8-038-C-30

Tuberculose de l’adulte et de l’enfant

S. Bessis, A. Dinh, C. Perronne

Résumé : La tuberculose est une pathologie ancienne dont l’éradication reste envisagée. Mais l’épidémie
de VIH, du sida qui en découle, les migrations depuis les zones d’endémies et l’apparition de formes résis-
tantes ont rendu cet objectif difficile, voire impossible, à atteindre à moyen terme. La tuberculose reste à
notre époque un problème majeur de santé publique et est l’une des premières causes de mortalité par
maladie infectieuse dans le monde, devant le VIH et le paludisme, mais devancé pour les années 2020
à 2022 par la Covid-19. La tuberculose est la treizième cause de mortalité, toutes causes confondues,
dans le monde. Malgré une politique volontariste de l’Organisation mondiale de la santé dans le cadre
du programme End-TB pour les objectifs du millénaire, l’accès aux traitements efficaces est difficile dans
certains pays, notamment dans ceux à forte endémie. L’observance et la tolérance du traitement sont
également des facteurs cruciaux, insuffisamment pris en compte et participant à l’émergence de résis-
tances représentant un véritable défi pour la santé publique et l’industrie pharmaceutique. Sur le territoire
français, l’incidence de la tuberculose continue sa décrue, et la problématique de la résistance reste très
confinée et concerne des cas importés (Afrique du Nord, pays de l’ex-Union soviétique, Afrique subsaha-
rienne). Nous présentons ici les dernières données épidémiologiques concernant la France métropolitaine,
les Outre-mer, les principales formes cliniques de tuberculose et les stratégies thérapeutiques existantes.
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technologies similaires.

Mots-clés : Tuberculose Mycobacterium tuberculosis ; Tuberculose-maladie ; Infection tuberculeuse ;

Multidrug Resistance (MDR) ; Immunodépression

Plan Indication de la corticothérapie 9

Tuberculose de l’enfant 9
■ Introduction 1 Tuberculose et grossesse 10
Tuberculose résistante/multirésistante 10
■ Épidémiologie 2 Surveillance et principaux effets indésirables des molécules non
En Europe et dans le monde 2 conventionnelles 11
En France 2 Tuberculose de l’immunodéprimé 11
Épidémiologie de la multirésistance 3 Tuberculose extrapulmonaire 12
■ Diagnostic 4 Primo-infection 12
Examen microscopique direct 4 ■ Conclusion 12
Culture 4
Tests d’amplification des acides nucléiques Xpert MTB/RIF et
Xpert MTB/RIF Ultra 4
Intradermoréaction à la tuberculine 4
Anatomopathologie 5  Introduction
Tests interféron (IGRA) 5
■ Physiopathologie 5 La tuberculose est une pathologie infectieuse ancienne, posant
■
toujours des problèmes diagnostiques et thérapeutiques. Elle
Formes cliniques 6
touche essentiellement le système respiratoire mais peut aussi
Primo-infection tuberculeuse ou infection tuberculeuse précoce 6
atteindre l’ensemble de l’organisme, comme le système lym-
Infection tuberculeuse tardive 6
phatique, ostéoarticulaire, néphro-urologique, hématopoïétique,
Tuberculose pulmonaire commune 6
hépatosplénique et digestif, ou encore neuroméningé. Différentes
Miliaire tuberculeuse 6
molécules antibiotiques efficaces sont disponibles, et leur utilisa-
Complications de la tuberculose pulmonaire 6
tion soigneuse doit prévenir les complications induites par ces
Formes extrapulmonaires 7
traitements ainsi que l’émergence de résistance.
Tuberculose du sujet âgé 7
La tuberculose est due aux mycobactéries du complexe tuber-
■ Thérapeutique 7 culosis regroupant majoritairement Mycobacterium tuberculosis
Principes généraux du traitement de la tuberculose-maladie 7 (bacille de Koch) mais aussi Mycobacterium bovis (naturellement
Stratégies thérapeutiques 7 résistant au pyrazinamide [PZA]) et Mycobacterium africanum, qui
Surveillance du traitement 9 est essentiellement retrouvé en Afrique de l’Ouest et représen-
Autres mesures adjuvantes 9 terait 25 % des cas en Gambie, par exemple [1] . Ces bacilles

EMC - Maladies infectieuses 1

Volume 41 > n◦ 1 > février 2024
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8-038-C-30  Tuberculose de l’adulte et de l’enfant

sont acido-alcoolo-résistants (BAAR) et intracellulaires facultatifs. En Europe de l’Est correspondant aux pays de l’ancien bloc
Leur métabolisme est aérobie strict, leur croissance est lente (2 à soviétique, la prévalence et l’incidence sont de modérées à fortes.
8 semaines). Le seul réservoir de M. tuberculosis est humain. La Fédération de Russie présentait, par exemple, en 2020, un taux
d’incidence de 58,2 pour 100 000 habitants. Le nombre de nou-
veaux cas de tuberculose diagnostiqués en 2021 dans les anciens
 Épidémiologie pays du bloc soviétique étaient les suivants :
• Fédération de Russie, 68 000 ;
En Europe et dans le monde • Ukraine, 32 000 ;
• Ouzbékistan, 22 000 ;
En 2021, dans son dernier rapport dans le cadre de sa Stratégie • Turquie et Kazakhstan, 13 000 chacun ;
EndTB, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) estimait que • Roumanie, 12 000.
près de 1,7 milliards de personnes (un quart de la population mon- Le nombre de cas par rapport à la population (taux d’incidence)
diale) étaient infectées par M. tuberculosis [2] . Selon les estimations, était le plus élevé au Kirghizistan (105 pour 100 000 habitants),
10,6 millions de personnes ont développé une tuberculose- suivi du Tadjikistan (84 cas), de la République de Moldavie
maladie, et 1,6 millions sont décédées, dont 187 000 avec une (74 cas), de l’Ukraine (73 cas) et de la Géorgie (70 cas). Ainsi,
co-infection VIH (virus de l’immunodéficience humaine) [2, 3] . Sur Les schémas et les tendances épidémiques varient considérable-
les 10,6 millions, on estimait qu’il y avait 1,2 millions d’enfants ment, les pays de l’Union européenne et de l’espace économique
avec une tuberculose-maladie, en 2021. L’épidémiologie de la européen ayant un faible niveau d’incidence, tandis que la région
tuberculose varie considérablement dans le monde. Les incidences globale (comprenant l’Europe de l’Est) compte neuf des 30 pays
les plus élevées (> 100 pour 100 000 habitants) sont observées en dans lesquels la charge de la tuberculose multirésistante est la plus
Afrique subsaharienne, en Inde et dans les îles d’Asie du Sud-Est élevée au monde [6] .
et de Micronésie. Des taux intermédiaires de tuberculose (26 à
100 cas pour 100 000) sont observés en Chine, en Amérique cen-
trale et du Sud, en Europe de l’Est et en Afrique du Nord. Des taux En France
faibles (moins de 25 cas pour 100 000 habitants) sont observés
La tuberculose est une des 37 maladies à déclaration obligatoire
aux États-Unis, en Europe occidentale, au Canada, au Japon et en
auprès de Santé publique France [7] . Globalement, la tuberculose
Australie [2] .
est en net recul dans notre pays. Le suivi systématique a permis
L’épidémiologie de la tuberculose montre que cette maladie
de constater que l’incidence de la tuberculose est en diminution,
reste encore associée à la précarité, tant sociale qu’économique.
avec 6,4 cas pour 100 000 habitants en 2021, contre 11 en 2000
L’épidémie mondiale d’infection à VIH a joué un rôle majeur dans
– soit 4306 cas contre 6714 près de 20 ans plus tôt. Le nombre de
le retard pris pour son élimination mondiale, y compris dans les
cas de tuberculoses multirésistantes (MDR) a également diminué :
pays dits développés. Un nouveau facteur, qui est celui de la résis-
44 cas en 2021 contre 67 en 2020 (environ 1 % des cas) [8] .
tance aux antibiotiques, participe de manière significative à la
Néanmoins, plusieurs ressauts ont pu être constatés lors des
recrudescence de l’épidémie mondiale de tuberculose [2] . Envi-
périodes de 2007-2008 et en 2017-2019, avec respectivement une
ron 95 % des cas de tuberculose surviennent dans les pays en
hausse de l’incidence de 9/100 000 et de 7,6/100 000. Depuis 2019,
développement. Environ un nouveau cas de tuberculose sur neuf
on note une accélération de la baisse, avec une incidence de 6,8
survient chez des personnes infectées par le VIH ; 72 % de ces
et 6,4/100 000 en 2020 et 2021, contre 7,6/100 000 pour 2019.
cas surviennent en Afrique [3] . On estime à 500 000 cas par an le
Cette diminution récente, bien qu’étant une bonne nouvelle, est
nombre de cas de tuberculose multirésistante (MDR) ou de tuber-
à relativiser, car elle pourrait découler en partie des mesures de
culose résistante à la rifampicine (RMP) [4] , seul un tiers environ
confinement et de port du masque, lors de la pandémie Covid-
des personnes atteintes de tuberculose pharmacorésistante ont eu
19, mais aussi d’une possible baisse des diagnostics du fait d’un
accès au traitement en 2021.
accès aux soins limité. Cette diminution récente dénote de celle
Le développement socioéconomique et l’accès à des services de
observée depuis 30 ans, puisque l’on constate plutôt une baisse
santé de qualité semblent être au moins aussi importants que toute
régulière mais faible depuis des décennies, en moyenne de –1,7 %
mesure spécifique de lutte contre la tuberculose. La probabilité de
par an, au cours des 30 dernières années [9] .
succès des efforts de lutte contre la tuberculose est probablement
Bien que le territoire français soit considéré comme une zone
liée aux indicateurs socio-économiques, notamment le produit
de faible incidence par l’OMS, de façon générale, on constate de
intérieur brut par habitant, la mortalité infantile (mortalité avant
5 ans) l’accès à l’eau potable, les dépenses d’assainissement et fortes disparités selon les régions, avec les Outre-mer et l’Île-de-
de la santé adéquates par habitant [3, 5] . L’importance de tenir France en principaux foyers :
compte de ces facteurs socioéconomiques pour parvenir à contrô- • Mayotte compte 12,0 cas pour 100 000 habitants ;
ler la tuberculose est renforcée par le fait que de nombreux pays • L’Île-de-France, 13,2 cas pour 100 000 habitants (38 % des cas).
ont connu une diminution rapide des nouveaux cas de tubercu- La Seine-Saint-Denis est le département de Métropole le plus
lose, pourtant sans avoir un bon accès à un traitement de qualité. affecté, avec 24,3 cas pour 100 000 habitants ;
En Europe, par exemple, la morbidité et la mortalité liées à la • La Guyane, 25,5 cas pour 100 000 habitants.
tuberculose ont diminué bien avant qu’une chimiothérapie effi- Trois catégories de personnes sont particulièrement affectées
cace ne soit disponible, en grande partie grâce au développement et à risque de développer une tuberculose-maladie : les per-
socioéconomique, à l’amélioration des conditions de vie, à une sonnes sans domicile (68 cas pour 100 000 habitants), celles
meilleure nutrition et à l’isolement des cas infectieux dans les détenues (44/100 000 habitants) et celles nées hors de France
sanatoriums [6] . (32/100 000 habitants) – principalement les jeunes (25-39 ans),
Le continent européen présente une situation épidémiologique dans un pays à forte endémie. Le risque d’apparition d’une tuber-
très contrastée, entre une Europe occidentale avec une prévalence culose chez les migrants est le plus élevé dans les 2 à 4 ans suivant
et une incidence de la tuberculose considérées comme faibles l’arrivée dans le pays d’accueil puis décroît avec le temps. Ainsi,
(incidence < 10/100 000 habitants) et une partie de l’Europe de en 2018, 8,3 % des cas déclarés de tuberculose-maladie concer-
l’Est avec des incidences plus importantes. Ainsi, dans l’Union naient des personnes sans domicile fixe ; on retrouvait 4,1 cas pour
européenne, l’ECDC (European Control disease center) l’évaluait 100 000 habitants nés en France contre 36,1 en cas de naissance
à 7,3 cas pour 100 000 habitants, en 2020–soit environ 33 000 nou- à l’étranger. Le sex-ratio était de 202 hommes pour 100 femmes
veaux cas. L’OMS estimait en 2021 à plus de 21 000 le nombre de (67 % d’hommes), avec un âge médian de 38 ans. Sur l’ensemble
décès dûs à la tuberculose en Europe (2,3 décès pour 100 000 per- des cas de tuberculose pulmonaire déclarés en 2020 en France,
sonnes), dont environ 3 800 dans l’UE (0,8 décès pour 100 000) ; 54,14 % étaient des formes pulmonaires, et 52 % d’entre elles
une augmentation, la première en plus de vingt ans, qui s’explique avaient un examen microscopique direct positif des prélèvements
notamment par un retard ou une absence de diagnostic, à la suite respiratoires [10] . Le nombre de décès imputables directement à
de perturbations des services de lutte contre la maladie lors de la la tuberculose est stable entre 2016, et avec près de 440 décès
pandémie de Covid-19 [6] . recensés par an [11] .

