Maladies thromboemboliques

DR KEDARI . A
5ÉME ANNÉE PHARMACIE
 Définition

 Appelée aussi maladie thromboembolique veineuse

MTEV
 maladie due à la formation d’un thrombus dans la
circulation veineuse et se manifeste ainsi par une
thrombose veineuse profonde (TVP appelée aussi
phlébite) et sa complication majeure l'embolie
pulmonaire (EP), lorsque le thrombus circulant dans
le sang va obstruer l'artère pulmonaire.
 Physiopathologie

 Les thromboses veineuses résultent de l'association

stase-hypercoagulabilité.
 Trois phénomènes peuvent être impliqués dans la
formation des TVP :
une stase veineuse (favorisée notamment par
l'alitement, l'insuffisance cardiaque décompensée,
l'immobilisation),
une altération de la paroi vasculaire (cathétérisme,
chirurgie, pathologie inflammatoire),
une hypercoagulabilité notamment en cas de maladies
malignes
 Physiopathologie

 Elles siègent essentiellement dans le membre

inférieur.
 Plus de 50 % des thromboses veineuses profondes se
compliquent de migrations emboliques
généralement infra-clinique.
 L’hémostase

L’hémostase
La coagulation = La fibrinolyse
Primaire
Hémostase
secondaire

Revoir la physiologie de la coagulation

Voie intrinsèque Voie extrinsèque

XII XIIa

TFPI FT
XI XIa Anti thrombine IIII

IX IXa F T-VIIa VII

X Xa
Ça
Va La protéine C
PL
Prothrombine II Thrombine IIa AT III

Fibrinogène Fibrine
 Clinique

 Concerne essentiellement les membres inférieurs

 résultent de deux facteurs: la réaction inflammatoire
pariétale et l’obstruction due au caillot
 La douleur est le signe d’appel le plus fréquent
 l’œdème n’est présent que lorsque la thrombose
entraîne une gêne au retour veineux
 dyspnée , douleur thoracique, hémoptysie en
cas d’embolie pulmonaire
 Diagnostic
 Le diagnostic de thrombose veineuse profonde
(TVP), évoqué en présence de signes cliniques et
d'un contexte évocateurs, il est confirmé par
l'échodoppler veineux, (exceptionnellement par la
phlébographie) et le dosage des D-dimères
 Médicaments de la MTEV

 I. HEPARINES
L'HEPARINE STANDARD
LES HBPM
LE FONDAPARINUX

 II. LES ANTIVITAMINES K

 III. LES AUTRE ANTI-COAGULANTS

 HEPARINES

Héparine fractionné
Héparine standard = héparine de bas poids
= non fractionné moléculaire
= HNF = HBPM

Penta-saccharide
(Fondaparinux)
 HNF

Mucopolysaccharide anionique: glycosaminoglycane ,

Longueur des chaînes variables: préparations
hétérogènes
Agit par Potentialisation de l’action de l’anti-thrombine
III: (1000 fois plus)
l’héparine doit posséder au moins 18 saccharides pour
exercer cette action
Agit aussi par Inactivation de plusieurs facteurs de la
coagulation : Xa, Ixa, XIa.
 HNF

 L’héparine sodique est administrée par voie IV

(jamais IM) afin d’obtenir rapidement (< 1 heure) un
état d'équilibre anticoagulant.
 L’héparine calcique est administré par voie SC,
Sa résorption est plus lente , et permet de pratiquer
des injections toutes les 8 ou 12 heures.
 HNF: peut être administrée chez l’insuffisant rénal
(Cl de la créat inferieure à 30ml/min)
 Indication HNF

 le traitement curatif en phase aiguë des TVP , des EP,

des IDM et angors instables
 le traitement préventif des accidents thrombo-
emboliques veineux et/ou artériels
 Anticoagulation des circuits de circulation
extracorporelle et d’épuration extra-rénale pour
l’héparine sodique.
 Présentations

