Chapitre 2 Relation structure-activité

Chapitre 2. Relation structure-activité

I) Introduction

La Relations Structure-Activité (RSA) est un concept central en pharmacologie et en

chimie médicinale. Elle se réfère à la relation entre la structure chimique d'une
molécule (généralement un médicament) et son activité biologique, notamment son
efficacité et sa sélectivité envers une cible spécifique dans l'organisme. L'objectif
principal de l'étude des relations structure-activité (RSA) est d'identifier les parties
spécifiques d'une molécule qui sont essentielles à son activité biologique. En
substance, la RSA tente de comprendre comment les variations dans la structure
chimique d'une molécule affectent son interaction avec sa cible biologique, que ce soit
un récepteur, une enzyme, ou tout autre composant biologique impliqué dans un
processus pathologique. En observant les résultats de modifications systématiques de
la structure sur des paramètres biologiques spécifiques, il est possible de corréler la
structure moléculaire avec l'activité biologique. En comprenant quelles parties de la
molécule sont responsables de son interaction avec sa cible biologique, les chercheurs
peuvent concevoir des composés avec une activité pharmacologique accrue et une
sélectivité améliorée.

II) Les relations structure-activité (RSA)

1) Influence de divers groupements dans la relation structure-

activité

Les différents groupes fonctionnels présents dans les médicaments (principe actif) leur
permettent de se lier aux récepteurs. Il est donc essentiel de comprendre le rôle de ces
groupes fonctionnels et d'identifier ceux qui sont essentiels.
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1-1) Le rôle liant du groupe hydroxyle OH

Les alcools et les phénols sont des groupes fonctionnels couramment présents dans les
médicaments et sont souvent impliqués dans les interactions moléculaires. Les groupes
hydroxyles (-OH) présents dans les alcools et les phénols peuvent agir comme
donneurs ou accepteurs de liaisons hydrogènes. L'oxygène de ces groupes fonctionnels
peut agir comme un accepteur de liaison hydrogène, et l'hydrogène peut agir comme
un donneur de liaison hydrogène. Une ou toutes ces interactions peuvent être
importantes pour lier le médicament a son site cible, tel qu’un récepteur biologique.

Exemple 1 :

Dans l’exemple suivant, pour un dérivé de pyrazolopyrimidine, le remplacement de

l’hydroxyle (-OH) phénolique par un méthoxy (CH3-O-) entraîne la perte complète de
l’activité biologique (en regardant les valeurs du IC50). L’hydroxyle est susceptible de
former une liaison hydrogène avec le récepteur (en tant que donneur de liaison
hydrogène) en augmentant l’efficacité biologique du pyrazolopyrimidine.

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Remarque :

IC50 représente la concentration d'un composé nécessaire pour inhiber un processus

biologique de 50 %. Cela signifie que lorsque la concentration du composé atteint
l'IC50, la moitié du processus biologique est inhibée. En d'autres termes, l'IC50 est une
mesure de la puissance d'un composé en tant qu'inhibiteur, où une valeur plus faible
d'IC50 indique une plus grande activité inhibitrice.

Exemple 2 :

Dans l’exemple 2, pour un dérivé de benzimidazole, l’hydroxyle phénolique (-OH) a

été remplacé par un méthoxy (CH3-O-) ou par un atome d’hydrogène (-H). Pour le
dérivé de benzimidazole non modifié, l’hydroxyle phénolique est susceptible de
former une liaison hydrogène avec le récepteur (en tant que donneur de liaison
hydrogène), ce qui explique le résultat de bonne efficacité inhibitrice par rapport les
autres dérivés modifiés (en regardant les valeurs du Ki).

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Remarque :

La constante d'inhibition (Ki) est une mesure de l'affinité d'un ligand pour son
récepteur. Il est utilisé principalement dans le domaine de la pharmacodynamie pour
évaluer la capacité d'un médicament à se lier à son récepteur cible. Plus le Ki est petit,
plus l'affinité du ligand pour le récepteur est grande. Le Ki est défini comme la
concentration de ligand nécessaire pour occuper la moitié des sites de liaison du
récepteur, en conditions d'équilibre. En d'autres termes, il représente la concentration
de ligand à laquelle la moitié des récepteurs sont occupés. Un Ki faible indique une
forte affinité et une forte inhibition du ligand pour le récepteur.

1-2) Le rôle liant du groupe carbonyle (C=O)

Le groupe carbonyle présent dans de nombreuses structures étudiées en chimie du

médicament peut interagir avec sa cible par des liaisons hydrogènes.

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Exemple 1 :

En regardant les valeurs du IC50, les dérivés aminobenzophénone contenant un groupe

carbonyle ont une meilleure efficacité inhibitrice par rapport les autres dérivés
modifiés (sans ce groupe carbonyle). Cette efficacité est due aux groupes carbonyles
qui sont susceptibles de former des liaisons hydrogène avec le récepteur, ce qui peut
jouer un rôle crucial dans l’interaction entre le ligand (le dérivé aminobenzophénone)
et le récepteur cible.

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1-3) Le rôle liant du groupe amine

Les amines jouent un rôle crucial en chimie médicinale, se retrouvant dans de

nombreux médicaments. Les amines primaires et secondaires peuvent agir comme
donneurs ou accepteurs de liaisons hydrogène, tandis que les amines tertiaires agissent
généralement uniquement comme accepteurs de liaisons hydrogène.