2 EMC - Maladies infectieuses

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 Tuberculose de l’adulte et de l’enfant  8-038-C-30

de tuberculose, on retrouve une tendance à l’augmentation glo-

Épidémiologie de la multirésistance bale, avec 2 pics, un en 2014 (2,6 %) et un en 2019, avec là aussi
Historique et définition 2,6 %.
La distribution régionale des cas MDR identifiés est le reflet de
Les données internationales actualisées sur la résistance sont l’épidémiologie globale de la tuberculose, avec un nette surrepré-
mises à disposition par l’Organisation mondiale de la santé (OMS)
sentation de l’Île-de-France (autour de 50 %), mais a légèrement
et l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC).
augmenté pour Auvergne-Rhône-Alpes (7 % en 1992-1996 à 10 %
En France, le Centre national de référence (CNR) des mycobac-
en 2017-2021), la Bretagne (< 1 % à 5 %), le Grand-Est (1 à 5 %)
téries publie un rapport annuel détaillant ses données sur la
et la Nouvelle-Aquitaine (3 à 6 %). Cette proportion a diminué en
résistance. Les fiches de déclaration obligatoire transmises à Santé
PACA (11 à 3 %), et dans le Grand-Est (10 à 6 %). Les données du
publique France permettent aussi d’effectuer une surveillance.
CNR montrent par ailleurs que les cas diagnostiqués sont majori-
Les risques de résistance sont majorés en cas d’exposition anté-
tairement des hommes (72 %), nés à l’étranger (83 %), notamment
rieure à un traitement antituberculeux. On distingue ainsi les
originaires d’Europe de l’Est (49 %).
résistances secondaires, acquises dans les suites d’une telle expo-
La surveillance génotypique des souches de M. tuberculosis de
sition (de première ligne généralement, voire de seconde ligne),
2017 à 2022 a permis de mettre en évidence, notamment lors des
et des résistances primaires, d’emblée présentes au moment de
investigations des cas groupés, que les transmissions survenaient
la contamination du patient. Les résistances secondaires sont
majoritairement dans l’environnement familial et communau-
notamment liées à des problèmes d’observance ou à la prescrip-
taire. Les cas d’infections nosocomiales, en foyer d’hébergement
tion de schémas thérapeutiques inadaptés.
et dans le milieu professionnel, étaient marginaux (respective-
La tuberculose multirésistante (TB-MR, ou TB-MDR en anglais)
ment 2, 2 et 1 cas).
est définie comme une résistance confirmée en laboratoire aux
Selon les données du rapport 2022 du CNR des mycobactéries, le
deux médicaments de première intention les plus puissants,
nombre de souches XDR rapportées, qui avait connu une augmen-
l’isoniazide et la rifampicine [12] . À partir de 2007, la tuberculose tation de 2010 à 2014 (de 6 à 14 cas), a diminué pour se stabiliser à
ultrarésistante (TB-UR, ou TB-XDR en anglais) est définie comme une moyenne de 10 par an, de 2015 à 2020. Une seule souche fut
une résistance à l’isoniazide et à la rifampicine, avec une résis- rapportée pour l’année 2021. Si l’on s’appuie sur les définitions
tance supplémentaire à au moins une fluoroquinolone et à un reconnues par l’OMS, le nombre de souches pré-XDR a augmenté
agent injectable (amikacine, kanamycine ou capréomycine) [13, 14] . entre 2010 et 2015, en passant de 10 souches à 43 répertoriées,
Puis en 2021, l’Organisation mondiale de la santé a produit une pour connaître une diminution et une stabilisation, là aussi autour
nouvelle définition des souches XDR (MDR + résistance aux fluo- de 10-15 souches jusqu’en 2021. Ces fluctuations sont à corréler
roquinolones et à la bédaquiline et/ou le linézolide). En France, avec les arrivées importantes de patients porteurs venant des pays
le nombre de souches XDR est inférieur à 5 par an, selon la de l’ancien bloc soviétique sur la période 2010-2015.
nouvelle définition 2021 des souches pré-XDR de l’OMS (MDR Il faut retenir que, bien qu’il s’agisse d’un phénomène néces-
résistantes aux fluoroquinolones) [12] . Par ailleurs, les deux défini- sitant une vigilance particulière, les formes de tuberculoses
tions peuvent parfois coexister en France, du fait que la définition résistantes aux traitements ne représentent pas une menace de
initiale reste reconnue par l’Agence nationale de sécurité du médi- santé publique en France, à l’heure actuelle.
cament et des produits de santé (ANSM), dans le cadre de la
législation des MOT (microorganismes et toxines ; décret n◦ 2010-
736 du 30 juin 2010), qui encadre la gestion de pathogènes dans [6]
le contexte de la recherche biomédicale. En Europe
Les souches de M. tuberculosis résistantes à tous les médicaments En 2020, on estime à 69 000 (54 000-86 000) le nombre
testés localement ont été définies comme totorésistantes (TDR-TB de nouveaux cas de tuberculose résistante à la rifampicine ou
en anglais) [14, 15] . Cependant, ces isolats de TDR n’ont pas été multirésistante (tuberculose MDR), sur le continent Européen,
testés par rapport à un panel complet de médicaments antituber- dont 37 000 parmi les patients notifiés atteints de tubercu-
culeux de seconde ligne, y compris la bédaquiline, le délamanide, lose pulmonaire confirmée bactériologiquement. La proportion
la cyclosérine, la térizidone, la clofazimine, le linézolide et les de tuberculose MDR parmi les nouveaux cas de tuberculose et
carbapénèmes. Quoi qu’il en soit, les rapports sur la TB-TDR sou- les cas précédemment traités sur le continent dépasse égale-
lèvent des préoccupations épidémiologiques quant à la capacité ment de manière significative la moyenne mondiale, avec 18 %
de prendre en charge des schémas de résistance complexes dans (IC95% [17–20]) des nouveaux cas et 53 % (IC95% [45–60])
des contextes où les ressources sont limitées [16] . L’émergence de des cas précédemment traités, contre 4 % et 21 % respective-
la TB-TDR met également en évidence la disponibilité limitée ment.
des tests de sensibilité pour les médicaments antituberculeux les La prévalence de la tuberculose MDR parmi les nouveaux cas
moins couramment utilisés, la crainte d’une résistance amplifiée de tuberculose pulmonaire confirmés bactériologiquement et les
aux médicaments face à des combinaisons de médicaments peu cas déjà traités était respectivement de 23,1 % et de 55,2 %. Des
puissants, l’incapacité relative à prédire la synergie ou l’activité données sur les tests de sensibilité aux fluoroquinolones étaient
des médicaments sur le site de l’infection, et la nécessité de straté- disponibles pour 94,3 % de tous les cas notifiés de tubercu-
gies pharmacocinétiques optimisées et de tous nouveaux schémas lose pulmonaire avec une monorésistance à la rifampicine. Dans
thérapeutiques contre la tuberculose. l’ensemble, 32,9 % des cas de tuberculose pulmonaire MDR ayant
La résistance aux médicaments a été observée pour la première obtenu des résultats de sensibilités aux fluoroquinolones pré-
fois dans les années 1940, lorsque la streptomycine a été officiel- sentaient une tuberculose pré-XDR en 2020. Parmi les patients
lement étudiée en tant que monothérapie pour le traitement de atteints de tuberculose préexistante testés pour tout autre médi-
la tuberculose [17] . Par la suite, les interventions thérapeutiques cament du groupe A (cf. infra), la prévalence de la tuberculose
ont fait appel à des régimes multimédicamenteux pour réduire le ultrarésistante (TB-UR/XDR) était de 6,5 % au niveau régional.
risque de résistance aux médicaments. Enfin, le continent européen compte neuf des trente pays les
plus touchés par la tuberculose MDR dans le monde (Azerbaïdjan,
[18]
Biélorussie, Kazakhstan, Kirghizistan, République moldave, Fédé-
En France ration de Russie, Tadjikistan, Ukraine, Ouzbékistan). Ainsi, parmi
L’évolution du nombre de cas de tuberculose MDR entre 2000 les nouveaux cas de tuberculose pulmonaire diagnostiqués dans
et 2022 montre une globale stabilité avec 51 cas et 54 respecti- les pays suivants, on retrouvait des taux de TB-MDR supérieurs à
vement. Toutefois, d’importantes variations ont eu lieu, avec une 50 % :
première augmentation en 2002 (79 cas), suivie d’une diminu- • Biélorussie, 74,5 % ;
tion, avec par la suite une nouvelle augmentation de 2011 à 2014, • Fédération de Russie, 68,4 % ;
avec 110 cas recensés. Le nombre de cas nouveaux a, par la suite, • Kirghizistan, 54 % ;
continué à diminuer. Cependant, lorsque l’on regarde le pour- • République de Moldavie, 53,1 % ;
centage de tuberculose MDR diagnostique sur l’ensembles des cas • Arménie, 50 %.

