Compression des poudres pharmaceutiques
La compression consiste en la réduction d’un volume de poudre à l’aide d’une force mécanique
pour obtenir une forme avec des propriétés améliorés. Cependant, compte tenu des propriétés
des poudres (ou mélange de poudres) qui sont très sensibles à la manutention, à la provenance
ou à la manipulation, la réussite du procédé de compaction et la formation d’un comprimé
conforme demande une compréhension des propriétés fondamentales des poudres. Ces
propriétés, qui peuvent être d’ordre physico-chimique et/ou mécanique, permettent d’expliquer
comment une formulation pourrait se comporter en compaction. Par ailleurs, la formation d’un
comprimé non conforme ou l’arrêt de production suite à une mauvaise production de
comprimés ne remet pas forcément en cause la formulation.
I. Difficultés liées à la compression des poudres :
Lors du procédé des difficultés survient, celles-ci sont liées aux points suivants :
- le comportement mécanique lié à la taille granulométrique des poudres pharmaceutiques
(Poudres fines) et à la nature des matériaux,
- le mélange de poudres (homogénéité) et le caractère cohésif des poudres,
- la lubrification par des poudres et non directement de l’outil,
- l’expansion du comprimé relativement importante lors de l’éjection (très faible pour les
Poudres métalliques).
Les paramètres du procédé tels que la vitesse de compaction, la forme du comprimé, l’état de
la lubrification, les changements de température et d’humidité ou l’état de maintenance des
outils de compression (matrices, poinçons) sont souvent responsables de perturbation de la
production.
II. Étapes du procédé :
Dans la pratique, la grande majorité des principes actifs nécessite à la fois la présence
d’adjuvants et un traitement spécial, la granulation, pour l’obtention des deux qualités
essentielles des comprimés, qui sont :
- Une cohésion entre les grains suffisante ;
- Un délitement facile.
Les principales étapes du procédé de mise en forme par compression simple en matrice sont de
quatre phases :
II.1. Le remplissage
Le remplissage de la matrice se fait généralement d'une manière automatique dans les
comprimeuses.
La poudre s'écoule dans la matrice et un sabot vient araser la poudre. L'écoulement de la poudre
est assuré par l'effet conjugué de la gravité et de la vibration du sabot. Il faut toutefois éviter les
poudres cohésives qui s'écoulent mal (une opération de granulation est souvent utilisée dans ce
cas) et veiller à ce qu'en cas de mélange de poudres, il n'y ait pas de ségrégation.
II.2. La compression :
Cette étape permet de densifier la poudre et de la mettre en forme de comprimé. Le poinçon
supérieur vient s’enfoncer dans la matrice. Cet enfoncement est contrôlé par une charge ou un
déplacement imposé. En début de compaction, les particules se réarrangent par des glissements
et des rotations pour former un empilement plus dense. Deux étapes auront lieu :
a. Réarrangement des particules
Lors de la phase de tassement, les espaces interparticulaires sont réduits par évacuation de l’air
sans augmentation importante de la pression
b. Déformation des particules
Au-delà de la phase de tassement, le mouvement des particules au sein de la matrice n’est plus
possible. Les particules vont alors opposer une résistance à l’enfoncement du poinçon dans le
lit de poudre. La réduction de volume ne peut alors se faire que par une succession de
déformations suivant différents mécanismes.
II.3. La décharge
C'est la phase du retrait du poinçon qui réalise la compression. Au cours de la compression, le
lit de poudre a gagné de l’énergie fournie par les différents mécanismes qui ont contribué à la
densification. Une partie de l’énergie est stockée sous forme élastique, qui dépend du
comportement de la poudre et des paramètres du processus de compaction, sera restituée lors
de l'étape de décharge. Cette énergie emmagasinée est la source de l'expansion du comprimé.
Au cours de la décharge, le comprimé pourrait subir un rebond qui entraînerait son délaminage.
En effet, suite au retrait du poinçon, le comprimé est soumis à des contraintes en tension qui
peuvent séparer les surfaces interparticulaires. Par conséquent, une détente du comprimé plus
ou moins importante, selon les propriétés de la poudre et les conditions de la compression, peut
entraîner le clivage du comprimé.
II.4. L’éjection
Cette opération est réalisée en général par remontée du poinçon inférieur ou descente de la
matrice. Pendant l'éjection, le comprimé continu à se dilater et des contraintes de cisaillement
s’exercent inégalement sur le comprimé. Ces contraintes sont dues au frottement du comprimé
avec la matrice. Au cours de l'éjection, des phénomènes de collage à la paroi et de clivage de
comprimé peuvent apparaître.
