10/12/2023
La Leucémie Myéloïde Chronique
La leucémie myéloïde chronique
(LMC)
Dr Mohamed CHEFROUR
[email protected]
1
5ème année D.O
Définition
Cellule souche
multipotente
hématopoïétique
Cellule souche
myéloïde Cellule souche
10/12/2023
lymphoïde
CFU-GEMM
CFU-E CFU-MK CFU-GM
La leucémie myéloïde chronique
CFU-M CFU-G
Erythroblaste Mégacaryoblaste Myélocyte Myélocyte Myélocyte
Promonocyte
neutrophile éosinophile basophile
Globules rouges Plaquettes Monocyte PNN PNeo PNB
2
Définition
Cellule souche
multipotente
hématopoïétique
Cellule souche
Cellule souche
10/12/2023
myéloïde
lymphoïde
CFU-GEMM
La leucémie myéloïde chronique
CFU-E CFU-MK CFU-GM
CFU-M CFU-G
Atteinte d’un précurseur
des PNN = LMC
Erythroblaste Myélocyte Myélocyte Myélocyte
Promonocyte
Plaquettes neutrophile éosinophile basophile
Syndrome myéloprolifératif
Globules rouges chronique Monocyte PNN PNeo PNB
3
Définition
• Il s’agit d’un syndrome myélo-prolifératif (SMP) chronique
10/12/2023
• C’est une prolifération monoclonale d’un précurseur de la
lignée des polynucléaires neutrophiles
La leucémie myéloïde chronique
• Prolifération maligne et systématisée de la lignée
granulocytaire sans blocage de maturation
• Les cellules tumorales sont issues d’un précurseur mature
• Le potentiel prolifératif est limité, ce qui explique le 4
caractère chronique de la LMC
Epidémiologie
• Maladie peu fréquente : 2 nouveau cas/100 000 H/an en France
(1000 nouveaux cas par an en France)
10/12/2023
• Peut toucher tous les âges mais atteint plutôt le sujet > 60 ans
La leucémie myéloïde chronique
• Âge médian au diagnostic 55 ans
• < 10% des cas avant 20 ans
• Légère prédominance masculine : 1,2/1
• Etiologie inconnue, mais dans 5% des cas elle est secondaire à une
exposition chronique au benzène et aux radiations ionisantes
5
Epidémiologie
10/12/2023
La leucémie myéloïde chronique
Hoglund et al.,
Prévalence de la LMC dans la population suédoise 6
Physiopathologie
A l’origine, une anomalie génétique acquise dans la cellule clonale :
Translocation (9,22) ou chromosome Philadephie* (Phi)
10/12/2023
➢Conséquence :
La leucémie myéloïde chronique
▪ Fusion de 2 gènes : BCR et ABL
▪ Transcrit de fusion BCR-ABL
▪ Protéine chimérique BCR-ABL
La protéine chimérique active les
voies de prolifération cellulaire
*La dénomination Philadelphie (Ph) est liée à l’origine des chercheurs 7
américains qui ont observé, en 1960, cette anomalie chromosomique dans
les cultures des cellules hématologiques de malades atteints de leucémie
myéloïde chronique
Physiopathologie
10/12/2023
La leucémie myéloïde chronique
8
Translocation (9,22) = chromosome Philadelphia
Physiopathologie
10/12/2023
La leucémie myéloïde chronique
Transcrit de fusion BCR-ABL et protéine chimérique BCR-ABL
9
Physiopathologie
10/12/2023
La leucémie myéloïde chronique
10
La protéine BCR-ABL est au carrefour de nombreuses voies
métaboliques impliquées dans la prolifération, la différenciation, la
survie et la migration cellulaire
Physiopathologie
10/12/2023
La leucémie myéloïde chronique
Chromosome Phi au caryotype Chromosome Phi en FISH
11
Signes cliniques de la LMC
• Absence de symptôme fréquent
Découverte fortuite dans 50% des cas
10/12/2023
• Splénomégalie quasi constante (mais asymptomatique dans 50% des cas) :
• Indolore
• Mobile à la respiration
La leucémie myéloïde chronique
• Isolée
• Parfois, AEG
• Absence d’adénopathie : il s’agit d’une maladie myélo-sanguine
• Rarement une complication révélatrice: hémorragies/thromboses, rupture
splénique
12
Signes biologiques sur l’hémogramme
• Hyperleucocytose majeur > 100 G/L dans 50%
• Formule des globules blancs prédominée par 2 types cellulaires:
10/12/2023
• PNN (environ 50%)
• Myélémie (environ 50%) = PNN immatures
