ACTUALITE THERAPEUTIQUE

La leucémie myéloïde chronique en 2003

Chronic myeloid leukemia in the year 2003
P. Lewalle et P. Martiat
Laboratoire d’Hématologie Expérimentale et Service d’Hématologie, Institut Jules Bordet,
U.L.B.

RESUME ABSTRACT

L’introduction récente de l’imatinib mésylate a The recent introduction of imatinib mesylate has
bouleversé le traitement de la leucémie myéloïde deeply changed the treatment of chronic myeloid
chronique. Ce premier médicament intelligent, leukemia. This first physiopathology-based
ciblant l’anomalie moléculaire à l’origine de la therapy, which targets the molecular anomaly that
maladie, l’activité tyrosine kinase anormale de la gives rise to the disease (the abnormal tyrosine
protéine de fusion engendré par le chromosome kinase activity generated by the fusion protein
de Philadelphie, se révèle d’une efficacité prodi- P210 Bcr-Abl) has demonstrated an impressive
gieuse mais nous manquons encore du recul activity. However, its long-term efficacy remains
nécessaire à l’évaluation de son efficacité à long unknown. On the other hand, other treatment
terme. D’autre part, d’autres modalités thérapeu- modalities, such as stem cell transplantation or
tiques éprouvées, comme l’allogreffe, ou expéri- experimental ones (immunotherapy) are also
mentales, comme l’immunothérapie ou l’auto- profoundly evolving. In this review, the authors
greffe sont en cours d’évolution. Dans cette re- have tried to synthesize the current knowledge of
vue, les auteurs ont essayé de faire la synthèse this disease and suggest a therapeutic strategy
de ce que l’on sait de cette maladie et proposent based on the currently available data.
une base de réflexion pour une stratégie théra-
peutique adaptée aux données du moment. Rev Med Brux 2003 ; 24 : 420-30

Rev Med Brux 2003 ; 24 : 420-30 Key words : chronic myeloid leukemia, treatment,
physiopathology

INTRODUCTION triques et de la fièvre. L’hyperleucocytose résulte d’une

augmentation du nombre de cellules progénitrices
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une myéloïdes, encore capables de maturation et différen-
prolifération maligne monoclonale de cellules myéloïdes. ciation, ce qui augmente le nombre de formes jeunes
Elle résulte de la transformation néoplasique d’une et de granulocytes circulants. Lors de cette phase, la
cellule souche hématopoïétique pluripotente. Elle est leucocytose peut être contrôlée par une chimiothérapie
caractérisée par une forte augmentation des cellules orale, ou, mieux, par une thérapeutique à visée cura-
granulocytaires et la présence de formes immatures tive. L’évolution est typiquement biphasique, avec par-
dans le sang. La maladie peut être divisée en deux fois une phase intermédiaire plus ou moins prolongée.
périodes : une phase chronique et une phase Pendant plusieurs années, la LMC évolue de façon
d’acutisation, appelée crise blastique. La transition de indolente puis, de façon abrupte ou après une période
la première à la deuxième phase se fait en quelques de transition de quelques mois (phase accélérée), elle
mois et porte le nom de phase d’accélération. La phase évolue vers une crise blastique, caractérisée par la
chronique, qui dure de 4 à 5 ans, est souvent peu présence de plus de 30 % de blastes dans la moelle.
symptomatique. De plus en plus diagnostiquée de fa- La crise blastique est caractérisée par la prolifération
çon fortuite, la LMC peut être à ce stade parfaitement anarchique de cellules immatures ne répondant plus
asymptomatique. Avec l’augmentation de la leucocytose, aux traitements. Ces blastes peuvent être de la lignée
des symptômes peuvent survenir : fatigue, splénomé- myéloïde ou lymphoïde. En dehors de rares exceptions,
galie, sensibilité sternale, perte de poids sont les plus la crise blastique est toujours fatale à bref délai, de quel-
fréquents (> 50 %). Moins souvent, on peut constater ques mois à un an. Les signes d’accélération sont : une
une hépatomégalie, une sensation de réplétion abdo- altération de l’état général avec l’apparition de fièvre,
minale, des micro-adénopathies, des douleurs épigas- une difficulté croissante de contrôler la leucocytose avec

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 le traitement habituel, l’apparition de blastes circulants
ou de formes jeunes en plus grand nombre, un excès
de blastes médullaires, une hyperéosinophilie ou une
basophilie supérieure à 20 %, une anémie ou une
thrombocytopénie d’apparition progressive, une
thrombocytose, une splénomégalie progressive, l’appa-
rition de myélofibrose et enfin l’apparition d’anomalies
chromosomiques supplémentaires.

EPIDEMIOLOGIE ET PATHOGENIE

Epidémiologie

La LMC, quoique pouvant se manifester à tout

âge, est typiquement une maladie de l’adulte (médiane
de survenue entre 45 et 50 ans), et sa fréquence aug-
Figure 1 : Schéma des voies activées par l’activité kinase
mente avec l’âge. Son incidence annuelle globale est
dérégulée de Bcr-Abl. De gauche à droite, l’on trouve la voie
de 1 à 2/100.000 personnes pour l’ensemble de la du proto-oncogène C-MYC (accroissement de la prolifération),
population. En dehors de l’exposition aux radiations de la voie médiée par RAS (prolifération accrue, activation de
ionisantes, aucun autre facteur de risque n’a pu être gènes d’activité encore mal connue, production de protéines
anti-apoptotiques), de la voie JAK-STAT (habituellement uti-
identifié. L’effet des radiations ionisantes a pu être re-
lisée par de nombreux facteurs de croissance, et qui, activée
produit in vitro par l’induction de la translocation t (9;22) de façon constitutive rend les cellules leucémiques indépen-
dans des lignées cellulaires1. dantes de ces facteurs) et enfin d’une voie médiée par des
enzymes appelées Phosphatidyl Inositol Kinase, qui dans ce
cas aboutit aussi à la production d’un facteur anti-
Pathogénie
apoptotique.

