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Néoplasies endocriniennes multiples

11

11.1 Cas pratique

Un homme de 42 ans a présenté une proéminence des deux globes oculaires au cours des 6 derniers mois. Il
avait été diagnostiqué d'hypertension 7 ans plus tôt et recevait pour cela du telmisartan, de l'aténolol et de
l'amlodipine. Il avait des antécédents de douleurs abdominales récurrentes et de symptômes dyspeptiques
au cours des 5 dernières années, et il prenait fréquemment des inhibiteurs de la pompe à protons pour
soulager ces symptômes. Il n'avait pas d'antécédents de maux de tête, de vomissements ou de troubles
visuels. Il n'avait pas d'antécédents d'anorexie, de constipation, de douleurs osseuses, de polyurie, de
gravelurie ou de calculs rénaux. Cependant, il avait des antécédents de resserrement des anneaux, de
transpiration palmaire, de diminution de la libido et de dysfonction érectile, et de fréquence réduite de
rasage. Il avait des antécédents de fatigue et d'augmentation progressive de la faiblesse au cours des 2 à 3
dernières années, et on lui a diagnostiqué une anémie ferriprive. Il n'avait pas d'antécédents de symptômes
suggérant une thyrotoxicose, une maladie obstructive chronique des voies respiratoires ou une maladie
chronique des reins ou du foie. Il était non-fumeur et non-alcoolique. À l'examen, sa taille était de 169 cm,
son poids de 90 kg et son IMC de 31,3 kg/m2, tension artérielle 130/80 mmHg et pouls 96 bpm et avait de
multiples acrochordons et un acanthosis nigricans de grade 3. Il n'avait pas d'autres marqueurs cutanés
comme le collagénome, l'angiofibrome et le lipome. Il avait une proptose bilatérale légère et il avait une
transpiration palmaire et une séborrhée. Il n'avait pas de goitre et les réflexes ostéotendineux étaient
normaux. Son score de maturation sexuelle était A+, P3, volume testiculaire 20 ml (bilatéral) et poils épars au
visage et sur le corps. Il avait également une lipomastie bilatérale. Les champs visuels, l'acuité visuelle et le
disque optique étaient normaux. Les autres examens systémiques étaient sans particularité. Lors de
l'investigation, l'hémoglobine était de 9,8 g/dl avec des leucocytes et des numérations plaquettaires
normaux, et les tests de la fonction hépatique et rénale étaient normaux. Le calcium sérique corrigé était de
11,4 mg/dl, le phosphore de 2,4 mg/dl, la phosphatase alcaline de 104 UI/L, l'iPTH de 1 098 pg/ml (N 15–65)
et la 25(OH)D de 6 ng/ml (N 30–70). Un 0800hle cortisol sérique était de 262 nmol/L (N 171–536), la prolactine
de 9 291 ng/ml (N 4–15,2), la T libre40,5 ng/dl (N 0,8–1,8), TSH 2,92 μIU/ml (N 0,27–4,2), LH 0,21 mIU/ml (N
1,7–8,6), FSH 0,26 mIU/ml (N 1,5–12,4) et testostérone 0,206 nmol/L (N 9,9–27). L'IGF1 sérique était de 363
ng/ml (N 101–267, âge apparié), la GH sérique basale de 15 ng/ml et la GH sérique nadir après charge de
glucose de 5,6 ng/ml. Le taux de gastrine sérique était de 284 pg/ml (N 13–115), le débit acide basal

© Springer Inde 2016 377

A. Bhansali et al.,Visites cliniques en endocrinologie,
DOI 10.1007/978-81-322-2815-8_11
378 11 Néoplasies endocriniennes multiples

Français 40 mEq/L (N < 15), insuline plasmatique à jeun 10,2 μUI/ml, peptide C 3,19 ng/ml avec glycémie
plasmatique correspondante 98 mg/dl et HbA1c 5,2 % (N < 5,7 %). Un test de stimulation d'ACTH d'un
microgramme a montré une réponse maximale du cortisol de 455 nmol/L (N > 550 nmol/L). La métanéphrine
urinaire sur vingt-quatre heures était de 93 μg (N < 350) et la normétanéphrine de 161 μg (N < 600). L'IRMc
de la selle a montré une masse sellaire-suprasellaire de 5 × 4,6 × 3,2 cm avec une extension parasellaire
droite. L'abdomen CECT a montré une petite lésion focale rehaussée dans la tête du pancréas, un
épaississement de la paroi circonférentielle dans les segments D1 et D2 du duodénum et une hypertrophie
bilatérale des glandes surrénales. L'échographie endoscopique a montré deux lésions dans le pancréas (8 × 8
mm dans le corps et 6 × 4 mm dans la queue du pancréas). La TDM DOTANOC–PET a montré des lésions
exprimant le récepteur de la somatostatine dans la selle turcique, la glande thyroïde et en arrière de la
glande thyroïde (glande parathyroïde) ; cependant, des lésions hypodenses focales non avides ont été
identifiées dans le pancréas et dans la glande surrénale. L'endoscopie gastro-intestinale haute a montré de
multiples ulcères superficiels dans les segments D1 et D2 du duodénum. L'échographie du cou a montré une
lésion hétérogène de 1 × 0,9 cm avec une vascularisation centrale dans la face antéro-inférieure du lobe
gauche de la glande thyroïde. La scintigraphie parathyroïdienne au sestamibi a montré une captation dans
les glandes parathyroïdes supérieures droites et supérieures et inférieures gauches. L'image de fusion
SPECT–CT a montré une captation accrue du traceur dans la glande parathyroïde supérieure gauche. Le
patient a commencé à prendre de la L-thyroxine et de la cabergoline. Le patient a subi une chirurgie
transsphénoïdale (TSS) et une résection de la tumeur hypophysaire a été réalisée. En postopératoire, le
patient a continué à prendre des suppléments de L-thyroxine et de l'hydrocortisone a été ajoutée. La
cabergoline a également été poursuivie car il y avait une grosse tumeur résiduelle en postopératoire. Après 3
mois de chirurgie hypophysaire, il a subi une exploration bilatérale du cou et trois glandes parathyroïdes
hypertrophiées ont été identifiées (parathyroïdes supérieure et inférieure gauches et glande parathyroïde
inférieure droite) et ont été excisées. Simultanément, une laparotomie ouverte a également été réalisée ;
l'échographie peropératoire a confirmé les lésions de la tête et du corps du pancréas, et celles-ci ont été
excisées en conséquence. Français En postopératoire 3 mois après TSS, la prolactine sérique était de 23 ng/
ml (sous cabergoline) et la GH n'était pas suppressible (nadir GH 1,3 ng/ml) après charge de glucose,
cependant, l'IGF 1 était normalisé (226 ng/ml ; N 101–267, âge apparié). La répétition de l'IRMc de la selle a
révélé une masse sellaire–suprasellaire de 1,5 × 2,8 × 2,8 cm avec extension parasellaire. Après chirurgie
parathyroïdienne avec une glande in situ, le calcium et le phosphore sériques étaient normalisés (9,3 mg/dl
et 3,3 mg/dl, respectivement), l'iPTH sérique était de 46,6 pg/ml et la gastrine sérique était indétectable (< 10
pg/ml). L'histopathologie de la masse sellaire a confirmé l'adénome hypophysaire et a montré une positivité
diffuse pour la GH et la prolactine à l'immunohistochimie (IHC). L'histologie des glandes parathyroïdes a
montré un adénome parathyroïdien dans les trois glandes réséquées.Français L'histologie de la tumeur
pancréatique était compatible avec une tumeur neuroendocrine. L'analyse génétique du gène MEN1 a
démontré une duplication du gène C1546 dans l'exon 10 et une mutation par décalage de cadre au niveau de
P-Arg 516 compatible avec le syndrome MEN1. L'arbre généalogique du patient index est présenté dans la
figure ci-dessous. Le patient a continué à prendre de la cabergoline et a reçu une radiothérapie externe
(EBRT) pour une lésion hypophysaire résiduelle. Cependant, la GH sérique n'était toujours pas suppressible
après une charge en glucose avec IGF1 élevé ; par conséquent, il a commencé à prendre de l'octréotide LAR
(20 mg une fois par mois). Il n'a pas présenté de signes de syndrome des os affamés après l'opération. Il a
continué à prendre un inhibiteur de la pompe à protons ainsi que du carbonate de calcium et du calcitriol
(Fig.11.1).
11 Néoplasies endocriniennes multiples 379

