L’absorption et la distribution des xénobiotiques (livre)
La membrane est décrite comme le modèle de la mosaïque fluide (figure 6.2) qui consiste en (1)
une bicouche de phospholipides avec des hydrocarbures orientés vers l'intérieur (phase
hydrophobe), (2) des têtes hydrophiles orientées vers l'extérieur (phase hydrophile), et (3) des
protéines intra- et extracellulaires associées qui traversent la membrane. Le rapport
lipides/protéines varie de 5:1 pour la membrane de la myéline à 1:5 pour la structure interne des
mitochondries. Cependant, 100 % de la surface de la membrane de la myéline est constituée
d'une bicouche lipidique, alors que la membrane interne des mitochondries peut n'avoir qu'une
surface de 40 % de bicouche lipidique. Dans cet exemple, la proportion de la surface de la
membrane qui est lipidique influencera clairement la distribution des substances toxiques de
lipophilie variable.
Les constituants lipidiques de la membrane permettent un mouvement considérable des
macromolécules, et les constituants de la membrane peuvent se déplacer sensiblement à
l'intérieur des membranes. La fluidité de la membrane, fonction de la composition lipidique, peut
être modifiée par la température et les produits chimiques.
Les protéines, qui jouent de nombreux rôles physiologiques dans le fonctionnement normal des
cellules, sont intimement associées aux lipides et peuvent se trouver dans les bicouches
lipidiques. Ces protéines peuvent être situées à la surface ou traverser toute la structure. Les
forces hydrophobes sont responsables du maintien de l'intégrité structurelle des protéines et des
lipides à l'intérieur des membranes, mais des mouvements peuvent se produire à l'intérieur des
membranes. Les protéines membranaires externes et internes peuvent fonctionner comme des
récepteurs. De nombreuses protéines qui traversent la membrane sont des protéines de transport
et participent à la translocation des ligands, c'est-à-dire qu'elles sont impliquées dans le transport
actif et facilité.
LA DISTRIBUTION
La distribution est le transfert réversible de la substance chimique entre la circulation générale et
les tissus. Les processus irréversibles tels que l'excrétion, le métabolisme ou la liaison covalente
font partie de l'élimination et ne contribuent pas aux paramètres de distribution. Les paramètres
de distribution importants sont liés à la vitesse et à l'étendue de la distribution.
Taux de distribution : La vitesse à laquelle une substance chimique peut pénétrer dans un tissu ou
le quitter peut-être limitée par deux facteurs :
(i) la capacité du composé à traverser les membranes cellulaires et
(ii) (ii) le flux sanguin vers les tissus dans lesquels le produit chimique s'accumule.
Le taux de distribution des composés hautement hydrosolubles peut être lent en raison de leur
transfert lent du plasma vers les tissus corporels tels que le foie et les muscles. ne s'accumulent
pas dans le tissu adipeux. En revanche, les substances chimiques très liposolubles peuvent
traverser rapidement les membranes cellulaires, mais le taux de distribution peut être lent parce
qu'elles s'accumulent dans le tissu adipeux, et leur taux de distribution global peut être limité par
le flux sanguin vers le tissu adipeux.
Les substances chimiques hautement liposolubles peuvent présenter deux phases de distribution :
un équilibre initial rapide entre le sang et les tissus bien perfusés, et un équilibre plus lent entre le
sang et les tissus mal perfusés (figure 3.7). La vitesse de distribution est indiquée par la (les)
constante(s) de vitesse de distribution, qui est (sont) déterminée(s) à partir de la diminution des
concentrations plasmatiques dans les premiers temps suivant l'administration d'une dose par voie
intraveineuse. Les constantes de vitesse se réfèrent à un taux moyen d'élimination de la
circulation et peuvent ne pas être en corrélation avec l'absorption dans un tissu spécifique (pour
lequel l'approche PBPK est plus appropriée ; voir figure 3.4). Une fois qu'un équilibre a été
atteint entre la circulation générale et un tissu, tout processus qui diminue la concentration dans
le sang (plasma) entraînera une diminution parallèle de la concentration dans le tissu (voir figure
3.8). Ainsi, la demi-vie d'élimination mesurée à partir d'échantillons de plasma ou de sang est
également la demi-vie d'élimination à partir des tissus.