La LMC est caractérisée par la translocation chro-

mosomique t (9;22) dans plus de 90 % des cas, et par claire que le système immunitaire joue un rôle dans la
une fusion des gènes Bcr (gène dont la fonction nor- survenue ou le contrôle de la maladie. Néanmoins, deux
male est encore mal connue, situé sur le chromosome observations sont intrigantes : d’une part la présence
22) et Abl (ou proto-oncogène Abelson, situé sur le dans les leucocytes d’individus sains de transcrits Bcr-
chromosome 9) dans tous les cas typiques, même si la Abl, détectables uniquement par une réaction de PCR
translocation est masquée ou inapparente2. En fonction à très haute sensibilité10,11, d’autre part, l’incidence di-
du site de cassure dans le gène Bcr, différents trans- minuée de moitié de la maladie chez les individus por-
crits hybrides sont produits. Le type majeur mène à la teurs simultanément des molécules d’histocompatibilité
production d’une protéine hybride de 210 kD (P210), à HLA-A3 et HLA-B812. Ces molécules peuvent lier des
localisation cytoplasmique3. Cette protéine semble à elle peptides dérivés de la protéine Bcr-Abl et initier in vitro
seule responsable des phénomènes menant à la trans- des réactions cytotoxiques ; elles pourraient, in vivo
formation leucémique. La conséquence de ce néogène induire une réponse immune protectrice. Bien que cer-
hybride est une hyperactivité, une perte de la régula- tains des transcrits Bcr-Abl détectés chez les individus
tion et de la spécificité de l’activité tyrosine kinase sains ne soient pas fonctionnels et que d’autres pour-
(transfert de groupe phosphates sur des messagers raient se trouver dans des cellules autres que dans les
intracellullaires pour les activer) de la portion Abl de la cellules souches, seules capables d’initier la maladie,
protéine. Cette dérégulation perturbe divers signaux on ne peut exclure le rôle d’un déficit de
cellulaires normaux (schématisés dans la Figure 1) et l’immunosurveillance dans la survenue de la LMC.
mène à la transfor mation leucémique. La
phosphorylation anormale de la partie Bcr la rend ca- CLASSIFICATION ET STRATIFICATION
pable de recruter la voie de signalisation médiée par le PRONOSTIQUE
proto-oncogène RAS4,5, par l’intermédiaire d’une inte-
raction avec les protéines responsables de l’activation Les perspectives thérapeutiques étant mauvaises
de ce proto-oncogène, ce qui entraîne la présence pour un patient en phase accélérée ou blastique, il est
anormalement abondante de sa forme activée. L’aug- important de prévoir la durée de la phase chronique et
mentation de l’activité catalytique de la partie Abl de la les chances de réponse à différents traitements. Le
protéine active le proto-oncogène C-MYC6 et la voie score de Sokal est un bon indicateur de l’évolution sans
JAK-STAT7. Ceci entraîne une indépendance à certains traitement curatif et de la réponse à des thérapeutiques
facteurs de croissance comme l’IL-3, active des protéi- de type interféron-alpha, tandis que le score EBMT
nes à fonction catalytique comme les PI3-kinases7, ce (European Blood and Marrow Transplantation Group) a
qui résulte en une augmentation de la croissance cel- été construit pour évaluer les chances d’un patients de
lulaire. Enfin, P210 inhibe la réponse à certains signaux bénéficier d’une allogreffe de cellules souches.
apoptotiques 8 et modifie cer taines protéines du
cytosquelette, ce qui diminue la sensibilité à l’inhibition Les index pronostiques pré-imatinib
de contact et la nécessité d’adhérence au stroma, typi-
que de cette maladie9. A ce jour, il n’y a pas d’évidence Le score de Sokal : ce score a été établi sur

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 813 patients en phase chronique, étudiés depuis le dia- non myéloablatifs (“ mini-greffes ”) ou les greffes
gnostic13. La survie médiane était de 47 mois, repré- déplétées en lymphocytes T avec transfusions ultérieu-
sentative d’une population de LMC avant l’apparition de res de lymphocytes, probablement moins toxiques et
traitement plus récents (interféron et imatinib, discutés aussi efficaces.
plus loin). Différents paramètres ont été étudiés en
analyse multivariée dont quatre, le taux de plaquettes, TRAITEMENT
l’âge, la taille de la rate et le pourcentage de blastes
circulants sont ressortis comme déterminants. Ces qua- La chimiothérapie orale par busulfan ou
tre paramètres ont permis d’établir un score calculé hydroxyurée n’améliore pas la survie et ne sera pas
comme suit : 0,0016 x (âge – 43,4) + 0,0345 x (taille de discutée ici. Elle n’a plus de place sauf au diagnostic
la rate – 7,51) + 0,0887 x (blastes circulants – 2,10) + pour diminuer rapidement une leucocytose trop élevée
0,188 x [(plaquettes/700)2 – 0,563)]. et chez les patients présentant des contre-indications
ou une intolérance majeure à l’un des traitements dé-
Ce score permet de définir 3 groupes de ris- crits ci-dessous, pour maintenir la leucocytose à une
que : bon, < 0,8 : survie à 2 ans de 90 % et survie valeur normale. Dans ce cas, l’hydroxyurée est préféra-
médiane de 5 ans ; intermédiaire, 0,8 à 1,2 : survie à ble au busulfan pour la survie un peu plus longue qu’elle
2 ans de 75 % et survie médiane à 3,5 ans ; mauvais, apporte15.
> 1,2 : survie à 2 ans de 65 % et survie médiane de
2,5 ans. L’interféron-alpha