un b

Fig. 11.1(un) Un homme de 42 ans présentait une proptose. (b) Selle CEMRI montrant un adénome hypophysaire
géant. (c) CECT abdomen montrant une lésion isodense de 1 × 1 cm dans la tête du pancréas. (d) CECT de l'abdomen
montrant une hypertrophie surrénalienne bilatérale. (et)99 mScintigraphie au Tc sestamibi montrant la captation du
traceur dans lesupérieur droit,supérieur gauche, et les glandes parathyroïdes inférieures.f) L'image de fusion SPECT-
CT a montré une augmentation de la captation du traceur dans lesupérieur gaucheglande parathyroïde. (g) Le
chromatogramme a démontré une duplication du gène C1546 dans l'exon 10 et une mutation par décalage de cadre
au niveau de P-Arg 516 compatible avec le syndrome MEN1
380 11 Néoplasies endocriniennes multiples

et f

Fig. 11.1(suite)
11 Néoplasies endocriniennes multiples 381

11.2 Analyse par étapes

Chez le patient index avec ce profil clinique et biochimique, le diagnostic de néoplasie endocrinienne
multiple de type 1 (NEM1) a été envisagé et l'analyse génétique a confirmé le syndrome NEM1. Il présentait
une atteinte du pancréas, de l'hypophyse, des parathyroïdes et des glandes surrénales. Les trois premiers
organes endocriniens présentaient des signes d'hypersécrétion hormonale, tandis que les glandes
surrénales étaient hypertrophiées mais non fonctionnelles. La présentation initiale du patient index avec
proptose et hypertension est une manifestation inhabituelle de NEM1. La proptose a été décrite avec des
troubles endocriniens, notamment une maladie thyroïdienne auto-immune (thyroïdite de Graves et de
Hashimoto), un syndrome de Cushing et une acromégalie, et rarement avec une hyperparathyroïdie primaire
(HPTP). La cause de la proptose chez un patient atteint d'acromégalie est due à une hypertrophie musculaire
extraoculaire médiée par GH-IGF1. La raison de la proptose chez un patient atteint de PHPT reste
insaisissable ; Cependant, l'ostéite fibreuse kystique de la paroi orbitaire peut se manifester rarement par
une proptose asymétrique chez un patient atteint d'HPTP. Le patient index souffrait d'hypertension depuis 7
ans et avait besoin de trois médicaments antihypertenseurs pour contrôler sa pression artérielle. L'excès de
GH et l'HPTP peuvent tous deux entraîner une hypertension. L'hypertension induite par l'excès de GH est due
à une augmentation du débit cardiaque due à une augmentation de la masse musculaire ventriculaire
gauche, à la GH-dépendante Na+et la réabsorption d'eau du tubule contourné distal (avec inhibition de l'axe
rénine-angiotensine-aldostérone), une diminution de l'activité de la NO synthase et une résistance
concomitante à l'insuline. L'hypertension liée à l'HPTP est due à une augmentation de l'activité sympathique,
à une hypertrophie ventriculaire gauche médiée par la PTH et à une réactivité accrue associée à
l'hypercalcémie aux vasoconstricteurs circulants, et éventuellement à une lésion microvasculaire due à
l'hypercalcémie. Le patient index présentait des symptômes persistants de maladie acido-peptique qui
peuvent être attribués à la présence d'un gastrinome, et ces symptômes ont été aggravés par la sécrétion de
gastrine induite par l'hypercalcémie associée à l'HPTP par les cellules G de l'antre de l'estomac. L'anémie
chez un patient atteint d'acromégalie est rare et, si elle est présente, la possibilité d'un polype/carcinome
colique hémorragique doit être envisagée. Cependant, la présence d'anémie chez le patient index peut
s'expliquer par de multiples ulcères gastro-intestinaux et une fibrose médullaire médiée par la PTH.
L'adénome hypophysaire le plus fréquent associé au syndrome MEN1 est le prolactinome (20 %), suivi du
somatotropinome (10 %). Le patient index avait un mamosomatotropinome, ce qui est rare chez les patients
atteints de MEN1, et représente soit un adénome à cellules souches, un adénome mixte sécrétant de la GH et
de la prolactine (c'est-à-dire un mélange de cellules sécrétant de la GH et de la prolactine isolées dans le
même adénome), soit un adénome à cellules mamosomatotropes (une seule cellule contenant à la fois des
granules de GH et de prolactine). Le traitement du mamosomatotropinome comprend D2agonistes des
récepteurs et, si nécessaire, excision chirurgicale de la tumeur suivie d'analogues de la somatostatine pour la
maladie résiduelle, le cas échéant. Le patient index a reçu de la cabergoline et a subi un TSS car il s'agissait
d'un adénome géant (> 4 cm). Comme il existait une maladie résiduelle importante, il a reçu une
radiothérapie suivie d'un traitement par un analogue de la somatostatine et de la cabergoline. Bien qu'il
s'agisse de macroadénomes hypophysaires volumineux et invasifs dans le syndrome MEN1, le carcinome
hypophysaire est rare. L'HPTP est la manifestation la plus courante (95 %) du syndrome MEN1, et chez 85 %
des patients atteints de MEN1, l'HPTP est la manifestation initiale, et la plupart des patients se présentent à
l'âge de < 25 ans. L'hypercalcémie dans l'HPTP avec syndrome MEN1 est généralement légère et les patients
sont souvent asymptomatiques comme cela a été observé chez le patient index ; cependant, chez notre
patient, elle était
382 11 Néoplasies endocriniennes multiples

détectée à l'âge de 42 ans. L'atteinte parathyroïdienne multiglandulaire est caractéristique du