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 Diagnostic Tableau 1.
Gènes de résistance et molécules concernées [15] .
Examen microscopique direct [19, 20] Gènes impliqués Molécules concernées par la résistance
dans la résistance
L’examen direct des crachats et des prélèvements bronchoal-
véolaires par coloration de Ziehl-Neelsen ou à l’Auramine est la Gène rpoB Mutation associée à la résistance à la rifampicine
technique historique et est encore largement pratiquée de par le Gène katG Mutation associée à la résistance de haut niveau
monde. Ces examens directs peuvent être réalisés sur tous types à l’isoniazide
de prélèvements (crachat, aspiration bronchique, liquide gas- Gène inhA Mutation associée à la résistance de bas niveau à
trique essentiellement), à l’exception du sang total et du plasma. l’isoniazide
L’examen direct nécessite néanmoins des prélèvements répétés. Mutation associée à la résistance à
Historiquement, il était préconisé un prélèvement le matin à jeun, l’éthionamide
trois jours d’affilés, mais les données récentes et les recommanda-
Gènes gyrA et gyrB Mutation associée à la résistance aux
tions de l’OMS vont dans le sens de trois crachats au cours de fluoroquinolones
la même journée, sans perte de sensibilité de ceux-ci, que cela
Gène rrs Mutation associée à la résistance aux
soit dans des zones à forte ou faible endémie tuberculeuse [21–23] .
aminosides de réserve (amikacine,
Quand les crachats ne peuvent pas être recueillis (petit enfant,
capréomycine, kanamycine)
trouble de la vigilance, impossibilité d’expectorer), les tubages gas-
triques, le matin, à jeun, peuvent également être réalisés. Cette Gène emb Mutation associée à la résistance à l’éthambutol
procédure est néanmoins souvent mal tolérée et mal vécue par les Gène pncA Mutation associée à la résistance au
patients. pyrazinamide
De plus en plus, dans les laboratoires de microbiologie, la lec- Gènes ethA et ethR Mutation associée à la résistance à
ture des lames de crachats se fait par fluorescence avec objectif à l’éthionamide
diodes luminescentes LED, pour des raisons logistiques et de ren-
dement. Le nombre des bacilles observés sur les frottis doit être
noté, car il est corrélé à la contagiosité du malade. Un examen 20 %, selon les études) avec également des « faux positif » pos-
direct positif correspond à au moins 104 BAAR/ml (bacille acido- sibles. Aussi, réaliser uniquement une PCR en cas de suspicion de
alcoolorésitant). Des techniques de coloration existent également tuberculose ou de mycobactéries atypiques représente une perte
pour colorer les BAAR viables et les distinguer des morts. Cette de chance pour les patients [20] .
approche pourrait avoir un avantage dans la levée de l’isolement Depuis près d’une décennie se développent également les
des patients sous traitements, par exemple [24] . Un programme techniques fondées sur les technologies dite de next generation
hospitalier de recherche clinique est en cours sur cette question. sequencing (NGS) [28] . Elles explorent partiellement ou complé-
tement le génome du bacille de Koch (BK). Cette approche
Culture permettrait la détection exhaustive des résistances génotypique
aux molécules antituberculeuses de première et de seconde ligne.
La culture réalisée à partir des crachats ou à partir de prélève- Le gain de temps, en comparaison de la résistance phénotypique,
ments de sang ou de moelle doit être réalisée, dans la mesure du représente son plus gros avantage. Mais les NGS présentent encore
possible, dans les centres de référence de mycobactéries. La culture plusieurs limitations, dont la principale est le coût d’acquisition
se fait sur milieu solide à l’œuf de Lowenstein-Jensen ou de Colet- et d’entretien, ce qui réduit fortement le nombre de plates-formes
sos, avec une pousse allant de 4 à 8 semaines, voire 12 semaines, disponibles et donc la possibilité de réaliser cette technique en
et requiert un niveau de sécurité et de confinement L3. Il est routine, à plus forte raison dans les pays à ressources limitées [20] .
possible d’obtenir une pousse plus précocement sur des géloses Les gènes dont la mutation est associée à une résistance sont
dites de Middlebrook ou en milieu liquide par système Fluores- résumés dans le Tableau 1. Chaque gène peut être le siège de dif-
cent MGIT, les premiers résultats étant alors disponibles en 10 à férentes mutations n’octroyant pas le même niveau de résistance.
21 jours. L’antibiogramme permet de rechercher une résistance La recherche de mutation de résistance sur le gène de résistance à
primaire aux médicaments antituberculeux de première ligne, la rifampicine (rpoB) est systématiquement recommandée devant
ou secondaire lors de l’échec du traitement, avec rechute. Cet toute découverte de tuberculose, nouvelle ou récidivante [19] . La
antibiogramme phénotypique est long à obtenir et nécessite une recherche de façon systématique des mutations sur les gènes
expertise pour qu’il soit considéré comme fiable, d’où la nécessité inhA et katG associées à la résistance à l’isoniazide serait éga-
d’adresser autant que possible ces prélèvements à un des centres lement souhaitable, bien qu’elle ne soit pas à ce jour effectuée
de référence du réseau du CNR des mycobactéries et au CNR. dans tous les laboratoires. Alors que les tests génotypiques de
première ligne peuvent être rendus rapidement, la biologie molé-
culaire de deuxième ligne et la réalisation d’un antibiogramme sur
Tests d’amplification des acides nucléiques l’ensemble des molécules de deuxième ligne nécessitent en France
Xpert MTB/RIF et Xpert MTB/RIF Ultra [19, 20] l’envoi de la souche au CNR des mycobactéries.

Les approches diagnostiques par biologie moléculaires ont

considérablement changé la prise en soin diagnostique des tuber- Intradermoréaction à la tuberculine
culoses. Ces tests de PCR sont recommandés par l’OMS, que ce
soit dans les pays industrialisés ou dans les pays à ressources limi- L’intradermoréaction (IDR) à la tuberculine est évocatrice
tés. Ces tests sont réalisés dans des automates miniaturisés, dont d’infection tuberculeuse ou de tuberculose active, quand elle est
certains peuvent être utilisés directement sur le « terrain » par positive chez un sujet antérieurement négatif et non vacciné
les équipes mobiles de lutte contre la tuberculose et les équipes (virage). La présence d’une IDR positive chez patient VIH+, à for-
d’investigation [25, 26] . Ils permettent une détection rapide de M. tiori au stade sida, doit le faire considérer comme tuberculeux et
tuberculosis en 90 minutes, tout en identifiant d’emblée la résis- doit amener à le traiter. Ce test manque toutefois de sensibilité
tance à la rifampicine. Cette résistance est associée à celle de (faux négatif) chez les immunodéprimés tels que les patients VIH
l’isoniazide dans 80 % des cas. Cependant, ces tests manquent immunodéprimés, notamment en stade sida, ou les transplanté
encore de sensibilité dans le cas des tuberculoses pulmonaires avec d’organes. L’injection intradermique de 0,1 ml de tuberculine
des crachats négatifs, à l’examen direct (sensibilité évaluée à 67 % (PPD) à 5 unités se fait à la face antérieure de l’avant-bras. La
pour le test Xpert MTB/RIF, 77 % pour le test Xpert MTB/RIF Ultra, lecture se fait à la 72e heure par inspection et mesure du diamètre
contre 85 % et 90 % dans les tuberculoses avec crachats positifs, de l’induration. Les conditions de validité de l’IDR sont :
respectivement) [27] . Malgré leur indéniable apport, la démarche • injection strictement intradermique : phénomène de la peau
diagnostique ne peut reposer sur les tests de biologie molécu- d’orange, absence de saignement ;
laire, la proportion de « faux négatifs » étant significative (15 à • tuberculine non périmée, conservée au réfrigérateur à 4 ◦ C ;

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Tableau 2.
Indications de traitement des infections tuberculeuses latentes chez les patients de moins de 15 ans en fonction de l’intradermoréaction (IDR).
Âge Induration IDR BCG < 10 ans BCG > 10 ans Absence de BCG Exposition à
haut risque
2–15 ans 5–10 mm Pas de traitement Pas de traitement À discuter Traitement
10–15 mm À discuter Traitement Traitement Traitement
> 15 mm ou phlycténulaire Traitement
< 2 ans Traitement

BCG : bacilles de Calmette et Guérin.

Tableau 3.
Indications de traitement des infections tuberculeuses latentes chez les patients de plus de 15 ans en fonction de l’intradermoréaction (IDR).
Terrain Induration IDR Pas d’exposition à haut risque Exposition à haut risque
Patient non immunodéprimé 5–10 mm Pas de traitement À discuter
10–15 mm À discuter Traitement
> 1 mm ou phlycténulaire Traitement Traitement
Patient immunodéprimé ou porteur de pathologie chronique Traitement

• lecture par palpation et mesure de l’induration avec une règle

sur un axe perpendiculaire à l’injection (en général perpendi-
 Physiopathologie
culaire à l’axe du bras, Tableau 2, 3). La transmission de la tuberculose est aérienne, par
l’intermédiaire des gouttelettes de Pflügge, à partir d’un patient
Anatomopathologie [29] excréteur de bacille de Koch. Elle est favorisée par la toux et
l’expectoration. Les seules formes contagieuses connues sont
La présence d’un granulome gigantocellulaire épithélioïde et la donc les formes pulmonaires et les exceptionnelles formes laryn-
nécrose caséeuse sont caractéristiques. Elles représentent un inté- gées. Parmi les patients excréteurs de BK, le risque de transmission
rêt au diagnostic des formes extrapulmonaires en objectivant des est majeur en cas de prélèvements respiratoires positifs à l’examen
lésions : microscopique direct [32] .
• exsudatives (alvéolites) non spécifiques ; Le BK pénètre habituellement par voie aérienne jusqu’au pou-
• de nécrose caséeuse (la nécrose caséeuse au sein d’un granulome mon, où phagocyté par les macrophages, il entraîne une réponse
tuberculeux est considérée comme quasi pathognomonique) ; inflammatoire locale qui aboutit à la formation d’un granu-
• folliculaires : formations arrondies de cellules épithélioïdes lome de cellules épithélioïdes. Celui-ci a été considéré pendant
éosinophiles associées à des cellules géantes de Langhans longtemps comme une réponse de l’hôte pour contenir le BK
circonscrites par une couronne de lymphocytes (granulome seulement. Mais des données récentes tendent à montrer que cette
tuberculeux). Les BK sont recherchés après coloration de Ziehl structure est détournée par le BK, afin d’augmenter sa proliféra-
ou en fluorescence. tion, et joue un rôle d’immunomodulation locale, là aussi afin
Cependant, d’autres pathologies forment des granulomes, y de diminuer les réponses cellulaires de l’hôte. Cette immunodé-
compris d’autres maladies infectieuses et non infectieuses. Ainsi, pression locale rend compte en partie du phénomène de réaction
en l’absence de nécrose caséeuse, il n’est pas forcément possible paradoxale à l’instauration des traitements [29] .
de trancher sur le diagnostic. Certains macrophages infectés peuvent migrer dans le système
lymphatique vers des ganglions, créant un complexe gangliopul-
monaire correspondant à la primo-infection tuberculeuse (PIT). La
Tests interféron (IGRA) [30, 31] PIT postinhalation guérit le plus souvent spontanément (90 % des
L’intérêt des tests IGRA, en comparaison des tests tuber- cas). L’infection tuberculeuse peut persister et rester dans un état
culiniques cutanés, est l’absence de difficultés techniques de dit latent ou quiescent, on parlera alors d’infection tuberculeuse
réalisation, l’interprétation objective quantitative ou qualitative ou d’infection tuberculeuse latente (ITL).
non susceptible d’être biaisée par une mesure, leur absence de Par définition, aucuns signes cliniques ou radiologiques ne sont
réaction croisée avec les mycobactéries atypiques ou avec une décelables dans une ITL. L’évolution vers une tuberculose-maladie
vaccination par le BCG antérieure. Le Haut Conseil de la santé survient chez environ 10 % des adultes immunocompétents. Le
publique recommande l’utilisation des tests IGRA uniquement risque de passage vers la maladie est beaucoup plus élevé chez
pour le diagnostic des infections tuberculeuses (pas dans la les immunodéprimés, et les enfants notamment, dépassant 40 %
tuberculose-maladie) et dans le but de la traiter [31] . Dans ce cadre, pour les nourrissons. La tuberculose-maladie, plus fréquemment
il existe trois principales indications : pulmonaire, peut survenir dans les mois qui suivent la PIT ou, plus
• les enquêtes autour des cas dont l’objectif est le dépistage souvent, plus tard au cours de la vie par réactivation des bacilles
d’infections récentes ; quiescents [30] .
• les dépistages avant mise sous anti-tumor necrosis factor alpha La réactivation est due à la baisse de l’immunité cellulaire
(anti-TNF-␣) ou chez des patients infectés par le VIH, afin de (malnutrition et immunodépression par corticothérapie, chimio-
rechercher une infection ancienne qui pourrait être réactivée thérapie, infection à VIH, transplantation d’organe solide...). La
du fait de l’immunodépression ; dissémination par voie lymphatique ou hématogène, facilitée éga-
• les actions de dépistage et de surveillance qui entrent dans un lement par l’immunodépression, expose dans 25 % des cas à la
cadre réglementaire : personnels de santé et migrants récents. miliaire et aux tuberculoses extrapulmonaires, risque majoré à
Pour le diagnostic de la tuberculose-maladie, les tests IGRA ne 70 % chez les patients immunodéprimés, comme chez les patients
sont pas indiqués et ils ne doivent pas être utilisés en pratique transplantés ou positifs au VIH. Spontanément, en l’absence de
courante. Ils pourraient toutefois apporter une aide dans le cas de traitement, la tuberculose pulmonaire-maladie évoluerait vers le
diagnostic difficile et chez l’enfant. Les tests IGRA sont désormais décès dans 50 % des cas. Parmi les survivants, la moitié envi-
les tests de première intention dans le cadre des dépistages autour ron guériraient spontanément, et dans l’autre moitié des cas, la
d’un cas, dans les dépistages chez les migrants et chez les enfants tuberculose deviendrait chronique, favorisant la diffusion dans
de plus de 5 ans. l’ensemble de l’organisme.