Ces estimations de survie sont valables pour des L’interféron-alpha, introduit au milieu des années
patients traités par chimiothérapie orale seule. Néan- 80 était jusqu’il y a peu le seul traitement, hors
moins, comme discuté plus loin, ce score reste très allogreffe, à prolonger de façon significative la survie
puissant pour prédire la réponse à d’autres thérapeuti- d’une partie des patients atteints de LMC. Les premiè-
ques comme l’interféron-alpha et la greffe de cellules res études non randomisées16 avaient montré, à des
souches allogéniques. doses de 5 MU/m2/j, un taux de réponses hématologi-
ques de 80 % et cytogénétiques de 58 %, dont un tiers
Le score EBMT (Tableau 1) : ce score a été de majeures (moins 33 % de métaphases porteuses du
défini par l’EBMT sur un groupe de 3.142 patients, chromosome de Philadelphie) et un quart de complètes
allogreffés entre 1989 et 199614. Il définit les chances (100 % de mitoses normales). La survie médiane des
de survie à 5 ans indépendamment du score de Sokal. patients répondeurs complets ou majeurs se situe en-
Il tient compte, en leur attribuant une valeur, comprise tre 7 à 10 ans. Par la suite, de nombreux groupes ont
entre 0 et 2, des paramètres suivants : le type de don- entrepris des études randomisées17-19 dont on peut ré-
neur (0 pour un donneur apparenté HLA-identique ; sumer les conclusions comme suit :
1 pour un non apparenté HLA-identique), la phase de • L’interféron-alpha augmente globalement la survie des
la maladie (0 en phase chronique ; 1 en phase accélé- patients traités par rapport au traitement conven-
rée ; 2 en crise blastique), l’âge du patient (0 < 20 ans ; tionnel, de un à deux ans.
1 entre 20 et 40 ans ; 2 > 40 ans), l’interaction du genre • Environ 30 % des patients sous interféron-alpha ob-
du donneur et du receveur (0 sauf si le donneur est une tiennent une réponse significative (complète ou
femme et le receveur un homme, où la valeur devient majeure) d’après la plupart des études17,18,29.
1) et le délai entre le diagnostic et la greffe (0 si • Le taux de ces réponses significatives est beaucoup
< 12 mois ; 1 si > 12). Le score s’obtient par l’addition plus important (50 %) chez les patients à bon score
des différentes valeurs obtenues pour chaque paramè- de Sokal16,20.
tre. Il est évident que ce score ne prend pas en compte, • La survie est nettement augmentée (médiane supé-
par manque de recul, ni l’amélioration des soins rieure à 10 ans) chez les patients qui obtiennent
supportifs, ni les nouvelles modalités de greffes discu- une réponse cytogénétique significative16-19.
tées plus loin, comme les greffes à conditionnements
C’est chez les patients à bon score de Sokal que
l’on observe le plus de réponses cytogénétiques, c’est
Tableau 1 : Score pronostique EBMT pour les allogreffes de aussi chez eux que la survie est la plus prolongée
cellules souches dans la leucémie myéloïde chronique.
(47 % contre 16 % à 10 ans), tous répondeurs confon-
Score EBMT Survie à 5 ans (%)
dus20. Les études ultérieures ont testé l’adjonction de
cytosine arabinoside (Ara-C) à l’interféron-alpha, soit
0 - 1 70
de manière continue21, soit discontinue, 2 semaines
2 62 sur 420. La dernière étude montre un gain significatif en
3 48 termes de réponses complètes et majeures (38 % con-
tre 28 % pour l’interféron-alpha seul), se traduisant par
4 40
une survie à 5 ans augmentée (70 % contre 60 %). Du
5 - 7 < 20 point de vue de la tolérance, il semble que l’administra-
tion en continu d’Ara-C à la dose de 10 mg/j soit mieux
Le score s’obtient par l’addition des points attribués aux diffé-
rents paramètres (âge, type de donneur, concordance des sexes, tolérée et conduise à des résultats similaires. En con-
phase de la maladie et délai entre le diagnostic et la greffe) clusion, la combinaison interféron-alpha et Ara-C était
donnés dans les texte. jusqu’il y a peu le standard des traitements de la LMC

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 hors allogreffe. comparables, en termes de toxicité, à une greffe appa-
rentée24. La déplétion en lymphocytes T, telle qu’elle
La greffe de cellules souches allogéniques était pratiquée jusqu’à ces dernières années, donne des
résultats moins bons en termes de survie sans rechute
La greffe allogénique est pour le moment le seul (LFS pour Leukemia Free Survival) (39 contre 57 %),
traitement curatif de la LMC. Comme la médiane d’âge tout en préservant une survie globale identique. Il s’agit
des patients est d’environ 50 ans, l’âge est un facteur manifestement d’une perte d’effet “ GVL ”, ce qui est
de risque important et de nombreux efforts (déplétion l’objet des études actuelles. En résumé, la greffe de
du greffon en cellules T, mini-conditionnement) sont faits moelle classique, à partir d’un donneur familial ou non
pour en réduire la toxicité. Les chances de trouver un apparenté HLA-identique, donne des résultats de sur-
donneur apparenté, HLA-identique, ne sont que de 20 vie à long terme sans rechute de ± 60 % en familial et
à 25 % dans nos pays. En conséquence, d’autres tech- de ± 40 % en non apparenté25-30.
niques de greffe à partir de donneurs alternatifs (non
apparentés, apparentés mais partiellement misappariés) Les nouvelles modalités thérapeutiques
ont été développées. Les progrès de ces dernières
décades sont dus à l’introduction de la combinaison Les approches nouvelles en greffe de cellules souches
cyclosporine-méthotrexate 22 pour la prévention de la
maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), à l’accroisse- Les problèmes principaux des allogreffes, s’adres-
ment du nombre de donneurs non apparentés disponi- sant à une population dont la médiane d’âge est d’en-
bles, qui est de plusieurs millions, au raffinement des viron 50 ans, sont la toxicité de la procédure et le
méthodes de typage HLA (typage moléculaire à haute manque de donneurs familiaux histocompatibles. Les
résolution) et plus récemment aux tentatives de sépa- nouvelles approches visent donc à la fois à diminuer la
rer l’effet délétère du greffon contre l’hôte de son effet toxicité et à utiliser des donneurs moins compatibles.
bénéfique anti-leucémique (GVL) et à l’introduction de La toxicité est liée à trois phénomènes : la GVHD, la
conditionnements non myéloablatifs (“ mini-trans- toxicité du conditionnement lui-même et les problèmes
plants ”). Les résultats actuels, rétrospectifs, et ne pre- infectieux. Pour résoudre le premier problème, on peut
nant pas en compte les modes de greffe plus récents, utiliser diverses formes de déplétion du greffon en cel-
tirés du registre international de greffe de moelle lules T. Les conséquences en sont une très nette dimi-
(IBMTR) sur des LMC allogreffées en phase chroni- nution des GVHD graves, mais en contrepartie la re-
que23, sont résumés dans le Tableau 2. Il apparaît clai- constitution immunitaire est beaucoup plus lente et le
rement dans ce tableau que la greffe à partir d’un ju- taux de rechute beaucoup plus élevé25,26,28. Idéalement,
meau, même si elle expose à un taux de rechute élevé, il faudrait réduire fortement la GVHD tout en préservant
reste une option valable, surtout pour des patients âgés, autant que possible l’effet GVL et les capacités immu-
étant donné sa faible toxicité et l’excellente survie des nitaires. Pour y parvenir, une approche nouvelle empi-
patients. L’alternative est un donneur apparenté compa- rique des greffes T-déplétées est en train de voir le jour,
tible ; il faut signaler qu’une discordance pour un anti- basée sur deux observations essentielles : une même
gène HLA est acceptable dans ce contexte ; une diffé- dose de lymphocytes donnée en dehors du “ tourbillon
rence unique portant sur une molécule HLA-C pourrait de cytokines ” faisant suite au conditionnement et aux
même être préférable, car elle entraîne un effet anti- infections liées à la phase de neutropénie induit beau-
leucémique du greffon (effet dit GVL pour Graft-Versus- coup moins de GVHD31, d’autre part, il est possible32-34
Leukemia) plus important24 malgré le risque de rejet de mettre en rémission complète une LMC en rechute
accru (ceci est encore à vérifier). Le choix d’un don- après allogreffe par transfusion de lymphocytes du
neur non apparenté produit une survie globale et sans donneur (DLI), indépendamment d’une GVHD suivant
leucémie de 20 % inférieure à celui d’un donneur fami- la première greffe et sans nécessairement induire une
lial, ceci à cause de la toxicité accrue. Il est néanmoins GVHD. La réponse à ces DLI est d’autant meilleure
probable que la notion de compatibilité HLA, définie qu’elles sont données précocement, en rechute molé-
actuellement en classe I de façon sérologique va évo- culaire ou cytogénétique, sans attendre la rechute hé-
luer, et il semble qu’une greffe non apparentée, HLA- matologique23,32. Enfin, il existe clairement une disso-
identique en classe I et II, selon des techniques molé- ciation, au moins quantitative, entre GVHD et GVL. Une
culaires à haute résolution, donne lieu à des résultats étude d’escalade de doses de lymphocytes35 démontre