syndrome MEN1 sous forme d'adénome ou d'hyperplasie parathyroïdienne ou d'une combinaison
des deux. L'imagerie préopératoire est d'une valeur limitée car la sensibilité pour localiser une
maladie multiglandulaire par n'importe quelle modalité d'imagerie, qu'il s'agisse d'échographie ou
de scintigraphie au sestamibi, n'est que de 55 à 65 % contre 80 à 95 % pour la localisation d'une
maladie glandulaire unique. En effet, l'échographie ne peut pas détecter les adénomes/glandes
hyperplasiques de petite taille, tandis que la localisation d'une glande anormale par scintigraphie au
sestamibi dépend du contenu mitochondrial de la glande anormale qui peut être variable dans la
maladie multiglandulaire. Par conséquent, les patients atteints de MEN1 doivent être soumis à une
exploration bilatérale du cou, quelle que soit la localisation. De plus, une excision de la glande 3,5 est
recommandée pour prévenir la récidive de la maladie car la présence d'une maladie multiglandulaire
peut être synchrone ou métachrone. Chez le patient index, l'échographie n'a pas localisé de glande
anormale, alors que la scintigraphie au sestamibi a localisé trois glandes parathyroïdes anormales.
Lors de l'exploration bilatérale du cou, trois glandes parathyroïdes anormales ont été identifiées et
excisées en conséquence. Comme d'autres néoplasies, le carcinome parathyroïdien est rare dans le
syndrome MEN1. Environ 40 % des patients atteints du syndrome MEN1 ont des gastrinomes, et 60 %
de ces gastrinomes sont présents dans le duodénum, tandis que le reste est présent dans le
pancréas. Le patient index présentait une augmentation du débit acide basal et une
hypergastrinémie, et il y avait deux lésions hypodenses dans la tête et le corps du pancréas
suggérant des gastrinomes. L'énucléation chirurgicale de ces lésions a entraîné une normalisation
des taux de gastrine sérique. Une surrénomégalie bilatérale symétrique/asymétrique non
fonctionnelle est la caractéristique du syndrome MEN1 et a été signalée chez environ 40 % des
patients. Cependant, des adénomes simples ou multiples ont également été rapportés, mais
seulement 10 % des patients présentant des lésions surrénaliennes présentent une hypersécrétion
hormonale. Les lésions surrénaliennes > 4 cm nécessitent une exérèse chirurgicale. La survenue de
néoplasies endocriniennes multiples chez un même patient, synchrones ou métachrones, a été
attribuée à la perte de fonction du gène MEN1, qui est un gène suppresseur de tumeur. Chez notre
patient, une duplication du gène C1546 dans l'exon 10 et une mutation par décalage de cadre au
niveau de P-Arg 516 ont été trouvées, et elles étaient compatibles avec le syndrome MEN1.

11.3 Visites cliniques

1.Qu'est-ce que la néoplasie endocrinienne multiple?

La néoplasie endocrinienne multiple (NEM) est un groupe hétérogène de maladies

héréditaires autosomiques dominantes caractérisées par la présence de tumeurs
impliquant ≥2 organes endocriniens, synchrones ou métachrones, chez un même patient.
Les manifestations cliniques du syndrome MEN dépendent de l'atteinte des organes
endocriniens et de la/des hormone(s) sécrétée(s) par ceux-ci.

2.Quels sont les types de syndrome MEN?

La néoplasie endocrinienne multiple est classiquement classée en syndrome MEN de type

1 et de type 2. Le type 2 est en outre sous-classé en 2A et 2B (également appelés
11 Néoplasies endocriniennes multiples 383

type 3). Récemment, le syndrome MEN de type 4 a également été décrit. Cette
classification est basée sur l'implication d'organes endocriniens spécifiques dans chaque
type particulier de syndrome MEN. Les troubles associés à des néoplasies endocriniennes
et non endocriniennes multiples comme le complexe de Carney, la maladie de Von
Hippel-Lindau et la neurofibromatose de type 1 sont classés dans le syndrome de
néoplasie endocrinienne et d'autres organes multiples (MEON).

3.Quels sont les organes endocriniens impliqués dans les différents syndromes MEN?

Les organes endocriniens impliqués dans les différents syndromes MEN sont résumés dans le
tableau ci-dessous.

Syndrome NEM Organes endocriniens impliqués Fonctionnalités associées

HOMMES 1 Parathyroïde : hyperplasie/ Lipome, collagénome,

adénome angiofibrome, carcinoïde gastrique,

Hypophyse : prolactinome, méningiome

somatotropinome

Pancréas : gastrinome,
insulinome
Surrénale : non fonctionnelle
hyperplasie et adénome
surrénaliens

Thyroïde : nodule thyroïdien,

MNG

HOMMES 2A Thyroïde : MTC Lichen amylose cutanée

Parathyroïde : hyperplasie/ Maladie de Hirschsprung
adénome
Surrénale : phéochromocytome
HOMMES 2B (HOMMES3) Thyroïde : MTC Névrome muqueux, habitus marfanoïde
Surrénale : phéochromocytome et épiphysiolyse fémorale supérieure

HOMMES 4 Parathyroïde : adénome Néoplasie des organes reproducteurs

Hypophyse : adénome

Pancréas : NET
MNGgoitre multinodulaire,MTCcarcinome médullaire de la thyroïde,FILETtumeur neuroendocrine

4.Quelle est la prévalence des différentes atteintes des organes endocriniens dans la NEM1?

La glande parathyroïde est l'organe endocrinien le plus souvent atteint, et une hyperplasie/
adénome parathyroïdien est observée chez 95 % des patients atteints du syndrome MEN1. Les
tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNE) surviennent chez 40 à 70 % des patients atteints
de MEN1 et comprennent le gastrinome (40 %), l'insulinome (10 %), le glucagonome (< 1 %), le
polypeptidome intestinal vasoactif (VIPome, < 1 %) et les TNE non fonctionnelles (20 à 55 %). Les
tumeurs de l'hypophyse antérieure surviennent chez 30 à 40 % des patients atteints de MEN1 et
comprennent le prolactinome (20 %), le somatotropinome (10 %), le corticotropinome (< 5 %) et
le NFPA (< 5 %). De plus, les patients atteints de MEN1 peuvent développer une tumeur
corticosurrénalienne (40 %), un angiofibrome (85 %), un lipome (30 %), un collagénome
384 11 Néoplasies endocriniennes multiples

(70 %) et des tumeurs neuroendocrines gastriques (10 %). Dans de rares cas, un phéochromocytome (< 1 %) et

une tumeur neuroendocrine thymique (< 2 %) ont également été décrits.

5.Qui devrait subir un dépistage de la NEM1?

Le dépistage du MEN1 doit être effectué chez un patient atteint≥2 tumeurs endocrines associées au
MEN1 (tumeur parathyroïdienne, pancréatique et hypophysaire), parents asymptomatiques du premier
degré d'un individu porteur d'une mutation du MEN1 ou patients atteints≥2 tumeurs endocrines
associées au gène MEN1 qui ne font pas partie de la triade classique des tumeurs parathyroïdiennes,
pancréatiques ou hypophysaires (par exemple, pancréatiques et surrénales). De plus, les patients
atteints d'HPTP de moins de 30 ans, d'une maladie parathyroïdienne multiglandulaire, d'un gastrinome
et d'une tumeur neuroendocrine pancréatique multiple doivent également être examinés pour le
syndrome MEN1.

6.Quand suspecter un syndrome MEN1 chez un patient présentant une atteinte d'une
seule glande endocrine?