III. Description du process :
Historiquement, la compression a d’abord été faite sur des machines alternatives puis
presqu’exclusivement sur des machines rotatives. Le principe est le même, mais il est plus aisé
de le décrire d’abord avec les premières qui sont beaucoup plus simples.
Machines alternatives : réservées à la fabrication de petites séries de comprimés, les pièces les
plus importantes de ces appareils sont les suivantes :
- La matrice percée d’un trou cylindrique vertical (cas le plus simple). Cette pièce est fixe
- Deux poinçons mobiles : le poinçon inférieur et le poinçon supérieur dont l’amplitude
des déplacements verticaux est parfaitement réglée par un système de disques et de vis
- La trémie et le sabot qui assurent l’alimentation en grain. La trémie est un réservoir en
forme d’entonnoir qui peut être soumis à des vibrations et subit un mouvement latéral.
- Le sabot qui est le prolongement de la trémie amène, entre chaque compression, le grain
au-dessus de la chambre de compression.
Les principales phases de la compression sont au nombre de quatre :
1) Distribution du mélange ou alimentation :
- Le poinçon supérieur est relevé,
- Le poinçon inférieur est en position basse (position réglée avec précision par un système
de vis pour laisser libre un volume déterminé appelé chambre de compression),
- Le sabot se trouve au-dessus de la chambre de compression qui est donc remplie de
grain par simple écoulement.
2) Élimination de l’excès de grain par arasage :
- Les poinçons sont dans la même position,
- Le sabot se déplace horizontalement en arasant la poudre au niveau supérieur de la
matrice.
3) Compression proprement dite :
- Le poinçon inférieur ne bouge pas,
- Le poinçon supérieur descend brutalement et comprime avec force le grain.
4) Éjection :
- Le poinçon supérieur se soulève, il revient à sa position initiale,
- Le poinçon inférieur s’élève et amène le comprimé au niveau supérieur de la matrice,
- Le sabot revient à sa position de départ en déplaçant le comprimé vers une goulotte
d’évacuation (non représentée sur le schéma) et remplit simultanément la chambre de
compression pour l’opération suivante.
Tous les mouvements des pièces mobiles de la machine sont parfaitement synchronisés par un
arbre à cames entraîné par un moteur.
Le réglage de la masse et de la dureté des comprimés se fait de la façon suivante :
- Masse : le volume de la chambre de compression est ajusté en réglant par tâtonnement
la position basse du poinçon inférieur de façon à avoir un comprimé au poids désiré.
Pour un grain donné, c’est donc un volume qu’on ajuste. Par la suite lorsque la machine
est en marche, la régularité de poids des comprimés dépend de la texture du grain qui
doit s’écouler très régulièrement et très rapidement de façon à remplir la chambre de
compression de manière toujours identique. Cela suppose que la densité du grain soit
toujours la même du début à la fin de l’opération et que sa fluidité soit suffisante.
- Dureté : la dureté est ajustée par réglage de la course du poinçon supérieur.
Plus celui-ci descend et plus le comprimé est dur, mais il y a une limite à ne pas dépasser
pour éviter de bloquer la machine.
Figure : Différentes phases de la compression sur machine alternative.
Machines rotatives : Le système de distribution du grain, c’est-à-dire le sabot, est fixe. Ce qui
est mobile, c’est l’ensemble matrices et jeux de poinçons qui se déplace horizontalement.
Un plateau circulaire horizontal ou couronne tournant autour de son axe constitue le support
des matrices dont les trous verticaux sont répartis à égale distance du centre. À chaque matrice
correspond un jeu de poinçons supérieur et inférieur qui tournent en même temps qu’elle.
Au cours de chaque révolution chaque système matrice–poinçons passe devant différents postes
: remplissage par passage sous le sabot, arasage, compression et éjection
La position des poinçons aux différents postes est réglée au moyen de rampes fixes. La
compression est obtenue par passage entre deux galets d’acier qui obligent les poinçons à se
rapprocher en exerçant une forte pression sur le grain.
L’ajustage de la dureté se fait donc en réglant l’écartement des deux galets.
Contrairement à ce qui se passe sur l’alternative, la compression n’est pas brutale mais
progressive et la force de compression s’exerce, non pas sur une seule face mais sur les deux
faces du comprimé.
Le réglage du volume de la chambre de compression (donc du poids) se fait en ajustant la
position de la rampe de guidage inférieure à l’endroit où le système matrice–poinçon passe au
poste de remplissage.