Tableau 2 : Résultats des allogreffes de cellules souches, pratiquées en phase chronique, en fonction du type de donneur et d’une
déplétion en lymphocytes T du greffon.

Donneur Patients (nombre) Rechutes Survie en rémission à 3 ans Survie à 3 ans

Jumeau 49 51 ± 20 % 43 ± 19 % 86 ± 14 %
Apparenté 4.630 17 ± 2 % 57 ± 2 % 65 ± 2 %
HLA-identique
Apparenté
HLA-identique 281 45 ± 8 % 39 ± 6 % 64 ± 6 %
T déplétion
Non apparenté 1.234 18 ± 3 % 41 ± 3 % 46 ± 3 %
HLA-identique

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 que des doses l’ordre de 107/kg peuvent déjà avoir un peut se faire, soit de façon classique42, soit de façon
effet sur la rechute en entraînant très peu de phénomè- fonctionnelle, en essayant de dépléter le greffon en
nes de type GVHD. Une étude plus récente34 démontre lymphocytes alloréactifs43. Dans cette approche, on rend
que traiter une rechute en escaladant progressivement anergique le greffon par contact préalable avec des
les doses de lymphocytes assure un taux de rémission cellules cibles irradiées du receveur, dans un système
équivalent à l’administration unique d’une dose impor- de culture tuant les lymphocytes stimulés par les anti-
tante, mais que le prix à payer en GVHD est beaucoup gènes du receveur. Le but est d’essayer de mieux pré-
plus faible. Ces travaux ouvrent la porte à un nouveau server les capacités anti-infectieuses du greffon et de
type de greffe, T-déplétées, où l’on ajoute, soit de façon conserver un effet GVL. Cette approche, prometteuse,
préventive à des délais fixes (à partir des jours 30 à nécessite encore de nombreuses validations.
60 selon les équipes), soit de façon pré-emptive, en
fonction de l’évolution du taux de transcrits Bcr-Abl me- L’autogreffe de cellules souches
surés par PCR quantitative, des doses croissantes de
lymphocytes du donneur. Pour aller plus loin, plusieurs Il existe deux façons de procéder à une auto-
pistes sont à l’étude : la première est basée sur certai- greffe, soit en utilisant des cellules prélevées au dia-
nes indications33,36 suggérant que l’effet GVL serait plu- gnostic45, qui contiennent encore de nombreux précur-
tôt médié par les lymphocytes auxiliaires (CD4) et que seurs non leucémiques, soit en effectuant une collecte,
la GVHD dépendrait plus des lymphocytes cytotoxiques après chimiothérapie et stimulation sous facteur de
(CD8) infusés avec le greffon. Dans cette approche, le croissance, qui mobilise un peu plus tôt les cellules
même type de greffe T-déplétée serait pratiqué, avec souches normales que les cellules souches leucémi-
des DLI déplétées en CD8, ou bien le greffon serait ques46. Ceci donne une fenêtre d’un à deux jours pour
déplété en lymphocytes CD8. Ces travaux restent en- une collecte de cellules “ purgées in vivo ”. Ce type de
core à confirmer. Une autre piste est l’utilisation de traitement donne un nombre important de réponses
lymphocytes cytotoxiques, générés ex vivo contre des cytogénétiques, pouvant durer plusieurs mois, voire
antigènes mineurs d’histocompatibilité restreints aux années, et la survie des patients paraît plus longue
tissus hématopoïétiques, voire aux cellules leucémi- comparée à celles de contrôles historiques. Néanmoins,
ques. L’existence des premiers est maintenant démon- de possibles biais de sélection peuvent exister et il est
trée37, celle des seconds semble probable38. Ceci pour- encore difficile d’affirmer l’intérêt de ce traitement en
rait mener à des greffes T-déplétées avec réinfusion de phase précoce de la maladie. Avec l’apparition de
lymphocytes spécialisés, après une phase courte d’ex- l’imatinib (voir plus loin), l’autogreffe pourrait trouver une
pansion in vitro . Le même raisonnement pourrait nouvelle place, par exemple chez des patients résis-
d’ailleurs s’appliquer à la génération ex vivo de lympho- tants, leurs cellules ayant probablement accumulé au
cytes spécialisés, dirigés contre certains pathogènes cours du temps trop d’événements génétiques secon-
(CMV, EBV, toxoplasme, etc.) très dangereux après une daires. Si l’on dispose de cellules souches collectées à
allogreffe, surtout déplétée en lymphocytes T. la phase initiale de la maladie, contenant à la fois des
cellules normales et des cellules leucémiques “ jeunes ”
Le problème de la toxicité du conditionnement et potentiellement sensibles à l’imatinib, l’autogreffe pour-
de la durée de la neutropénie trouve une solution dans rait permettre, en éradiquant un maximum de cellules
la greffe avec conditionnement non myéloablatif39-41. Le leucémiques avancées, de réinstaurer une LMC sensi-
principe est de diminuer l’intensité de la ble à ce traitement47.
myélosupression, tout en maintenant une
immunosupression impor tante, résultant en une Les approches basées sur la physiopathologie
pancytopénie de courte durée et à l’instauration d’un
chimérisme mixte. Ensuite, il s’agit de faire basculer Il existe deux voies d’abord, basées sur la pro-
progressivement l’hématopoïèse vers un chimérisme duction de la protéine hybride P210 engendrée par le
complet de type donneur, par la levée de l’immuno- gène de fusion Bcr-Abl : inhiber sa production (appro-
supression et éventuellement par des DLI. Cette appro- che antisens) ou sa fonction (inhiber son activité de
che permet d’élargir les possibilités de greffe à des phosphorylation) ou l’utiliser comme un “ néo-antigène ”,
patients plus âgés, jusqu’à 65 ans, voire plus. cible potentielle d’une immunothérapie anti-leucémique.