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 Formes cliniques clinique peut être suraiguë, avec un syndrome de détresse respira-
toire aiguë constituant une forme hypoxémiante.
Primo-infection tuberculeuse ou infection
tuberculeuse précoce Complications de la tuberculose pulmonaire
La primo-infection tuberculeuse a longtemps été considérée Hémoptysie
comme une pathologie de l’enfance. Depuis, un nombre crois- L’hémoptysie au cours de la tuberculose survient dans 5 à 15 %
sant d’études rapporte une augmentation de son incidence chez des cas, dans les pays industrialisés, mais sa proportion est plus
les adultes [33] . importante dans les pays à forte endémie [35, 36] . L’hémoptysie
Elle est le plus souvent asymptomatique, se limitant à un est plus fréquente lorsque la maladie est active mais peut aussi
virage des réactions tuberculiniques et/ou une positivation des survenir sur des séquelles. Avant l’avènement des traitements anti-
tests interféron gamma. Dans le cas contraire, elle peut se mani- tuberculeux, les hémoptysies pouvaient être massives et étaient
fester par une fièvre modérée, avec altération minime de l’état responsables d’environ 5 % des décès [37] . Des hémoptysies surve-
général et atteinte radiologique discrète (infiltrat pulmonaire ou nant chez un patient avec un antécédent de tuberculose doivent
adénopathie hilaire). Il peut s’y associer un érythème noueux, évoquer une récidive, la survenue d’une aspergillose, des dilata-
une kératoconjonctivite phlycténulaire ou une pleurésie sérofi- tions des bronches (bronchectasies) séquellaires ou une néoplasie.
brineuse liée à un chancre d’inoculation sous-pleural. Une étude En cas d’hémoptysies importantes ou répétées, la chirurgie amé-
ancienne s’était intéressée à 517 patients, adultes et enfants, liore la survie [38–40] . L’embolisation artérielle est actuellement une
présentant un virage de leur réaction tuberculinique cutanée, solution alternative de choix [41, 42] .
suivis pendant plus de cinq ans. Un tiers de cette population
avait présenté des signes cliniques pulmonaires. Le symptôme Pneumothorax
le plus fréquent était la fièvre, présente chez environ deux tiers
des patients symptomatiques. Celle-ci était en général modérée Depuis l’apparition des traitements antituberculeux, les pneu-
et persistait en moyenne 14 à 21 jours et disparaissait dans les mothorax surviennent chez moins de 1 % des patients
dix semaines. Les patients fébriles présentaient, dans un quart hospitalisés [43] . C’est une complication dangereuse qui reste très
des cas, des signes associés, comme des douleurs thoraciques et fréquente dans les pays à forte incidence [44] . Les pneumothorax
pleurales. L’asthénie, la toux et les arthralgies étaient rares. Les nécessitent le plus souvent un drainage. Les facteurs associés à
douleurs rétrosternales et interscapulaires étaient rapportées à un échec du drainage sont un parenchyme pathologique, avec
d’importantes adénopathies médiastinales [1–4, 34] . d’importantes fistules bronchopleurales, un délai important entre
Dans cette série, la radiographie thoracique de 65 % des patients l’apparition du pneumothorax et le drainage ainsi que le dévelop-
retrouvait une adénopathie hilaire apparaissant entre 1 semaine et pement d’un abcès ou d’un empyème dus à la tuberculose et aux
2 mois après le virage tuberculinique. Les autres anomalies radio- surinfections à pyogènes [45] .
logiques recensées étaient un épanchement pleural (33 %), des
infiltrats parenchymateux (27 %) essentiellement à droite, avec le Bronchectasies
plus souvent une adénopathie homolatérale. Les bronchectasies peuvent se développer après une primo-
Chez l’adulte, l’évolution est spontanément favorable dans infection ou une réactivation tuberculeuse [46–49] . Elles se situent
environ 90 % des cas, en dehors d’une immunodépression. Le généralement dans les segments apicaux et postérieurs du lobe
risque de développer une tuberculose-maladie est beaucoup plus supérieur et peuvent être la cause d’hémoptysie.
élevé chez le nourrisson et le jeune enfant. Rarement peuvent
survenir des complications de type troubles ventilatoires ou des Destructions pulmonaires extensives
bronchectasies. Le passage à la tuberculose-maladie se fait par
dissémination dans les voies bronchiques, avec survenue d’une La tuberculose peut occasionner d’importantes destructions
tuberculose pulmonaire commune ou disséminée par voie héma- pulmonaires, essentiellement lors d’une infection chronique
togène pouvant être responsable d’une miliaire tuberculeuse, sévère non ou mal traitée. Les signes cliniques sont une dyspnée,
d’une méningite ou d’une atteinte osseuse, etc. associée à une perte de poids et à des hémoptysies. Le pronostic
est sombre [50] . En cas d’évolution vers la destruction suraiguë, cer-
tains auteurs ont proposé le terme de « gangrène pulmonaire »,
Infection tuberculeuse tardive la nécrose pulmonaire entraînant alors des destructions majeures
s’associant à des lésions d’artérite et de thrombose vasculaire [37] .
L’infection tuberculeuse est asymptomatique, par définition, et Le décès survient en général dans 75 % des cas, même s’il existe de
ne se manifeste que par le virage des réactions tuberculiniques rares cas de résolution sous traitement antituberculeux efficace.
cutanées ou la positivité d’un test de détection de l’interféron
gamma. L’ITL peut se réactiver et évoluer en tuberculose-maladie Néoplasie
en cas d’immunodépression ou lors du vieillissement.
Une étude menée par le National Cancer Institute a retrouvé
un surrisque de cancer pulmonaire de 2,1 en cas de tuber-
Tuberculose pulmonaire commune culose pulmonaire après ajustement sur le tabagisme et les
conditions socioéconomiques [51] . Les parois des mycobacté-
Elle touche préférentiellement les régions pulmonaires les ries pourraient induire la production de substances impliquées
mieux ventilées : sommets et lobes postérieurs. Cliniquement, dans des modifications de l’acide désoxyribonucléique (ADN) des
on retrouve des signes respiratoires (toux prolongée, hémopty- cellules, conduisant à la carcinogenèse. Les traitements immuno-
sie, douleurs thoraciques, dyspnée) associés à des signes généraux suppresseurs et la radiothérapie pour le traitement des cancers
comme un amaigrissement souvent important, une asthénie, une pulmonaires pourraient favoriser la tuberculose. Il existe des
fièvre et des sueurs nocturnes. Classiquement, la fièvre est dite similitudes cliniques et radiologiques entre ces deux pathologies
« hectique » ou désarticulée, dans la tuberculose-maladie. pouvant compliquer leurs diagnostics respectifs et induire des
L’ensemble de ce tableau clinique doit évoquer le diagnostic, en biais dans les études [52] .
particulier si l’évolution des signes est chronique (> 3 semaines).
Complications thromboemboliques
Miliaire tuberculeuse Longtemps passées inaperçues, les complications thromboem-
boliques à type de thrombose veineuses profondes (TVP) et/ou
Physiopathologiquement, elle est due à la dissémination du/des d’embolie pulmonaire (EP) commencent à être de plus en plus
foyer(s) pulmonaire(s) vers les autres organes, par voie hémato- clairement associées à une tuberculose-maladie pulmonaire, et
gène. Il apparaît alors de multiples granulomes de la taille d’un notamment celles avec des atteintes diffuses extrapulmonaires.
grain de mil, qui donne le nom à cette forme. La présentation Plusieurs travaux retrouvent un surrisque significatif. Dans les

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travaux de Dental et al., les auteurs retrouvaient une préva- La tuberculose pose des problèmes thérapeutiques spécifiques,
lence de 2,07 %, soit un risque équivalent à celui retrouvé dans car les bactéries responsables sont à croissance lente. En outre,
les néoplasies [53] . D’autres travaux retrouvaient une prévalence coexistent trois formes de bacilles au sein d’un même foyer :
d’événements thromboembolique de 3,5 % (IC95% [2,2,2–5]) • des bacilles à métabolisme actif en milieu aérobie (extracellu-
chez les patients atteints de tuberculose active. La prévalence de laire ou intracavitaire) ;
l’EP était de 5,8 % (IC 95% [2,2–7,7–10]) et celle de la throm- • des formes intramacrophagiques (intracellulaires, pour les-
bose veineuse profonde (TVP) de 1,3 % (IC95% [0,8–2,0]). Les quelles les antibiotiques doivent avoir une bonne diffusion
patients atteints de tuberculose active présentaient un risque plus intracellulaire et une activité en milieu acide) ;
élevé de complication thromboembolique (OR = 2,90 ; IC95% • des bacilles intracaséeux anaérobies quiescents ou dormants,
[2,30–3,67]), de TVP (OR = 1,56 ; IC95% [1,14–2,14]) et d’EP (OR difficiles d’accès aux antibiotiques et dont le métabolisme est
= 3,58 ; IC95% [2,54–5,05]) [54–56] . très lent et rend nécessaire un traitement prolongé [61] .
Le mécanisme par lequel ces complications surviennent dans Les trois molécules les plus efficaces sont l’isoniazide (INH), la
la tuberculose est encore mal compris. Habituellement, le pro- rifampicine et le pyrazinamide. C’est grâce à leur association que
cessus infectieux lui-même est considéré comme un risque de l’on a pu réduire le traitement à 6 mois dans la grande majorité
thrombose, et la plupart des auteurs suggèrent que l’origine des formes cliniques. Il est nécessaire d’utiliser concomitamment
repose sur la triade de Virchow [56] . D’autres causes ont été explo- plusieurs molécules antituberculeuses, afin d’éviter la sélection de
rées, notamment une possible participation dysimmunitaire par mutants résistants et de maintenir un traitement prolongé pour
l’action d’anticorps antiphospholipides, sans que l’on puisse défi- obtenir une stérilisation complète du foyer.
nitivement trancher [57] .