 héparine calcique
CALCIPARINE 5000 UI/0,2 ml sol inj SC
CALCIPARINE 7500 UI/0,3 ml sol inj SC
CALCIPARINE 12 500 UI/0,5 ml sol inj SC
CALCIPARINE 20 000 UI/0,8 ml sol inj SC
CALCIPARINE 25 000 UI/1 ml sol inj SC
 héparine sodique
HEPARINE SODIQUE 25 000 UI/5 ml sol inj IV
HEPARINE SODIQUE 5000 UI/ml sol inj IV
HEPARINE SODIQUE 25 00UI/1ml sol inj
 Posologie

 traitements préventifs : les minidoses.

200 UI/kg/24 h ; généralement, c'est l'héparine calcique
sous cutanée(calciparine) qui est utilisée à la dose de 5
000 UI (0,2 ml) toutes les 8 ou 12 heures.
 les traitements curatifs.
À cause de la variabilité interindividuelle la surveillance
biologique est fondamentale
entre 400 et 800 UI/kg/24 h. La dose standard est 500
UI/kg/24 h. Le mode d'administration intraveineux en
perfusion continue est préféré. Dans ce cas on réalise une
dose de charge de 50 UI/kg.
La voie (sc) est ce pendant possible.
 Effets indésirables

 Accidents hémorragiques: suspendre transitoirement

le traitement et le reprendre à dose plus faible.
Si hémorragie grave: sulfate de protamine par voie IV
lente 1mg de protamine pour100 UI d'héparine.
 TIH: thrombopénie induite par l’héparine, de
mécanisme immuno allergique,
Si TIH arrêter immédiatement le TRT
 ostéoporose en cas de traitement au long cours.
 Surveillance biologique

 TCA: n’est pas indispensable si TRT préventif

allongement de 2 à 3 fois le temps du témoin
La mesure de l'activité anti-Xa est préférée en cas
d'anomalies du TCA
 FNS (notamment les taux des plaquettes) : 2 fois par
semaine, pendant les 3 premières semaines du
traitement, puis une fois par semaine.
 Contre indication

 Antécédents de TIH
 Phénomène hémorragique en cours
 Neurochirurgie récente.
 Trouble de l'hémostase, etc.
 HBPM

 Héparines fractionnées, obtenus par

dépolymérisation, hydrolyse chimique ou
enzymatique de l’HS.
 L’activité est variable en fonction de la longueur
des chaînes, il en résulte une moindre action sur la
l’antithrombine et un effet prépondérant sur le
facteur Xa.

 HBPM exercent une activité anti-Xa 2 à 5 fois plus

forte que l'action sur la thrombine.
 T ½ 2 fois plus long que HNF, administrer en SC
sauf en hémodialyse
 Indication

 Le traitement prophylactique de la MTEV en

chirurgie dans les situations à risque modéré ou
élevé, chez les patients alités pour une affection
médicale aiguë, et dans l’anticoagulation des circuits
en hémodialyse ;
 Le traitement curatif des thromboses veineuses
profondes constituées, des embolies pulmonaires, de
l’angor instable et de l’IDM à la phase aiguë.
 Effets indésirables

 Le risque hémorragique: utiliser du sulfate de

protamine si hémorragie grave, ne neutralise
qu'incomplètement l'HBPM.
 La TIH est rare, mais doit être évoquée devant une
thrombopénie significative.
 Des cas d'hyperkaliémie ont été décrits.
 Contre-indications