De plus en plus, ce remplissage se fait en deux temps : dans un premier temps le poinçon
inférieur s’abaisse de telle sorte que la chambre de compression accepte un léger excès de grain
et, dans un deuxième temps, il remonte à la position qui correspond exactement au poids de
grain désiré. L’excédent est alors enlevé par arasage. Ce procédé assure un remplissage plus
régulier. Autre amélioration possible : abaissement du poinçon inférieur après l’arasage pour
que le poinçon supérieur entre en contact avec le grain au-dessous du niveau de la matrice. La
dissémination de poudre est alors moindre.
Le rendement horaire déjà important pour les rotatives les plus simples (20 000 à 50 000) peut
être considérablement accru en augmentant le diamètre de la couronne et en multipliant le
nombre des postes d’alimentation et de compression.
Les rotatives sont préférées dès que les fabrications deviennent importantes du fait de leur
rendement supérieur. Elles sont plus silencieuses, car la compression est moins brutale.
Elles sont moins chères. Leur mécanisme étant plus simple elles sont plus faciles à nettoyer et
à régler entre deux fabrications différentes. Leur puissance plus élevée est nécessaire pour
certains gros comprimés et pour les comprimés briquettes (puissance totale de 3 à 45 t au lieu
de 5 à 10 t pour les rotatives).
Fabrication des comprimés à couches multiples :
Il existe des machines conçues pour réaliser des comprimés à couches multiples, par
compressions successives de grains différents. Elles donnent soit des doubles comprimés (un
comprimé moyen à l’intérieur d’un autre, soit des comprimés à couches parallèles.
IV. Carte de contrôle :
Les cartes de contrôles sont un des outils les plus utilisés dans le cadre de la maîtrise statistique
des procédés.
Il s’agit d’un outil visuel permettant rapidement de détecter une dérive ou une valeur non-
conforme sur un produit. Les cartes de contrôles permettent de distinguer le cas de simples
variations statistiques qui ne nécessitent pas d’intervention des situations où le système n’est
plus sous contrôle et qu’il faut réagir.
Même des lignes de production automatisées donnent des résultats avec variations (même si
celles-ci peuvent parfois être infimes).
IV.1. Etablissement des cartes de contrôles :
Une carte de contrôle est composée à la fois d'une ligne centrale (qui représente la moyenne),
d'une ou deux lignes au-dessus (représentant la limite maximum ou la limite d'alerte et la limite
d'action) et d'une ou deux lignes en dessous (pour la limite minimum ou la limite d'alerte puis
la limite d'action). Si les valeurs enregistrées sont reportées sur un graphique avec une mesure
du temps, un profil "en dent-de-scie" est révélé : une alternance de valeurs plus hautes et d'autres
plus basses par rapport à la moyenne.
IV.2. Interprétation d’une carte de contrôle :
Un exemple est donné par la figure 4.10 :
- En abscisses : les temps de prélèvement, par exemple tous les quarts d’heure,
- En ordonnées : la masse moyenne des échantillons.
Parallèlement à l’axe des abscisses sont tracées des droites qui correspondent aux limites
supérieures et inférieures tolérées. Pour le calcul des limites, on peut tenir compte de l’écart
type déterminé avec un certain nombre de comprimés.
Dans la pratique, on fixe deux limites pour la masse moyenne (tirets et points tirets sur la figure)
et l’interprétation se fait de la façon suivante :
✓ si la masse moyenne de l’échantillon se trouve entre les limites les plus étroites (migne
continue) la fabrication est correcte.
✓ si la masse moyenne est entre les limites les plus étroites et les limites les plus larges,
il faut faire un réglage de la machine mais il n’est pas nécessaire de l’arrêter ni de rejeter
les comprimés du quart d’heure précédent,
✓ si la masse moyenne est en dehors des limites les plus larges (points tirets) il faut arrêter
la machine, rejeter les comprimés du quart d’heure précédent et effectuer un réglage.
Une variation progressive de la masse moyenne peut être due à une évolution dans
l’alimentation de la chambre de compression. Une modification de la texture du grain peut être
nécessaire pour la corriger.
Pour un contrôle plus précis, on ne se contente pas de la masse moyenne et on pèse chacune
des unités des échantillons prélevés.
Un écart de masse unitaire permet de détecter par exemple le déréglage d’un poinçon dans une
machine qui en possède plusieurs jeux, ce qui peut passer inaperçu avec un simple examen de
la masse moyenne.