Exemple 1 :

L'analyse des résultats du IC50 révèle que l'activité inhibitrice d'un dérivé d'acide
imidazole acétique dépend du type d'amine présente. Il apparaît que les dérivés d'acide
imidazole acétique comportant un groupe amine primaire (-NH2) sont plus actifs que
leurs analogues contenant des amines secondaires ou tertiaires. Ce résultat suggère
peut-être une corrélation avec la formation de deux liaisons hydrogène lors de
l'interaction de la molécule avec le récepteur.

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1-4) Le rôle liant des cycles aromatiques

Les cycles aromatiques sont des structures planes, hydrophobes. Ils participent à des
interactions de type Vander Waals. Les interactions hydrophobes représentent une
force importante dans la régulation des systèmes biologiques. Localement, elles
correspondent à des forces faibles et non directionnelles, cependant leur accumulation
sur l'ensemble des surfaces moléculaires peut représenter des forces capables de
produire des effets substantiels en termes d'affinité et de liaison. Un analogue
contenant un cycle cyclohexane à la place du cycle aromatique est moins susceptible
de se lier si bien que le cycle n'est plus plat.

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Exemple 1 :

Dans l’exemple suivant, des dérivés de la molécule de benzocyclopentène bicyclique

ont été préparés pour déterminer leur affinité à la phospholipase A2. L’analogue
acénaphtène s’est avéré être plus puissant que le composé original, avec une
augmentation de l’activité de 400 fois. Les analyses de modélisation confirment
l’existence d’interactions favorables entre la phospholipase A2 avec l’analogue
acénaphtène, notamment avec la fraction naphtalène profondément enfouie dans une
poche hydrophobe.

2) Variation de substituants

2-1) Homologation des chaînes alkyles

L'augmentation du nombre d'atomes de carbone dans une chaîne permet d'explorer

progressivement l'existence et la profondeur d'une poche située dans la région
explorée.

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Exemple 1 :

Dans cet exemple, l'exploration de la longueur de la chaîne a permis de découvrir

qu'une chaîne n-butyle était optimale (meilleur activité), et par la suite, cette chaîne a
été affinée par la préparation d'analogues ramifiés.

2-2) Placement des divers substituants : les halogènes

Les atomes d'halogène sont capables de produire différents types d'interactions.

Directement, ils peuvent être impliqués dans des interactions hydrophobes ou polaires
; et indirectement, ils peuvent modifier la polarité des atomes adjacents ou des
systèmes conjugués (par exemple, les atomes des cycles aromatiques). Les interactions
halogène sont observées avec de nombreux groupes (amino, cyano, nitro, imino et
autres atomes d'halogène).

Exemple 1 :

Dans cet exemple, la substitution par un atome de chlore conduit à un composé qui est
de loin plus puissant que le dérivé non substitué. Cela peut être interprété par
l'existence d'un espace vide correspondant au volume d'un atome de chlore.
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L'introduction d'un atome de chlore peut augmenter l'affinité de liaison en établissant

des interactions de van der Waals supplémentaires avec la cible.

Exemple 2 :

L'acide kynurénique est un mauvais antagoniste de la glycine (IC50 = 41 µM);

cependant, cette molécule s'est avérée être un excellent point de départ initial.
L'introduction d'un atome de chlore en position 7 a abouti à un composé 70 fois plus
puissant. L'ajout d'un atome d'iode en position 5 a donné un composé qui est 1000 fois
plus puissant que l'acide kynurénique lui-même (IC50 = 32 nM). Ceci peut être
interprété en termes d'effets électroniques favorables des atomes d'halogène et de
bonnes interactions avec le site récepteur.

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2-3) Exploration les positions des substituants aromatiques

Si un médicament contient un cycle aromatique, la position des substituants peut être

modifiée pour trouver de meilleures interactions de liaison, ce qui entraîne une
augmentation de l'activité.

Exemple 1 :

Dans cet exemple, les substitutions ortho, méta et para ont été explorées avec un
groupe méthoxy (CH3-O-). En examinant les valeurs du IC50, Les résultats d’activité
d’inhibition ont donné l'ordre de préférence suivant : méta > ortho > para. Un groupe

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méthoxy supplémentaire a ensuite été introduit dans la deuxième position méta, ce qui
a conduit à un inhibiteur encore plus puissant.

2-4) Extension/contraction de la chaine

Certains médicaments possèdent deux groupes de liaison essentiels reliés par une
chaîne, mais la longueur de cette dernière peut ne pas être optimale pour favoriser une
interaction optimale. Ainsi, ajuster la longueur de la chaîne en la raccourcissant ou en
l'allongeant représente une stratégie utile à envisager.

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2-5) Analogues rigides

Lors de la comparaison de la relation structure-activité entre des analogues flexibles et

rigides, les aspects géométriques sont d'une importance primordiale. Réciproquement,
il est toujours possible d'introduire dans une structure une rigidité supplémentaire afin
d'explorer les conséquences sur l’activité et de tirer des connaissances utiles sur les
exigences tridimensionnelles du site actif.

Exemple 1 :

En examinant les valeurs du Ki, contraindre les deux groupes méthoxy (CH3-O) dans
un cycle 1,4-benzodioxane conduit à une molécule présentant une meilleure affinité et
activité inhibitrice. Cette amélioration de l'activité est due à la rigidification de la
structure induite par la contrainte des deux groupes méthoxy (CH3-O) dans un cycle
1,4-benzodioxane.

2-6) Agrandissement/contraction de cycles

Si un médicament comporte un ou plusieurs cycles essentiels pour la liaison, il est
généralement avantageux de synthétiser des analogues dans lesquels l'un de ces
anneaux est agrandi ou réduit.

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