 Antécédents de (TIH),
 Troubles de l'hémostase,
 La présence d'une lésion susceptible de saigner,
 Une insuffisance rénale sévère (en TRT curatif)
 Administration IM
Posologie
 surveillance

 la surveillance régulière de la numération

plaquettaire recommandée notamment en curatif.
 La mesure de l'activité anti-Xa : n'est pas
recommandée dans le traitement prophylactique
lorsque les durées de traitement sont respectées
elle est recommandée dans le traitement curatif dans
les situations suivantes :
insuffisance rénale, poids extrêmes (maigreur,
cachexie, obésité), hémorragie inexpliquée, sujet
âgé.
 Médicament: HBPM
 nadroparine calcique
 daltéparine sodique FRAXIPARINE 1900 UI AXa/0,2 ml sol inj SC
FRAGMINE 10 000 UI anti-Xa/1 ml sol inj FRAXIPARINE 2850 UI AXa/0,3 ml sol inj SC
seringue préremplie FRAXIPARINE 3800 UI AXa/0,4 ml sol inj SC
FRAGMINE 2500 UI anti-Xa/0,2 ml sol inj FRAXIPARINE 5700 UI AXa/0,6 ml sol inj SC
FRAGMINE 5000 UI anti-Xa/0,2 ml sol inj FRAXIPARINE 7600 UI AXa/0,8 ml sol inj SC
FRAGMINE 7500 UI anti-Xa/0,75 ml sol inj FRAXIPARINE 9500 UI AXa/ml sol inj SC en
ser
 énoxaparine sodique FRAXODI 11 400 UI AXa/0,6 ml sol inj SC
LOVENOX 10 000 UI anti-Xa/1 ml sol inj FRAXODI 15 200 UI AXa/0,8 ml sol inj SC
LOVENOX 2000 UI anti-Xa/0,2 ml sol inj FRAXODI 19 000 UI AXa/1ml sol inj SC
LOVENOX 30 000 UI anti-Xa/3 ml sol inj
LOVENOX 4000 UI anti-Xa/0,4 ml sol inj  tinzaparine sodique
LOVENOX 6000 UI anti-Xa/0,6 ml sol inj INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml sol inj SC
LOVENOX 8000 UI anti-Xa/0,8 ml sol inj INNOHEP 14 000 UI anti-Xa/0,7 ml sol inj SC
INNOHEP 18 000 UI anti-Xa/0,9 ml sol inj SC
INNOHEP 2500 UI anti-Xa/0,25 ml sol inj SC
INNOHEP 3500 UI anti-Xa/0,35 ml sol inj SC
INNOHEP 4500 UI anti-Xa/0,45 ml sol inj SC
 FONDAPARINUX

 Le fondaparinux (Arixtra®) est un inhibiteur sélectif

du facteur Xa. Le fondaparinux est un petit
polysaccharide (pentasaccharide) synthétique
 il s'administre en 1 injection par jour, par voie sous-
cutanée:
En préventif: 2,5 mg par jour
En curatif :
7,5 mg si poids compris entre 50 et 100 kg,
5 mg si patients de moins de 50 kg
10 mg si patients de plus de100 kg.
 FONDAPARINUX

 Il est contre-indiqué en cas de saignement évolutif,

en cas d'endocardite bactérienne et en cas
d'insuffisance rénale sévère (à dose curative).
 Ne présente pas de risque de thrombopénie
 Ne nécessite aucune surveillance
 Les anti vitamines K (AVK)

Les facteurs vit K dépendant : II,VII,IX,X

Pour être activé: Fixation sur les phospholipides
membranaires des plaquettes+ Ca,
Cette Fixation : Nécessite la présence d’un grpmt
COOH sur un résidu glutamine
La vit K est cofacteur de la réaction de
carboxylation
 Résidu Résidu carboxy
glutamate glutamate

KH2 KO

K
 Indications

 Traitement préventif de la thrombose ou de l'embolie

systémique : cardiopathies emboligènes (fibrillation
auriculaire, valvulopathies mitrales rhumatismales,
prothèses valvulaires), IDM, syndrome des anticorps
antiphospholipides (en cas de thrombose).