L'hyperparathyroïdie primaire (HPTP) est la manifestation la plus fréquente et la plus précoce

du syndrome MEN1. Par conséquent, une PHPT chez un individu jeune (< 30 ans) ou une
atteinte parathyroïdienne multiglandulaire doit faire suspecter un syndrome MEN1. De plus, les
patients atteints d'une maladie gastro-duodénale acide qui présentent de multiples ulcérations
à des endroits inhabituels (seconde partie du duodénum et jéjunum), une résistance au
traitement par inhibiteur de la pompe à protons ou une récidive d'ulcère gastroduodénal après
une intervention chirurgicale doivent faire suspecter un gastrinome. La probabilité d'avoir un
syndrome MEN1 chez un patient atteint de gastrinome est d'environ 25 %, et par conséquent,
chaque patient atteint de gastrinome doit être évalué pour le syndrome MEN1. De plus, les
patients atteints de multiples TNE pancréatiques à tout âge doivent également être évalués
pour le syndrome MEN1. Une tumeur hypophysaire survient chez 15 à 50 % des patients
atteints du syndrome MEN1 et peut se manifester dès l'âge de 5 ans ou aussi tard que dans la
neuvième décennie, avec un âge moyen de 38 ans. En revanche, moins de 3 % des patients
atteints d'une tumeur hypophysaire présentent un MEN1. Par conséquent, le dépistage du
MEN1 chez un patient atteint d'une tumeur hypophysaire isolée n'est pas gratifiant.

7.Un 21-année-un homme âgé a présenté une fracture pathologique de la diaphyse du fémur. Son
profil biochimique a montré une calcémie corrigée de 11,5 mg/dl,phosphate 2,1 mg/dl,
phosphatase alcaline 315 UI/L,iPTH 300 pg/ml,et 25(OH)D 20 ng/ml. L'échographie a montré un
adénome parathyroïdien inférieur gauche et droit. Ses antécédents familiaux n'étaient pas
contributifs. Comment aborder la question plus en détail?

Le profil clinique et biochimique du patient index suggère le diagnostic d'hyperparathyroïdie

primaire (HPTP). L'âge jeune d'apparition et la présence d'une maladie multiglandulaire chez un
patient atteint d'HPTP imposent un dépistage du syndrome MEN1. Les investigations requises
pour la détection d'autres atteintes d'organes endocriniens comprennent l'estimation de la
gastrine sérique, de la glycémie à jeun, de l'insuline et du peptide C, de la prolactine et de la
chromogranine A. Cependant, il faudrait en outre corroborer ces résultats par une analyse
génétique pourHOMMES1mutation génétique. Préopératoire
11 Néoplasies endocriniennes multiples 385

L'imagerie n'est pas utile chez ces individus et une exploration bilatérale du cou doit être
effectuée chez ces patients. L'analyse génétique du patient index a montré une mutation
par décalage de cadreHOMMES1gène, le patient a subi une exploration bilatérale du cou
et 3,5 glandes ont été retirées, et l'histopathologie de la glande excisée a montré un
adénome parathyroïdien dans une glande et le reste a montré une hyperplasie. Le bilan
biochimique pour une atteinte d'autres organes endocriniens n'a pas été contributif.
Cependant, le patient doit être suivi chaque année ou à chaque nouvelle apparition de
symptômes, car l'atteinte de plusieurs organes endocriniens peut évoluer au fil du temps.

8.Comment suivre un patient atteint de NEM1 qui présente une atteinte d'une seule glande endocrine lors
de la présentation?

La majorité des tumeurs endocrines associées au MEN1 sont bénignes, tandis que les
tumeurs neuroendocrines pancréatiques non fonctionnelles sont généralement malignes
et contribuent à une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez ces patients.
Par conséquent, une imagerie périodique est recommandée pour identifier la maladie le
plus tôt possible chez les personnes porteuses d'une mutation du MEN1. Les tests
biochimiques sont recommandés pour identifier les tumeurs fonctionnelles et l'imagerie
pour les tumeurs non fonctionnelles. Le calendrier des examens recommandés et les
modalités d'imagerie pour les patients atteints du MEN1 sont résumés dans le tableau ci-
dessous.

Âge du dépistage
Tumeur endocrine (années) Biochimie (annuellement) Imagerie
Parathyroïde 8 Calcium et iPTH –
Gastrinome 20 Gastrine –
Insulinome 5 Glycémie à jeun et –
Peptide C
Non fonctionnel <10 Chromogranine A IRM, TDM ou
NET pancréatique endoscopique
ultrason
(annuellement)

Hypophyse antérieure 5 Prolactine, IGF1 IRM (tous les 3 ans)

Surrénal <10 Sauf si symptomatique ou CT (annuellement)

taille de la tumeur > 1 cm

Thymique et 15 – CT ou IRM
carcinoïde bronchique (annuellement)

9.Quelles sont les caractéristiques de la tumeur hypophysaire associée au syndrome MEN1?

Les tumeurs hypophysaires sont présentes chez 30 à 40 % des patients atteints du syndrome MEN1. Au
contraire, 3 % des patients atteints d'une tumeur hypophysaire présentent un syndrome MEN1. Ces
tumeurs sont plus fréquentes chez les femmes et sont généralement des macroadénomes (85 %). De
plus, elles ont un comportement agressif et sont généralement résistantes au traitement médical. La
tumeur hypophysaire la plus fréquente dans le syndrome MEN1 est le prolactinome (20 %), suivi du
somatotropinome (10 %), et rarement du corticotropinome et du non-fonctionnel
386 11 Néoplasies endocriniennes multiples

adénome hypophysaire. Quinze pour cent des patients atteints du syndrome MEN1 peuvent présenter
un prolactinome comme première manifestation. Malgré la nature agressive de ces tumeurs, le
carcinome hypophysaire est rare. D2Les agonistes des récepteurs sont efficaces chez les patients
atteints de prolactinome. Cependant, les patients atteints de somatotropinome nécessitent une
chirurgie transsphénoïdale suivie d'analogues de la somatostatine et/ou d'un ϒ-knife pour la maladie
résiduelle. À l'immunohistochimie, l'expression plurihormonale est plus fréquente dans les tumeurs
hypophysaires associées à MEN1 que dans les tumeurs hypophysaires non MEN1.

10.Quelles sont les caractéristiques de l'insulinome associé au syndrome MEN1?

L'insulinome peut être la première manifestation de la NEM1 chez 10 % des patients. L'âge de
présentation de l'insulinome associé à la NEM1 est < 40 ans (généralement < 20 ans), tandis que
la majorité des patients atteints d'un insulinome non NEM1 se présentent au-delà de 40 ans.
Chez 10 % des patients atteints de NEM1, l'insulinome est associé à d'autres TNE pancréatiques.
Ils sont généralement uniques, de taille > 5 mm et bénins. Les tests biochimiques et les
modalités d'imagerie pour le diagnostic sont similaires à ceux des patients atteints d'insulinome
sporadique.

11.Quelles sont les manifestations cutanées du syndrome MEN1?

Les manifestations cutanées chez les patients atteints du syndrome MEN1 comprennent les
lipomes, les angiofibromes faciaux et les collagénomes. Les lipomes sont présents chez 30 %
des patients et sont souvent multiples. Les sites habituels de distribution des lipomes
comprennent le tissu sous-cutané, le tissu viscéral, la plèvre et le rétropéritoine. Ils ne
réapparaissent généralement pas après la chirurgie. Les angiofibromes et les collagénomes
sont présents chez 70 à 80 % des patients atteints du syndrome MEN1. Ces marqueurs cutanés
peuvent apparaître même avant l'atteinte des organes endocriniens et peuvent être un indice
pour le diagnostic pendant la phase présymptomatique chez les proches de patients atteints du
syndrome MEN1 (Fig.11.2).