Formes extrapulmonaires Stratégies thérapeutiques

Elles représentent 25 % des cas de tuberculose en France et Il existe plusieurs schémas thérapeutiques possibles. Tous
peuvent apparaître secondairement. La dissémination se fait par comprennent une phase initiale de traitement d’attaque inten-
voie hématogène ou lymphatique. La forme la plus fréquente est sif d’une durée habituelle de 2 mois puis une phase d’entretien
la tuberculose ganglionnaire, avec des adénopathies souvent volu- d’au moins 4 mois. En France, les recommandations du groupe
mineuses, diffuses, pouvant fistuliser à la peau, avec émission de de travail du Conseil supérieur d’hygiène publique de France
caséum blanchâtre contenant des BAAR parfois visibles à l’examen (CSHPF) ont été émises en 2004 [62] , renouvelées dans la dernière
microscopique direct. Parmi les formes de tuberculose osseuse, recommandation de la Haute Autorité de santé (HAS) en 2017,
la spondylodiscite, ou mal de Pott, est une atteinte vertébrale et sont comparables à celles de l’American Thoracic Society [34] . Le
avec formation d’abcès froids paravertébraux pouvant être res- traitement classique est d’une durée totale de 6 mois, associant
ponsables à distance de déformations rachidiennes sévères et/ou les 2 premiers mois l’INH (3 à 5 mg/kg/j), la RMP (10 mg/kg/j),
de tassements vertébraux. Les autres articulations peuvent aussi l’éthambutol (EMB) (15 à 20 mg/kg/j) et le PZA (20 à 30 mg/kg/j),
être atteintes [58] . relayé pendant les 4 mois suivants par une bithérapie associant
L’atteinte hépatique, bien que rarement symptomatique, est INH et RMP (Tableau 4). L’EMB doit être systématiquement asso-
fréquemment présente et se limite le plus souvent à une éléva- cié en début de traitement, au minimum jusqu’aux résultats des
tion des transaminases. L’atteinte splénique peut y être associée. tests phénotypiques (antibiogramme), à des antituberculeux de
Les autres formes moins fréquentes sont les pleurésies et les première ligne. Son rôle est de prévenir l’apparition de nouvelle
péricardites tuberculeuses, les méningites tuberculeuses parfois résistance en cas de sensibilité diminuée ou de résistance de la
accompagnées de tuberculomes cérébraux, les rares tuberculoses souche à l’INH. Cela est justifié par l’incidence relativement élevée
laryngées (par contamination aérienne), la tuberculose urogé- de résistance isolée à l’INH, qui varie de 4 à 10 %. Après récep-
nitale qui peut être responsable de salpingite et de stérilité, la tion d’un antibiogramme multisensible, il est possible d’arrêter
tuberculose digestive et aussi la tuberculose surrénalienne qui l’administration d’EMB.
peut être responsable d’insuffisance surrénalienne chronique. Il La prise en charge des patients suspects de tuberculose néces-
existe des cas de tuberculoses disséminées touchant de multiples site un isolement aérien initial systématique, tant que l’on ne s’est
organes, plus fréquemment décrits en cas d’immunodépression pas assuré que le patient n’est pas bacillifère, c’est-à-dire que l’on
sous-jacente. trouve une présence de BAAR à l’examen microscopique direct des
crachats ou des tubages gastriques. L’isolement doit être main-
tenu jusqu’à disparition de la contagiosité potentielle, qui dure
Tuberculose du sujet âgé habituellement 2 à 3 semaines après l’initiation d’un traitement
La prévalence de la tuberculose dans la population âgée est efficace [62] . Cependant, chez certains patients, la contagiosité
importante. Les signes cliniques de tuberculose sont aspécifiques persiste pendant plusieurs semaines après l’initiation de la qua-
et souvent moins bruyants que dans la population générale, drithérapie. Plusieurs études relatent une proportion supérieure à
entraînant parfois un retard diagnostique et thérapeutique [59] . Les 20 % de patients initialement bacillifères, gardant des examens
tests tuberculiniques sont moins sensibles, mais les tests interfé- microscopiques directs positifs après 2 mois de traitement. Dans
ron ont un intérêt dans cette population [60] . une série portugaise, à 2 mois de traitement, 25 % des patients
Le traitement de la tuberculose dans la population gériatrique gardaient des examens positifs directs et 27 % une culture posi-
ne diffère pas de celui du reste de la population. Cependant, le tive. Un âge supérieur à 50 ans, un nombre de BAAR supérieur à 10
risque d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses est par champ, un nombre de colonies supérieur à 100 et une atteinte
majoré. radiologique bilatérale étaient des facteurs prédictifs du retard de
négativation des examens microscopiques et des cultures sur les
prélèvements respiratoires [63] .
 Thérapeutique Les facteurs de risque identifiés d’échec thérapeutique sont
la présence d’excavation pulmonaire, l’absence de traitement
Principes généraux du traitement supervisé (directly observed therapy [DOT]) et la résistance à la rifam-
de la tuberculose-maladie picine [64] . L’utilisation de formes combinées facilite l’observance
(Tableau 5).
L’objectif du traitement de la tuberculose est triple : La levée de l’isolement doit tenir compte des évolutions cli-
• éradiquer l’infection à mycobactérie du complexe tuberculosis ; nicoradiologique et microbiologique. La toux, en particulier, est
• prévenir l’émergence de résistance ; un bon indicateur du risque de transmission et du contrôle de la
• éviter les rechutes et la dissémination. maladie [65] .
La prise en charge thérapeutique doit être la plus précoce pos- La suspicion de résistance doit être évoquée en cas d’antécédent
sible, afin de limiter l’épidémie en prévenant la contamination de de tuberculose traitée, d’un patient en provenance d’une zone
l’entourage. de prévalence de résistance élevée ou de notion de contage avec

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Tableau 4.
Posologies et caractéristiques des principaux antituberculeux.
Dénomination commune Nom commercial Présentation Posologie Effets indésirables
internationale Spécialités
Izoniaside (INH) Rimifon® Forme orale : (comprimé) à 50 mg Adulte : 4 à 5 mg/kg/j Cytolyse hépatique
(Formes combinées : et 150 mg Enfant : 5 à 10 mg/kg/j Hypersensibilité
Rifinah® et Rifater® ) Forme parentérale (ampoule) : Ne pas dépasser 300 mg/j Troubles
500 mg neuropsychiatriques
Lupus induit
Rifampicine (RMP) Rifadine® Forme orale : gélule de 300 mg Adulte : 10 mg/kg/j Hypersensibilité
Rimactan® Sirop : 100 mg/5 ml Enfant : 10 à 20 mg/kg/j Insuffisance rénale
(Formes combinées : Forme parentérale (ampoule) : Ne pas dépasser 600 mg/j
Rifinah® et Rifater® ) 600 mg
Rifabutine Ansatipine® Forme orale : gélule de 150 mg Adulte : 10 mg/kg/j Hypersensibilité
Ne pas dépasser 600 mg/j Insuffisance rénale
Éthambutol (EMB) Myambutol® Forme orale : comprimé de Adulte : 15 à 20 mg/kg/j Névrite optique
Dexambuthol® 500 mg (Dexambuthol® ) Enfant : 15 à 25 mg/kg/j rétrobulbaire
comprimé de 400 mg Ne pas dépasser 2,5 g/j
(Myambutol® )
Forme parentérale (ampoule de
Myambutol® ) 1000 mg/10 ml
Pyrazinamide (PZA) Pyrilène® Forme orale : comprimé de Adulte et enfant 20 à Insuffisance rénale
Formes combinées : 500 mg 30 mg/kg/j Hyperuricémie
Rifater® Ne pas dépasser 2000 mg/j

Tableau 5. recommandée par l’OMS dans son dernier rapport comme une
Antituberculeux combinés. solution alternative possible [12] .
Nom commercial Molécules Présentation Parallèlement, depuis près d’une décennie, la question de la
posologie de la rifampicine se pose également. On parle de forte
Rifinah® RMP + INH RMP (300 mg) + INH (150 mg) dose de rifampicine à partir de 15 mg/kg par prise. De nombreux
per os comprimé non sécable travaux ont été réalisés, mais jusqu’à récemment ne permettaient
Rifater® RMP + INH + PZA RMP (120 mg) + INH (50 mg) pas de trancher pour une meilleure efficacité tant clinique que
+ PZA (300 mg) per os microbiologique. Par ailleurs, il est à noter qu’il existe une très
comprimé non sécable grande disparité dans la littérature de la posologie dite forte de
rifampicine. Pour les tuberculoses pulmonaires bacillifères, les
RMP : rifampicine ; INH : izoniazide ; PZA : pyrazinamide.
données semblent en faveur d’une accélération de la clairance des
crachats et s’inscrivent dans une optique de réduction de la durée
de traitement. Les travaux de Svensson et al. [68, 69] ainsi que l’essai
de Paton et al. [70] vont dans le sens d’une réduction de la durée
un patient porteur d’une tuberculose multirésistante. Dans ce
de traitement. On retrouve dans les différents travaux un seuil de
cas, la stratégie thérapeutique n’est pas formellement protoco-
tolérance à 35–40 mg/kg.
lisée, même si des recommandations de l’OMS existent, mais il
Concernant les tuberculoses du système nerveux central,
est raisonnable d’attendre les résultats de sensibilité des différents
les résultats sont, semble-t-il, moins univoques, probablement
médicaments antituberculeux afin d’éviter de sélectionner de plus
compte tenu du fait que les groupes de malades sont moins homo-
amples résistances.
gènes (50 % de tuberculoses prouvées en moyenne). Les travaux
De manière générale, un traitement de 6 mois peut être envisagé
ne mettent pas en évidence de différences significatives entre le
uniquement si trois antituberculeux majeurs sont utilisés (INH
groupe forte posologie et le groupe avec une posologie standard.
+ RMP + PZA). Une trithérapie initiale de 3 mois par INH, RMP
Il faut nuancer le fait que les posologies utilisées restent relative-
et EMB, relayée par une bithérapie INH et RMP pendant 6 mois,
ment faibles (15 mg/kg). Dans tous les cas, on ne retrouvait pas
peut être utilisée en cas d’intolérance ou de résistance au PZA,
non plus de différences entre les groupes concernant la tolérance
résistance naturelle en cas d’infection à M. bovis ou au bacille
et les effets indésirables induits par la rifampicine [69] .
de Calmette et Guérin (BCG) [66] . En l’absence d’utilisation d’un
des trois antituberculeux majeurs (INH, RMP, PZA), il convient de À la phase d’entretien, différents essais de traitements inter-
prolonger le traitement au-delà de 6 mois [12] . mittents avec des prises 2 ou 3 fois par semaine ont retrouvé
La RMP peut être remplacée par la rifabutine lorsqu’elle n’est une efficacité similaire à un traitement quotidien [71] . Ces traite-
pas tolérée ou contre-indiquée (par exemple une interaction avec ments intermittents sont recommandés dans certaines situations,
les inhibiteurs de protéase du VIH). L’efficacité de la rifabu- notamment aux États-Unis et dans les pays en voie de dévelop-
tine est comparable, mais les interactions médicamenteuses sont pement, mais il convient de s’assurer d’une adhérence parfaite,
moindres [66] . éventuellement à l’aide d’une délivrance supervisée. Dans ces cas,
Mais au-delà de l’approche classique rapportée précédemment, les posologies d’INH, EMB et PZA sont plus élevées. Mais cette
plusieurs grands travaux récents tendent à vouloir apporter plu- stratégie est fortement déconseillée chez les patients immunodé-
sieurs évolutions. Dorman et al. ont conduit un essai randomisé primés, notamment chez ceux infectés par le VIH, du fait d’un
dans le cadre de la tuberculose pulmonaire de l’adulte, comparant risque d’échec de traitement plus important [72] .
un schéma standard à un schéma plus court [67] . Le schéma court Aux États-Unis, un programme de traitement supervisé, ou
comprenait pendant 4 mois de la rifapentine, de l’INH et de la DOT, a eu des effets spectaculaires sur la diminution des échecs,
moxifloxacine, associées pendant les 2 premiers mois à du pyra- des rechutes à distance et de l’émergence de souches résis-
zinamide. Cet essai concluait à une non-infériorité par rapport au tantes [73] . Les formes combinées peuvent aussi avoir un intérêt de
traitement classique. Mais plusieurs éléments en limitent la por- facilitation et de compréhension du traitement, favorisant ainsi
tée. En effet, d’une part, en France, à l’heure actuelle, la rifapentine l’observance. En France, il existe une forme combinée pour le
n’est pas disponible. L’utilisation pour une durée aussi prolongée traitement d’attaque associant RMP, INH et PZA (l’EMB doit être
de fluoroquinolone se heurte à une problématique de coût, de ajouté séparément), et une forme combinée pour le traitement
risque écologique et de tolérance. Cette approche est néanmoins d’entretien associant RMP et INH (Tableau 5).