 Elles sont également indiquées dans le traitement

curatif des thromboses veineuses et des embolies
pulmonaires. ainsi que la prévention de leurs
récidives.
 Contre-indications

 une insuffisance hépatique sévère, la prise d'acide

acétylsalicylique à forte dose, de miconazole par voie
générale ou en gel buccal, les AINS pyrazolés et de
millepertuis sont des contre-indications absolues à
l'utilisation des AVK.
 il ne faut pas les prescrire chez la femme enceinte à
cause des risques tératogènes (de la 6ème à la 12ème
semaine d'aménorrhée) et hémorragiques pour
l'enfant.
 Effets indésirables

 Le risque hémorragique des AVK est un problème de

santé publique : les accidents iatrogènes liés aux
AVK sont la première cause d'hospitalisation pour
effet indésirable médicamenteux
 Le risque de thrombose en cas de traitement
insuffisant (sous-dosé) est également à prendre en
compte.
 Interactions médicamenteuses

 Sont contre-indiqués : l'acide acétylsalicylique à forte

dose, les AINS pyrazolés, le miconazole (voie
générale et gel buccal), le millepertuis,
 Sont déconseillés : l'acide acétylsalicylique à faible
dose, les AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de
la COX 2, le chloramphénicol (voie générale), ….
 Nécessitent des précautions d'emploi : l'allopurinol,
l'amiodarone, les androgènes, les antidépresseurs
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
…
Posologie
 SURVEILLANCE BIOLOGIQUE

 l'INR (International Normalized Ratio): qui corrige

la variabilité du TP(temps de prothrombine) et
standardise les résultats.
 la cible entre 2 et 3, (3 -4,5 en cas de prothèses
valvulaires)
au matin du 2ème jour
Puis 3ème ou 4ème jour (3ème jour pour les AVK à
demi-vie courte, 4ème jour pour les AVK à demi-vie
longue)
une fois équilibré, l’INR sera réalisée tous les 8 jours,
puis tous les 15 jours, puis tous les mois.
 CAT en cas de Surdosage

INR cible 2 -3 INR cible 3 - 4,5

INR < 4 Pas de saut de prise
Pas d'apport de vitamine K
4 ≤ INR Saut d'une prise Pas de saut de prise
<6 Pas d'apport de vitamine K Pas d'apport de vitamine K
6 ≤ INR Arrêt du traitement Saut d'une prise
< 10 1 à 2 mg de vitamine K par voie discuter un traitement éventuel
orale
INR Arrêt du traitement Un avis spécialisé sans délai ou une
≥ 10 5 mg de vitamine K par voie hospitalisation est recommandé
orale
 Conduite à tenir en cas d'hémorragie ou
de traumatisme
 Identifier les critères de gravité nécessitant une prise en
charge hospitalière : abondance du saignement,
localisation pouvant engager un pronostic vital
(cérébrale) ou fonctionnel
-prise en charge hospitalière vise à obtenir une hémostase
et INR < 1,5. comporte :
 l'arrêt des AVK et la mesure de l'INR en urgence ;
 après avis spécialisé, administration de CCP (concentré
de complexe prothrombinique, aussi appelé PPSB) ;
 administration de vitamine K : 10 mg (1 ampoule adulte)
en privilégiant la voie orale ;
 contrôle de l'INR à 30 minutes.
 Autres anticoagulants

 Anticoagulants oraux directs (AOD):

(ne nécessite pas de suivi biologique)
Inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa)

Inhibiteurs directs du facteur Xa (anti Xa)

 Autres anticoagulants injectables

 Anticoagulants oraux directs (AOD)
Inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa)

 Le dabigatran (Pradaxa®) est un inhibiteur de la

thrombine, destiné au traitement et à la prévention
des troubles thrombo-emboliques.