La carte de contrôle est intéressante à plusieurs points de vue. Son emploi permet :
- De suivre exactement la marche d’une machine,
- De réduire au minimum le nombre des comprimés défectueux puisque dès qu’un écart
s’amorce, une correction de réglage est effectuée,
- D’augmenter la cadence de production en réduisant les réglages au strict minimum,
- De diminuer le temps des contrôles ultérieurs car, à la fin d’une fabrication, on dispose
grâce aux cartes, d’un certain nombre de données qui complètent l’efficacité du contrôle
effectué ultérieurement sur des prélèvements statistiques.
V. Contrôle des comprimés non enrobé
V.1. Test pharmaco-techniques :
Test de dureté ou de résistance à la rupture
Le test de dureté permet de s’assurer que les comprimés présentent une résistance mécanique
suffisante pour ne pas se briser lors de leurs manipulations ou d’étapes de production
ultérieures.
Elle est déterminée en mesurant l’intensité de la force qui lui est diamétralement appliquée pour
provoquer sa rupture par écrasement L’appareil de mesure de la dureté des comprimés est
constitué de 2 mâchoires se faisant face, l’une se déplaçant vers l’autre. L’appareil est étalonné
à l’aide d’un système précis à 1 newton près.
Uniformité de masse
Le test d’uniformité de masse appliqué aux comprimés d’un même lot, consiste à vérifier, que
les poids individuels d’un nombre spécifié de comprimés prélevés sur le lot, se trouvent dans
un intervalle étroit autour du poids moyen des comprimés de l’échantillon prélevé.
Pour cela, 20 comprimés prélevés au hasard du lot contrôlé sont pesés individuellement et leur
masse moyenne déterminée.
La masse individuelle de 2 au plus des 20 Cp peut s’écarter de la masse moyenne d’un
pourcentage plus élevé que celui qui est indiqué dans le tableau ci-après (tableau 3), mais la
masse d’aucune unité ne peut s’écarter de plus du double de ce pourcentage.
Test de friabilité :
Le test de friabilité appliqué à un certain nombre de comprimés, consiste à apprécier la perte de
masse de ceux-ci, sous l’effet des frottements et des chutes qui leurs ont été imposés dans
certaines conditions.
L’appareil utilisé pour le test de friabilité décrit dans la Pharmacopée Européenne s’agit d’un
tambour rotatif d’un diamètre intérieur de 283 mm à 291 mm et d’une hauteur de 36 mm à 40
mm, constitué d’un polymère synthétique transparent à surfaces intérieures polies ne produisant
pas d’électricité statique.
Dans le cas de comprimé de masse unitaire inférieure ou égale à 0,65 g, prélever un échantillon
de 20 Cp ; dans le cas de Cp de masse unitaire supérieure à 0,65 g, prélever 10 Cp. Peser ensuite
précisément les Cp et les placer dans le tambour de l’appareil du test de friabilité.
Procéder à 100 rotations, puis sortez les Cp du tambour. Eliminez les poussières libres comme
indiqué précédemment. Si aucun des Cp n’est fêlé, fissuré ou cassé, pesez-les au milligramme
près. La perte de masse maximale considérée comme acceptable, pour la plupart des produits,
est de 1 pour cent de la masse des Cp soumis à l’essai.
En règle générale, l’essai est effectué sans répétition. Toutefois, si les résultats sont ambigus ou
si la perte de masse est supérieure à 1 pour cent, répétez l’essai à 2 reprises et calculez la
moyenne des 3 résultats.
La friabilité est exprimée en termes de perte de masse, et calculée en pourcentage de la masse
initiale des Cp non enrobés prélevés.
Dosage du PA (test d’uniformité de teneur) :
L’essai d’uniformité de teneur des comprimés non enrobés permet de vérifier l’uniformité de
la quantité de substance active sur l’ensemble des comprimés d’un même lot de spécialité.
Le test d’uniformité de teneur consiste à déterminer les teneurs individuelles en PA, d’un
nombre spécifié de comprimés du lot et à vérifier que chaque teneur individuelle se trouve dans
un intervalle étroit autour de la valeur indiquée sur l’étiquette.
Le test est effectué en Prélevant au hasard 10 comprimés à analyser et doser individuellement
la substance active dans chacun des comprimés par une méthode analytique appropriée.
Pour les 10 Cp prélevés :
→ l’essai est satisfaisant si la teneur individuelle de chaque comprimé est comprise entre 85 %
et 115 % de la teneur indiquée sur l’étiquette ;
→ l’essai n’est pas satisfaisant si la teneur individuelle de plus d’un comprimé n’est pas
comprise entre 85 % et 115 % ou si la teneur individuelle d’un seul comprimé se situe en dehors
des limites de 75 % et 125 % de la teneur indiquée sur l’étiquette ;
→ si la teneur individuelle d’un seul Cp n’est pas comprise entre 85 % et 115 % de la teneur
indiquée sur l’étiquette mais qu’elle est comprise entre 75 % et 125 % de la teneur indiquée sur
l’étiquette, prélever au hasard 20 autres Cp et dosez individuellement la substance dans chacun
d’eux.