Fig. 11.2Collagénome chez un patient atteint du syndrome MEN1

11 Néoplasies endocriniennes multiples 387

12.Un 30-année-une femme âgée a présenté des douleurs abdominales hautes et des
épisodes récurrents de vomissements depuis 2 ans. Elle est sous pantoprazole(40 mg
deux fois par jour)sans soulagement de ses symptômes. L'endoscopie gastro-intestinale
supérieure a révélé de multiples ulcérations de l'estomac et du duodénum. Comment
procéder ??

Des ulcérations gastro-intestinales multiples, notamment sur des sites inhabituels (au-delà de la
deuxième partie du duodénum) et une résistance aux inhibiteurs de la pompe à protons
doivent faire suspecter un gastrinome chez ce patient. L'évaluation biochimique initiale
comprend l'estimation de la gastrine sérique à jeun après précaution appropriée (absence
d'inhibiteurs de la pompe à protons pendant au moins 7 jours). Taux de gastrine sérique
Une sécrétion acide gastrique basale > 150 pg/ml et une augmentation de la sécrétion acide gastrique
basale (pH gastrique < 2) permettent d'établir le diagnostic. Une hypergastrinémie légère a également
été rapportée en raison d'une hypercalcémie résultant d'une hyperparathyroïdie primaire,
généralement associée à un gastrinome dans le syndrome MEN1. Des tests de provocation peuvent
être nécessaires chez les patients présentant une hypergastrinémie légère pour différencier
l'hyperplasie des cellules G antrales des gastrinomes.

13.Chez le patient ci-dessus,le taux de gastrine sérique à jeun était de 267 pg/ml et pH gastrique basal<2. Le
CECT de l'abdomen était normal;cependant,l'échographie endoscopique a révélé une valeur de 0,5×
Lésion de masse de 0,5 cm dans la deuxième partie du duodénum. Que faire ensuite ??

Des taux élevés de gastrine sérique à jeun et un pH gastrique très bas suggèrent le
diagnostic de gastrinome. La tomodensitométrie est généralement normale car il s'agit
de très petites tumeurs et l'échographie endoscopique (EUS) est plus efficace. Chez le
patient index, l'EUS a localisé la lésion dans la deuxième partie du duodénum. Les sites
communs des gastrinomes sont la deuxième partie du duodénum, l'antre de l'estomac
et parfois dans le pancréas. Environ 40 % des patients atteints de NEM1 ont des
gastrinomes et 20 % des patients atteints de gastrinomes ont le syndrome NEM1. Par
conséquent, tous les patients atteints de gastrinomes doivent être évalués pour NEM1.
L'HPTP est la manifestation la plus courante de NEM1 (85 %), et les gastrinomes sont
généralement associés à l'HPTP. Le profil calcique sérique et l'iPTH ont été réalisés chez
ce patient et ils étaient évocateurs d'HPTP.

14.Quelles sont les caractéristiques des gastrinomes avec syndrome MEN1?

Les gastrinomes associés au syndrome MEN1 sont généralement de petite taille (< 5 mm) et sont
fréquemment multiples. Plus de 80 % des gastrinomes se trouvent dans le triangle arbitraire, appelé «
triangle du gastrinome », formé par la confluence du canal cystique et du canal cholédoque en haut, la
jonction de la deuxième et de la troisième partie du duodénum en bas et la jonction du col et du corps
du pancréas en dedans. Les gastrinomes associés au MEN1 sont plus souvent présents dans la paroi
duodénale que dans le pancréas. Les gastrinomes duodénaux naissent généralement en profondeur
dans la muqueuse, suivent une évolution indolente mais métastasent fréquemment dans les ganglions
lymphatiques péripancréatiques et rarement dans les
388 11 Néoplasies endocriniennes multiples

foie. Une autre caractéristique distinctive du gastrinome lié au MEN1 est l'incidence plus élevée
de carcinoïdes gastriques concomitants par rapport au gastrinome sporadique.

15.Comment prendre en charge un patient atteint d'un gastrinome dans le syndrome MEN1?

Les gastrinomes duodénaux sont généralement petits, mais multiples ; par conséquent, la guérison chirurgicale

est généralement difficile. La pancréaticoduodénectomie de Whipple entraîne un taux de guérison de 65 %,

mais elle est associée à une mortalité opératoire plus élevée et à des complications à long terme, notamment

une perte de poids, un diabète sucré et une malabsorption. Par conséquent, le traitement médical est préféré,

qui comprend des inhibiteurs de la pompe à protons et des analogues de la somatostatine, ainsi qu'une

chimiothérapie à base de streptozotocine chez les personnes atteintes d'une maladie métastatique. Bien que

les gastrinomes pancréatiques soient rares, la taille de la tumeur

> 2 cm nécessitent une résection chirurgicale.

16.Quelles sont les caractéristiques d'une tumeur neuroendocrine pancréatique non fonctionnelle
dans le syndrome MEN 1?

Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques non fonctionnelles (TNE) sont présentes chez 20 à
55 % des patients atteints du syndrome MEN1 et sont de plus en plus reconnues grâce à de
meilleures modalités d'imagerie. Ces tumeurs sont généralement reconnues tardivement au
cours de la maladie en raison de l'absence de manifestations cliniques. La majorité de ces
tumeurs sont malignes et entraînent une morbidité et une mortalité élevées. L'échographie
endoscopique est la modalité la plus sensible pour localiser ces tumeurs neuroendocrines
pancréatiques, tandis que la scintigraphie aux récepteurs de la somatostatine est utile pour
détecter une maladie métastatique. La résection chirurgicale est recommandée pour les
tumeurs de taille > 1 cm ou < 1 cm mais à croissance rapide (doublement de la taille de la
tumeur sur un intervalle de 3 à 6 mois). Les inhibiteurs de la tyrosine kinase et l'inhibiteur de
mTOR (cible mammalienne de la rapamycine) se sont avérés utiles.

17.Qu'est-ce que le gène MEN1?

HOMMES1est un gène suppresseur de tumeur situé sur le chromosome 11q13. Il est constitué
de 10 exons qui codent une protéine de 610 acides aminés appelée ménine qui régule la
transcription, la stabilité du génome, la division cellulaire et la prolifération. Héritage d'une
lignée germinaleHOMMES1La mutation prédispose un individu à développer une tumeur après
l'acquisition d'une mutation somatique qui peut être une mutation ponctuelle ou plus
communément une délétion. Cela entraîne une perte d'hétérozygotie dans le tissu concerné,
conduisant ainsi à la formation d'une tumeur (hypothèse de Knudson). Les parents au premier
degré des patients atteints de NEM1 ont 50 % de risque de développer la maladie et peuvent
souvent être identifiés parHOMMES1analyse mutationnelle.
11 Néoplasies endocriniennes multiples 389

18.Qu'est-ce que le syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2?

Le syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN2) est une maladie

héréditaire autosomique dominante caractérisée par une atteinte de plusieurs organes
endocriniens d'origine neurale. Classiquement, le syndrome MEN2 est subdivisé en
MEN2A et MEN2B, et avec la classification actuelle, le carcinome médullaire familial de la
thyroïde est également considéré comme faisant partie du syndrome MEN2.

19.Quels sont les composants du syndrome MEN2A?