Le manque de donneurs histocompatibles peut Les approches antisens visent à inhiber la tra-
être partiellement résolu par une greffe effectuée à partir duction de l’ARN messager en protéines par l’introduc-
d’un donneur familial haplo-identique42-44. Ces greffes, tion dans la cellule d’un acide nucléique (ARN ou ADN)
qui ne s’adressent pour le moment qu’à des patients de séquence complémentaire au transcrit à bloquer,
jeunes, en phase avancée de leur maladie et dépour- pour qu’il s’y attache par hybridation et en bloque la
vus d’autres possibilités thérapeutiques, sont très effi- traduction. Cela se fait soit en faisant synthétiser en
caces en termes d’effet anti-leucémique, exploitent le continu par la cellule leucémique un ARN antisens48,
potentiel de certains lymphocytes appelés “ Natural soit en y faisant pénétrer des oligonucléotides (petits
Killers ” (NK) et ont actuellement une toxicité compara- brins d’ADN) antisens49, faisant intervenir après hybri-
ble à celle d’autres allogreffes. Elles sont basées sur dation avec la cible un mécanisme de dégradation
une forte immunosupression du receveur pour éviter enzymatique. Les problèmes soulevés par ces appro-
les risques de rejet du greffon, suivie d’une déplétion ches sont divers : la transduction par une construction
importante en lymphocytes T du greffon. Cette déplétion antisens est faisable et fonctionne48 mais se heurte au