Administré à raison de 150 mg 2fois par jour en relais

à un anticoagulant injectable pendant 5 jours .
contre indiqué si Cl créat <15ml/min
 Pradaxa®: 150 mg et 110 mg
 Anticoagulants oraux directs (AOD)
LES INHIBITEURS DIRECTS DU FACTEUR XA

se lient au niveau du site actif du facteur Xa

 L’apixaban (ELIQUIS®) : utilisé en traitement
curatif et préventif des récidive des TVP et EP.
Posologie: TRT curatif 10 mg 2fois par jour pendant
7jours puis 5mg 2 fois par jour
TRT préventif des récidives 2.5 mg 2fois par jour
Contre indiqué si Cl créat < 15ml/min

 Le rivaroxaban (Xarelto®),: TRT préventif et

curatif des TVP et EP
poso: 15mg 2fois par jour pendant 3 semaines puis 20 mg
par jour
Contre indiqué si Cl créat < 15ml/min
 Autres anticoagulants injectables

 LE DANAPAROÏDE (ORGARAN®):
héparinoïde active l’antithrombine, indiqué dans le
TRT préventif et curatif des TVP

 L’Argatroban : inhibiteur synthétique à la fois la

thrombine libre et la thrombine liée au caillot.
Indiqué en cas de TIH,
Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire chez
l’insuffisant rénal.
 TRT non pharmacologique

En prophylaxie En cas d’EP

Contention élastique veineuse Filtre cave
 Buts du TRT des TVP et EP

 TRT préventif des TVP

Prévention de la survenue d'une TVP et de ses
complications locales et emboliques.
 TRT curatif des TVP
Prévention de la migration embolique Et de
l'extension du thrombus.
Prévention des récidives des TVP et d'EP.
 TRT de EP
Restauration du flux dans les vaisseaux pulmonaire et
prévenir la mortalité
 Stratégie thérapeutique

 TRT prophylactique des TVP: en milieu médical

 TRT prophylactique des TVP: en milieu chirurgical
 TRT curatif des TVP et EP
 TRT préventif des TVP en milieu médical

Evaluation du risque thrombo-embolique RTE versus

risque hémorragique RH
 RTE : Immobilité de plus de de 3 jours, IDM récent,
décompensation cardiaque, sepsis sévère, affection
rhumatologique inflammatoire aigue, âge > 75 ans,
cancer, antécédent TVP, obésité….
 RH: thrombopénie, insuffisance hépatique, ulcère
digestif
 Si R TE est inférieur au RH: contention veineuse
 TRT préventif des TVP en milieu médical

 Si RTE est supérieur au RH: En fonction de la clairance (CL) de la

créat:
-CL créat> 30ml/min: Enoxaparine ou Daltéparine ou Fondaparinux +/-
contention veineuse

-CL créat entre 20ml/min et 30ml/min: HNF ou éventuellement

Enoxaparine ou Daltéparine ou Fondaparinux +/- contention veineuse

-CL créat < 20ml/min: HNF ou éventuellement Enoxaparine (CI relative)

ou Daltéparine (CI relative) +/- contention veineuse

 HBPM et le fondaparinux sont préférés à l’HNF

 durée de prescription de 7 à 14 jours
 Au delà de 14 jours, la prophylaxie qu’en cas de de risque
important
 TRT préventif des TVP en chirurgie

Evaluation du RTE versus RH

 Facteur de risque lié au patient: Insuffisance
cardiaque ou respiratoire, âge, obésité, cancer,
antécédent TVP, post partum, AVC, cathéterisme,
contraceptif oraux…
 Facteur de risque lié à la chirurgie:
Risque élevé: Chirurgie orthopédique (prothèse,
fracture), Chirurgie abdominal majeure (cancer)
Risque modéré: Chirurgie générale, urologique
gynécologique , esthétique (lipoaspiration)
Risque faible: varice, esthétique (lifting), générale
(appendicectomie, proctologie)
 TRT préventif des TVP en chirurgie

 Si RH élevé: Prophylaxie mécanique par port de

chaussettes ou de bas ou de bandes de contention
(20-30mmHg) (n’est pas nécessaire si RTE faible)