Le syndrome MEN2A comprend un carcinome médullaire de la thyroïde, un

phéochromocytome et une PHPT. Le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) est
généralement présent chez presque tous les patients (100 %), tandis que le
phéochromocytome est présent chez 30 à 50 % et la PHPT chez 10 à 20 % des patients
atteints du syndrome MEN2A. La manifestation dermatologique du syndrome MEN2A est
une amylose lichénoïde cutanée qui survient généralement chez 30 % des patients et est
invariablement associée à des mutations du codon 634RETproto-oncogène. C'est un
marqueur précoce du développement futur du CMT. De plus, la maladie de Hirschsprung
(7 %) est également associée au syndrome MEN2A (Fig.11.3).

un b

Fig. 11.3(un) Un patient atteint du syndrome MEN 2A avec une cicatrice au niveau du cou. (b) Notez le
lichen amylose cutanée sur la nuque chez le même patient
390 11 Néoplasies endocriniennes multiples

20.Comment suspecter le syndrome MEN2A?

Le CMT est la manifestation la plus fréquente et la plus précoce du syndrome MEN2A. La

présence d'un goitre diffus ou nodulaire et d'une diarrhée récurrente chez un sujet jeune
euthyroïdien (< 35 ans) doit faire suspecter un CMT. Soixante-dix pour cent des patients peuvent
avoir des métastases ganglionnaires cervicales dès la présentation. Par conséquent, le CMT est
un diagnostic différentiel important chez un sujet jeune présentant un goitre et une
adénopathie cervicale. Le phéochromocytome suit généralement le CMT ; cependant, il peut
être la manifestation initiale chez 13 à 27 % des individus. Un jeune âge d'apparition, des
symptômes plus légers, des lésions surrénaliennes bilatérales et une tumeur principalement
sécrétant de l'épinéphrine sont les caractéristiques du phéochromocytome associé au MEN2A
par rapport au phéochromocytome sporadique. De plus, le phéochromocytome associé au
MEN2A est invariablement bénin. L'HPTP dans le MEN2A est généralement légère et
asymptomatique et se présente de nombreuses années plus tard après le diagnostic de CMT.

21.Un 20-année-Un homme âgé présentait un goitre nodulaire et une adénopathie cervicale.
Le test de la fonction thyroïdienne était normal et la cytoponction thyroïdienne a montré
un MTC. Comment procéder ??

Le patient index est atteint de CMT qui peut être sporadique ou héréditaire. Environ 20 %
des patients atteints de CMT présentent soit un MEN2, soit un CMT familial (FMTC). Par
conséquent, chaque patient atteint de CMT doit être examiné pour rechercher des
syndromes familiaux. Le protocole d'évaluation d'un patient suspect de CMT est décrit
dans le diagramme ci-dessous (Fig.11.4).

Nodule thyroïdien

FNAC

MTC

CT sérique, CEA
Cou USG
Mutation RET

RET +ve RET-ve

Phéochromycytome PHPT CT CT
<500pg/ml > 500 pg/ml

Si présent Si présent Merci Métastatique

Surrénalectomie PTHx ±Gnouage lymphatique travail préparatoire

avant TTx pendant le TTX dissection

± EBRT

Fig. 11.4Approche d'un patient suspecté de CMT

11 Néoplasies endocriniennes multiples 391

22.Quelles sont les causes du goitre nodulaire avec adénopathie cervicale?

Le diagnostic différentiel d'un goitre nodulaire avec adénopathie cervicale inclut le carcinome
papillaire, médullaire et anaplasique de la thyroïde, le lymphome thyroïdien et la tuberculose de
la glande thyroïde. Parfois, une thyroïdite subaiguë et un abcès thyroïdien pyogène peuvent
également entraîner une thyromégalie avec adénopathie cervicale.

23.Quelles sont les causes d'une calcitonine sérique élevée autres que le MTC?

Les troubles associés à des taux élevés de calcitonine sérique autres que le MTC comprennent
l'insuffisance rénale chronique, la thyroïdite de Hashimoto, l'HPTP, le cancer de la prostate et du
poumon, la mastocytose et les tumeurs neuroendocrines. Cependant, l'absence
d'augmentation des taux de calcitonine sérique en réponse au calcium et à la pentagastrine
différencie ces troubles du MTC. De plus, l'utilisation d'inhibiteurs de la DPP4, d'agonistes du
GLP1 et d'inhibiteurs de la pompe à protons est associée à une augmentation des taux de
calcitonine sérique. L'ingestion d'aliments entraîne également une augmentation des taux de
calcitonine sérique (axe entéro-calcitonine). La présence d'anticorps hétérophiles interfère avec
le test, ce qui peut entraîner une augmentation fausse de la calcitonine sérique. Par
conséquent, le taux de calcitonine sérique doit être mesuré à jeun et un historique détaillé des
médicaments doit être obtenu avant d'interpréter des taux élevés de calcitonine sérique.

24.Quelles sont les causes d'un faible taux de calcitonine sérique chez les patients atteints de CMT?

Les faibles taux de calcitonine sérique chez les patients atteints de CMT peuvent être le résultat d'un «
effet crochet » (phénomène de prozone) ou d'une tumeur peu différenciée. L'« effet crochet » peut être
évité en mesurant l'échantillon de sang après dilution. Les cellules C parafolliculaires différenciées
produisent des taux élevés de calcitonine sérique, tandis que les cellules peu différenciées produisent
une très faible quantité de calcitonine sérique et des taux élevés d'antigène carcinoembryonnaire
(ACE). Par conséquent, les taux d'ACE peuvent être utiles pour surveiller la progression de la maladie
chez les patients atteints de CMT peu différencié. De plus, chez un patient présentant une masse
cervicale et un CMT prouvé par FNAC, la présence d'un faible taux de calcitonine sérique doit faire
suspecter une autre tumeur neuroendocrine (par exemple, un paragangliome) après exclusion
minutieuse de « l'effet crochet ».

25.Qu'est-ce que C-hyperplasie cellulaire?

L'hyperplasie des cellules C (HCC) correspond à une prolifération multicentrique et

clonale de cellules C parafolliculaires et précède le développement du CMT. Le diagnostic
d'hyperplasie des cellules C nécessite la présence de sept cellules C par groupe entourées
d'un follicule normal et une extension des cellules C au-delà de la jonction du tiers
supérieur et des deux tiers inférieurs des lobes latéraux de la glande thyroïde. Les
patients atteints d'HCC doivent être évalués pour un syndrome NEM2 après exclusion des
causes secondaires d'HCC, qui comprennent l'HPTP, l'insuffisance rénale et la thyroïdite
de Hashimoto.
392 11 Néoplasies endocriniennes multiples

26.Qu'est-ce que le proto RET-oncogène?

RET(Le proto-oncogène REarranged during Transfection) est le seul gène connu associé
au syndrome MEN2. Ce gène est situé sur le chromosome 10q11.2 et code pour la famille
des récepteurs à activité tyrosine kinase. L'activation constitutive de ce récepteur et la
signalisation en aval qui en résulte entraînent une croissance et une prolifération
cellulaires sans restriction. Les cellules dérivées de la crête neurale, de l'arc branchial et
du système urogénital exprimentRETproto-oncogène. Mutations à gain de fonction deRET
proto-oncogène entraîne une tumorigenèse dans ces organes. Presque tous les patients
atteints de MEN2A, MEN2B et FMTC ontRETmutations germinales du proto-oncogène et
environ 50 % des patients atteints de MTC sporadique présentent des mutations
somatiquesRETmutations.

27.Qui devrait subir un test génétique pour le proto-RET ?-oncogène?