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 problème de toute thérapie génique du cancer, qui est façon de les charger en antigènes, etc. Néanmoins, les
de toucher l’ensemble des cellules leucémiques. L’utili- premières études ont commencé, et démontrent la fai-
sation d’oligonucléotides, après une première phase sabilité de la procédure, son absence de toxicité et la
prometteuse, a montré ses limites actuelles. De nom- présence d’une réponse T détectable chez certains
breux travaux restent donc encore indispensables pour patients. De nouveau, les années futures vont être cru-
pouvoir évaluer l’efficacité de cette approche. ciales pour définir la place de ce type d’approche dans
la LMC.
Les approches visant à contrarier l’effet de P210
se proposent soit de bloquer son activité tyrosine ki- LE STI-571 OU IMATINIB MESYLATE (GLIVEC®)
nase (inhibiteurs spécifiques) ou de désactiver les subs-
trats phosphorylés (phosphatases spécifiques), soit d’in- Depuis 3 à 4 ans, l’imatinib s’est imposé comme
terférer au niveau des protéines phosphorylées par une des molécules les plus actives dans la LMC et
P210, qui servent à la transmission anormale de si- comme la première thérapie du cancer basée sur la
gnaux. Par exemple, les inhibiteurs de la farnésyl trans- physiopathologie. En effet (Figure 2), il a la propriété,
férase pourraient par leur effet sur la voie RAS réduire en se fixant au site de fixation de l’ATP à la protéine
l’activité transformante de la protéine. Actuellement, en Abl, de bloquer la cascade de phosphorylations res-
dehors de quelques essais de ces derniers50, la voie la ponsable de la maladie.
plus explorée est celle des inhibiteurs de l’activité tyro-
sine kinase Abl. Les premiers composés de ce type ont
été isolés depuis plus de 10 ans51. Bien qu’ayant une
activité anti-tyrosine kinase et étant efficaces in vitro
sur des lignées leucémiques comme K562, ces pro-
duits (herbimycine A, génistéine et erbstatine) étaient
dépourvus de sélectivité. Ce n’est que depuis la décou-
verte de la structure cristallographique d’Abl que de
nouveaux composés ont pu être synthétisés. Parmi eux,
le GCP 57148 ou STI 571 ou imatinib mésylate, a
montré à la fois une puissante activité inhibitrice52, une
sélectivité intéressante, une biodisponiblité orale impor-
tante et une absence de toxicité permettant d’atteindre
Figure 2 : Site d’action de l’imatinib (STI). Cette figure mon-
in vivo des taux compatibles avec ceux actifs in vitro53,54. tre comment, en occupant la poche où se fixe normalement
Aux doses efficaces (1 à 10 µM), ce composé n’a pas l’ATP, il empêche la fixation de celui-ci, et par là, le transfert
d’effet sur d’autres tyrosines kinases sauf sur deux d’un groupe phosphate (P) sur un résidu tyrosine (Y) d’un
autres récepteurs normaux (celui au facteur de crois- messager secondaire (modifié d’après Melo et al7).
sance dérivé des plaquettes : PDGF et celui au facteur
de croissance de la cellule souche : SCF). Il n’a pas Diverses études57-63, allant de la phase I à la
non plus d’effet inhibiteur sur la croissance in vitro des phase III, sont disponibles. Un point qui doit demeurer
progéniteurs normaux54. Ce composé mérite un chapi- présent à l’esprit, surtout pour l’étude de phase III, est
tre à part et sera discuté plus loin. que le suivi médian des patients est de 19 mois, ce qui
est relativement court dans ce type de maladie.
Les approches immunologiques (ou vaccination)
sont basées sur deux observations : la LMC est la Les essais cliniques de phase I datent de 1998.
maladie où l’effet anti-leucémique du greffon allogénique Ces essais incluaient soit des patients en phase chro-
est le plus important et où les cellules présentatrices nique, résistant ou réfractaires à l’interféron, soit des
professionnelles (cellules dendritiques) font partie du patients en crise blastique ou souffrant de leucémie
clone leucémique et expriment la protéine de fusion. Il aiguë lymphoblastique Bcr-Abl positive. Les résultats
est possible, in vitro, de générer des lignées T cytotoxi- sont impressionnants. Pour les LMC en phase chroni-
ques spécifiques à partir de cellules dendritiques leu- que réfractaire, près de 85 % des patients obtiennent
cémiques55, de cellules chargées en peptide jonctionnel une réponse hématologique complète (CHR), à des
Bcr-Abl56 ou de cellules transduites avec une construc- doses d’au moins 300 mg/j et près de 15 % une ré-
tion exprimant P21057. Ces études ouvrent la porte à ponse cytogénétique complète (CyR). Cette étude nous
des essais de vaccination, soit dans un contexte montre, en particulier, que la dose de 300 mg/j est une
autologue, soit en renforcement d’une greffe allogénique dose minimale, en dessous de laquelle les réponses
pour augmenter l’effet anti-leucémique. La vaccination sont peu nombreuses. L’étude portant sur les crises
autologue essaye de renverser un phénomène éventuel blastiques et les leucémies aiguës démontre un taux
de tolérance à cette protéine, par ailleurs immunogène de réponse hématologique de l’ordre de 60 %, ces
in vitro, chez les patients. Deux types de stratégies réponses n’étant néanmoins pas durables.
peuvent se concevoir : une immunothérapie adoptive
au moyen de lignées de lymphocytes T générées ex A la suite de ces premières études, les premiè-
vivo ou la vaccination directe par des cellules res phases II ont débuté. En phase chronique réfrac-
dendritiques leucémiques, chargées ou non en pepti- taire à l’interféron, la dose était de 400 mg/j, en phase
des. Il reste de nombreuses questions à résoudre accélérée ou blastique, deux doses ont été utilisées
comme le type de cellules dendritiques à utiliser, la 400 et 600 mg/j. Les résultats sont décrits dans le

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 Tableau 3 : Taux de réponses obtenus avec l’imatinib utilisé en seconde ligne.

Phases chroniques résistantes Accélération Crise blastique

CHR 88 % 63 % 26 %
MCyR 60 % 24 % 14 %
- Complète 40 % 17 % 5 %
- Partielle 20 % 7 % 9 %
Progression 11 % 40 % 80 %

CHR : réponse hématologique complète ; MCyR : réponse cytogénétique majeure. Le taux de progression est évalué à 12 mois.

Tableau 3 (Figure 3).

Le taux de progression est défini comme le pas-

sage à une phase plus avancée pour les phases chro-
niques ou une perte de la réponse pour les autres. Ce
taux de réponse est impressionnant, d’autant plus qu’il
s’agit de patients sélectionnés dans le mauvais sens
du terme (réfractaires ou avancés). Deux enseigne-
ments principaux peuvent en être tirés : pour les LMC
en phase chronique avancée, il s’agit du meilleur taux
de réponse obtenu jusqu’à présent. Pour les autres cas,
le taux de réponse est tout aussi impressionnant, mais
il est clair que la réponse est moins durable, et que
l’imatinib doit dans ces cas être envisagé comme une
solution d’attente, avant d’envisager soit une allogreffe, Figure 3 : Durée de la réponse des patients en phase accé-
soit d’autres modalités thérapeutiques (combinaisons lérée de leur maladie et traités par imatinib, selon deux do-
ou autres). Fait intéressant (Figure 4), dans les phases sages. Ces courbes démontrent une bonne réponse initiale,
mais qui ne dure pas au-delà d’un an pour la moitié environ
accélérées, la dose de 600 mg était nettement plus des patients (modifié d’après Druker et al61).
efficace, démontrant par là l’intérêt de doses plus éle-
vées en cas de non-réponse.