 Si RTE faible lié à la chirurgie: mobilisation précoce,

(Prophylaxie mécanique n’est pas nécessaire) mais si
risque lié au patient: HBPM ou HNF ou
Fondaparinux pendant 7-10 j +/- prophylaxie
mécanique
 TRT préventif des TVP en chirurgie

 si RTE modéré lié à la chirurgie: HBPM ou HNF ou

Fondaparinux pendant 7-10 j +/- prophylaxie
mécanique
 si RTE élevé lié à la chirurgie:
-prothèse totale de la hanche ou du genou HBPM ou
Fondaparinux ou Dabigatran ou Rivaroxaban ou
Apixaban jusqu’au 35j en post- op + prophylaxie
mécanique
-fracture de la hanche ou chirurgie abdominale
majeure: HBPM ou Fondaparinux 30-35 j +
prophylaxie mécanique
 TRT curatif des TVP et des EP

 En absence de signe d’EP et de pathologie

associée:
-TRT en ambulatoire : HBPM à dose curative ou
Fondaparinux ou AOD + contention + lever précoce

-Si HBPM ou Fondaparinux: relais par AVK des

confirmation du DC (même du 1er jour), l’équilibre
peut prendre 5 à 9 jours , durée: 3-6-12 mois AVK
 TRT curatif des TVP et des EP

 Si EP, Suspicion d’EP ou pathologie associée (IR

sévère, risque hémorragique):
-Hospitalisation: HNF ou Fondaparinux ou HBPM à
dose curative ou AOD + contention + lever précoce
les AOD peuvent être utilisés d’emblé (Rivaroxaban),
ou en relais d’un TRT parentéral (dabigatran)

-SI EP et contre indication à tous ces TRT : filtre

cave+ contention + lever précoce
LES MODALITES DU RELAIS HEPARINE
– AVK

 Le traitement oral par AVK est administré

parallèlement aux injections d'HBPM ou de
pentasaccharide.
 Le traitement par HBPM ou pentasaccharide ne doit
être interrompu qu'après équilibration de l'INR (2
résultats d'INR compris entre 2 et 3, à 2 jours
d'intervalle).
 En pratique, les deux traitements sont associés
pendant quelques jours. En cas de thrombose
récente, l’héparine et les AVK doivent se chevaucher
pendant 5 jours au minimum,
LES MODALITES DU Relais AVK-héparines

 selon le geste envisagé, le traitement oral par AVK est

arrêté 3 à 5 jours avant l'acte, avec détermination de
l'INR du jour
 les injections d'HBPM débutent le lendemain de l'arrêt
de l'AVK
 le traitement par HBPM est interrompu la veille de l'acte,
avec un bilan d'hémostase (INR, plaquettes) ;
 les injections d'HBPM sont reprises 12 à 24 heures après
l'acte
 le traitement oral par AVK est réintroduit simultanément
 le traitement par HBPM est interrompu après
équilibration de l'INR (2 résultats d'INR compris entre 2
et 3, à 2 jours d'intervalle).
 Conseils au patient
 Malade sous HBPM ou Fondaparinux
Il faut insister sur l’éducation thérapeutique
Informer sur le TRT ,la durée et la numérotation
plaquettaire
Si saignement: avis médical
Contre indiquée: AINS et aspirine à dose anti
inflammatoire
Insister sur le port de bas de contention (si indiqué),
en cas de EP le port peut aller jusqu’à 2 ans.
 Conseils au patient

 Malade sous AVK (+++) et AOD

Il faut insisté sur éducation thérapeutique du patient
Expliquer le TRT, les risques, les interactions
Informer sur l’ importance de l’observance du TRT, Prise du TRT
à heure fixe
Relais HBPM- AVK doit être initié rapidement (sauf en cas de
cancer)
Réduire l’immobilisation, reprendre l’activité de manière
progressive
Réduire (pas supprimer) la consommation des aliments riches en
vit K: brocolis, chou, épinard, laitue, huile de soja, foie…
Déconseiller les sports à risque ou activité à risque de blessure