majorer ces risques contre-indiquent le traitement par pipéraquine.
L’administration intraveineuse de quinine est à éviter chez les patients présentant des troubles de
la conduction ventriculaire.
- Les antécédents de fièvre bilieuse hémoglobinurique contre-indiquent l’utilisation de la quinine
mais également de la méfloquine.
- L’insuffisance hépatique sévère contre-indique l’utilisation de la méfloquine. Les posologies de
quinine, de proguanil et de chloroquine doivent être adaptées à la sévérité de l’insuffisance
rénale.

b - Certaines associations médicamenteuses susceptibles de renforcer la toxicité des

antimalariques sont contre-indiquées :
- Les médicaments donnant des torsades de pointes, hypokaliémiants, bradycardisants ou
inhibiteurs des enzymes du CYP 450 3A4 sont susceptibles de renforcer la cardiotoxicité de la
luméfantrine.

- Les antiépileptiques (acide valproique) renforcent les risques de convulsions liées à la
méfloquine (qui elle-même majore l'élimination de l'acide valproïque).
- L’administration concomitante de méfloquine à dose curative et de quinine est contre-indiquée
du fait de la sommation des effets cardiaques et du risque de convulsions. Le traitement par la
méfloquine ne doit pas débuter dans les 12 heures suivant l’administration de quinine.

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

- L’administration parentérale de la quinine ou de la chloroquine doit être réalisée en perfusion

lente. Les injections rapides en bolus sont à proscrire en raison de leur cardiotoxicité.

- La tolérance de la méfloquine doit être appréciée en débutant le traitement prophylactique 10

jours avant le départ.

- La recherche d’antécédents cardiovasculaires et la réalisation d’un électrocardiogramme avec la

mesure de l’espace QTc est recommandée avant tout traitement par luméfantrine. En règle
générale, les aminoalcools à durée de vie longue comme la méfloquine et la luméfantrine doivent
être évités chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires.

- Au cours de la grossesse et de l’allaitement, la doxycycline est formellement contre-indiquée.

La chloroquine et la quinine sont utilisables au cours de la grossesse.

- Chez le jeune enfant, la prophylaxie utilise la chloroquine seule ou associée au proguanil. La

méfloquine est contre-indiquée avant 3 ans (< 15kg) en prophylaxie et chez les nourrissons de
moins de 3 mois (< 5kg) en traitement curatif. Les tétracyclines et la doxycycline sont à proscrire
avant 8 ans. En l’absence de posologies pédiatriques bien établies, l’atovaquone ne doit pas être
utilisée avant 12 ans en thérapeutique. Un sirop pédiatrique à usage prophylactique est en
développement. En revanche, la quinine est utilisable pour le traitement du paludisme chez
l’enfant.

- La primaquine peut provoquer des hémolyses intra-vasculaires et son usage est contre-indiqué
chez les sujets présentant un déficit congénital en glucose-6 phosphate déshydrogénase.

EFFETS INDÉSIRABLES

- A doses préventives et curatives, la chloroquine est bien tolérée. Les effets indésirables sont
marqués par des céphalées et des troubles digestifs. A doses curatives, la survenue d’un prurit
est fréquente surtout chez les sujets originaires d'Afrique sub-saharienne. Précoce et intense, il
peut provoquer l’arrêt définitif du traitement. Lors de traitement chronique par doses élevées, des
rétinopathies par accumulation de chloroquine ont été décrites.

- La quinine administrée par voie orale à doses thérapeutiques provoque fréquemment des
signes mineurs rassemblés sous le terme de Cinchonisme. Ces signes d’imprégnation 
apparaissent pour des quininémies supérieures à 6 mg/l et régressent à l'arrêt du traitement.
Parmi les effets plus graves, la quinine favorise la survenue de la fièvre bilieuse
hémoglobinurique, anémie hémolytique aiguë associée ou non à une insuffisance rénale. La
quinine stimule la sécrétion pancréatique d'insuline. Elle renforce la sévérité des hypoglycémies
associées au paludisme sévère. Son administration intraveineuse expose à un risque
cardiovasculaire qui associe hypotension et troubles de la conduction auriculo-ventriculaire. Il
impose une surveillance cardiovasculaire stricte, de proscrire les injections intraveineuses rapides
et d’éviter l’association à des médicaments potentiellement arythmogènes.

- La survenue de troubles digestifs est habituelle lors des traitements curatifs et préventifs par la
méfloquine. Les autres complications les plus fréquentes sont de nature neuropsychiatrique sous
forme de neuropathies périphériques sensitivomotrices, de crises convulsives, de troubles visuels
et auditifs et de troubles psychiatriques qui sont 10 fois plus fréquents en traitement curatif
qu'en prophylactique.

- Les effets indésirables des dérivés de l'artémesinine se limitent à des troubles gastro-
intestinaux mineurs et à une neurotoxicité dont l'incidence augmente en cas de fortes doses.
L'artésunate expose à des anémies hémolytiques retardées (jusqu'à un mois après la fin du
traitement).

- Le proguanil est pratiquement dénué d’effets indésirables, ne provoquant que des symptômes
digestifs transitoires.

- Le profil de sécurtié de l’association atovaquone-proguanil est excellent en traitement curatif et

préventif, et seuls quelques effets indésirables digestifs ont été rapportés.

- Les troubles digestifs sont fréquemment décrits avec la doxycycline, ainsi que des effets de
photosensibilisation nécessitant d’éviter l’exposition solaire.

Classe ou Nature de l’effet indésirable Gravité Estimation de la

Molécule fréquence

Choroquine Prurit Modérée 60% des sujets

de race noire
Rétinopathie Dose-
dépendante, rare
Modérée


 Quinine Cinchonisme (acouphènes, Faible à modérée Fréquente
hypoacousie, vertiges, céphalées,
nausées, troubles de la vision, Modérée à grave Grossesse,

baisse d’acuité auditive) enfants,

paludisme
Hypoglycémie Potentiellement sévère
très grave
Anémie Rare
hémolytique aigue Potentiellement
très grave Doses trop
Arythmogénicité et hypotension élevées ou
injectées trop
rapidement

Méfloquine Neuropsychiatriques Modérée à grave Prophylaxie :

(désorientation, confusion mentale, 1/15000 Curatif :
hallucinations, agitation,..) Faible à modérée 1/2000

Digestifs (vertiges, nausées, 7-20%

vomissements, douleurs
abdominales, diarrhées)

Proguanil Digestifs (nausées, vomissements, Faible 0.1-2%

ulcères buccaux)

Artéméther Digestifs (nausées, vomissements) Faible -

troubles neurologiques

Atovaquone Digestifs (nausées, vomissements) Faible rare

Doxycycline Digestifs (nausées, diarrhées) Faible 20-30%

Photosensibilisation Faible à modérée -

Tableau 6 : Effets indésirables des antimalariques


SURVEILLANCE DES EFFETS

Elle diffère selon la gravité du paludisme, l'hospitalisation n'est pas nécessaire pour les formes
non compliquées. Dans tous les cas, un contrôle de la parasitémie est nécessaire à J3, J7 et J28.
En cas de paludisme grave, une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme jusqu'à J28 doit
être réalisée.

Quelle que soit sa valeur initiale, une augmentation de l’espace QTc est habituel au cours du
traitement par la quinine, la méfloquine, ou les dérivés de l'artémisine.

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Dernière modification: : Olivier Le Tilly

11 Mai 2023
Posté dans: Antipaludéens