Tests génétiques pourRETles mutations devraient être proposées aux personnes

suivantes :
(a) Patient atteint d'un CMT isolé à tout âge
(b) Patient présentant deux des atteintes d’organes endocriniens suivants (par exemple, MTC,
PHPT ou phéochromocytome)
(c) Patients atteints de MTC familial
(d) Parents au premier degré de patients atteints de NEM 2
(e) Enfants présentant un phénotype MEN2B
(f) Patients atteints de lichen amylose cutanée (CLA) et de maladie de
Hirschsprung (HD)
(g) Patients atteints de ganglioneuromatose intestinale

28.Comment suspecter le syndrome MEN 2B?

L'âge précoce d'apparition (enfance) et la maladie agressive à la présentation sont les

caractéristiques habituelles du CMT associé au MEN2B. Le CMT survient chez tous les
patients atteints du MEN2B. Environ les trois quarts des patients atteints du MEN2B sont
sporadiques, tandis que les autres sont familiaux. Cependant, tous les individus affectés
présententRETMutations. Les phéochromocytomes surviennent chez environ 50 % des
individus et sont souvent bilatéraux, qui peuvent être synchrones ou métachrones.
L'adénome/hyperplasie parathyroïdienne ne survient pratiquement pas dans le MEN2B.
Néanmoins, les autres caractéristiques qui aident à reconnaître le syndrome MEN2B
pendant la petite enfance et la petite enfance comprennent les névromes muqueux, le
faciès long et étroit, l'habitus marfanoïde, la cyphoscoliose et l'épiphysiolyse fémorale
supérieure (Fig.11.5).
11 Néoplasies endocriniennes multiples 393

un b

Fig. 11.5(un) Un garçon de 16 ans présentait de multiples névromes muqueux, un carcinome médullaire de
la thyroïde et (b) phéochromocytome asymétrique bilatéral (flèches rouges)

29.Que sont les névromes muqueux?

Les névromes sont des tumeurs encapsulées de la gaine nerveuse composées de cellules de Schwann
bien différenciées, tandis que les neurofibromes sont des tumeurs fusiformes non encapsulées de la
gaine nerveuse composées de cellules de Schwann, de cellules périnerveuses et de fibroblastes dans
une matrice de collagène. Les névromes du MEN2B sont présents sur les surfaces muqueuses,
notamment sur la surface dorsale de la langue, du palais et du pharynx, ainsi que sur l'ensemble du
tube digestif. Les névromes des paupières peuvent provoquer un épaississement et une éversion des
marges de la paupière supérieure, et des nerfs cornéens épaissis peuvent être observés par examen à
la lampe à fente. Les névromes des lèvres donnent une apparence typique de lèvres grasses (Fig.11.6)
et des nodules sous-muqueux palpables peuvent être présents au bord vermillon de la lèvre. Des
névromes muqueux sont présents chez presque tous les patients atteints du syndrome MEN2B.
Environ 80 % des personnes peuvent présenter des symptômes gastro-intestinaux même pendant la
petite enfance en raison d'une ganglioneuromatose diffuse.
394 11 Néoplasies endocriniennes multiples

Fig. 11.6Lèvres graisseuses et

névromes muqueux chez un
patient atteint de MEN2B
syndrome. Notez la cicatrice dans le
cou après une opération pour MTC

30.Quelles sont les mutations RET courantes associées aux différentes variantes du syndrome
MEN 2?

LeRETles mutations associées aux différentes variantes du syndrome MEN2 sont

résumées dans le tableau ci-dessous.

HOMMES 2A HOMMES 2B FMTC

Codon 634 (exon 11) – 85 % Codon 918 (exon Exon 10 et 11
16) – 95%
Codon 609, 611, 618 et 620 (exon 10), Codon 883 (exon Codon 768, 790, 791
codon 630 (exon 11) – 15 % 15) – 5% (exon 13)
Codon 804, 844 (exon
14)
Codon 891 (exon 15)

31.Quelle est l'importance de l'analyse mutationnelle RET dans la prise en charge du

syndrome MEN 2?

LeRETL'analyse du génotype prédit l'agressivité du MTC, et cette

information est utile dans la prise en charge chirurgicale du MTC.RET
11 Néoplasies endocriniennes multiples 395

L'analyse mutationnelle associée au risque de MTC et à l'âge de la chirurgie

prophylactique chez ces patients est résumée dans le tableau ci-dessous.

Âge de
prophylactique Âge pour le dépistage du Âge du dépistage
Mutations chirurgie phéochromocytome pour PHPT
Codon 883, 918, <1 an 8 ans –
804–806 (risque le plus élevé)

Codon 634 (risque plus élevé) <5 ans 8 ans 8 ans

Codon 609, 611, 618, 620
(risque moindre)

Codon 321, 531, 532 (risque le > 5 ans 20 ans 20 ans

plus faible)

Un examen de la calcitonine basale et/ou stimulée et une échographie du cou doivent être
effectués chaque année chez les personnes pour lesquelles une chirurgie prophylactique du
MTC n'est pas envisagée.

32.Qu'est-ce que le syndrome MEN4?

Environ 3 % des patients atteints d'HPTP et d'adénome hypophysaire qui simulent le syndrome
MEN1 mais sont négatifs pourHOMMES1mutation génétique sont reclassées comme syndrome
MEN4. Ces patients ontCDKN1Bmutation génétique au lieu deHOMMES1Mutation génétique.
Les autres tumeurs décrites dans le syndrome MEN4 comprennent les tumeurs
neuroendocrines du pancréas et les tumeurs surrénaliennes. Les caractéristiques distinctives
du syndrome MEN4 par rapport au syndrome MEN1 comprennent la présence de tumeurs des
organes reproducteurs comme le cancer des testicules et le carcinome neuroendocrinien du col
de l'utérus.

33.Qu'est-ce qu'une néoplasie endocrinienne multiple et d'autres organes(MÉON)?

Les troubles associés à des néoplasies endocriniennes et non endocriniennes

multiples comme le complexe de Carney, la maladie de Von Hippel-Lindau et la
neurofibromatose de type 1 sont classés dans le syndrome de néoplasie
endocrinienne et d'autres organes multiples (MEON).

34.Qu'est-ce que Carney's complexe?

Le complexe de Carney est une maladie héréditaire autosomique dominante,

caractérisée par de petites lésions pigmentées cutanées et muqueuses (lentigines), des
myxomes cardiaques et cutanés et la présence de multiples néoplasies endocriniennes,
notamment une maladie nodulaire pigmentée primaire des surrénales (PPNAD), un
adénome hypophysaire et un goitre nodulaire. De plus, des tumeurs non endocrines
comme le fibroadénome du sein et les tumeurs testiculaires ont également été signalées
chez ces patients.
396 11 Néoplasies endocriniennes multiples

35.Quel est le mécanisme moléculaire du développement de néoplasies multiples chez les patients atteints
de la maladie de Carney's complexe?