8 EMC - Maladies infectieuses

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 Tuberculose de l’adulte et de l’enfant  8-038-C-30

Tableau 6.
Surveillance et tolérance d’un traitement antituberculeux.
j0 j15 j30 2 mois 4 mois 6 mois
Consultation X X X X X X
Recherche de BK X Xa
Radio de thorax X X X X
ALAT, ASAT X X X X X
NFS plaquette, uricémie, créatinine X X X Si anomalie précédente Si anomalie précédente Si anomalie précédente
Examen ophtalmologique X X

BK : bacilles de Koch ; ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; NFS : numération formule sanguine.
a
À renouveler si toujours positif à J15.

Surveillance du traitement équivalent prednisone, ou la dexaméthasone, comme dans la

méningite tuberculeuse, avec une décroissance progressive sur
Le traitement antituberculeux doit être régulièrement surveillé. 4 semaines sans qu’un rationnel fort ne soutienne ce schéma.
Son efficacité sera jugée sur la diminution des symptômes, qui La rifampicine étant un puissant inducteur enzymatique, aug-
survient le plus souvent dans les 4 premières semaines. Si les mentant le métabolisme des corticoïdes, la dose de prednisone
prélèvements respiratoires étaient initialement positifs, leur néga- efficace doit être majorée de 20 à 50 % de la dose prescrite dans la
tivation doit être contrôlée entre J10 et J20. La présence de littérature [61] .
BAAR dans les expectorations peut être prolongée (si cavernes, Les indications retenues historiquement étaient les sui-
notamment). Une vérification de la négativation des crachats est vantes [76] :
nécessaire pour s’assurer de l’efficacité thérapeutique. • méningite tuberculeuse ;
Une imagerie thoracique peut être réalisée en fin de traitement, • péricardite ;
afin de documenter l’état pulmonaire en prévision de nouvelles • épanchement pleural et/ou péritonéal ;
infections. • insuffisance surrénalienne (tuberculose des surrénales) ;
La surveillance de la tolérance du traitement n’est pas consen- • atteintes laryngées et/ou des voies urinaires ;
suelle. Classiquement, elle comporte le dosage régulier du bilan • hypertrophie ganglionnaire massive.
hépatique, de la numération formule sanguine, de l’uricémie et de Actuellement, l’indication de la corticothérapie dans les infec-
la créatinine (Tableau 6). La surveillance de la créatinine sérique tions au BK vaut pour les méningoencéphalites, les péricardites,
a essentiellement un intérêt pour l’interprétation des dosages des les milliaires hypoxémiantes et plus rarement les adénopathies
médicaments, et l’uricémie pour la surveillance de l’observance compressives.
au PZA. Concernant les méningites tuberculeuses, une étude conduite
Les effets indésirables sont rares et dominés par l’hépatotoxicité au Vietnam a permis de démontrer que la corticothérapie dans
qui peut conduire à modifier le traitement. Si une cytolyse infé- cette indication permet une résolution plus rapide de la fièvre,
rieure à trois fois la normale est constatée, il convient de réduire avec une amélioration de la survie. L’effet bénéfique de la cor-
les doses d’INH et de PZA. Si la cytolyse est supérieure à trois fois ticothérapie est constant, quelle que soit la gravité de l’état
la normale, il faut l’arrêt de l’INH et du PZA. La réintroduction neurologique initial, et il n’a pas été constaté d’effets indésirables
de l’INH à faible dose est envisageable secondairement, et celle notables [75] . La corticothérapie réduit le risque de vascularite céré-
du PZA uniquement si la cytolyse était inférieure à six fois la brale et réduit l’inflammation de l’arachnoïde, limitant là aussi le
normale [74] . risque d’hydrocéphalie séquellaire. Une méta-analyse Cochrane
En cas de prescription d’EMB, il convient de réaliser un bilan réalisée en 2016 [77] , portant sur les méningites tuberculeuses
ophtalmologique régulier, avec mesure de l’acuité visuelle et bilan graves, avec comme objectif principal l’évaluation des séquelles
de la vision des couleurs, en raison du risque de névrite optique neurologiques et/ou les décès, concluait à un bénéfice de la cor-
rétrobulbaire. Classiquement, il faut effectuer une consultation ticothérapie, en termes de réduction du risque de décès mais
avant l’instauration du traitement puis à M2 de suivi. sans réduction des séquelles chez les survivants, contrairement
à la version antérieure de 2008. Les effets indésirables recen-
sés (hémorragie digestive, infections bactériennes et fongiques,
Autres mesures adjuvantes hyperglycémie) étaient modérés et réversibles [77] .
Plusieurs équipes utilisent également les corticoïdes en cas de
L’information du patient est obligatoire (loi no 2002-303 du réaction paradoxale importante sous traitement antituberculeux
4 mars 2002). L’information est cruciale, car elle permet une (aggravation de la symptomatologie plus ou moins sévère lors des
meilleure adhésion au projet thérapeutique et une meilleure premières semaines du traitement, en rapport avec une majora-
compliance. Le patient doit être averti des démarches adminis- tion de la réponse inflammatoire dans le cadre d’une probable
tratives de déclaration obligatoire et d’enquête autour du cas (sur reconstitution fonctionnelle du système immunitaire). Dans ce
la base du signalement nominatif par l’équipe clinique) réalisées cas, il n’existe pas de protocole validé. Le syndrome de réac-
par les Comités départementaux de lutte antituberculeuse (CLAT). tion paradoxale se rencontre principalement chez les patients
Lors des consultations, on doit s’assurer de la bonne observance fortement immunodéprimés, et en particulier chez les patients
et rechercher les effets indésirables du traitement ; éventuelle- co-infectés par le VIH.
ment adapter le traitement de manière à favoriser l’observance.
Un dépistage pour le VIH doit être systématiquement proposé.
La prescription de vitamine B6 à la posologie de 25 à 50 mg/j, en Tuberculose de l’enfant
prévention de neuropathie périphérique secondaire à l’INH, doit
être systématique en cas de grossesse, dénutrition, alcoolisme et Une des particularités de la tuberculose de l’enfant de moins de
insuffisance rénale. 4 ans est la dissémination plus rapide. Le traitement est identique
à celui de l’adulte, une fois les posologies adaptées au métabolisme
de l’enfant :
Indication de la corticothérapie • INH, 5 à 10 mg/kg/j (maximum 300 mg/j) ;
• RMP, 10 à 20 mg/kg/j (maximum 600 mg) ;
La corticothérapie associée à un traitement antituberculeux effi- • PZA, 20 à 30 mg/kg/j (maximum 2000 mg) ;
cace n’a pas d’effet délétère démontré [75] . Le principal risque est • EMB, 15 à 25 mg/kg/j (maximum 2500 mg).
son effet rebond à l’arrêt. Les modalités de prescription sont varia- En raison de la toxicité ophtalmologique de l’EMB et de la dif-
bles. La plupart des études ont utilisé une dose de 1 à 2 mg/kg/j ficulté de surveillance ophtalmologique chez l’enfant, on peut

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8-038-C-30  Tuberculose de l’adulte et de l’enfant