Enfin, en décembre 2002, les premiers résultats

d’une étude de phase III ont été rapportés63. Cette étude
compare, chez des patients nouvellement diagnostiqués
et non éligibles pour une allogreffe d’emblée, l’imatinib
à la combinaison de référence interféron + Ara-C20. Un
“ cross-over ” était possible en cas d’intolérance ou d’ab-
sence de réponse. Actuellement, les résultats rappor-
tés le sont avec un suivi médian de 19 mois, ce qui doit
toujours inciter à la prudence, si l’on envisage le long
terme. Ils peuvent être résumés comme suit : l’étude
porte sur 1.106 patients, bien équilibrés pour les diffé-
rents facteurs pronostiques. L’imatinib était donné à la
dose de 400 mg/j, avec la possibilité d’augmenter à
Figure 4 : Rapidité d’obtention d’une réponse cytogénétique,
600. 12 % des patients dans le groupe imatinib sortent en fonction du bras thérapeutique : imatinib ou interféron +
de l’étude (progression, non-réponse, violation de pro- Ara-C (étude de phase III) (d’après Druker et al 61).
tocole, intolérance, greffe) contre 32 % dans le groupe
interféron. Il faut noter que dans ce groupe, près de la
moitié quitte le protocole volontairement, ayant proba- Faits importants (Figure 4) : dans le groupe
blement entendu parler d’une alternative thérapeutique imatinib, 90 % du total des réponses hématologiques
présentée comme plus prometteuse. Un fait intéressant complètes (pour un total de 97 %) sont obtenus entre
est à retenir : les “ cross-over ” pour intolérance ou 3 et 6 mois contre un délai de 12 mois dans l’autre bras
absence de réponse, sont de l’ordre de 1 % dans le (67 % de 70 % au total). La majorité des réponses
groupe imatinib contre 32 % dans le groupe interféron. cytogénétiques majeures est obtenue après un an dans
le premier groupe, dont les deux tiers à 6 mois, contre
Les résultats, en termes d’efficacité, sont les un délai d’attente minimal de 12 mois dans le bras
suivants : interféron et Ara-C. En d’autres mots, et sans préjuger
• réponses cytogénétiques complètes : 74 % pour de la durabilité de ces réponses, l’imatinib est le pre-
l’imatinib contre 8 % dans le bras contrôle ; mier médicament à produire autant de réponses cyto-
• majeures mais non complètes : 11 % pour l’imatinib génétiques complètes dans la LMC dans un laps de
contre 14 % dans le bras contrôle. temps aussi court (63 % à 6 mois).

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 Les effets secondaires : Si l’on ne tient pas dullaires sans chromosome de Philadelphie de patients
compte des effets secondaires hématologiques, les répondeurs complets à l’imatinib65,66. Bien qu’il s’agisse
toxicités de grade III à IV sont relativement peu fré- jusqu’ici de patients ayant reçu au préalable d’autres
quentes : il s’agit surtout de troubles digestifs (1 %), de traitements (qui pourraient avoir induit, dans des cellu-
crampes (1 %), de fatigue (1 %), d’arthralgies et myal- les jusqu’ici masquées par les cellules de LMC, ces
gies (2-4 %), de céphalées (1-2 %) et d’éruption cuta- anomalies), la prudence reste de mise et le suivi des
nées (1 %). Toutes toxicités confondues, les effets les patients ne peut reposer sur la seule technique de FISH.
plus fréquents sont les œdèmes péri-orbitaires (60 %), Une cytogénétique conventionnelle, effectuée sur un
les troubles digestifs (50 %), les crampes et douleurs produit d’aspiration médullaire, reste un examen indis-
musculaires (30 %) et les rétentions liquidiennes (10 à pensable tous les 6 à 12 mois.
15 %). Le profil de toxicité de l’imatinib est donc extrê-
mement favorable. Il semble exister peu d’interactions STRATEGIE THERAPEUTIQUE
médicamenteuses posant problèmes ; au début des
études, quelques cas d’insuffisance hépatique fulmi- Cette question est probablement la plus délicate
nante ont été décrits chez des patients prenant dans cette maladie, qui est longtemps indolente et qui
concomitamment des doses trop élevées de paracéta- respecte une qualité de vie excellente pendant plusieurs
mol. La prudence est donc de mise en cas d’utilisation années. C’est uniquement l’invariable survenue d’une
de ce médicament, même à des doses normales. phase blastique, entraînant une issue fatale à brève
échéance qui justifie les tentatives de traitements pré-
Les cytopénies, de grade III à IV surviennent chez coces, y compris les plus dangereux. L’autre point im-
environ 30 à 40 % des patients en phase chronique portant est que les traitements à visée curative doivent
avancée. En effet, au fil du temps, l’hématopoïèse est être entrepris en phase précoce pour garder toute leur
principalement d’origine leucémique, la composante non efficacité. Ceci empêche de repousser une décision à
leucémique, quiescente, se restreignant au fil de la risque jusqu’à un moment où la maladie donne des si-
maladie ; il est donc normal d’assister, chez les pa- gnes d’évolutivité. Tous ces facteurs font que la LMC est
tients traités pour maladie réfractaire, à une cytopénie, typiquement une maladie où les choix thérapeutiques
en un premier temps, d’une durée inversement propor- doivent être discutés avec le patient, aussi parfaitement
tionnelle au résidu hématologique normal et au délai informé que possible. Enfin, notre raisonnement peut être
nécessaire pour une reconstitution hématologique non biaisé si nous n’envisageons que la guérison : en effet,
leucémique. les traitements par interféron-alpha, quoi qu’augmentant
de façon majeure la survie des patients répondeurs,
Durée de la réponse : pour rappel, le suivi n’entraînent que très rarement la guérison, au sens
médian est court (19 mois) et quelques années de plus moléculaire du terme. Ceci est aussi vrai pour l’imatinib,
nous apporteront des résultats plus fiables. Pour l’étude mais avec un suivi beaucoup plus court. Dans la ré-
de phase III, la probabilité de survie sans progression flexion menée avec un patient, surtout s’il est plus âgé,
à 18 mois est de 92 % dans le groupe imatinib contre la possibilité de vivre une dizaine d’années ou plus doit
74 % dans le groupe interféron. A titre de comparaison, aussi être prise en compte, face à une greffe qui “ gué-
la survie sans progression de patients traités à rit ” mais dont le risque mortel est élevé.
l’hydroxyurée est de plus ou moins 50 % à 5 ans.
Nous allons essayer de définir une stratégie de
Mécanismes de résistance à l’imatinib : ils ont décision, basée sur les traitements établis depuis plu-
surtout été décrits dans les études de phase II où l’on sieurs années, à savoir la greffe de cellules souches et
rencontre le plus de patients résistants64. Deux grandes les traitements par interféron-alpha et Ara-C et l’impact
formes de résistance se rencontrent : soit la maladie plus récent, mais spectaculaire, de l’imatinib. La greffe
est à ce point avancée que de nouvelles anomalies classique, à partir d’un donneur apparenté, avec un
génétiques ont rendu superflue l’activité de P210 pour greffon non manipulé, mène à un taux de guérison de
la survie de la cellule leucémique (50 % des cas), soit l’ordre de 60 % pour des patients âgés de 45 ans ou
des phénomènes de mutations au site de fixation de ce moins. Pour raffiner cette approche, on peut utiliser le
médicament ou des phénomènes de surexpression de score proposé par l’EBMT décrit plus haut. Les patients
Bcr-Abl rendent le patient résistant au traitement (50 % avec un score de 5 ou plus ont une survie après greffe
des cas). Ceci indique déjà différentes pistes pour l’ave- de moins de 20 % à 5 ans, alors qu’un score de 0 à
nir chez ce type de patients. Dans le premier cas, des 2 offre une survie allant de 62 à 70 %. Pour un patient
combinaisons avec des traitements ne reposant pas avec un score de 0 à 1, la greffe d’emblée semble la
sur le blocage de P210 sont à envisager : association meilleure option. Si le score est de 5 ou plus, la greffe
avec l’interféron, l’Ara-C ou d’autres drogues, vaccina- n’est pas un bon premier choix et ne devrait être pra-
tions, autogreffes. Dans le second cas, on peut envisa- tiquée qu’en cas de résistance cytogénétique aux autres
ger une augmentation de la dose et/ou l’association traitements. Retenons enfin que ce score pourrait se
avec des drogues interférant avec les signaux secon- modifier avec l’utilisation de nouvelles modalités
daires activés par P210 (inhibiteurs de Ras, par exem- d’allogreffe.
ple).
Un algorithme de décision ?
Enfin, signalons la description par plusieurs grou-
pes d’anomalies cytogénétiques dans les cellules mé- Les avancées thérapeutiques récentes rendent