• Absence de blastes
La leucémie myéloïde chronique
• Le reste de la numération formule est normale
Polynucléose neutrophile avec myélémie importante
• Plaquettes normales ou augmentées
13
• Lignée érythrocytaire normale ou augmentée
Signes biologiques sur l’hémogramme
Hématies
10/12/2023
PNEo
PNB
La leucémie myéloïde chronique
Plaquettes
PNN matures
Myélocytes
= PNN immatures
14
Frottis sanguin de LMC
Diagnostic positif: Cytogénétique
Mise en évidence du chromosome Phi
10/12/2023
• 2 techniques sont nécessaires pour le Diagnostic positif
▪ Caryotype
La leucémie myéloïde chronique
▪ Et FISH ou biologie moléculaire
Il s’agit d’une anomalie constante de la LMC
NB : Le Chr Phi est constant mais non spécifique de la LMC. On le retrouve
aussi dans certaines formes de LAL
15
Caryotype LMC T(9,22)
• Présence du Chromosome Philadelphie ou Ph1 qui correspond à un
chromosome 22 raccourci
• Translocation réciproque et équilibrée entre les bras longs des chr 9 et 22
10/12/2023
La leucémie myéloïde chronique
16
FISH (Fluorescent In Situ Hybridization)
LMC T(9,22)
Technique qui permet de révéler par fluorescence grâce à des sondes d’ADN des
séquences sur les chromosomes
10/12/2023
La leucémie myéloïde chronique
17
Evolution de la LMC dans le temps
On distingue 3 phases :
10/12/2023
• Phase chronique
La leucémie myéloïde chronique
• Phase accélérée
• Phase blastique ou acutisation en Leucémie aigüe
18
Evolution de la LMC dans le temps
La leucémie myéloïde chronique 10/12/2023
19
Evolution de la LMC dans le temps
10/12/2023
La leucémie myéloïde chronique
Accumulation de nouvelles mutations dans le clone tumoral jusqu’au blocage complet 20
de la différenciation
➢LEUCEMIE AIGUE
Evolution de la LMC dans le temps
Phase chronique Phase blastique
10/12/2023
•Asymptomatique •Anémie
•Splénomégalie •syndrome hémorragique
•Syndrome infectieux
La leucémie myéloïde chronique
Clinique •Syndrome tumoral+++
(adénopathies, hépato-
splénomégalie
Polynucléose avec myélémie ++ Cytopénies
Hémogramme Blastes circulants+++
•Infiltration blastique < 15% •Infiltration blastique > 20%
•Hyperplasie de la lignée •Raréfaction des lignées
Myélogramme 21
granuleuse normales
Prise en charge thérapeutique:
Objectifs du TRT:
• Réponse hématologique complète: disparition des symptômes et de la
10/12/2023
splénomégalie, hémogramme normal (PLQ <450G/L, leucocyte <10G/L,
absence de myélémie)
La leucémie myéloïde chronique
• Réponse cytogénétique complète: disparition du chromosome Philadelphie
au caryotype médullaire
• Réponse moléculaire:
❖ Quantification du transcrit BCR-ABL1 par RT-qPCR sur sang
❖ Réponse optimale: transcrit BCR-ABL1 ≤10% à 3 mois, ≤1% à 6mois, ≤0.1% à 1 an et 22
≤0.01% au-delà.
Prise en charge thérapeutique:
Stratégies thérapeutiques : inhibiteur de Tyrosine Kinase
• Thérapie ciblée contre les cellules porteuses du chromosome Phi
10/12/2023
IMATINIB = GLIVEC®
La leucémie myéloïde chronique
• Imatinib : inhibiteur de tyrosine kinase
dirigée contre la protéine chimérique BCR-ABL
• 90% de rémission complète sous Glivec
23
• Diminution du passage en phase blastique : 1 à 2 %/an
Stratégies thérapeutiques : inhibiteur de Tyrosine Kinase
• Mode d’action du Glivec®
10/12/2023
La leucémie myéloïde chronique
Fixation du Glivec sur le site de fixation de l’ATP de BCR-ABL 24
Inhibition de la fonction kinase de la protéine chimèrique BCR-ABL
par action compétitive
Prise en charge thérapeutique:
Stratégies thérapeutiques : autres
10/12/2023
• Hydroxyurée HYDREA®: possible en courte durée pour diminuer
La leucémie myéloïde chronique
rapidement la leucocytose avant l’initiation du traitement par ITK
• Allogreffe de cellule souches hématopoïétiques : réservée aux patients
intolérants ou résistants aux ITK
25