Tableau 7. infection à BK multirésistant sont la sélection de nouvelle résis-

Classification de l’Organisation mondiale de la santé des molécules anti- tance et l’activation des mécanismes d’efflux par la rifampicine,
tuberculeuses [10] . avec réduction de la sensibilité aux quinolones [12] .
Groupe Molécules
[12, 83]
Tuberculose monorésistance à l’INH
Groupe A Lévofloxacine/Moxifloxacine
Inclure les 3 médicaments Bédaquiline Dans les dernières recommandations de l’OMS, il est pro-
Linézolide posé un traitement de 6 mois par quadrithérapie comprenant
Groupe B Clofazimine rifampicine-lévofloxacine-pyrazinamide et éthambutol. L’ajout
Ajouter un ou Cyclosérine d’un injectable de type streptomycine n’apporte pas de béné-
2 traitements fice sur l’issue du traitement et est grevé de complications
Groupe C Éthionamide
significatives (surdité). Bien que, sur le plan microbiologique,
Ajouter pour compléter le Acide para-aminosalicylique la moxifloxacine ait une meilleure concentration minimale
schéma et si les traitements Délamanide inhibitrice (CMI) face au BK, la lévofloxacine reste la fluroqui-
des groupes A et B ne Éthambutol nolone la plus utilisé, pour son profil de meilleure tolérance.
peuvent pas être utilisés Amikacine En effet, la moxifloxacine induit fréquemment un allonge-
Imipénème ou méropénème + inhibiteur ment du QT, et son profil d’interaction avec la rifampicine
de bétalactamase est moins favorable. Il existe une solution alternative au
traitement précédent, selon le régime 2 mois de rifampicine-
pyrazinamide-éthambutol-moxifloxacine suivi de 4 mois de
rifampicine-moxifloxacine-lévofloxacine.
préférer initialement, en l’absence de facteur de risque de résis-
tance, un régime sans EMB associant INH, RMP et PZA. La miliaire [12]
ainsi que les tuberculoses osseuses et méningées de l’enfant sont Tuberculose multirésistante
habituellement traitées pendant 1 an, dont 3 mois de quadrithé- Devant toute suspicion de tuberculose MDR, les malades
rapie initiale [17] . doivent être mis en isolement (chambre à pression négative, dans
la mesure du possible) et pris en charge, autant que possible, dans
un centre de référence. Les antibiogrammes génotypique et phé-
Tuberculose et grossesse notypique y seront contrôlés par une équipe de référence, et le
CNR des mycobactéries doit être informé et associé, à la prise en
En cas de tuberculose-maladie, la patiente doit être traitée. Les charge du patient.
molécules utilisées lors de la quadrithérapie usuelle ont un profil Classiquement, dans le cas de tuberculose MDR, le traitement
de tolérance très acceptable [78] . Habituellement, on évite la pres- devra comporter trois molécules du groupe A et deux du groupe
cription de PZA en raison du manque de données. Cependant, B. La durée de cette pentathérapie (lévofloxacine/moxifloxacine
une grossesse sous PZA ne doit pas être interrompue pour cette + linézolide + bédaquiline + clofazimine + cyclosérine) dépend de
raison. Le régime standard est RMP, INH et EMB pendant 2 mois, la négativation des prélèvements respiratoires. Par la suite, une
puis RMP et INH pendant les 7 mois suivants [79] . quadrithérapie sera poursuivie (arrêt du linézolide) pendant au
Dans les dernières semaines de la grossesse, la RMP devrait moins 1 an après négativation des cultures.
être évitée, en raison du surrisque d’hémorragie maternelle et du Des protocoles de traitements plus courts ont été éva-
nouveau-né, qui peut être prévenu par l’injection de vitamine K1 . lués, la plupart reposent sur les fluoroquinolones (lévo-
La streptomycine et l’amikacine sont à éviter durant toute la gros- floxacine/moxifloxacine), avec une association de clofazimine
sesse, compte tenu du risque de surdité congénitale, et l’utilisation + éthambutol + pyrazinamide + kanamycine et éthionamide. La
des fluoroquinolones est à éviter, dans la mesure du possible. Au durée de traitement dans ce cas est de 9 à 11 mois. L’aminoside a,
cours de la grossesse, la prise d’INH doit systématiquement être par la suite, été remplacé par la bédaquiline, permettant un traite-
associée à celle de pyridoxine pour éviter les complications neu- ment oral, mieux toléré, avec un taux de réussite de 73 %, contre
rologiques. le groupe aminoside (63 %). Mais ce régime de traitement est peu
En cas d’ITL, la grossesse ne constitue pas un facteur de risque applicable en France, car peu de patients sont éligibles. Enfin, un
de progression de l’ITL vers la tuberculose-maladie. La décou- nouveau protocole a été testé chez des patients atteints de MDR
verte d’une réaction tuberculinique cutanée positive et/ou d’un avec résistance aux fluoroquinolones, de 6 à 9 mois, reposant sur
test interféron gamma positif doit faire rapidement éliminer une l’association bédaquiline + linézolide + prétonamide. Ce régime
tuberculose-maladie. Chez la plupart des femmes enceintes séro- présentait un mauvais profil de tolérance.
négatives pour le VIH, le traitement de l’infection latente peut
être différé, afin d’éviter d’éventuelles toxicités [80] . En cas de [12]
Tuberculose ultrarésistante (UR)
risque majeur de passage à la tuberculose-maladie (traitement
immunosuppresseur, VIH), le traitement de l’ITL avec un schéma Dans ce cas, le traitement repose sur l’association d’une molé-
associant INH avec supplémentation en pyridoxine et RMP peut cule du groupe A (soit linézolide, soit bédaquiline) associée aux
être prescrit mais nécessite une surveillance étroite des enzymes molécules du groupe B et l’amikacine, afin de construire une
hépatiques [77] . pentathérapie. La durée de traitement est de 18 à 24 mois, avec
En cas d’allaitement, il n’y a pas de contre-indication à cette au minimum 6 mois de pentathérapie, après négativation des
chimiothérapie, mais la mère doit poursuivre sa supplémentation cultures sur les prélèvements respiratoires, suivie d’une quadri-
en pyridoxine [81] . thérapie.
Les carbapénèmes (méropénème, imipénème), en association
avec un inhibiteur de bêtalactamase (acide clavulanique), pré-
Tuberculose résistante/multirésistante sentent une activité in vitro [84, 85] . La clofazimine, l’azithromycine
et la clarithromycine ont une activité discutée.
En cas de suspicion ou de documentation d’infection à BK résis- S’il existe une indication chirurgicale, celle-ci doit être dis-
tant/multirésistant, il faut absolument éviter d’ajouter une seule cutée collégialement, permettant de réduire mécaniquement
nouvelle molécule à un régime thérapeutique déjà en échec [82] . l’inoculum [86] . La chirurgie sera toujours associée à une prise
Si le patient présente des signes de gravité, notamment respira- en soin médicale optimale. Son intérêt n’a jamais été vérifié lors
toire, nécessitant l’instauration d’un traitement urgent, il devra d’essais prospectifs comparatifs, ce qui rend son indication impos-
bénéficier d’une multithérapie comportant au moins trois molé- sible à protocoliser ou recommander pour le moment. Une revue
cules qu’il n’a jamais reçues auparavant (Tableau 7). Dans le cas de la littérature avec méta-analyse de 24 études montre une asso-
contraire, le traitement sera différé dans l’attente d’un antibio- ciation significative entre l’utilisation de la chirurgie (lobectomie)
gramme complet comprenant les antituberculeux de deuxième et le succès thérapeutique chez des patients présentant une tuber-
ligne. En effet, les risques liés à un traitement empirique d’une culose MR ou UR (92 % de guérison à court terme et 87 % à

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 Tuberculose de l’adulte et de l’enfant  8-038-C-30

long terme) [87] . En revanche, la pneumectomie n’apporte pas de antirétroviraux dès J15 de traitement antituberculeux, sauf excep-
bénéfice. tions [77, 91, 92] . L’introduction des ARV dans les 15 jours suivant le
Des circonstances particulières nécessitent parfois une adapta- traitement contre la tuberculose a montré un gain de survie signi-
tion : ficatif par rapport à ceux dont le traitement était retardé dans
• pour l’enfant, les principes et la surveillance du traitement sont plusieurs essais de grandes envergures. D’après une étude conduite
identiques à l’adulte, mais les formes galéniques associées ne au Vietnam sur les méningites tuberculeuses, la présentation cli-
peuvent pas être utilisées chez l’enfant de moins de 30 kg ; nique de cette forme dans la population séropositive pour le VIH
• les femmes enceintes et allaitantes doivent recevoir le traite- ne diffère pas de celle de la population séronégative, mais la survie
ment conventionnel, avec une supplémentation en vitamine à 9 mois est inférieure [89] . En effet, un essai randomisé a mon-
B6 ; tré que l’introduction des traitements antirétroviraux 2 semaines
• en cas d’insuffisance hépatique préexistante, l’utilisation simul- après le début du traitement antituberculeux classique, chez les
tanée de la RFP, de l’INH et du PZA impose une vigilance accrue. patients séropositifs immunodéprimés (CD4 ≤ 200), améliorait la
Le PZA n’est pas utilisé en cas d’atteinte hépatique sévère ; survie par rapport à une introduction à 8 semaines [89] . Une autre
• en cas d’insuffisance rénale, les doses de PZA et d’EMB sont à étude récente randomisée double insu comparant l’introduction
adapter (administration de la dose unitaire habituelle des anti- d’un traitement antirétroviral immédiatement ou après 2 mois de
BK, mais 3 fois par semaine) ; traitement antituberculeux, dans les méningites tuberculeuses de
• en cas d’infection à VIH, il faut démarrer le traitement patients séropositifs, ne retrouve pas d’amélioration de la survie
antituberculeux en premier puis introduire le traitement anti- mais une augmentation d’effets indésirables graves dans le bras
rétroviral le plus tôt possible, dans les 15 jours. Il est à noter que correspondant à l’introduction immédiate du traitement antiré-
l’isolement strict prolongé est mal vécu et joue sur l’observance troviral [93] .
des patients. La principale exception concerne certaines formes de tubercu-
À noter qu’il n’existe pas en France de possibilité légale à type lose neuroméningée dans lesquelles la restauration trop précoce
d’injonction thérapeutique, même chez les patients très conta- de l’immunité ferait craindre un syndrome de réaction para-
gieux et pouvant représenter un danger potentiel pour la santé doxale, avec un risque de complication sévère (hypertension
publique. intracrânienne, coma, déficit sensitivomoteur) [94] . Des lésions
de tuberculomes au niveau du diencéphale représentent, par
exemple, un risque majeur de complication neurologique par
réaction paradoxale. Le syndrome de réaction paradoxale est une
Surveillance et principaux effets indésirables majoration de lésions préexistantes et/ou une apparition de nou-
des molécules non conventionnelles velles lésions tuberculeuses suivant l’introduction d’un traitement
antituberculeux, sans pour autant qu’il y ait des arguments pour
La fréquence, voire la sévérité des effets indésirables impose une mauvaise observance, une interaction médicamenteuse ou
un suivi médical étroit et souvent des modifications théra- une résistance. La réaction paradoxale survient principalement
peutiques en cours du traitement. Citons les troubles digestifs sur un terrain d’immunodépressions sévère (transplanté d’organe,
sous acide para-amino-salicylique (PAS), les effets neuropsycho- greffé hématologique, infection VIH stade sida) [94] , mais elle
logiques et l’abaissement du seuil épileptogène sous cyclosérine, peut survenir de manière plus rare chez des patients immuno-
l’ototoxicité et la néphrotoxicité des aminosides, etc. Le liné- compétents. Ainsi, dans le cas des patients tuberculeux avec une
zolide, notamment, bien qu’ayant une efficacité importante infection au VIH, l’incidence du syndrome de réaction paradoxale
vis-à-vis des BK, voit son usage limité, du fait de sa mauvaise est estimée à 18 % (IC95% [16–21]). Dans ces populations, la
tolérance à court et long terme. On constate fréquemment, mortalité attribuée au syndrome paradoxal est de 2 % (IC95%
plus souvent chez la personne âgée, une hématotoxicité et une [1–3]) [95] .
atteinte neurologique périphérique (test au diapason au début La physiopathologie de cette entité est relativement bien com-
puis une fois par mois) plus ou moins réversible à l’arrêt. Il est prise chez l’immunodéprimé, et particulièrement chez les patients
également possible d’observer, de manière exceptionnelle, des VIH, mais reste encore mal comprise en dehors de ce cadre. Le
mitochondriopathies avec acidose lactique et/ou syndrome séro- délai moyen de survenue de ce syndrome est de 40 ± 20 jours après
toninergique qui peuvent être fatales [88] . Les principaux effets le début du traitement. La prise en charge thérapeutique repose
indésirables rapportés de la bédaquiline et du délamanide sont généralement sur des corticostéroïdes. La posologie prescrite est
des troubles digestifs, des céphalées, des myalgies, des vertiges et variable. Classiquement, une dose de 1 mg/kg/j est prescrite en
un allongement du QTc [32] . phase initiale, suivie d’une phase de décroissance progressive, avec
Le contrôle régulier des cultures des prélèvements microbiolo- empiriquement une bonne efficacité, sans toutefois qu’il y ait de
giques est indispensable, il permet la détection précoce des échecs réduction démontrée de la durée des symptômes [95, 96] . Cepen-
thérapeutiques [12] . Les précautions « air » doivent être maintenues dant, il est possible d’être en échec malgré l’instauration rapide
jusqu’à négativations des cultures des expectorations. d’une corticothérapie, notamment dans le cas des atteintes céré-
broméningée et du rachis avec compression médullaire. Dans
ce cas, il a été rapporté depuis plusieurs années l’utilisation des
Tuberculose de l’immunodéprimé anti-TNF-␣, avec des résultats prometteurs, une bonne efficacité
clinique, une meilleure survie et un profil de tolérance rassurant.
Les patients co-infectés par le VIH doivent bénéficier de la Mais il n’existe pas pour le moment d’essais prospectifs publiés [97] .
mise en route rapide d’un traitement efficace anti-BK. L’infection Une des autres grandes causes de complications avec les tuber-
par le VIH augmente significativement le risque de passage à la culoses des patients immunodéprimés concerne la problématique
tuberculose-maladie. En outre, cette population a une plus grande des interactions médicamenteuses, notamment entre le traite-
probabilité de développer des formes de type miliaire ou extra- ment antituberculeux et les antirejets ou les traitements ARV dans
pulmonaire, avec des présentations cliniques et radiologiques le VIH. Une plus mauvaise tolérance du traitement anti-BK est
atypiques. Le régime antibiotique ou la durée ne différent pas possible dans cette population. Un avis spécialisé est nécessaire,
des formes de l’immunocompétent, en raison de leur efficacité compte tenu des nombreuses interactions potentielles.
similaire, y compris chez les patients à un stade évolué [89, 90] . Les La famille des rifamycines, et principalement la rifampicine,
traitements intermittents comprenant la prise hebdo- ou biheb- est celle à l’origine du plus grand nombre d’interactions. En asso-
domadaire d’INH et de RMP durant la phase d’entretien, chez les ciation avec l’INH, elle tend à potentialiser l’hépatoxicité de ce
patients ayant moins de 100 lymphocytes CD4, ne doivent pas dernier. Dans le cadre des ARV, une grande majorité des inhi-
être utilisés. biteurs nucléosidiques de la transcriptases inverse (INTI) n’ont
La question de la temporalité de l’introduction des traite- pas d’interaction avec la rifampicine, à l’exception du ténofo-
ments, et notamment des antirétroviraux (ARV), dans le cadre de vir alafénamide (TAF), dont l’absorption est diminuée (mais de
l’infection par le VIH, fut longtemps débattue. Il y a maintenant façon cliniquement non significative). La classe des inhibiteurs
un large consensus concernant l’introduction des traitements d’intégrase, comme le raltégravir et le dolutégravir, peuvent être