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RMB 5-Epreuve définitive.p65 427 14/10/03, 12:15

 difficile l’établissement d’un algorithme décisionnel dans patient, jeune, avec un donneur apparenté, la question
le traitement de la leucémie myéloïde chronique. Qu’y de la greffe d’emblée doit se poser ; néanmoins, une
a-t-il de changé actuellement ? Tout d’abord, le nombre discussion approfondie avec le patient doit avoir lieu et
de réponses cytogénétiques majeures et/ou complètes il n’est pas déraisonnable de choisir une période d’es-
a fortement augmenté avec l’imatinib. Par contre, la sai d’imatinib, avec un suivi cytogénétique et molécu-
durabilité de ces réponses n’est pas établie, par man- laire fréquent, et une réévaluation de la décision au
que de recul. D’autre part, la toxicité de l’allogreffe a bout d’un an en fonction de l’obtention d’une réponse
fortement diminué depuis l’introduction des greffes à cytogénétique complète ou non. Dans le cas d’un pa-
conditionnement non myéloablatif ; nous ne savons pas tient répondeur, il n’est pas non plus déraisonnable de
encore si leur efficacité sera comparable. Ensuite, il continuer, tout en maintenant un suivi moléculaire et en
devient de plus en plus évident que greffer un patient étant prêt à changer d’attitude en cas de
avec un donneur familial haplo-identique n’est pas plus réaugmentation du taux de cellules leucémiques.
toxique qu’à partir d’un donneur non apparenté. Enfin,
la nécessité de greffer tôt, bien établie avec les anciens Pour des patients d’âge moyen (40 ans ?), un
traitements, n’est pas encore déterminée après un pre- premier traitement par imatinib semble s’imposer. En cas
mier traitement par imatinib. La biologie moléculaire (le d’échec, et s’il existe une possibilité d’allogreffe, celle-ci
suivi par PCR), à la fois nous simplifie le suivi, mais doit pouvoir être discutée. L’on devra également de plus
nous apporte une source supplémentaire d’indécision : en plus réfléchir aux modalités de cette greffe : classi-
en effet, il devient possible de suivre un patient en que, T-déplétée avec ajouts de lymphocytes à doses
rémission cytogénétique complète, et d’éventuellement escaladées ou mini-transplant ?
changer d’attitude précocement quand on voit le nom-
bre de transcrits Bcr-Abl augmenter ; d’autre part, elle Pour des patients plus âgés, un premier traite-
introduit une nouvelle notion que nous ne savons pas ment par imatinib semble aussi une option satisfaisante.
encore utiliser : parmi les répondeurs cytogénétiques à Mais en cas d’échec, avec l’augmentation des risques
l’imatinib (Figure 5), il en est qui ont une très bonne de l’allogreffe liée à l’âge, la réflexion doit porter sur un
réponse moléculaire, d’autres qui restent juste sous le choix entre un éventuel mini-transplant et une associa-
seuil de détection cytogénétique. Ces différences tion médicamenteuse. Cette stratégie pourrait s’appli-
auront-elles un impact sur le devenir de ces patients ? quer à des patients âgés de 45 à 65 ans. Au-delà, il est
Enfin, il faudra bientôt prendre en compte les données clair que l’allogreffe devient extrêmement périlleuse et
apportées par la technique des “ micro-arrays ” qui nous que la réflexion doit s’orienter vers une association
permettra peut-être de mieux prédire une évolution in- médicamenteuse, en dehors ou dans une étude clini-
dividuelle et la réponse à un traitement particulier. que randomisée, et vers des essais d’immunothérapie.

Quelle attitude pratique adopter en 2003 sachant En phase accélérée, et a for tiori en crise
qu’elle se modifiera peut-être dans les années à venir. blastique, l’imatinib est une solution d’attente, qui peut,
L’information au patient n’en est que plus importante en remettant en phase chronique, donner les quelques
étant donné l’impact de la décision. mois nécessaires à un autre choix stratégique :
allogreffe haplo-identique, mini-transplant non appa-
Pour un patient en réponse cytogénétique ma- renté, autogreffe, immunothérapie, etc.
jeure ou complète sous interféron, la sagesse conseille
de ne pas modifier le traitement. Pour un nouveau Comme décrit plus haut, l’autogreffe pourrait re-
trouver une nouvelle jeunesse, pour les patients avec
une durée d’évolution longue de leur maladie, non ré-
pondeurs à l’imatinib après l’échec d’autres traitements
ou ceux en phase avancée de la maladie, trop âgés
pour une greffe haplo-identique et ne disposant pas
d’un donneur permettant un mini-transplant.

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