La protéine kinase A (PRKA) est une enzyme exprimée de manière ubiquitaire et impliquée dans
la croissance et la prolifération cellulaires dans les tissus sensibles à l'AMP cyclique. La PRKA, un
hétérotétramère, se compose de deux sous-unités régulatrices (R) et de deux sous-unités
catalytiques (C). La stimulation de l'adénylcyclase par l'activation du récepteur couplé aux
protéines G (GPCR) conduit à la synthèse de l'AMPc, qui à son tour entraîne la dissociation des
sous-unités régulatrices des sous-unités catalytiques. Les sous-unités catalytiques libres
conduisent à l'activation de la voie en aval (par exemple, la protéine de liaison à l'élément
sensible à l'AMP cyclique 1, c'est-à-dire CREB) qui favorise la croissance et la prolifération
cellulaires.PRKAR1ALe gène PRKA code la sous-unité régulatrice de l'enzyme PRKA, et sa
mutation entraîne des défauts structurels dans les sous-unités régulatrices. Les sous-unités
régulatrices défectueuses ne parviennent pas à se lier aux sous-unités catalytiques, ce qui
entraîne une activité catalytique incontrôlée qui entraîne une tumorigenèse dans les tissus
sensibles à l'AMPc chez les patients atteints du complexe de Carney. Ceci est illustré dans la
figure ci-dessous (Fig.11.7).

Membrane plasmique

Gβ
Gα
Gβ
PIB Gγ Gα
Gγ GTP
Inactif
CA
Actif
CA

PKA inactif camp ATP

RR
C C

RR
PKA actif

C C

Phosphorylation des substrats par la sérine-thréonine (CREB)

Fig. 11.7Mécanisme moléculaire de la croissance et de la prolifération cellulaire médiées par PRKA

11 Néoplasies endocriniennes multiples 397

36.Qu'est-ce que Von Hippel–Maladie de Lindau?

La maladie de von Hippel-Lindau est une maladie héréditaire autosomique dominante

caractérisée par des hémangioblastomes de la rétine et du système nerveux central, un
phéochromocytome/paragangliome, une tumeur des cellules des îlots pancréatiques et un
cystadénome pancréatique. De plus, un carcinome à cellules rénales, des tumeurs du sac
endolymphatique et des cystadénomes épididymaires ou des ligaments larges ont également
été décrits chez ces patients. Les angiomes rétiniens sont la manifestation la plus courante de la
VHL et se présentent sous la forme d'une perte de vision aiguë (due à un saignement). Les
hémangioblastomes du SNC surviennent généralement dans le cervelet, le tronc cérébral et la
moelle épinière et se manifestent cliniquement par des symptômes compressifs selon le site
d'atteinte. Un phéochromocytome bilatéral et/ou des paragangliomes, qui sont généralement
multiples, sont une caractéristique de la VHL. Les tumeurs des cellules des îlots pancréatiques
sont généralement non sécrétoires, tandis que le cystadénome pancréatique peut présenter
des caractéristiques d'obstruction biliaire. Le traitement des angiomes rétiniens comprend la
photocoagulation au laser, tandis que la résection chirurgicale est le traitement de choix pour le
phéochromocytome et les tumeurs pancréatiques. Pour les hémangioblastomes
symptomatiques du SNC, la résection chirurgicale ou la radiothérapie stéréotaxique peuvent
être utiles (Fig.11.8).
398 11 Néoplasies endocriniennes multiples

un b

c d

et

Fig. 11.8(un,b) Photographie du fond d'œil et angiographie à la fluorescéine chez un patient atteint de VHL présentant
un angiome rétinien (pointes de flèches) etflèchesreprésente le disque optique.c) Sagittale et (d) IRM cérébrale axiale
montrant une lésion hyperintense dans le cervelet suggérant un hémangioblastome cérébelleux.et) CT-CT de
l'abdomen montrant de multiples lésions hypodenses dans la tête et le corps du pancréas suggérant un cystadénome
et une hypertrophie du rein droit qui était histologiquement compatible avec un carcinome à cellules rénales
11 Néoplasies endocriniennes multiples 399

37.Comment la mutation du gène VHL entraîne-t-elle une tumorigenèse?

VHLest un gène suppresseur de tumeur qui code une protéine qui, dans un état normoxique,
conduit à l'ubiquitylation du facteur inductible par l'hypoxie (HIF), entraînant ainsi sa
dégradation protéasomique et empêchant la croissance et la prolifération cellulaires. La
mutation avec perte de fonction du gène VHL entraîne la stabilisation du HIF qui active les voies
de signalisation en aval, notamment le VEGF, le PDGF et le TGF-α, favorisant ainsi l'angiogenèse,
la croissance cellulaire et la prolifération conduisant à la tumorigenèse. L'implication clinique de
ces connaissances est l'utilisation d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (tels que le sorafénib et le
sunitinib) chez les patients atteints du syndrome de VHL, car ces médicaments inhibent la
tyrosine kinase du récepteur du VEGF et du PDGF et la tumorigenèse qui en résulte.

38.Quand suspecter un diagnostic de neurofibromatose de type 1?

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est un syndrome neurocutané caractérisé par une

constellation de caractéristiques suivantes, et la présence de deux de ces caractéristiques est
nécessaire pour établir le diagnostic.
1. Six macules café au lait ou plus > 5 mm de diamètre le plus long chez les individus prépubères
et > 15 mm de diamètre le plus long chez les individus postpubères
2. La présence de neurofibromes≥2 ou neurofibrome plexiforme≥1
3. Taches de rousseur dans la région axillaire ou inguinale

4. Gliome optique
5. Nodules de Lisch≥2
6. Dysplasie squelettique (aile sphénoïde) et pseudarthrose
7. Un parent au premier degré atteint de NF1

39.Quelles sont les manifestations endocriniennes de la NF1?

Les néoplasies endocriniennes associées à la NF1 comprennent le phéochromocytome, le gliome

hypothalamique/du nerf optique, l'HPTP, les carcinoïdes duodénaux et, rarement, le MTC. Environ 15 %
des enfants atteints de NF1 peuvent être porteurs d'un gliome du nerf optique qui peut se présenter
sous la forme d'une puberté précoce dépendante des gonadotrophines, et 2 % des patients atteints de
NF1 présentent un phéochromocytome concomitant.

40.Quelle est la base moléculaire des tumeurs associées à la neurofibromatose de type 1?

La neurofibromatose de type 1 est associée à des mutations deNF1gène, un gène suppresseur

de tumeur, situé sur le chromosome 17q11.2.NF1Le gène code une protéine appelée
neurofibromine, qui est exprimée dans de nombreux tissus, notamment le cerveau, les tissus
dérivés de la crête neurale, les reins et la rate. La neurofibromine stimule l'activité intrinsèque
de la GTPase qui, à son tour, inhibe la famille ras p21. Normalement,
400 11 Néoplasies endocriniennes multiples

ras active un certain nombre de voies de signalisation en aval, notamment les voies de la cible
mammalienne de la rapamycine (mTOR) et de la protéine kinase activée par les mitogènes
(MAPK). Les mutations de perte de fonction du gène NF1 entraînent l'inactivation de l'activité de
la GTPase, ce qui conduit à une activité incontrôlée de la voie de signalisation ras et à une
tumorigenèse conséquente dans les tissus sensibles à la neurofibromine.

Lectures complémentaires

1. Correa R, Salpea P, Stratakis CA. Complexe Carney : une mise à jour. Eur J Endocrinol.
2015 ; 173 : M85-97.
2. DeGroot L, Jameson J. Endocrinologie. Philadelphie : Saunders/Elsevier ; 2010.
3. Ferner RE, Huson SM, Thomas N, et al. Lignes directrices pour le diagnostic et la prise en charge des
personnes atteintes de neurofibromatose 1. J Med Genet. 2007;44:81.
4. Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al. Cancer médullaire de la thyroïde : directives de prise en charge de
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