Pour les 30 Cp prélevés au total pour l’essai :
→ l’essai est satisfaisant si sur les 30 Cp, un Cp au plus a une teneur individuelle en dehors des
limites de 85 % et 115 % de la teneur indiquée sur l’étiquette et si aucun des Cp n’a une teneur
individuelle en dehors des limites de 75 % et de 125 % de la teneur moyenne.
Test de désagrégation
Le test de désagrégation est destiné à déterminer leur plus ou moins grande aptitude à se
désagréger, en milieu liquide, dans un temps prescrit et dans des conditions expérimentales bien
définies. L’appareil est décrit dans la pharmacopée est constitué de 6 vase cylindrique contenant
chacun du liquide à 37 ± 2 °C. Dans chacun des 6 vases cylindriques de l’appareil introduire
un comprimé Faites fonctionner l’appareil pendant 15 minutes
Ce temps écoulé, retirer l’assemblage et examinez l’état des 6 Cp.
On dira que le Cp s’est désagrégé s’il n’y a plus de résidu sur la grille de l’appareil de
désagrégation, ou s’il subsiste un résidu, ce dernier est constitué seulement par une masse molle
ne comportant pas de noyau palpable et non imprégné.
Si sur les 6 Cp soumis à l’essai, 1 ou 2 ne sont pas désagrégés, répétez l’essai sur 12 Cp
supplémentaires. Dans ce dernier cas, les exigences de l’essai sont satisfaites si au moins 16 Cp
sur 18 soumis à l’essai sont désagrégés.
Test de dissolution in vitro
Le test de dissolution in vitro permet de s’assurer, qu’une fois administrés, les comprimés
libèreront le PA qu’ils contiennent, pour le mettre à la disposition de l’organisme, et ceci dans
les limites de concentration et de vitesse déterminées, afin de garantir l’effet thérapeutique
désiré.
L’essai de dissolution in vitro est destiné à déterminer leur plus ou moins grande aptitude à
laisser passer en solution dans un milieu déterminé, le ou les PA qu’ils contiennent. Le passage
en solution est apprécié par dosage du PA dans des échantillons prélevés dans le milieu de
dissolution à intervalles de temps différents.
Les pharmacopées préconisent 4 types d’appareils pour réaliser le test de dissolution in vitro
des formes pharmaceutiques orales solides :
→ l’appareil à palette tournante ;
→ l’appareil à panier tournant ;
→ l’appareil à cylindres réciproques ;
→ l’appareil à flux continu
Les exigences du test de dissolution sont satisfaites, si les quantités de PA dissoutes à partir d
comprimé des comprimés testés, sont conformes aux critères du tableau d’acceptation ci-
dessous. Il faut poursuivre l’essai de dissolution à travers les étapes E2 puis E3 si les résultats
de l’essai ne sont pas conformes dès l’étape E1 puis E2.
* Q correspond à la quantité dissoute de PA, exprimée en pourcentage de la teneur indiquée sur
l’étiquette. La valeur de Q est spécifiée dans les pharmacopées.
Q = 75%, pour un temps de dissolution de 45 minutes. Cela signifie que le test de dissolution
est satisfaisant pour 6 Cp non enrobés testés, si la teneur en PA dissoute en 45 minutes pour
chacun des Cp est supérieure ou égale à 80%.
V.2. Autres contrôles :
- Identification et dosage des substances apparentées et des produits de dégradation
- Essais d’identification et de dosage de diverses
- Détermination de la teneur en eau
- Détermination de la teneur en solvants résiduels : Les pharmacopées fixent pour chaque
solvant résiduel, la quantité maximale administrable par jour à l’être humain. Les solvants
résiduels sont répartis, en fonction de l’évaluation du risque, dans 4 classes différentes :
→ Classe 1 : Solvants à éviter ;
→ Classe 2 : Solvants dont l’utilisation est soumise à limitation ;
→ Classe 3 : Solvants à faible potentiel toxique ;
→ Classe 4: Solvants pour lesquels les données toxicologiques font défaut.
L’éthanol par exemple appartient à la classe 3 dont les solvants résiduels ont des limites
admissibles inférieures ou égales à 50 mg par jour.
- Essais microbiologiques