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8-038-C-30  Tuberculose de l’adulte et de l’enfant

Tableau 8. chez les sujets âgés de 80 ans ou plus, n’est pas systématiquement
Tests recommandés pour le diagnostic d’infection tuberculeuse en fonc- recommandée, en raison de sa mauvaise tolérance.
tion du terrain. Chez les patients infectés par le VIH ou transplantés, il
Terrain Test préconisé faut d’abord s’assurer de l’absence de tuberculose-maladie par
l’absence de signes cliniques ou radiologiques évocateurs. Le trai-
< 6 ans IDR tement préventif classiquement préconisé est l’INH, 10 mg/kg/j
6 ans à adulte IGRA +++ (IDR à défaut) avant l’âge de 2 ans, et 5 mg/kg/j au-delà, sans dépasser 300 mg/j,
Population âgée IGRA > IDR en monothérapie pendant 9 mois, ou l’association INH-RMP pen-
Personnel de santé
dant 3 mois, ce qui peut permettre d’améliorer l’observance sur les
À l’embauche IGRA en complément de l’IDR si > 5 mm autres terrains [30, 101] . Une méta-analyse de cinq essais comparant
Surveillance/suivi IGRA (en cas d’exposition documentée) l’association INH-RMP pendant 3 mois à l’INH en monothérapie
pendant 6 à 12 mois montre une efficacité et une fréquence des
Patient IGRA
effets indésirables similaires [102] .
VIH/Immunodéprimé

VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; IDR : intradermoréaction ; IGRA :

interféron gamma.
 Conclusion
utilisés en association avec la rifampicine mais en augmentant La tuberculose reste d’actualité en France métropolitaine et dans
la posologie d’un facteur 2. Les inhibiteurs de protéases ne sont les Outre-mer, bien qu’elle continue de régresser. La tuberculose
pas totalement contre-indiqués en cas de traitement avec de la est une pathologie ancienne fréquente, à bien connaître, tant les
rifampicine, bien que le choix de la rifabutine soit préféré dans présentations cliniques sont variables et trompeuses. Elle reste
ce cas. Parmi les antituberculeux de seconde ou troisième ligne, une cause importante de mortalité dans le monde. Elle touche
seules la bédaquiline et la moxifloxacine présentent des surrisques les populations les plus vulnérables telles que les migrants, les
de troubles du rythme cardiaque par allongement du QT, surtout populations en situation de précarité et les immunodéprimés.
si elles sont associées aux inhibiteurs de protéases boostés par le Le diagnostic de la maladie a connu d’importantes avancées.
ritonavir [98] . L’évolution des outils diagnostiques a été marquée par l’apparition
des tests de diagnostics de biologie moléculaires par PCR et NGS,
permettant un diagnostic rapide, fiable et une prédiction de la
Tuberculose extrapulmonaire
Classiquement, la durée de traitement est de 6 mois, lors des
formes extrapulmonaires, comme pour les formes pulmonaires.
Dans les formes ostéoarticulaires, en raison de la bonne péné-
tration des antituberculeux dans le tissu osseux et du faible
“ Points essentiels
inoculum, un traitement de 6 mois semble suffire si le ter-
rain est favorable (BK-sensible, absence de diabète, de lupus, • La tuberculose poursuit en France sa lente diminution,
d’immunodépression ou de matériel d’ostéosynthèse). Cette atti- mais sa répartition n’est pas uniforme sur le territoire.
tude est soutenue par des études cliniques de bonne qualité, avec Certains territoires restent relativement impactés par la
notamment un recul de plusieurs années permettant d’affirmer maladie (Île-de-France, Mayotte, Guyane Française).
la guérison [99, 100] . Seules les formes neuroméningées nécessitent • Les populations les plus à risques sont celles faisant
une durée de traitement recommandée de 9 à 12 mois [67] . face à la précarité économique et sociale, à la promis-
cuité (migrants, SDF, population carcérale) et les patients
Primo-infection immunodéprimés (transplanté d’organes, infection VIH).
• La tuberculose et l’infection par le VIH restent fortement
Toute primo-infection tuberculeuse présentant des signes associées, notamment dans les populations de patients
cliniques et/ou radiologiques doit bénéficier d’un traitement cura-
migrants.
tif de tuberculose-maladie. Seules les formes asymptomatiques
• En France, la tuberculose résistante reste un phénomène
peuvent être traitées comme une ITL. Le risque de réactivation
d’une tuberculose-maladie est de 5 à 10 % au cours de la vie et marginal, bien que préoccupant.
il varie en fonction de la population étudiée, notamment de son • Le spectre de la maladie est vaste, les signes sont souvent
degré d’immunodépression (séropositivité pour le VIH, dénutri- aspécifiques. Toute altération de l’état général associée
tion, etc.). Le risque maximal de passage à la tuberculose active a ou non à des signes respiratoires chroniques tels que la
lieu dans les deux années après la contamination [33, 34] . toux doivent faire évoquer et rechercher une tuberculose,
Le traitement de l’ITL permettrait de prévenir du passage à la surtout dans les populations à risques.
tuberculose-maladie chez le sujet immunocompétent dans une • La forme la plus commune de tuberculose est la forme
proportion de 50 à 65 %. Il est capital pour maîtriser l’épidémie pulmonaire, qui est la seule forme contagieuse avec la
tuberculeuse et n’est pas assez souvent appliqué en France [30, 31] .
rarissime forme pharyngée.
Lors d’une exposition suspectée ou confirmée d’un cas de tuber-
• Le diagnostic en France repose sur l’association de
culose bacillifère, l’indication repose sur le virage d’une réaction
cutanée de type intradermoréaction à la tuberculine ou la posi- l’examen direct des crachats et/ou tubages gastriques avec
tivité d’un test interféron gamma témoignant d’un contact avec les PCR Mycobacterium tuberculosis, permettant également
le bacille et varie en fonction de l’âge. L’interprétation de l’IDR à dans le même temps la recherche de résistance à la rifam-
la tuberculine dépend du terrain et de la notion de vaccination picine.
antérieure. Les indications classiquement retenues du traitement • Le traitement des différentes formes de tuberculoses
sont exposées dans les Tableau 2, 3. Le type de tests recomman- (sauf neuroméningées) repose encore sur l’association
dés pour le diagnostic d’infection tuberculeuse dépend du terrain rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, éthambutol pen-
(Tableau 8). dant 2 mois puis rifampicine et isonazide pendante encore
La réalisation systématique de prélèvements respiratoires chez
4 mois.
l’enfant de moins de 2 ans ou en cas d’immunodépression est
• Des recommandations de traitement court de l’OMS
nécessaire. Sur le reste de la population, cette recherche n’est
pas nécessaire en l’absence de signes cliniques [30] . Dans ce cas, reposant sur la moxifloxacine et la rifapentine pour une
aucune prise de sang ni bilan radiologique ne sont recommandés, durée totale de 4 mois existent. Elles ne sont pas appli-
et le scanner ne sera réalisé qu’en cas de doute sur les clichés de quées et applicables pour le moment en France.
radiographie de thorax. Une chimioprophylaxie après exposition,

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 Tuberculose de l’adulte et de l’enfant  8-038-C-30

résistance, notamment à la rifampicine, y compris dans les pays [19] WHO. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 3:
à ressources limitées. Sur le plan thérapeutique, des progrès ont diagnosis: rapid diagnostics for tuberculosis detection, 2021 update.
également été réalisés, permettant d’entrevoir un possible rac- 7 juillet 2021. https://www.who.int/publications/i/item/978924002
courcissement de la durée de traitement, raccourcissement déjà 9415.
acté pour les formes résistantes. Cette diminution de la durée [20] Hodille E, Genestet C, Berland JL, Hoffmann J, Dumitrescu O. Le diag-
de traitement est un facteur important permettant d’espérer une nostic par biologie moléculaire de la tuberculose, un progrès majeur
meilleure tolérance et une meilleure observance du traitement. au Nord comme au Sud. Molecular tests for tuberculosis diagnosis:a
Malgré la problématique de la résistance aux traitements contre major step forward to tackle the pandemics 2021. Med Mal Infect Form
la tuberculose prégnante, celle-ci ne représente pas une menace de 2022;1:69–76.
[21] Lopes A, Mougari F, Chopin D, Pogliaghi M, Munier AL, Delcey
santé publique en France et en Europe occidentale, bien qu’une
V, et al. Prospective study comparing the conventional and same-
stricte vigilance s’impose. L’ensemble de ces éléments pourraient
day strategies to diagnose pulmonary tuberculosis. Med Mal Infect
permettre d’entrevoir malgré tout une possible élimination de la 2020;50:36–42.
tuberculose-maladie en Europe, à moyen terme, comme le prévoit [22] Izudi J, Tamwesigire IK, Bajunirwe F. Association between genexpert
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S. Bessis ([email protected]).
A. Dinh.
C. Perronne.
Unité des maladies infectieuses, CHU Raymond-Poincaré, Hôpitaux universitaires Paris-Île-de-France Ouest (AP–HP), Université Versailles-Saint-Quentin-en-
Yvelines Paris-Saclay, 104, boulevard Raymond-Poincaré, 92380 Garches, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bessis S, Dinh A, Perronne C. Tuberculose de l’adulte et de l’enfant. EMC - Maladies infectieuses
2024;41(1):1-15 [Article 8-038-C-30].

EMC - Maladies infectieuses 15

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